KR20120018339A - 생리학적 효과를 갖는 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생리학적 효과를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 제조 및 이의 용도에 관한 것이다.

Description

생리학적 효과를 갖는 화합물{COMPOUNDS HAVING A PHYSIOLOGICAL EFFECT}
본 발명은 특정 생리학적 효과, 구체적으로 피부 및 점막, 특히 입, 비강 및 목구멍의 점막 상에서 차가운 또는 따뜻한 감각을 유발하는 생리학적 효과를 갖는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 이들 화합물을 합성하는 여러가지 방법으로 확장된다.
맛 및 향 산업에서, 사용자에게 청량함의 기분좋은 효과를 제공하는 제품의 수요가 증가하고 있다. 음료, 과자, 츄잉껌을 포함하는 식품, 및 구강 또는 신체 위생을 위한 제품의 경우, 시원한 감각을 유발할 수 있는 물질들을 맨 먼저 찾는다.
이러한 분야에서, 참조 물질로는 민트 에센셜 오일의 주성분인 (L)-멘톨이 있다.
그러나, 이 화합물은 여러 문제점이 있는데, 예를 들어 고 휘발성, 민트 특유의 악취 연상, 및 또한 고농도에서 쓴 맛 등이 제형에서 바람직하지 않도록 작용하므로, 제형에 적합하지 않다. 게다가, (L)-멘톨이 고농도로 사용될 때, 가끔 타는(burning) 감각이 느껴진다. 이러한 문제점을 극복하기 위하여, 맛 및 향 산업은 강한 및 오래 지속되는 생리학적 청량한 감각을 제공하나 쓴 맛 또는 악취는 갖지 않는 제품의 제조를 연구해왔다. 따라서, (L)-멘톨의 일부 유도체들이 종래 보고되어 왔으며, 예를 들면 에테르류[(L)-멘톡시-1,2-프로판디올, (L)-멘톡시-2-메틸-1,2-프로판디올, (L)-멘틸 메틸 에테르], 에스테르류 [(L)-멘틸 아세테이트, 락테이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 이소부티레이트 또는 2-메톡시아세테이트], 카보네이트류 [(L)-멘틸 글리세롤 카보네이트], (L)-멘톤 및 이의 일부 아세탈류(락틱 및 글리세릭), 이소푸레졸 및 이의 아세테이트 및 또한 2,3-디메틸-2-(2-프로필)부티르산 N-메틸아미드와 같은 일부 N-모노치환된 아미드류가 있다.
미국 특허 US 4,150,052에는 청량한 생리학적 효과를 갖는 p-멘탄-3-카르복실산의 N-모노치환된 아미드류가 개시되어 있다. Wilkinson Sword Ltd.사에서 청구하는 많은 아미드류 중, WS-3이라 불리는 N-에틸-p-멘탄-3-카르복사미드는 여전히 현재까지 매우 광범위하게 사용되고 있다.
국제 출원 WO 2007/089252는 청량함의 가능성을 갖는 많은 화합물들이 목록화되어 있고, 약제와 같은 어떤 조성물들의 맛을 향상시키기 위한 이의 용도가 개시되어 있다.
상당한 양의 청량한 생리학적 제제가 존재함에도 불구하고, 오랜 시간 지속되는 시원한 감각을 제공하는 조성물들에 대한 요구가 남아있다.
게다가, 몇 년 동안 세계적인 맛 시장에서 입 암에 뜨거운 감각을 유발하는 매우 매운맛의 제조에 대한 관심이 증가하고 있다. 이러한 효과에 가장 널리 사용되는 화합물은 고추(pepper)로부터 유래되는 고추류(capsicums) 및 피페린(piperine)으로부터 추출된 캡사이신이 있으나, 새로운 강한 맛 감각에 대한 요구가 확립되고 있다.
본 발명의 목적은 특정 생리학적 효과, 특히 청량함, 따뜻함 및/또는 톡 쏘는 맛의 효과를 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 특정 생리학적 효과, 특히 청량함, 따뜻함 및/또는 톡 쏘는 맛의 효과를 갖는 신규 화합물에 대한 이러한 연구를 포함한다. 이러한 점에서, 본 발명은 이하의 화학식 (I)의 화합물을 제안한다:
Figure pct00001
여기서:
- 각 점선 결합(dashed bond)는 독립적으로 존재하거나 존재하지 않고, 두개의 연속적인 점선 결합은 동시에 존재하지 않으며;
- R1은 에틸과 다르고, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C5-C6 사이클로알케닐로부터 선택되고; 이들 기 중 각각은 선택적으로 하이드록실 관능기, 카르복실 관능기, 니트릴 관능기, C1-C6 알콕시 관능기, C1-C6 알콕시카르보닐 관능기, C1-C4 시아노알킬 관능기 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일 관능기 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
만일 C1 및 C7 원자 사이에 점선 결합이 존재하지 않는다면,
- R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬이고;
만일 C1 및 C7 원자 사이에 점선 결합이 존재한다면,
- R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬이고; 및
- R3은 존재하지 않는다.
본 발명의 목적을 위해:
- 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 구체적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 이소부틸기를 나타낸다;
- 용어 "C2-C6 알케닐"은 적어도 하나의 알케닐 불포화 탄소를 포함하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄 알케닐기, 구체적으로 에틸레닐, n-프로필레닐 및 이소프로필레닐기를 나타낸다;
- 용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 환형 알킬기, 구체적으로 사이클로펜틸 및 사이클로헥실기를 나타낸다;
- 용어 "C5-C6 사이클로알케닐"은 적어도 하나의 알케닐 불포화 탄소를 포함하는, 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 환형 알케닐기, 구체적으로 페닐기를 나타낸다.
마찬가지로, 용어 "C1-C4 알콕시", "C1-C4 알콕시 카르보닐" 또는 "C1-C4 시아노알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알콕시, 알킬옥시카르보닐 또는 시아노알킬기로 의도된다.
본 발명은 구체적으로 화학식 (I-1), (I-2), (I-3), (I-4) 및 (I-5)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00002
이때, R1, R2 및 R3은 상기에서 정의한 바와 같다.
이하의 표 1, 2, 3, 4 및 5에 본 발명에 따른 구체적인 바람직한 예들을 나열하였다.
Figure pct00003
화합물 R1 R2 R3 관능적 폼질
1 -CH3 -H -H N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 강한 시원함의 지연효과, 지속적임, 민트 및 감초 노트
2 -CH2CH(CH3)2 -H -H N-이소부틸-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 청량함 및 얼얼함
3 -CH2COOH -H -H [2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세틸아미노]아세테이트 산 따뜻함
4 -CH2COOCH3 -H -H [2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세틸아미노]메틸 아세테이트 입 뒤에서 따뜻하고 톡 쏘는 느낌, 감지하기 어려운 신선함
5 -CH2COOC2H5 -H -H [2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세틸아미노]에틸 아세테이트 지속적인 멘톨이 든 톡 쏘는 느낌, 적당히 시원함
6 -CH2CH2OH -H -H N-(2-하이드록시에틸)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 청량함 및 얼얼함과 함께 아니스 씨, 감초 노트
7 -CH2C(CH3)2OH -H -H N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 목질(woody), 톡 쏘는, 및 차가운 느낌, 얼얼한 자극과 침이 고임을 동반함
8 -CH3 -CH3 -H 2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)-N-메틸프로피온아미드 톡 쏘는 느낌, 약간 침이 고이는 효과
9 -CH3 -C2H3 -H 3-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)-N-메틸부티르아미드 시원함
10
Figure pct00004
 -H -H N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 고추와 같이 따뜻하고 톡 쏘는 느낌과 함께 침이 고이는 효과
11
Figure pct00005
 -H -H N-(2-메틸옥시카르보닐페닐)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 따뜻함
12
Figure pct00006
 -H -H N-(4-시아노페닐)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 따뜻함
13
Figure pct00007
 -H -H N-(4-시아노메틸페닐)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 따뜻함
14
Figure pct00008
 -H -H N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 목구멍 뒤에서 따뜻함 및 차가운 느낌, 바닐라 노트
Figure pct00009
화합물 R1 R2 R3 관능적 폼질
15 -CH3 -H -H 2-(2-이소프로페닐-5-메틸사이클로-헥실)-N-메틸아세트아미드 청량함
16
Figure pct00010
 -H -H N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-2-(2-이소프로페닐-5-메틸사이클로-헥실)아세트아미드 매우 강한 톡 쏘는 느낌의 지연 효과, 침이 고임, 약간 목질
Figure pct00011
화합물 R1 R2 R3 관능적 폼질
17 -CH3 -H -H 2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥스-1-에닐)-N-메틸아세트아미드 청량함
Figure pct00012
화합물 R1 R2 관능적 폼질
18 -CH3 -H 2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로-헥실리덴)-N-메틸아세트아미드 청량함
Figure pct00013
화합물 R1 R2 R3 관능적 폼질
19 -CH3 -H -H 2-(6-이소프로필-3-메틸사이클로헥스-2-에닐)-N-메틸아세트아미드 청량한 느낌의 지연 효과, 약간 목질
본 발명은 본 발명자에 의해 수행되고, 맛 전문가들에 의해 뒷받침된 하기 관찰, 즉, 청량제로서 이미 알려진 (및 상술한 국제 출원 WO 2007/089252에 개시된) N-에틸-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드:
Figure pct00014
의 생리학적 효과는 아미드 관능기의 에틸기 자리를 정확하게 변형시킴으로써 상당히 및 유용하게 조절될 수 있다는 것을 기초로 한다:
구체적으로 본 발명자들은 이 에틸기를 메틸기와 같은 더 작은 입체 장애의 기로 변형시키는 것이 현저하게 증폭되는 청량 효과를 갖는 화합물이 됨을 알아냈다.
반대로, 이 에틸기를 더 큰 입체 장애의 기로 변형시키는 것은 상기 화합물에 특히 유용한 따뜻한, 매운 및/또는 얼얼한 효과를 부여한다. 어떤 경우, 상술한 청량 효과가 다소 유지되었다.
따라서 본 발명은 제1 측면은 높은 청량 능력을 갖는 상기 정의된 화학식 (I)에 관한 것이다. 이들 화합물의 R1기는 메틸이다.
본 발명의 이러한 제1 측면에 따라, R2 및 R3 기 중 적어도 하나는 바람직하게는 수소 원자이다. 구체적으로 R3은 수소 원자이고 R2는 수소 원자 및 메틸 또는 에틸기로부터 선택된다. 바람직하게, R2 및 R3는 모두 수소 원자이다.
이러한 본 발명의 제1 측면에 따라, 바람직한 측면은 구체적으로 하기와 같다:
- N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)-아세트아미드 (화합물 1)
- 2-(6-이소프로필-3-메틸사이클로헥스-2-에닐)-N-메틸-아세트아미드 (화합물 19)
- 2-(2-이소프로페닐-5-메틸사이클로헥실)-N-메틸-아세트아미드 (화합물 15)
- 2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥스-1-에닐)-N-메틸-아세트아미드 (화합물 17)
- 2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실리덴)-N-메틸-아세트아미드 (화합물 18)
- 2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)-N-메틸-프로피온아미드 (화합물 8)
- 3-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)-N-메틸-부티르아미드 (화합물 9).
비교 연구로부터 이들 청량제 중에서, 강도 측면 및 지각 역치 측면 모두에서 화합물 1이 가장 효과적인 것으로 나타났다.
본 발명의 제2 측면은 따뜻한 및/또는 톡 쏘는 및/또는 침이 고이는 효과를 나타내는, 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물의 R1 기는 에틸 라디칼보다 입체 장애가 더 큰 것을 특징으로 한다. 구체적으로 R1은 하기로부터 선택될 수 있다:
- 이소프로필, 이소부틸, 에틸레닐, 이소프로페닐, 이소부테닐, 페닐 또는 벤질기; 이들 기는 각각 선택적으로 하이드록실, 카르복실, 니트릴, C1-C4 알콕시(구체적으로 메톡시 및 에톡시), C1-C4 알콕시카르보닐(구체적으로 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐) 또는 C1-C4 시아노알킬 관능기 등으로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환될 수 있다.
- 하이드록실, 카르복실, 니트릴, C1-C4 알콕시(구체적으로 메톡시 및 에톡시), C1-C4 알콕시카르보닐(구체적으로 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐) 또는 C1-C4 시아노알킬 관능기로부터 선택되는 기로 치환된 메틸.
바람직한 실시형태에 따르면, R1은 하이드록실, 카르복실, 니트릴, C1-C4 알콕시(구체적으로 메톡시 및 에톡시), C1-C4 알콕시카르보닐(구체적으로 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐) 및 C1-C4 시아노알킬 관능기로부터 선택되는 적어도 하나의 기로 치환된 페닐 또는 벤질기이다.
바람직하게, R1은
Figure pct00015
및
Figure pct00016
로부터 선택된다. 일반적으로, 이러한 실시형태를 포함하는 화합물은 상당히 따뜻한 및/또는 매운 생리학적 효과를 특징으로 한다.
또다른 바람직한 실시형태에 따르면, R1은 이소프로필, 이소부틸, -CH2COOH, -CH2COOMe, CH2COOEt, -CH2OH, -CH2CH2OH 및 -CH2C(CH3)2OH 기로부터 선택된다. 일반적으로, 이러한 실시형태를 포함하는 화합물은 상당히 얼얼한, 침이 고이는 생리학적 효과를 특징으로 한다.
본 발명에 따르면 바람직하게, R2 및 R3은 모두 수소 원자이다.
이러한 본 발명의 제2 측면에 따르면, 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다:
- N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 (화합물 19)
- N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-2-(2-이소프로페닐-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 (화합물 16)
- N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 (화합물 14)
- [2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세틸아미노]에틸 아세테이트 (화합물 5)
- [2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세틸아미노]메틸 아세테이트 (화합물 4)
- N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 (화합물 7)
- N-(2-하이드록시에틸)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 (화합물 6)
- N-(4-시아노메틸페닐)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 (화합물 13)
- N-(4-시아노페닐)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 (화합물 12)
- [2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세틸아미노]아세테이트 산 (화합물 3)
- N-이소부틸-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 (화합물 2)
- N-(2-메틸옥시카르보닐페닐)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드 (화합물 11).
이들 화합물 중에서 화합물 10 및 11은 특히 바람직하다. 화합물 10은 강한 톡 쏘는-뜨거운 생리학적 효과를 나타낸다. 화합물 11은 부분적으로, 상기 톡 쏘는-뜨거운 측면은 전혀 없이 현저한 따뜻한 생리학적 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 여러 개의 비대칭 중심을 갖는다. 본 발명은 분리하여 또는 혼합물로서 고려되는 다양한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 거울상 이성질체들의 혼합물로 확장되며, 각각의 거울상 이성질체들은 상기 혼합물 내에 다양한 비율로 존재할 수 있다. 본 발명의 대상은 구체적으로 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 라세미 혼합물이다.
거울상 이성질체의 혼합물 또는 순수 형태의 제조는 예를 들면 광학적으로 풍부한 또는 광학적으로 순수한 출발 물질, 및 결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리 방법을 이용하여 당업자에게 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 특정 생리학적 효과들을 갖는다. 이들은 피부 및 점막, 특히 입, 비강 및 목구멍의 점막 상에 차가운 및/또는 따뜻한 감각을 유발한다. 이들 아미드류 중 일부는 음식에 신선한 감각을 더해주는 다소 강한 청량한 생리학적 효과를 유발하는 반면, 이외는 따뜻한 생리학적 효과를 유발한다. 또한, 이들 중 일부는 다른 생리학적 효과들, 예를 들면 삼차 신경을 활성화함으로써 음식에 매운 감각을 더해주는 물질의 특성인 얼얼한 또는 톡 쏘는-뜨거운 생리학적 효과를 유발한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면 식품 형태 조성물(츄잉껌류, 과자류, 음료류 등), 화장품 조성물, 의약품 또는 의료보조제 조성물(바디케어 또는 구강 치아 위생 조성물, 캔디류, 구강 스프레이류, 시럽류, 로션류 등)에서 생리학적 제제, 구체적으로 청량제(refreshing agent) 또는 온감제(warming agent)로서 유용하게 사용된다. 본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 바람직한 효과에 따라 선택될 수 있는 당업자에게 알려진 하나 이상의 다른 생리학적 제제(예를 들면, 향료, 방향제)와의 혼합물로서 사용될 수 있다.
이러한 조성의 기초 제품은 계획된 조성 및 따라서 계획된 용도에 따라 당업자에 의해 잘 알려진 일반적인 성분, 예를 들면 용매(들) 및/또는 첨가제(들)에 대하여 용이하게 결정될 수 있다. 적합한 기초 제품들은 제한되지 않으며, 예를 들면, 식품, 의약품, 화장품, 바디케어 제품 및 구강 치아 위생 제품들을 포함한다.
상기 조성물 내에 포함되는 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 상기 조성물의 성질, 원하는 효과 및 선택적으로 존재하는 다른 화합물의 성질에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 이러한 유효량은 상기 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 99 중량%, 구체적으로 0.1 내지 50 중량%, 특히 0.1 내지 30 중량%으로 매우 광범위하게 변화할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 그대로 사용되거나 그렇지 않으면 최종 조성물을 위해 적절한 다른 성분이 포함될 수 있는 비활성 지지체 물질 상에 또는 내부에 통합될 수 있다. 다양한 지지체 물질이 사용될 수 있는데, 예를 들면 극성 용매류, 오일류, 지방류, 미분화된 고체류, 사이클로덱스트린류, 말토덱스트린류, 검류, 수지류 및 이러한 조성물에 알려진 다른 지지체 물질이 포함된다.
본 발명은 구체적으로 적어도 하나의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 적어도 하나의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 포함하는 얼굴, 전신 또는 신체의 일부분을 케어(care)하기 위한 화장품 조성물, 구체적으로 얼굴 및/또는 바디 크림, 땀띠약(talcum powder), 헤어 또는 바디 오일, 샴퓨, 헤어 로션, 샤워젤, 화장 비누, 바디 땀억제제, 바디 데오도란트, 로션류, 면도 크림, 면도 비누, 치약, 구강세정제 또는 연고에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구체적으로 적어도 하나의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 식품 형태, 또는 최종 식품(예를 들면, 츄잉껌류, 과자류, 알코올 또는 무알콜 음료류 등)의 조성의 일부의 방향 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 구체적으로 적어도 하나의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 구강 내부 적용에 유용한 의약품 또는 의료보조제(구체적으로 시럽, 정제, 캔디, 스프레이, 구강세정제, 치약)에 관한 것이다. 본 발명은 대응하는 의약품 또는 의료보조제으로 확장된다.
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법으로 확장된다.
제1 실시형태에 있어서, R2 및 R3은 각각 수소 원자를 나타내고, R1은 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I-1)의 화합물은 반응식 1에 따라 아미드 II로부터 강염기 및 알킬화제와의 연속적인 반응에 의해 얻을 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00017

바람직하게, 상기 염기는 아미드, 알칼리 금속 알콕사이드 또는 수산화물, 유기리튬 화합물 또는 알칼리 금속 수소화물로부터 선택될 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 염기는 유기리튬 화합물들로부터 선택된다. 더욱더 바람직하게, 상기 염기는 N-부틸리튬이다. 상기 알킬화제는 상기 아민 관능기를 화학식 (I)에 정의된 알킬 R1로 알킬화할 수 있는, 당업자에게 잘 알려진 어떠한 알킬화제일 수 있다. 바람직하게, 상기 알킬화제는 설폰 에스테르(예를 들면 토실레이트 또는 메실레이트), 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드 또는 알킬 클로라이드로부터 선택되고, 동시에 알칼리 금속 할라이드의 촉매량이 반응 매체 내에 도입된다. 더욱 바람직하게, 상기 알킬화제는 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드이다. 이 반응에 적합한 용매는 방향족 탄화수소, 에테르, 사이클릭 에테르, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 비양자성 극성 용매, 또는 이의 혼합물일 수 있다.
일반적으로, 반응식 1의 마지막에 얻는 화학식 (I-1)의 화합물(이때 R2 및 R3은 각각 수소 원자, R1은 상기 정의된 바와 같음)은 반응식 2에 따른 화학식 (I-1)의 화합물을 얻기 위해 한 번 알킬화되거나 또는 선택적으로 두 번 알킬화될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00018

상기 알킬화제는 당업자에게 잘 알려진 치환체 R2 및 R3을 얻을 수 있도록 한다. 바람직하게, 상기 알킬화제는 설폰 에스테르(예를 들면 토실레이트 또는 메실레이트), 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드 또는 알킬 클로라이드로부터 선택되고, 동시에 알칼리 금속 할라이드의 촉매량이 반응 매체 내에 도입된다. 바람직하게, 상기 알킬화제는 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드이다.
문헌에는 시트로넬랄로부터 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로페닐-시스-5-메틸사이클로헥실)말론산 III-2의 디메틸 에스테르의 합성이 보고되어 있으며(L.F. Tietze, T. Eicher, U. Diederichsen and A. Speicher, Reactions and Synthesis in the Organic Chemistry Laboratory, p.459, Wiley-VCH ed. 2007), 이를 각색한 문헌(E.J. Corey and P. Carpino, Tet. Lett., 31, 3857, 1990)에는 입체선택성 경로가 개시되어 있다. 따라서, 출발 물질이 (S)-시트로넬랄, (R)-시트로넬랄 또는 시트로넬랄의 라세미 혼합물인 것에 따라 화합물 III-2는 각각 광학순수 (1S,2S,5S) 또는 (1R,2R,3R) 형태 또는 이의 라세미 혼합물 형태로 얻어진다. 이어지는 화합물 III-2의 수소화는 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)말론산 III-1의 디메틸에스테르를 생성한다(반응식 3).
[반응식 3]
Figure pct00019

제2 실시형태에 있어서, 화학식 (I-1) 및 (I-2)의 화합물은 각각 화학식 (III-1) 및 (III-2)의 말론산 에스테르로부터 얻을 수 있다.
반응식 4에 따라 화학식 (IV)의 산을 얻기 위해 가능한 당업자에게 알려진 일련의 반응 후, 화학식 (IV)의 화합물의 카르복실 관능기가 활성화되고 다음으로 적절한 아민과의 축합반응에 의해 (I-1) 및 (I-2)의 아미드가 생성되었다.
[반응식 4]
Figure pct00020

염소화제는 당업자에게 잘 알려진 염소화제일 수 있으며, 예를 들면 SOCl2, ClCO-COCl, PCl3 또는 PCl5일 수 있다; 더욱 바람직하게, 상기 염소화제는 SOCl2 또는 ClCO-COCl이다.
제3 실시형태에서는 화학식
Figure pct00021
(이때 R1, R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같음)의 알킬아미드를 화학식 (V)의 케톤과 축합반응시켜 얻은 화학식 (VI)의 중간체 아미드 알콜을 통해 화학식 (I)의 화합물(이때 각각의 점선 결합은 두 연속적인 지점의 결합들은 동시에 존재하지 않는 것을 조건으로 독립적으로 존재하거나 존재하지 않음)을 얻을 수 있다.
상기 화학식 (V)의 화합물은 하기 표 6에서 정의된 화합물 (Va) 내지 (Vf)인 것이 바람직하다.
Figure pct00022
상기 중간체 아미드 알코올은 이후 바람직한 화학식 (I)의 화합물을 얻기 위해 당업자가 선택할 수 있는 다양한 단계들을 겪을 수 있다 (반응식 5).
[반응식 5]
Figure pct00023

구체적으로, 상기 아미드 알코올은 예를 들면, 산 매체에서 탈수소화반응, 또는 카르보닐 디이미다졸 및 포타슘 t-부톡사이드와의 연속 반응(R3이 수소 원자인 조건에서)이 수행될 수 있다; 이러한 단계들은 화학식 (I)의 다른 화합물, 구체적으로 화학식 (I-1)의 화합물을 얻기 위해 이후 선택적으로 탈수소화반응이 다소 조절될 수 있다.
이러한 실시형태의 제1 변형에서, 상기 화학식
Figure pct00024
의 알킬아미드는 화학식 (Va)의 케톤과 축합되어 아미드 알코올이 생성되며, 상기 얻어진 아미드 알코올은 산 매체에서 탈수소화되어 화학식 (I-3)의 화합물이 생성된다:
Figure pct00025

이러한 실시형태의 제2 변형에서, 상기 화학식
Figure pct00026
의 알킬아미드는 화학식 (Va)의 케톤과 축합되어 아미드 알코올이 생성되며, 상기 얻어진 아미드 알코올은 카르보닐 디이미다졸 및 포타슘 t-부톡사이드와 연속 반응되어(R3이 수소 원자인 조건에서) 화학식 (I-4)의 화합물이 생성된다:
Figure pct00027

거울상 이성질체가 매우 다른 감각 수용성 및 생리학적 특성을 가질 수 있음은 당업자들에게 잘 알려진 사실이다. 따라서, (L)-멘톨이 생리학적으로 청량제라도, 이의 거울상 이성질체인 (D)-멘톨은 맛이 쓰고 방향 조성물에 거의 사용되지 않는다.
화학식 (I-1) 및 (I-2)의 화합물은 탄소 C1, C2 및 C5에 적어도 3개의 비대칭 중심을 포함하기 때문에, (1S,2S,5S) 및 (1R,2R,5R) 거울상 이성질체는 반응식 3 및 4에 따라 각각 (S)-시트로넬랄 및 (R)-시트로넬랄로부터 선택적으로 얻을 수 있다. (1S,2S,5S) 및 (1R,2R,5R) 거울상 이성질체의 라세미 혼합물은 이의 일부분을 라세미 시트로넬랄로부터 동일한 방법으로 얻을 수 있다. 상기 거울상 이성질체들은 다음으로 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들면, 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 따라 분리될 수 있다. 일반적으로 후자로서 동일한 라세미 혼합물의 (1S,2S,5S) 및 (1R,2R,5R) 거울상 이성질체들은 지각 역치 및 청량 효과 느낌의 강도의 두 측면 모두에서 감각 수용성 및 생리학적 품질의 관점에서 아무런 현저한 차이를 나타내지 않았다. 따라서, 본 발명의 대상은 화학식 (I)의 화합물의 순수 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 및 또한 일부 비율의 이의 혼합물, 구체적으로 라세미 혼합물이다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 특정 생리학적 효과들을 갖는다. 이들은 피부 및 점막, 특히 입, 비강 및 목구멍의 점막 상에 차가운 및/또는 따뜻한 감각을 유발한다. 이들 아미드류 중 일부는 음식에 신선한 감각을 더해주는 다소 강한 청량한 생리학적 효과를 유발하는 반면, 이외는 따뜻한 생리학적 효과를 유발한다. 또한, 이들 중 일부는 다른 생리학적 효과들, 예를 들면 삼차 신경을 활성화함으로써 음식에 매운 감각을 더해주는 물질의 특성인 얼얼한 또는 톡 쏘는-뜨거운 생리학적 효과를 유발한다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면 식품 형태 조성물(츄잉껌류, 과자류, 음료류 등), 화장품 조성물, 의약품 또는 의료보조제 조성물(바디케어 또는 구강 치아 위생 조성물, 캔디류, 구강 스프레이류, 시럽류, 로션류 등)에서 생리학적 제제, 구체적으로 청량제(refreshing agent) 또는 온감제(warming agent)로서 유용하게 사용된다.
하기 실시예들은 추가적으로 본 발명에 따른 화합물의 다양한 제조 방법 및 또한 이의 용도, 및 이의 장점을 설명한다. 이러한 실시예들은 단지 설명을 위한 목적으로만 제공될 뿐, 본 발명은 제한하는 것으로 고려되지 않는다.
실시예 1 : 화합물 II의 제조
첫째로, 화합물 III-2를 반응식 3에 따라 라세미 시트로넬랄(racemic citronellal)로부터 얻었다. 다음으로 화합물 II를 반응식 4에 따라 얻었다. 자세한 반응식은 하기와 같다:
Figure pct00028

- [ 1r ]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)아세트산의 제조
제법 1
5%의 탄소상의 7 g의 팔라듐, 134 g(0.5 mol)의 화합물 III-2 및 0.5 L의 메탄올을 1 L 오토클레이브 내에 연속적으로 도입하였다. 상기 오토클레이브를 3 bar의 수소분위기 하에서 24시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과 및 농축하고, 부산물을 진공 하에서 증류하였다. 128 g의 화합물 III-1이 분리되었다(몰 수율: 95%).
63 g의 KOH(1.12 mol, 1.5 eq.), 63 g의 물, 0.74 L의 메탄올 및 다음으로 100 g(0.37 mol)의 화합물 III-1을 연속적으로 종래 장치에 도입하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 다음 응축기는 증류 장치로 대체되었다. 메탄올을 증류하여 제거한 다음, 물로 증류 과정을 진행하였다. 수증기의 온도가 80 ℃에 도달하면 증류가 중단된다. 용액을 실온으로 냉각키시고, 100 ml의 메틸 t-부틸 에테르로 2번 추출하고, 다음으로 0 ℃로 냉각하고 pH=3으로 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 200 ml의 메틸 t-부틸 에테르로 3번 추출하였다. 유기층을 세척하여 중성화시키고, 황산마그네슘으로 건조한 다음 농축하였다. 잔여 고체를 메틸 t-부틸 에테르 및 메틸사이클로헥산의 혼합물로부터 재결정하여 흰색 고체 형태의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로-헥실)말론산을 71.5 g 얻었다(수율: 80%).
120 g의 아세트산 및 3 g의 96% 황산(0.031 mol)을 연속적으로 종래 장치 내로 도입하였다. 용액을 5분 동안 교반시킨 다음 앞에서 얻은 80 g(0.33 mol)의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)말론산을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 가져와 12시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시킨 후, 5 g의 아세트산나트륨 삼수화물을 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 용액을 0.5 시간 동안 교반시켰다. 아세트산은 진공 하에서 증류하여 제거하고 잔사를 0.2 L의 물에 넣고 이후 0.15 L의 메틸 t-부틸 에테르로 3번 추출하였다. 황산 마그네슘으로 건조한 후, 용액을 농축하고, 다음으로 잔사를 진공 하에서 증류하였다. 얻어진 점성 오일을 -30 ℃에서 메틸사이클로헥산으로 재결정하여 53.7 g의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)아세트산을 흰색 고체 형태로 얻었다(수율: 82%).
제법 2
25 g의 화합물 III-2, 5%에서 3 g의 Pd/C 및 이후 0.1 L의 무수 톨루엔을 0.25 L 오토클레이브 내로 도입하였다. 상기 오토클레이브를 3 bar의 수소분위기 하에서 24시간 동안 교반시켰다. 출발 물질의 부재를 확인한 후, 혼합물을 여과, 농축 및 증류하였다. 23.4 g의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로페닐-시스-5-메틸사이클로헥실)아세트산의 메틸 에스테르를 무색 오일의 형태로 분리하였다(수율: 92%).
Bp = 56 ℃/26.6 Pa
5.3 g의 KOH(2 eq.), 10 g의 물, 0.1 L의 메탄올 및 다음으로 10 g(0.047 mol)의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로페닐-시스-5-메틸사이클로헥실)아세트산의 메틸 에스테르를 연속적으로 종래 장치에 도입하였다. 그 결과로 나타난 용액을 가져와 3시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 증류하여 제거한 다음, 0.1 L의 물에 희석시켰다. 그 결과로 나타나는 수상을 0.05 L의 메틸 t-부틸 에테르로 2번 추출하고, 이후 pH=3으로 산성화시켰다. 흰색 현탁액을 0.1 L의 메틸 t-부틸 에테르로 2번 추출하였다. 유기층을 세척하여 중성화시키고, 건조 및 농축하였다. 흰색 잔사를 메틸사이클로헥산으로 재결정하여 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로-헥실)아세트산을 7.9 g 얻었다
수율: 85%.
- 화합물 II의 제조:
앞에서 얻은 40 g(0.202 mol)의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)아세트산, 0.2 L의 무수 톨루엔 및 다음으로 3 방울의 디메틸 포름아미드를 종래 장치 내에 연속적으로 도입하였다. 깨끗하게 정제된 티오닐 클로라이드(37.5 g, 1.3 eq.)를 드로핑 깔대기 내에 부은 다음, 이를 둥근바닥 플라스크에 적하시켰다. 그 결과로 나타난 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시킨 다음 용매를 부분 진공 하에서 증류하여 제거하였다. 잔사를 고진공 하에서 증류하여 42.5 g의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)아세틸 클로라이드를 무색 액체의 형태로 얻었다(수율: 98%).
0.05 L의 32% 암모니아 수용액을 종래 장치 내에 도입하고, 상기 용액을 물/아이스 배쓰에 의해 0 ℃로 냉각시켰다. 앞에서 얻은 21 g(0.1 mol)의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)아세틸 클로라이드를 0.15 L의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 용액을 드로핑 깔대기에 도입한 다음 이를 둥근바닥 플라스크에 적하하였다. 그 결과로 나타난 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 상분리하였다. 수상은 유지되었다. 유기상을 0.1 L의 정수, 0.1 L의 5% 염산 및 다음으로 0.1 L의 정수로 두번씩 세척하였다. 이 유기상을 황산 마그네슘으로 건조한 다음 농축시켰다. 잔여 고체를 메틸 t-부틸 에테르 및 메틸사이클로헥산의 혼합물로부터 재결정하여 14.60 g의 화합물 II를 얻었다.
Mp = 147 ℃; 수율: 74%.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz: 0.77 (d; 7.0 Hz, 3H); 0.86 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.91 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.60 - 1.10 (m, 4H); 1.20 - 1.50 (m, 1H); 1.60 - 2.00 (m, 6H); 2.55 (d*d, 8.4/18.5 Hz, 1H); 5.7 (s, 2H)
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 15.75; 21.95; 22.96; 24.62; 27.30; 32.88; 35.59; 37.34; 40.91; 42.15; 47.61; 176.13 ppm.
MS : m/z = 197 [M+]; 182; 165; 154; 138; 112; 95; 86; 67; 59(100) amu.
IR: σ (cm-1) 3400, 3200, 1647, 1438, 1410, 1194, 1152, 801, 693, 657.
실시예 2: 화합물 1의 제조
제법 1
실시예 1에서 개시된 화합물 II의 제조와 동일한 방법에 따라, 0.05 L의 암모니아 수용액 대신 동일한 부피의 40% 모노 메틸아민 수용액을 사용하고, 메틸 t-부틸 에테르 및 메틸사이클로헥산의 혼합물을 사용하여 재결정하여 흰색 고체 형태의 9.7 g의 화합물 I을 얻었다.
Mp = 142 ℃; 수율: 92%.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz : 0.75 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.83 (d, 6.7 Hz, 3H); 0.88 (d, 6.7 Hz, 3H; 0.5 - 1.2 (m, 3H); 1.45 (m, 1H); 1.50 - 2.00 (m, 7H), 2.50 (m, 1H); 2.79 (d, 4.8 Hz, 3H); 5.56 (s, 1H).
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz : 15.27; 21.60; 22.60; 24.30; 26.30; 26.90; 32.52; 35.26; 37.07; 41.18; 41.81; 47.29; 173.81 ppm.
MS: m/z = 211 [M+]; 196; 180; 168; 163; 126; 100; 95; 81; 73(100); 58 amu
IR: σ (cm-1) 3254, 3090, 1643, 1568, 1454, 1372, 1279, 1189, 1160, 995, 913, 753, 722, 626.
제법 2
반응식 1에 따라, 실시예1에서 얻은 3.94 g(0.02 mol)의 화합물 II 및 0.05 L의 무수 테트라하이드로퓨란을 종래 장치 내에 연속적으로 도입하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음 0.009 L의 N-부틸리튬을 2.25 N 헥산(1.05 eq.)에 용해시킨 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음 3.55 g(1.25 eq.)의 요오도메탄을 신속하게 첨가하였다. 그 결과로 나타난 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 가수분해, 건조 및 농축하였다. 얻어진 흰색 고체를 메틸 t-부틸 에테르 및 메틸사이클로헥산의 혼합물로부터 재결정하여 3.55 g의 화합물 1을 얻었다(수율: 84%). 생성물은 제법 1을 사용하여 얻은 생성물과 동일하였다.
실시예 3 : 화합물 2의 제조
실시예 1에서 개시된 화합물 II의 제조와 동일한 방법에 따라, 암모니아 수용액 대신 9.14 g(0.125 mol, 2.5 eq.)의 이소부틸아민을 사용하여 화합물 2를 얻었다.
Mp = 82 ℃; 수율: 83%.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz : 0.75 (d, 6.7 Hz, 3H); 0.82 (d, 6.7 Hz, 3H); 0.90 (d, 2.8 Hz, 3H); 0.95 (d, 2.8 Hz, 3H), 0.50 - 1.20 (m, 6H); 1.20 - 1.50 (m, 2H); 1.50 - 2.00 (m, 7H), 2.50 (d, 12.3 Hz, 1H); 3.10 (m, 2H); 5.6 (s, 1H).
13 C NMR: CDCl 3 , 50 MHz: 15.66; 20.52; 21.95; 22.97; 24.65; 27.29; 28.90; 32.89; 35.62; 37.44; 41.85; 42.37; 47.24; 47.71; 173.32 ppm.
MS : m/z = 253 [M+]; 238; 224; 210; 198; 181; 168; 163; 142; 137; 115(100); 100; 95; 81; 72; 60 amu.
IR : σ (cm-1) 3315, 3093, 2955, 2847, 1642, 1553, 1464, 1437, 1370, 1275, 1187, 1160, 1126, 997, 973, 738, 704, 627.
실시예 4 : 화합물 3의 제조
실시예 3과 동일한 방법에 따라, 9.46 g (0.125 mol, 2.5 eq.)의 글리신을 사용하여 화합물 3을 얻었다.
Mp = 153 ℃; 수율: 44%.
1 H NMR: CDCl 3 , 200 MHz: 0.70 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.81 (d, 6.6 Hz, 3H); 0.86 (d, 6.6 Hz, 3H); 0.50 - 1.10 (m, 4H); 1.10 - 1.30 (m, 1H); from 1.50 to 2.10 (m, 6H); 2.32 (m, 1H); 3.70 (m, 2H); 8.2 (m, 2H).
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 15.50; 21.83; 22.97; 24.27; 26.58; 26.62; 32.50; 35.22; 36.69; 36.82; 46.95; 169.70; 172.69 ppm.
IR : σ (cm-1) 3366, 3279, 3100, 2950, 2850, 1748, 1703, 1662, 1601, 1528, 1439, 1337, 1214, 1133, 1035, 995, 668, 610.
실시예 5 : 화합물 4의 제조
실시예 3과 동일한 방법에 따라, 9.42 g의 메틸 글리시네이트 클로라이드(0.075 mol, 1.5 eq.) 및 12.65 g(0.125 mol, 2.5 eq.)의 트리에틸아민을 사용하여 화합물 4를 얻었다.
Mp = 88 ℃; 수율 76%.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz: 0.76 (d, 7.0 Hz, 3H); 0.85 (d, 6.7 Hz, 3H); 0.90 (d, 6.7 Hz, 3H); 0.60 - 1.10 (m, 3H); 1.20 - 1.50 (m, 2H); 1.50 - 2.00 (m, 6H); 2.56 (d*d, 19/8.9 Hz, 1H); 3.77 (s, 3H); 4.06 (d, 5 Hz, 2H); 5.94 (s, 1H).
13 C NMR: CDCl 3 , 50 MHz: 15.25; 21.57; 24.24; 26.93; 32.50; 35.20; 37.05; 40.88; 41.23; 41.74; 47.16; 52.36; 170.62; 173.19 ppm.
MS: m/z = 269 [M+]; 254; 238; 226; 210; 180; 163; 158; 137; 131(100); 109; 103; 99; 95; 90; 81 amu.
IR: σ (cm-1) 3325, 3266, 3080, 2950, 2845, 1744, 1635, 1531, 1437, 1386, 1227, 1183, 1136, 980, 743, 7087, 671, 624.
실시예 6 : 화합물 5의 제조
실시예 3과 동일한 방법에 따라, 10.46 g(0.075 mol, 1.5 eq.)의 에틸 글리시네이트 클로라이드를 사용하여, 화합물 5를 얻었다.
Mp = 79 ℃; 수율 69%.
1 H NMR: CDCl 3 , 200 MHz: 0.76 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.84 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.90 (d, 6.8 Hz, 3H); from 0.60 to 1.10 (m, 3H); from 1.20 to 1.50 (m, 2H); 1.30 (t, 7.2 Hz, 3H); 1.50 to 2.00 (m, 6H); 2.57 (d*d, 18.9/8.9 Hz, 1H); 4.04 (d, 5 Hz, 2H); 4.22 (q, 7.2 Hz, 2H); 5.99 (s, 1H).
13 C NMR: CDCl 3 , 50 MHz: 14.17; 15.25; 21.57; 22.59; 24.24; 26.92; 32.50; 35.21; 37.03; 40.86; 41.40; 41.74; 47.15; 61.50; 170.17; 173.17 ppm.
MS: m/z = 283 [M+]; 268; 240; 238; 210; 181; 172; 163; 145(100); 137; 117; 109; 104; 99; 95; 81 amu.
IR: σ (cm-1) 3337, 3068, 1731, 1634, 1544, 1441, 1370, 1351, 1309, 1249, 1186, 1152, 11312, 1044, 1027, 944, 859, 655, 624, 596.
실시예 7 : 화합물 6의 제조
실시예 3과 동일한 방법에 따라, 7.64 g(0.125 mol, 2.5 eq.)의 무수 에탄올아민을 사용하여, 화합물 6을 얻었다.
Mp = 106 ℃; 수율 88%.
1 H NMR: CDCl 3 , 200 MHz: 0.76 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H); 0.90 (d, 6.6 Hz, 1H); 0.60 - 1.10 (m, 3H); 1.20 - 1.50 (m, 2H); 1.50 - 2.00 (m, 6H); 2.53 (d*d, 18.4/8.6, 1H); 3.39 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 6.75 (s, 1H).
13 C NMR: CDCl 3 , 50 MHz: 15.59; 21.91; 22.99; 24.57; 27.24; 32.86; 35.53; 37.37; 41.45; 42.03; 42.81; 47.68; 62.33; 175.05 ppm.
MS: m/z = 241 [M+]; 226; 210; 19+8; 181; 163; 156; 137; 130; 109; 103(100); 95; 81; 60 amu.
IR: σ (cm-1)3447, 3302, 3084, 2950, 2850, 1623, 1554, 1452, 1278, 1218, 1190, 1132, 1060, 999, 966, 865, 747, 695, 624.
실시예 8 : 화합물 7의 제조
실시예 3과 동일한 방법에 따라, 11.12 g(0.075 mol, 1.5 eq.)의 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여, 화합물 7을 얻었다.
Mp = 110 ℃; 수율 88%.
1 H NMR: CDCl 3 , 200 MHz: 0.77 (d, 7 Hz, 3H); 0.84 (d, 6.7 Hz, 3H); 0.90 (d, 6.7 Hz, 3H); from 0.60 to 1.10 (m, 3H); 1.20 - 1.50 (m, 2H); 1.22 (s, 6H); 1.60 - 2.00 (m, 6H); 2.55 (d*d, 18.8/8.9 Hz, 1H); 3.21 (s, H); 3.26 (d, 5.8 Hz, 2H); 6.25 (s, H).
13 C NMR: CDCl 3 , 50 MHz: 15.67; 21.96; 24.61; 27.30; 27.68 (2c); 32.86; 35.59; 37.37; 41.65; 42.23; 47.70; 50.88; 71.19; 174.77 ppm.
MS: m/z = 269 [M+]; 254; 250; 236; 226; 211(100); 196; 181; 168; 163; 137; 131; 126; 113; 100; 95; 81; 73 amu.
IR: σ (cm-1) 3321, 3086, 2963, 2843, 1639, 1557, 1445, 1368, 1275, 1148, 1132, 996, 741, 693, 658.
실시예 9 : 화합물 10의 제조
실시예 3과 동일한 방법에 따라, 15.3 g의 바닐릴아민 및 15.3 g의 무수에틸아민을 출발물질로 하여, 화합물 10를 얻었다.
Mp = 140 ℃; 수율 68%.
1 H NMR: CD 3 SOCD 3 , 200 MHz: 0.54 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.64 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.69 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.60 - 1.10 (m, 5H); 1.10 - 1.20 (m, 1H); 1.30 - 1.80 (m, 5H); 2.10 - 2.30 (m, 1H); 3.58 (s, 3H); 4.02 (m, 2H); 6.45 - 6.65 (m, 3H); 8.05 (s, 1H); 8.69 (s, 1H).
13 C NMR: CD 3 SOCD 3 , 50 MHz: 15.50; 21.82; 22.95; 24.26; 26.59; 32.51; 35.19; 36.87; 40.27; 41.70; 42.19; 47.08; 55.85; 112.01; 115.43; 120.13; 130.98; 145.71; 147.76; 172.08 ppm.
IR: σ (cm-1) 3333, 3139, 2951, 2912, 2841, 1633, 1601, 15550, 1515, 1451, 1433, 1371, 1349, 1273, 1250, 1234, 1188, 1156, 1124, 1034, 919, 866, 830, 798, 742.
실시예 10 : 화합물 11의 제조
실시예 3과 동일한 방법에 따라, 15.1 g의 안트라닐산 메틸 및 15.3 g의 트리에틸아민을 출발물질로 하여, 화합물 11을 얻었다.
Mp = 83 ℃; 수율 88%.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz: 0.84 (d, 6.4 Hz, 3H); 0.86 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.97 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.60 - 1.10 (m, 5H); 1.10 - 1.20 (m, 1H); 1.50 - 2.00 (m, 5H); 2.78 (m, 1H); 3.92 (s, 3H); 7.06 (t*d, 7.0/1.0 Hz, 1H); 7.53 (t*d, 7.0/1.6 Hz, 1H); 8.02 (d*d, 8.0/1.6 Hz, 1H); 8.76 (d*d, 8.0/1.0 Hz, 1H); 11.1 (s, 1H).
IR: σ (cm-1) 3270, 2955, 2908, 1703, 1687, 1602, 1588, 1524, 1446, 1257, 1236, 1086, 764, 728, 702.
실시예 11 : 화합물 12의 제조
실시예 3과 동일한 방법에 따라, 3.10 g의 4-아미노벤조니트릴 및 2.78 g의 무수 무수에틸아민을 출발물질로 하여, 화합물 12를 얻었다.
5.41 g(0.025 mol)의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)아세트산 클로라이드, 0.05 L의 무수 디클로로메탄 및 2.78 g(0.00385 L)의 무수 무수에틸아민을 담금된 온도계, KOH 용액이 채워진 건조기가 장착된 입형식 응축기 및 0.1 L 등압 드로핑 깔대기가 장착된 250 ml 3목 둥근바닥 플라스크 내에 연속적으로 도입하였다. 그 결과로 나타나는 용액을 0 ℃로 냉각하였다.
3.1 g(0.0265 mol)의 4-아미노벤조니트릴을 0.02 L의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 용액을 다음으로 상기 깔대기에 도입하였다. 이 용액을 상기 둥근바닥 플라스크에 0.5 시간 동안 적하하여 흰색 침전물을 생성시켰다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 0.1 L의 물, 0.1 L의 1N HCl 및 0.1 L의 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 회전 증발기상에서 농축시켰다. 이후, 얻어진 흰색 침전물을 분리하였다.
Mp = 141 ℃; 수율: 84%.
1H NMR: CDCl3, 200 MHz: 0.77 (d, 8 Hz, 3H); 0.83 (d, 7 Hz, 3H); 0.91 (d, 8 Hz, 3H); 0.65 - 1.10 (m, 3H); 1.20 - 1.50 (m, 2H); 1.50 - 2.00 (m, 6H); 2.72 (d*d, 18/20 Hz, 1H); 3.10 (m, 2H); 7.58 (d, 9 Hz, 2H); 7.72 (d, 9 Hz, 2H); 7.92 (s, 1H).
13C NMR: CDCl3, 50 MHz: 15.23; 21.54; 24.19; 27.04; 32.49; 35.08; 37.12; 41.90; 42.26; 47.14; 106.67; 119.56; 133.23; 142.28; 172.10 ppm.
IR: σ (cm-1) 3247, 3178, 3106, 2959, 2911, 2842, 2218, 1663, 1594, 1537, 1501, 1444, 1409, 1354, 1325, 1307, 1262, 1251, 1174, 1121, 980, 846, 836, 776.
실시예 12 : 화합물 13의 제조
실시예 11과 동일한 방법에 따라, 3.50 g의 4-아미노벤질아미드(4-아미노벤질니트릴을 대신하여)를 출발물질로 하여, 화합물 13을 얻었다.
Mp = 142 ℃; 수율: 78%.
1 H NMR CDCl 3 , 200 MHz: 0.77 (d, 8 Hz, 3H); 0.83 (d, 8 Hz, 3H); 0.94 (d, 8 Hz, 3H); from 0.60 to 1.10 (m, 3H); 1.20 - 1.50 (m, 2H); 1.50 - 2.00 (m, 6H); 2.67 (d*d, 18/10 Hz, 1H); 3.71 (s, 2H); 7.23 (d, 8 Hz, 2H); 7.56 (d, 8 Hz, 2H); 7.79 (s, 1H).
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 15.24; 21.56; 22.57; 23.07; 24.20; 26.98; 32.48; 35.14; 37.14; 41.84; 42.12; 47.17; 118.02; 120.45; 125.19; 128.48; 138.02; 171.88 ppm.
IR: σ (cm-1) 3344, 2958, 2912, 2840, 2250, 1660, 1597, 1520, 1413, 1370, 1322, 1306, 1173, 1126, 909, 809, 678.
실시예 13 : 화합물 14의 제조
실시예 3과 동일한 방법에 따라, 피페로닐아민, 무수 디클로로메탄 및 N-메틸모르폴린을 출발물질로 하여, 화합물 14를 얻었다.
5 g(0.0331 mol)의 피페로닐아민, 100 ml의 무수 디클로로메탄 및 3.36 g (0.0331 mol) of N-메틸모르폴린을 건조 및 질소로 충진된 종래 사용되는 250 ml 3목 둥근바닥 플라스크 내에 연속적으로 도입하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음 0.0331 mol의 브로모멘톨산 클로라이드를 2 부피의 무수 디ㅋ르로로메탄에 용해시킨 용액을 적가하였다. 흰색 침전물이 즉시 형성되었으며, 상기 첨가는 반응 매체 내에서 10 ℃를 초과하지 않고 계속되었다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 분쇄된 얼음 및 10% HCl 수용액의 혼합 용매에 부었다. 유기상을 100 ml의 물(첫번째 세척), 100 ml의 4N 수산화나트륨 수용액 및 100 ml의 물(세번째 세척)로 세척하고, 다음으로 MgSO4로 건조한 다음 회전 증발기 상에서 농축하였다. 그 결과로 생성된 흰색 고체를 디클로로메탄/메틸사이클로헥산 혼합물로부터 재결정하였다.
Mp = 133 ℃; 수율: 87%.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz: 0.76 (d, 8 Hz, 3H); 0.84 (d, 8 Hz, 3H); 0.89 (d, 8 Hz, 3H); 0.60 - 1.10 (m, 3H); 1.20 - 1.50 (m, 2H); 1.50 - 2.00 (m, 6H); 2.55 (m, 1H); 4.34 (d, 6 Hz, 2H); 5.85 (s, 1H); 5.93 (s, 2H); 6.76 (m, 3H).
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 15.26; 21.55; 22.57; 24.20; 26.89; 32.47; 37.17; 37.06; 41.29; 41.82; 43.35; 47.28; 101.03; 108.23; 108.44; 121.07; 132.48; 146.89; 147.88; 172.83 ppm.
IR: σ (cm-1) 3313, 2955, 2939, 2907, 2841, 1637, 1542, 1501, 1486, 1441, 1250, 1188, 1096, 1042, 942, 922, 856, 812, 734, 703.
실시예 14 : 화합물 16의 제조
실시예 11 내지 13과 동일한 방법에 따라, 화합물 16을 얻었다.
6.3 g(0.075 mol)의 탄산수소나트륨, 0.1 L의 증류수, 5 g(0.02625 mol)의 4-하이드록시-3-메톡시벤질암모늄 클로라이드 및 0.05 L의 테트라하이드로퓨란을 담금된 온도계, 및 상승식 응축기가 장착된 250 ml 3목 둥근바닥 플라스크 내에 연속적으로 도입하였다. 전체적으로 맑을 용액을 얻을 때까지 교반시켰으며, 0 ℃로 냉각시켰다. [1r]-2-(트랜스-2-이소프로페닐-시스-5-메틸사이클로헥실)아세틸 클로라이드(5.36 g; 0.025 mol)를 0.05 L의 테트라하이드로퓨란에 용해시tetr킨 용액을 상기 둥근바닥 반응 플라스크에 적가하였다.
혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 다음, 용매를 회전 증발기 상에서 제거하였다. 그 결과로 생성되는 수상을 0.1 L의 디클로로메탄으로 2번 추출하였다. 유기상을 모아 0.1 L의 1N 염산 및 다음으로 0.1 L의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이후 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 회전 증발기상에서 농축시켰다. 그 결과로 나타나는 흰색 고체를 디클로로메탄/메틸사이클로헥산 혼합물로 재결정하였다.
이러한 제조를 위해, 상기 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로페닐-시스-5-메틸사이클로헥실)아세틸 클로라이드는 Corey E.J. 및 Carpino P. (Tet. Lett., 31, 3857, 1990)에 따라 미리 제조되었다.
Mp = 104 ℃; 수율: 80%.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz: 0.86 (d, 6 Hz, 3H); 0.60 - 1.05 (m, 2H); 1.65 (s, 3H); 1.20 - 2.0 (m, 8H); 2.38 (d*d, 14/2 Hz, 1H); 3.87 (s, 3H); 4.35 (m, 2H); 4.70 (m, 2H); 5.70 (m, 2H); 6.80 (m, 3H).
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 18.79; 22.57; 32.12; 32.34; 34.91; 36.69; 41.09; 41.97; 43.49; 51.74; 55.90; 110.66; 111.55; 114.34; 120.80; 130.44; 145.11; 146.71; 148.73; 172.53 ppm.
IR: σ (cm-1) 3315, 2915, 2842, 1631, 1595, 1558, 1514, 1452, 1427, 1274, 1247, 1232, 1210, 1177, 1156, 1123, 1039, 886, 847, 828, 794, 751, 737.
실시예 15 : 화합물 8의 제조
반응식 4에 따라 화합물 III-1를 출발물질로 하여 화합물 8을 얻었다:
Figure pct00029

20 g(0.074 mol)의 말론산 에스테르 III-1 및 다음으로 0.1 L의 무수 디메틸 설폭사이드를 종래 장치 내에 도입하였다. 그 결과로 나타나는 용액을 10 및 15 ℃(결정 한계) 사이로 냉각시켰다. 8.75 g(0.078 mol, 1.05 eq.)의 포타슘 t-부톡사이드를 매체의 온도가 20 ℃를 초과하지 않도록 천천히 도입하였다. 얻은 용액은 실온에서 2시간 동안 유지시켰으며, 다음으로 12.6 g(0.089 mol, 1.2 eq.)의 요오도메탄을 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 0.3 L의 정수(clear water)에 부었다. 수상을 0.1 L의 메틸사이클로헥산으로 4번 추출하였다. 유기상을 모아 0.1 L의 정수로 3번 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축하였다. 그 결과로 나타나는 흰색 고체를 -30 ℃에서 메틸사이클로헥산으로 재결정하여 17.24 g의 디메틸 에스테르 of [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)-2-메틸말론산의 디메틸 에스테르를 얻었다(수율: 82%).
8.4 g의 KOH(0.15 mol, 1.5 eq.), 10 g의 물, 0.2 L의 메탄올 및 다음으로 15 g(0.05 mol)의 앞에서 얻은 에스테르를 종래 장치에 연속적으로 도입하였다. 혼합물을 12시간 동안 환류시킨 다음, 응축기는 증류 장치로 대체되었다. 메탄올을 증류하여 제거한 다음, 물로 증류 과정을 진행하였다. 수증기의 온도가 80 ℃에 도달하면 증류가 중단된다. 용액을 실온으로 냉각키시고, 100 ml의 메틸 t-부틸 에테르로 2번 추출하고, 다음으로 0 ℃로 냉각하고 pH=3으로 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 0.2 L의 메틸 t-부틸 에테르로 3번 추출하였다. 유기상을 세척하여 중성화시키고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 농축하였다. 잔여 고체를 메틸 t-부틸 에테르 및 메틸사이클로헥산의 혼합물로 재결정하여 10.9 g의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)-2-메틸말론산을 흰색 고체로 분리하였다(수율: 85%).
12 g의 아세트산 및 0.5 g의 96% 황산을 종래 장치 내에 도입하였다. 용액을 5분 동안 교반시킨 다음, 10.9 g(0.0425 mol)의 앞에서 얻은 산을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 가져와 12시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시키고, 소듐 아세테이트 삼수화물을 첨가한 다음, 그 결과로 나타나는 용액을 0.5 시간 동안 교반시켰다. 아세트산을 진공 하에서 증류하여 제거하고 잔사에 0.2 L의 물을 가하고, 이어서 0.05 L의 메틸 t-부틸 에테르로 3번 추출하였다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용액을 농축시키고, 잔사를 진공 하에서 증류하여 얻어진 점성 오일의 형태의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)프로피온산을 0.05 L의 무수 톨루엔에 넣었다.
10 g(0.04 mol)의 앞의 산을 0.05 L의 무수 톨루엔에 용해시킨 용액 및 다음으로 2 방울의 N,N-디메틸-포름아미드를 종래 장치에 연속적으로 도입하였다. 깨끗하게 정제된 옥살릴 클로라이드(6.45 g; 1.3 eq.)를 드로핑 깔대기에 부은 다음 상기 둥근바닥 플라스크에 적가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반시킨 다음 용매를 부분 진공 하에서 증류하여 제거하였다. 잔사를 0.025 L의 무수 톨루엔에 넣은 다음, 이를 전공 하에서 증류하여 제거하였다. 잔사를 0.025 L의 무수 톨루엔에 넣었다.
0.025 L의 40% 모노메틸아민 수용액을 종래 장치 내에 도입하고, 상기 용액을 물/아이스 배쓰를 이용하여 0 ℃로 냉각시켰다. 앞에서 제조된 톨루엔 내에 용해된 산 클로라이드 용액을 드로핑 깔대기에 도입한 다음, 상기 둥근바닥 플라스크에 적가하였다. 그 결과로 나타나는 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 상분리하였다. 수상은 남겨졌다. 유기상을 0.05 L의 정수, 0.05 L의 5% 염산 및 다음으로 다시 0.1 L의 정수로 2번 세척하였다. 이 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔여 고체를 메틸 t-부틸 에테르 및 메틸사이클로헥산의 혼합물로 재결정하여 8.3 g의 화합물 8을 두 입체 이성질체의 혼합물(2:1 비율) 형태로 얻었다.
Mp = 133 ℃; 수율: 74%.
생성물은 두 입체 이성질체로 이루어지며, 이는 각각 NMR 신호가 분명할 때 다수(Major) 및 소수(minor)를 나타낼 수 있다.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz: 0.72 (d, 6.8 Hz, 3H); 0.88 (d, 7.0 Hz, 3H); 0.91 (d, 7.0 Hz, 3H); 0.60 - 1.00 (m, 4H); 1.14 (d, 7.2 Hz, 3H); 1.00 - 1.50 (m, 2H); 1.60 - 1.90 (m, 3H); 2.10 (m, 1H); 2.59 (q.d. 2.6/7.2 Hz, 1H); 2.79 (d, 4.8 Hz, 3H M); 2.82 (d, 4.8 Hz, 3H m); 5.50 (s, 1H).
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 15.63(M); 15.81(m); 21.91(m); 22.05(M); 23.08(m); 23.12(M); 24.70(m); 24.84(M); 24.70(m); 24.84(M); 26.52(M); 26.58(m); 26.74(m); 27.24(M); 33.10(m); 33.61(M); 35.35(M); 35.68(m); 35.82(m); 37.31(M); 40.35(m); 40.79(M); 42.22(m); 43.97(m); 44.29(m); 44.83(M); 175.80(M); 177.10(m) ppm.
MS: m/z = 225[M+.]; 210; 194; 182; 154; 140; 123; 100; 87(100); 69 amu.
IR: σ (cm-1) 3334, 3070, 2950, 2866, 1644, 1547, 1455, 1407, 1368, 1298, 1243, 1159, 1025, 685.
실시예 16 : 화합물 9의 제조
실시예 15의 방법에 따라, 요오도메탄을 9.70 g(0.089 mol; 1.2 eq.)의 브로모에탄으로 대체하여, 15.9 g의 [1r]-2-(트랜스-2-이소프로필-시스-5-메틸사이클로헥실)-2-에틸말론산의 디메틸 에스테르를 얻었으며(수율: 72%), 다음으로 8.13 g의 화합물 9를 두 입체 이성질체의 혼합물(1:1 비율) 형태로 얻었다
Mp = 137 ℃; 수율: 68%.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz: 0.70 - 1.00 (m, 12H); 1.00 - 2.10 (m, 12H); 2.31 (d.t, 2.5/12 Hz, 1H); 2.80 (d, 4.9 Hz, 3H); 2.83 (d, 4.9 Hz, 3H); 5.60 (s, 1H).
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 13.13; 13.75; 15.46; 15.70; 17.79; 21.90; 22.00; 23.05; 23.15; 24.34; 24.81; 24.89; 26.40; 26.66; 26.85; 27.18; 33.33; 33.67; 35.26; 35.69; 36.48; 36.68; 42.54; 43.41; 44.44; 44.76; 48.98; 49.19; 175.14; 176.29 ppm.
MS: m/z = 239[M+.]; 224; 210; 196; 180; 168; 154; 101(100); 95; 86; 81 amu.
IR: σ (cm-1) 3298, 2958, 2870, 1644, 1547, 1456, 1409, 1365, 1239, 1159, 800, 685.
실시예 17 : 화합물 15의 제조
반응식 3에 따라 화합물 III-2를 출발물질로 하여 화합물 15를 얻었다:
Figure pct00030

실헌 조건은 L.F. Tietze 등에 의해 개시된 조건과 동일하다.
Mp = 116 ℃; 수율: 83%.
1 H NMR : CDCl 3 200 MHz: 0.87 (d, 6.4 Hz, 3H); 0.50 - 1.10 (m, 2H); 1.66 (s, 3H); 1.30 - 2.00 (m, 8H); 2.33 (d*d, 2.8/13.8 Hz, 1H); 2.78 (d, 4.8 Hz, 3H); 4.71 (s, 2H); 5.83 (s, 1H).
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 19.18; 22.96; 26.56; 32.55; 32.73; 35.53; 37.01; 41.46; 42.16; 52.16; 111.81; 149.15; 173.90 ppm.
MS: m/z = 209[M+.]; 194; 166; 136; 121; 109; 95; 73(100) amu.
IR: σ (cm-1) 3252, 3082, 2923, 2842, 1642, 1570, 1433, 1375, 1261, 1183, 1155, 899, 768, 623.
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 20.37; 20.46; 23.76(2C); 27.30; 27.49; 33.80(2C); 33.87; 33.97; 35.79; 35.94; 37.90; 38.26; 42.51; 43.26; 50.28; 50.86; 52.96; 53.33; 54.23; 55.66; 113.47; 113.82; 148.89; 149.42; 169.24; 170.72; 174.17; 174.28 ppm.
MS: m/z = 267[M+.]; 252; 236; 221; 208; 184; 144; 136; 131(100); 121; 107; 101; 93; 79 amu.
IR: σ (cm-1) 3265, 3100, 2923, 2860, 1747, 1642, 1568, 1437, 1330, 1407, 1300, 1265, 1155, 1119, 897, 758, 728.
실시예 18 : 화합물 VIa 의 제조
Figure pct00031

0.4 L의 메틸 t-부틸 에테르 및 다음으로 0.16 L(2.5N; 0.4 mol)의 n-부틸리튬을 헥산에 용해시킨 용액을 종래 장치에 연속적으로 도입하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 14.6 g(0.2 mol)의 N-메틸아세트아미드를 0.1 L의 메틸 t-부틸 에테르에 용해시킨 용액을 드로핑 깔대기에 의해 0 ℃의 온도를 유지시키면서 천천히 첨가하였다. 그 결과로 나타나는 현탁액을 동일 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 실온에서 18시간 동안 교반시켜 연노랑색 용액을 얻었다. 이후 -20 ℃로 냉각시킨 다음, 30.8 g(0.2 mol)의 (L)-멘톤 (Va)을 적가하였다. 반응 혼합ㅁ루을 실온에서 18시간 동안 유지한 후, 가수분해하였다. 얻어진 조생성물을 농축시킨 후 상기 둥근 바닥 플라스크에서 60 ℃를 넘지 않도록 고진공 하에서 증류시켜 존재하는 멘톤(Bp = 35-40 ℃/ 26.6 Pa)을 제거하였다. 잔사를 -30 ℃에서 헥산으로 2번 재결정하여 순수한 생성물을 얻었다. 30.5 g의 화합물 VIa가 흰색 고체 형태로 분리되었다.
Mp = 81 ℃; 수율: 67%.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz: 0.85 (d, 6.2 Hz, 3H); 0.89 (d, 7.0 Hz, 3H); 0.93 (d, 7.0 Hz, 3H); 0.70 - 1.10 (m, 3H); 1.40 - 1.60 (m, 2H); 1.60 - 1.90 (m, 3H); 1.96 (d, 14.3 Hz, 1H); 1.90 - 2.10 (m, 1H); 2.78 (d, 14.3 Hz, 1H); 2.82 (d, 4.6 Hz, 3H); 3.97 (s, 1H); 6.29 (s, 1H).
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 16.28; 18.84; 20.65; 22.02; 24.40; 24.68; 26.12; 33.47; 44.01; 45.19; 49.02; 72.25; 172.38 ppm.
MS: m/z = 227[M+.]; 212; 210; 209; 194; 170; 157; 142; 115; 109; 100; 95; 86; 81; 73(100) amu.
IR: σ (cm-1) 3311, 2950, 2867, 1640, 1557, 1451, 1407, 1367, 1346, 1239, 1183, 1159, 1071, 1052, 987, 889, 821, 713, 654.
실시예 19 : 화합물 17의 제조
반응식 5에 따라, 실시예 18에서 얻어진 화합물 VIa를 통해 화합물 17을 제조하였다:
Figure pct00032

11.35 g(0.05 mol)의 화합물 VIa, 0.1 L의 무수 톨루엔 및 다음으로 2 방울의 메탄설폰산을 종래 장치 내에 연속적으로 도입하였다. 그 결과로 나타나는 용액을 16시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시키고 0.05 L의 1N 중탄산나트륨 수용액으로 중성화시켰다. 건조 후 진공 하에서 농축시킨 다음, 잔사를 가스 크로마토그래피에 의해 분석하여 상기 혼합물의 75% 이상으로 측정되는 주요 이성질체를 포함하는 여러 이성질체를 구별하였다. 잔사를 -30 ℃에서 헥산으로 2번 연속 재결정하여 화합물 17을 흰색 고체의 형태로 얻었다.
Mp= 82 ℃; 수율: 64%.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz: 0.87 (d, 6.4 Hz, 3H); 0.90 (d, 6.3 Hz, 6H); from 0.60 to 1.20 (m, 2H); 1.40 - 2.00 (m, 6H); 2.40 - 2.60 (m, 1H); 2.72 (d, 4.8 Hz, 3H); 2.81 (d, 16.5 Hz, 1H); 2.97 (d, 12.5 Hz, 1H); 5.95 (s, 1H).
1 3 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 20.65; 21.10; 21.96; 23.53; 26.66; 29.38; 29.90; 31.48; 40.07; 41.09; 123.14; 140.84; 172.14 ppm.
MS: m/z = 209[M+.]; 194; 166; 136; 121; 109; 95; 81; 73(100) amu.
IR: σ (cm-1) 3288, 3079, 2960, 2872, 1650, 1549, 1458, 1403, 1338, 1260, 1160, 1052, 716, 681.
실시예 20 : 화합물 18의 제조
반응식 5에 따라, 실시예 18에서 얻어진 화합물 VIa를 통해 화합물 18을 제조하였다:
Figure pct00033

11.35 g(0.05 mol)의 화합물 VIa, 9.75 g(0.06 mol, 1.2 eq.)의 N,N-카르보닐디이미다졸 및 0.1 L의 무수 테트라하이드로퓨란을 종래 장치 내에 연속적으로 도입하였다. 그 결과로 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 다음으로 2시간 동안 50 ℃에서 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 7.84 g(0.07 mol, 1.4 eq.)의 포타슘 t-부톡사이드를 0.1 L의 무수 THF에 용해시킨 용액을 반응 매체 내에서 30 ℃를 초과하지 않도록 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 방치한 후, 상기 매체를 가수분해, 건조 및 진공 하에서 농축하였다.
증기상 크로마토그래피에 의한 농축물의 분석에 의해 각각 9:6:14:71%의 비율의 4개의 이성질체의 존재가 나타났다.
주요 이성질체인 화합물 18을 -30 ℃에서 헥산으로 결정화시켜 6.06 g의 흰색 고체로 분리하였다(수율: 58%).
Mp = 64 ℃.
1 H NMR : CDCl 3 , 200 MHz: 0.86 (d, 6.2 Hz, 3H); 0.89 (d, 6.6 Hz, 3H); 0.95 (d, 6.6 Hz, 3H); 1.00 - 1.50 (m, 2H); 1.60 - 2.00 (m, 5H); 2.30 - 2.50 (m, 1H); 2.82 (d, 4.8 Hz, 3H); 3.09 (d*d, 4.1/12.9 Hz, 1H); 5.56 (s, 1H); 6.04 (s, 1H).
13 C NMR : CDCl 3 , 50 MHz: 19.52; 20.70; 21.96; 26.01; 26.78; 27.37; 31.89; 33.42; 36.12; 51.98; 115.97; 157.98; 168.40 ppm.
MS: m/z = 209[M+.]; 194; 167; 152; 137; 121; 109; 101; 95; 81; 73(100) amu.
IR: σ (cm-1) 3273, 3083, 2950, 2866, 1655, 1627, 1559, 1443, 1408, 1385, 1263, 1244, 1195, 1160, 895, 873, 745, 678.
실시예 21 : (1'S,2'S,5'S)-2-[(2'- 이소프로페닐 -5'- 메틸 ) 사이클로헥스 -1-일]아세트산의 N- 메틸아미드(화합물 1')의 제조
실시예 1 및 2와 동일한 방법에 따라, (S)-시트로넬랄을 출발물질로 하여 화합물 1', 화합물 1의 (1S,2S,5S) 거울상 이성질체를 얻었다.
Mp = 105 ℃; [σ]D25 = +76.4° (c = 1; EtOH).
실시예 22 : (1'R,2'R,5'R)-2-[(2'- 이소프로페닐 -5'- 메틸 ) 사이클로헥스 -1-일]아세트산의 N- 메틸아미드(화합물 1")의 제조
실시예 1 및 2와 동일한 방법에 따라, (R)-시트로넬랄을 출발물질로 하여 화합물 1", 화합물 1의 (1R,2R,5R) 거울상 이성질체를 얻었다.
Mp = 105 ℃; [σ]D25 = -76.4° (c = 1; EtOH).
실시예 23 : 거울상 이성질체 1'과 1"의 비교
실시예 21 및 22에서 얻은 순수 거울상 이성질체 화합물 1' 및 1" 및 또한 실시예 2에서 얻은 화합물 1의 라세미 혼합물에 대하여 감각 수용적(organoleptic) 및 생리학적 특징의 비교 평가를 위하여 맛 전문가들의 패널을 대상으로 실험을 수행하였다
지각 역치(perception threshold)의 측면 및 신선 효과 느낌에 대한 강도 측면 모두에서, 이 평가는 분리하여 얻어진 두 거울상 이성질체 1' 및 1" 간에 및 라세미 혼합물에도 어떠한 눈에 띄는 차이를 증명하지 못하였다.
실시예 24 : 화합물 1의 평가 결과
식품 맛( Food flavoring )
분자를 30 ppm의 용량으로 미네랄 물에서 평가하였다. 패널리스트들은 물을 삼킨 후 빠르게 다가오는 청량함을 느끼고, 음료의 향 노트에 기재하였다: 민트, 파인, 감초, 따뜻함(warming), 톡 쏘는 맛(piquant), 침이 고임(salivating).
분자를 민트 맛에서 테스트하였고, 50 ppm의 용량으로 퐁당에서 평가하였다. 상기 패널리스트들은 몇 분 동안 지속되는 강한 청량함의 느낌을 감지하였다.
분자는 민트 맛에서 10%의 용량이었고, 얻어진 맛은 단 과자류에서의 0.2% 용량에서였다.
제형 A 제형 B
유칼립톨 3% 3%
스피아민트 에센스 7% 7&
천연 멘톨 50% 40%
화합물 1 0% 10%
중국 민트 에센스 40% 40%
테스터 패널은 강한 느낌으로 여러 분 동안 청량함을 감지하였다. 화합물 1을 포함하지 않는(제형 A) 맛의 청량함은 화합물 1을 포함하는(제형 B) 맛으로 감지되는 청량함에 비하여 입 안에서 강하게 느껴지지 않았고, 그 기간도 짧았다.
분자를 감귤류 맛으로 10%에서 테스트하였고, 얻어진 맛은 지방 필링(filling)에서 3%의 용량에서였다.
상기 패널리스트들은 지속적인 청량함, 및 레몬 프로파일로의 변화를 감지하였다. 화합물 1이 포함되지 않은 제품은 어떠한 특별한 청량함도 나타내지 않았다.
치약 맛
이들 조성들은 민트를 포함하지 않는 아동용 딸기맛이며, 이는 청량함을 증명하는 것을 가능하게 만들 것이다.
조성 A
(%)		 조성 B
(%)
PG 1%에서 헤디온(Hedione) 0.1 0.1
PG 1%에서 C16 알데히드 0.5 0.5
시스-3-헥세닐 아세테이트 0.1 0.1
헥실 아세테이트 0.4 0.4
메틸 신나메이트 0.9 0.9
시스-3-헥세놀 1.8 1.8
이소아밀 아세테이트 0.6 0.6
에틸 2-메틸부티레이트 1.5 1.5
에틸 부티레이트 5 5
에틸 바닐린 4 4
에틸 카프로에이트 0.7 0.7
아밀 부티레이트 1 1
딸기 퓨라논 0.9 0.9
부티르산 0.3 0.3
말톨 1 1
바닐린 0.1 0.1
이소아밀 부티레이트 0.1 0.1
감마-운데칼락톤 0.1 0.1
프로필렌 글리콜 80.9 60.9
화합물 1 0 20
이들 두 맛은 1%의 용량으로 겔 내에 적용되었고, 칫솔질로 테스트하였다.
딸기 A: 딸기, 약간 구운 그린 노트/바닐라 맛이 남
딸기 B: 딸기, 약간의 청량함이 바로 감지됨, 그린 노트, 밝음, 더 바닐라 맛이 남.
실시예 25 : 화합물 10의 평가 결과
식품 맛
화합물 10의 감각 수용성 특성 평가를 1 ppm의 농도의 미네랄 물에서 수행하였다. 패널리스트들은 혀에 닿은 후 즉시 다가오는 뜨거운(burning) 및 침이 고이는 감각을 느꼈다.
이어서 화합물 10을 카레/고추 맛에서 테스트하였으며, 5%의 크래커에서 평가하였다(최종 용량: 500 ppm).
제형 A
(%)		 제형 B
(%)
중국 신나몬 에센스 0.15 0.15
신나몬의 신남산 알데히드 0.35 0.35
천연 메틸사이클로펜테놀론 수화물 0.45 0.45
육두구 에센스 0.7 0.7
커민(Cumin) 에센스 0.8 0.8
고추 추출물 NPU 0.15 0.15
인도 생강 에센스 0.15 0.15
클로버 에센스 0.15 0.15
셀러리 에센스 0.35 0.35
아네톨 B21 1% 엘선 1.5 1.5
2% 분말화된 강황 15 15
카옌 페퍼 올레오 레진 1.5 0
화합물 10 0 5
오일화되지 않은 이스트 추출물 2006 분말 4 4
이온화되지 않은 분말화된 마늘 7 7
엑스트라파인 소듐 클루타메이트 15 15
미세 소금 170 마이크론 17 17
말토덱스트린 충분히 100% 충분히 100%
상기 패널리스트들은 맛 B가 제형 A와 같이 톡 쏘는 맛(piquant)이 있음을 느꼈다. 향 노트는 약간 변경되었고, 화합물 10은 더욱 오래 지속되는 감각을 제공하였다.
구강 치아 위생에 적용을 위한 맛
화합물 10을 여러 적용에 테스트하였다: 알콜 구강세정제 및 무알콜 구강세정제 및 치약. 테스터 패널은 톡 쏘고 따뜻한 감각을 느꼈다. 이 분자는 혀 끝에 고추 같은 톡 쏘는 얼얼한 감각, 및 침이 고이는 감각을 제공하기 때문에 매우 유용하다
참조 맛 맛 A 맛 B 맛 C
아이다호 민트 에센스 45 45 45 45
라임 에센스 45 45 45 45
시트로넬라 에센스 6 6 6 6
시나몬 에센스 1 1 1 1
오렌지 에센스 2 2 2 2
라임 테르펜 38 38 38 38
아네톨 40 40 40 40
레몬 에센스 75 75 75 75
시트랄 20 20 20 20
유칼립톨 45 45 45 45
디터페네이티드(Deterpenated ) 중국 민트 에센스 150 150 150 150
멘톨 375 375 375 375
피스쿨(Physcool) 30 30 30 30
트리아세틴 128 113 108 122
화합물 10 0 15 20 6
구강세정제( 알콜 없음):
맛의 용량 0.2%
참조 맛: 레몬, 콜라, 시원함(cool), 민트
맛 B: 레몬, 톡 쏘는 맛, 콜라, 시원함, 민트, 혀 끝에서 톡 쏘는 감각
구강세정제(6% 알콜 함유):
맛의 용량 0.2%
참조 맛: 레몬, 콜라, 시원함(cool), 민트
맛 A: 레몬, 톡 쏘는 맛, 콜라, 시원함, 민트, 혀 끝에서 톡 쏘는 감각
치약 내, 실리카 베이스:
맛의 용량 1%
참조 맛: 레몬, 콜라, 시원함(cool), 민트
맛 C: 레몬, 톡 쏘는 맛, 콜라, 시원함, 민트, 혀 끝에서 톡 쏘는 감각.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00034

    (여기서:
    - 각 점선 결합(dashed bond)는 독립적으로 존재하거나 존재하지 않고, 두개의 연속적인 점선 결합은 동시에 존재하지 않으며;
    - R1은 에틸과 다르고, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C6 사이클로알킬 및 C5-C6 사이클로알케닐로부터 선택되고; 이들 기 중 각각은 선택적으로 하이드록실 관능기, 카르복실 관능기, 니트릴 관능기, C1-C6 알콕시 관능기, C1-C6 알콕시카르보닐 관능기, C1-C4 시아노알킬 관능기 및 벤조[1,3]디옥솔-5-일 관능기 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;

    만일 C1 및 C7 원자 사이에 점선 결합이 존재하지 않는다면,
    - R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬이고;

    만일 C1 및 C7 원자 사이에 점선 결합이 존재한다면,
    - R2는 수소 원자 또는 C1-C6 알킬이고; 및
    - R3은 존재하지 않는다).
  2. 제1항에 있어서, R1은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3은 수소 원자이고 R2는 수소 원자 및 메틸 또는 에틸기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R2 및 R3은 모두 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - N-메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)-아세트아미드
    - 2-(6-이소프로필-3-메틸사이클로헥스-2-에닐)-N-메틸-아세트아미드
    - 2-(2-이소프로페닐-5-메틸사이클로헥실)-N-메틸-아세트아미드
    - 2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥스-1-에닐)-N-메틸-아세트아미드
    - 2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실리덴)-N-메틸-아세트아미드
    - 2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)-N-메틸-프로피온아미드
    - 3-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)-N-메틸-부티르아미드.
  6. 제1항에 있어서, R1은 에틸 라디칼보다 더 큰 입체 장애(steric hindrance)를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1은 하이드록실, 카르복실, 니트릴, C1-C4 알콕시, C1-C4 알콕시카르보닐 또는 C1-C4 시아노알킬 관능기 중 적어도 하나로 치환된 페닐 또는 벤질기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1은
    Figure pct00035
    및
    Figure pct00036
    기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R1은 이소프로필, 이소부틸, CH2COOH, -CH2COOMe, -CH2COOEt, -CH2OH, -CH2CH2OH 및 CH2C(CH3)2OH 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 모두 수소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제6항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드
    - N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-2-(2-이소프로페닐-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드
    - N-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드
    - [2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세틸아미노]-에틸 아세테이트
    - [2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세틸아미노]-메틸 아세테이트
    - N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드
    - N-(2-하이드록시에틸)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로-헥실)아세트아미드
    - N-(4-시아노메틸페닐)-2-(2-이소프로필-5-메틸-사이클로헥실)아세트아미드
    - N-(4-시아노페닐)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로-헥실)아세트아미드
    - [2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세틸아미노]-아세트산
    - N-이소부틸-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)-아세트아미드
    - N-(2-메틸옥시카르보닐페닐)-2-(2-이소프로필-5-메틸사이클로헥실)아세트아미드.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 하나 포함하는 방향 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 하나 포함하는 식품 형태의 방향 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 하나 포함하는, 구강 내 적용에 적합한 의약품 또는 의료보조제 조성물의 일부인 방향 조성물.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물을 적어도 하나 포함하는, 얼굴, 전신 또는 신체 일부의 케어를 위한 화장품 조성물.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014004523A2 (pt) * 2011-09-01 2017-03-28 Takasago Int Corp (U S A ) composto e composição aromatizante
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Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4150052A (en) * 1971-02-04 1979-04-17 Wilkinson Sword Limited N-substituted paramenthane carboxamides
JP3334425B2 (ja) * 1995-04-10 2002-10-15 ライオン株式会社 液体口腔用組成物
US20080300314A1 (en) * 2003-11-21 2008-12-04 Givaudan Sa Cooling Compounds
JP4786544B2 (ja) * 2003-11-21 2011-10-05 ジボダン エス エー Ｎ置換ｐ−メンタンカルボキサミド類
WO2006127936A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Cadbury Adams Usa Llc Taste potentiator compositions and edible confectionery and chewing gum products containing same
CA2636061C (en) * 2006-01-27 2015-06-02 Cadbury Adams Usa Llc Flavor-enhancing compositions, methods of manufacture, and methods of use
WO2008138162A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Givaudan Sa Compositions and their use
EP2008530B1 (de) * 2007-06-19 2011-01-19 Symrise AG Aromakomposition zum Verringern oder Unterdrücken von unerwünschtem bitteren und adstringierenden Eindruck
WO2009021558A1 (en) * 2007-08-16 2009-02-19 Symrise Gmbh & Co. Kg Mixtures comprising pellitorin and uses thereof

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