CN102459152A - 具有生理效果的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有生理效果的式(I)化合物：

Description

具有生理效果的化合物
本发明涉及具有特定生理效果，尤其在特别是口、鼻窝和咽喉的皮肤和粘膜上引起凉爽或发热感觉的化合物。本发明还涉及包含这些化合物的组合物并延及合成这些化合物的多种方法。
在调料和香料产业中，对给使用者带来新鲜的愉悦效果的产品的需求日益增长。在食品包括饮料、糖果、口香糖和意在用于口腔或身体卫生的产品的情况下，首先追求能够引起凉爽感觉的物质。
在该领域中，参比物质是(L)-薄荷醇，它是薄荷精油的主要成分。但是，该化合物存在若干缺陷，例如高挥发性、令人回想起薄荷的特性气味和高浓度下产生的苦味，使其不适合用在不期望这些属性的制剂中。而且，当(L)-薄荷醇以高浓度使用时有时会感觉灼烧感。为了克服这些缺陷，调料和香料产业已经研究制备提供强烈且长效新鲜生理感觉，但不具有苦味或气味的产品。由此，先前已报道(L)-薄荷醇的某些衍生物，例如醚[(L)-薄荷氧基-1，2-丙二醇、(L)-薄荷氧基-2-甲基-1，2-丙二醇、(L)-薄荷基甲基醚]、酯[(L)-薄荷基乙酸酯、乳酸酯、琥珀酸酯、戊二酸酯、异丁酸酯或2-甲氧基乙酸酯]、碳酸酯[(L)-薄荷基甘油碳酸酯]、(L)-薄荷酮及其某些缩醛(乳酸和甘油酸缩醛)、异胡薄荷醇及其乙酸酯，以及某些N-单取代的酰胺如2，3-二甲基-2-(2-丙基)丁酸N-甲基酰胺。
美国专利US 4,150,052描述了对薄荷烷-3-羧酸的N-单取代酰胺具有清新的生理效果。在Wilkinson Sword Ltd.公司要求保护的许多酰胺中，称作WS-3的N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺至今仍被非常广泛地使用。
国际申请WO 2007/089252列举了具有清新潜能的大量化合物，并描述了它们用于改善某些组合物如药物的味道的用途。
尽管存在大量清新的生理试剂，但是仍需要提供凉爽感觉并在一定时间内持续的组合物。
而且，若干年来世界调料市场中对非常辛辣的制品(在口腔内引起发热的感觉)的关注日益增加。最广泛用于这种效果的化合物是从辣椒中提取的辣椒素和从胡椒中得到的胡椒碱，但是已形成对新而强烈的味觉的需要。
本发明落在这种对具有特定生理效果，尤其是清新、身体发热和/或辛辣效果的新化合物的研究中。就此而言，本发明提出如下通式(I)的化合物：
Figure BPA00001448080500021
其中：
-每一个虚线表示的键独立地存在或不存在，条件是两个接连的虚线表示的键不同时存在；
-R1不是乙基，而选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环烯基；这些基团中的每一个可以任选被至少一个羟基、羧基、腈官能基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4氰基烷基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基取代；
如果原子C1和C7之间的虚线表示的键不存在，则
-R2和R3独立地是氢原子或C1-C6烷基；
如果原子C1和C7之间的虚线表示的键存在，则
-R2是氢原子，或线性或支化的C1-C6烷基，和
-R3不存在。
对于本发明的目的而言：
-术语“C1-C6烷基”指包含1至6个碳原子的任何线性或支化的烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基和异丁基；
-术语“C2-C6烯基”指包含2至6个碳原子的任何线性或支化的烯基，包括至少一个烯基不饱和键，尤其是乙烯基、正丙烯基、异丙烯基和异丁烯基；
-术语“C3-C6环烷基”指包含3至6个碳原子的任何环烷基，尤其是环戊基和环己基；
-术语“C5-C6环烯基”指包含5或6个碳原子的任何环烯基，包括至少一个烯基不饱和键，尤其是苯基。
类似地，术语“C1-C4烷氧基”、“C1-C4烷氧基羰基”或“C1-C4氰基烷基”意在表示包含1至4个碳原子的任何烷氧基、烷氧基羰基或氰基烷基。
本发明具体涉及通式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)的化合物：
Figure BPA00001448080500031
R1、R2和R3定义如上。
下文表I、II、III、IV和V列出了根据本发明化合物的特别有利的例子。
Figure BPA00001448080500041
Figure BPA00001448080500051
Figure BPA00001448080500061
Figure BPA00001448080500071
Figure BPA00001448080500081
本发明基于本发明人所做并由调味品专家支持的如下观察：已称作清新剂(并尤其在上述国际申请WO 2007/089252中有描述)的N-乙基-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺：
Figure BPA00001448080500091
的生理效果可以通过精确对酰胺官能团上的乙基位进行化学改性来有效并有利调节。
本发明人已特别注意到将该乙基替换为具有更小位阻的基团即甲基能够得到清新效果显著增强的化合物。
相反，将该乙基替换为具有较大位阻的基团赋予化合物特别有利的发热、辛辣和/或刺痛的效果。在某些情况下，差不多突出的清新效果仍保留。
因此本发明的第一方面涉及已注意到其高清新能力的如上限定的通式(I)化合物。这些化合物的R1基团是甲基。
根据本发明的第一方面，R2和R3基团的至少之一有利地是氢原子。具体而言，R3是氢原子，R2选自氢原子和甲基或乙基。优选地，R2和R3是2个氢原子。
根据本发明的第一方面，优选方面特别是：
-N-甲基-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺(化合物1)
-2-(6-异丙基-3-甲基环己-2-烯基)-N-甲基乙酰胺(化合物19)
-2-(2-异丙烯基-5-甲基环己基)-N-甲基乙酰胺(化合物15)
-2-(2-异丙基-5-甲基环己-1-烯基)-N-甲基乙酰胺(化合物17)
-2-(2-异丙基-5-甲基亚环己基)-N-甲基乙酰胺(化合物18)
-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)-N-甲基丙酰胺(化合物8)
-3-(2-异丙基-5-甲基环己基)-N-甲基丁酰胺(化合物9)。
比较研究表明：在这些清新剂中，化合物1就强度和感觉阈值而言都是最有效的。
本发明的第二方面涉及已注意到其发热和/或辛辣和/或流唾液效果的如上限定的通式(I)化合物。这些化合物的R1基团的特征在于比乙基大的位阻。具体而言，R1可以选自：
-异丙基、异丁基、乙烯基、异丙烯基、异丁烯基、苯基或苄基；这些基团中的每一个可以任选被选自羟基、羧基、腈官能基、C1-C4烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)、C1-C4烷氧基羰基(特别是甲氧基羰基和乙氧基羰基)或C1-C4氰基烷基的至少一个基团取代；或者
-被选自羟基、羧基、腈官能基、C1-C4烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)、C1-C4烷氧基羰基(特别是甲氧基羰基和乙氧基羰基)或C1-C4氰基烷基的基团取代的甲基。
根据一个优选的实施方案，R1是被选自羟基、羧基、腈官能基、C1-C4烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)、C1-C4烷氧基羰基(特别是甲氧基羰基和乙氧基羰基)和C1-C4氰基烷基的至少一个基团取代的苯基或苄基。
优选地，R1选自
Figure BPA00001448080500101
Figure BPA00001448080500102
一般而言，属于该实施方案的化合物的特征在于相当发热和/或辛辣的生理效果。
根据另一优选的实施方案，R1选自异丙基、异丁基、-CH2COOH、-CH2COOMe、-CH2COOEt、-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2C(CH3)2OH基团。一般而言，属于该实施方案的化合物的特征在于相当刺痛、流唾液的生理效果。
有利地和根据本发明，R2和R3是2个氢原子。
根据本发明的第二方面，优选化合物特别是：
-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺(化合物19)
-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙烯基-5-甲基环己基)乙酰胺(化合物16)
-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺(化合物14)
-[2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰基氨基]乙基乙酸酯(化合物5)
-[2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰基氨基]甲基乙酸酯(化合物4)
-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺(化合物7)
-N-(2-羟基乙基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺(化合物6)
-N-(4-氰基甲基苯基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺(化合物13)
-N-(4-氰基苯基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺(化合物12)
-[2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰基氨基]乙酸(化合物3)
-N-异丁基-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺(化合物2)
-N-(2-甲氧基羰基苯基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺(化合物11)。
在这些化合物中，化合物10和11特别优选。化合物10表现出强的辛辣灼烧的生理效果。化合物11就其而言表现出显著发热的生理效果，没有辛辣灼烧感。
根据本发明的化合物具有若干个不对称中心。本发明涵盖各种对映体和非对映异构体，单独或作为混合物考虑。
本发明涉及如上定义的通式(I)对映体的混合物，每种对映体可以以不同比例存在于所述混合物中。本发明的主题尤其是如上定义的通式(I)化合物的外消旋混合物。
对映体混合物或纯形式的制备通过本领域技术人员已知的例如使用光学富集或光学纯起始产物的方法和通过结晶或色谱的分离方法进行。
如上提及的，根据本发明的通式(I)化合物具有特定的生理效果。它们在特别是口、鼻窝和咽喉的皮肤和粘膜上引起凉爽和/或发热感觉。这些酰胺中的一些引起或多或少强烈的清新的生理效果，赋予它们所加入其中的食品以清新感觉，而其它引起发热的生理效果。它们中的某些也能引起其它生理效果，例如激活三叉神经的物质的刺痛或辛辣灼烧的生理效果特性，因此赋予它们所加入其中的食品以辛辣感觉。
因此根据本发明的化合物有利地用作例如在食品型组合物(口香糖、糖果、饮料等)、化妆品、药物或医护组合物(美体或口牙保健组合物、锭剂、口腔喷雾、糖浆、乳液等)中的生理调节剂，特别是清新剂或发热剂。根据本发明的化合物可以单独或作为与本领域技术人员已知和他们能够根据期望效果选择的一种或多种其它生理调节剂(例如调味剂、气味调节剂)的混合物使用。
这类组合物的基本制品将由本领域技术人员根据预期组成并因此根据预期用途来容易地确定，对其而言通常组分如溶剂和/或佐剂公知。合适的基本制品例如和以非限制方式包括食品、药物、化妆品、美体和口牙保健制品。
根据本发明的化合物混入组合物中的有效量根据该组合物的性质、期望效果和任选存在的其它化合物的性质而变化，并且可以由本领域技术人员容易地确定。一般而言，该有效量可以在非常宽的范围内变化，组合物总重量的0.1至99％，尤其是0.1重量至50重量％，特别是0.1重量至30重量％。
根据本发明的化合物可以直接或以混入或混到惰性载体材料(可以包含适合最终组合物的其它成分)的形式使用。可以使用各种载体材料，包括例如极性溶剂、油、脂肪、细碎固体、环糊精、麦芽糖糊精、树胶、树脂和已知用于这类组合物的任何其它载体材料。
本发明具体涉及用于护理面部、身体或身体局部的化妆品组合物，尤其是面霜和/或美体霜、爽身粉、发油或护体油、洗发水、护发液、沐浴啫喱、化妆皂、舒体止汗剂、体香剂、洗液、剃毛膏、剃毛皂、牙膏、漱口水或软膏，其包含至少一种根据本发明的式(I)化合物，或包含至少一种根据本发明的通式(I)化合物的组合物。
本发明还具体涉及食品型的芳香组合物，或者其是最终食品组合物(例如口香糖、糖果、酒精类或非酒精类饮料等)的部分，其包含至少一种根据本发明的通式(I)化合物。
本发明还具体涉及是适合口腔内施用的药物或医护产品组合物(尤其是糖浆、片剂、锭剂、喷雾剂、漱口剂、牙膏)的部分的芳香组合物，其包含至少一种根据本发明的通式(I)化合物。本发明延及相应的药物或医护产品。
本发明延及根据本发明的通式(I)化合物的制备方法。
在第一实施方案中，可以按照方案1通过酰胺II与强碱和烷基化剂相继反应获得式(I-1)化合物，其中R2和R3都指氢原子，R1定义如上。
Figure BPA00001448080500131
方案1
优选地，所述碱可以选自酰胺、碱金属醇盐或氢氧化物、有机锂化合物或碱金属氢化物。更优选地，所述碱选自有机锂化合物。甚至更优选地，所述碱是N-丁基锂。烷基化剂可以是本领域技术人员已知的使得可以用如上定义的式(I)中烷基R1烷基化胺官能基的任何烷基化剂。优选地，烷基化剂选自磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)、烷基溴、烷基碘或烷基氯，前提是催化量的碱金属卤化物被同时引入反应介质中。更优选地，烷基化剂是烷基溴或烷基碘。用于此反应的合适溶剂可以是芳族烃、醚、环醚、非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，或其混合物。
一般而言，方案1结束时得到的式(I-1)化合物(其中R2和R3都是氢原子，R1定义如上)可以按照方案2烷基化一次或任选两次，以得到式(I-1)化合物。
Figure BPA00001448080500132
方案2
使得能够得到取代基R2和R3的烷基化剂是本领域技术人员公知的。优选地，烷基化剂选自磺酸酯(例如甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)、烷基溴、烷基碘或烷基氯，前提是催化量的碱金属卤化物被同时引入反应介质中。优选地，烷基化剂是烷基溴或烷基碘。
文献报道了由香茅醛合成III-2：[1r]-2-(反式2-异丙烯基-顺式-5-甲基环己基)丙二酸二甲酯(L.F.Tietze，T.Eicher，U.Diederichsen和A.Speicher，Reactions and Synthesis in the Organic Chemistry Laboratory，p.459，Wiley-VCH ed.2007)，其改编本(E.J.Corey和P.Carpino，Tet.Lett.，31，3857，1990)描述了立体选择合成路线。因此，根据起始物是(S)-香茅醛、(R)-香茅醛或香茅醛的外消旋混合物，分别得到对映纯(1S，2S，5S)或(1R，2R，3R)形式或其外消旋混合物形式的化合物III-2。化合物III-2氢化继而得到III-1：[1r]-2-(反式2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)丙二酸二甲酯(方案3)。
Figure BPA00001448080500141
方案3
在第二实施方案中，式(I-1)和(I-2)的化合物可以分别由式(III-1)和(III-2)的丙二酸酯得到。在本领域技术人员公知的使得能够得到式(IV)酸的一系列反应之后，按照方案4通过活化式(IV)化合物的羧基官能团，随后与合适胺缩合生成式(I-1)和(I-2)的酰胺。
Figure BPA00001448080500142
方案4
氯化剂可以是本领域技术人员公知的任何氯化剂，例如SOCl2、ClCO-COCl、PCl3或PCl5；更优选地，氯化剂是SOCl2或ClCO-COCl。
第三实施方案使得能够经式(VI)中间酰胺醇获得式(I)化合物，所述式(VI)中间酰胺醇通过式
Figure BPA00001448080500143
的烷基酰胺(其中R1、R2和R3如式(I)中的定义)与式(V)(其中每个虚线表示的键独立地存在或不存在，条件是两个连续的虚线表示的键不同时存在)的酮缩合得到。优选的式(V)化合物是表VI中所限定的化合物(Va)至(Vf)。
表VI
Figure BPA00001448080500151
中间酰胺醇可以随后经历本领域技术人员能够选择的多个步骤，以获得期望的通式(I)化合物(方案5)。
Figure BPA00001448080500152
方案5
具体而言，酰胺醇可以例如经过在酸性介质中的脱水，或相继与羰基二咪唑和叔丁氧基钾(条件是R3是氢原子)反应；这些步骤之后可以任选进行一定程度的受控氢化以获得其它通式(I)化合物，尤其是式(I-1)化合物。
在该实施方案的第一变化形式中，式
Figure BPA00001448080500153
的烷基酰胺与式(Va)的酮缩合，并且所得酰胺醇经过在酸性介质中脱水，得到式(I-3)化合物：
Figure BPA00001448080500154
在该实施方案的第二变化形式中，式
Figure BPA00001448080500161
烷基酰胺与式(Va)的酮缩合，并且所得酰胺醇相继与羰基二咪唑和叔丁氧基钾(条件是R3是氢原子)反应，得到式(I-4)化合物：
Figure BPA00001448080500162
本领域技术人员承认对映体可以具有十分不同的感官和生理性质。因此，尽管(L)-薄荷醇是生理清新剂，但其对映体(D)-薄荷醇却是苦的并且很少用在芳香组合物中。
由于式(I-1)和(I-2)化合物包括在C1、C2和C5上的至少3个非对称中心，因此可以分别按照方案3和4由(S)-香茅醛和(R)-香茅醛选择性获得(1S，2S，5S)和(1R，2R，5R)对映体。(1S，2S，5S)和(1R，2R，5R)对映体的外消旋混合物就其而言可以以相同方式由外消旋香茅醛得到。接着对映体可以按照本领域技术人员已知的方法分离，例如结晶或色谱法。一般而言，(1S，2S，5S)和(1R，2R，5R)对映体与其相同的外消旋混合物在就感觉阈值和所感觉的清新效果强度而言的感官和生理品质方面没有表现出任何显著差异。因此，本发明的主题是式(I)化合物的任何纯对映体和非对映异构体及其任何比例的任何混合物，尤其是外消旋混合物。
下面实施例进一步举例说明根据本发明的化合物的各种制备方法及其用途和优点。这些实施例给出仅用于举例说明，不能认为是限制本发明。
实施例1：化合物II的制备
首先，按照方案3由外消旋香茅醛得到化合物III-2。接着按照方案4得到化合物II。所述方案如下：
-[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)乙酸的制备
方法1
将7g碳载钯(5％)、134g(0.5mol)化合物III-2和0.5升甲醇依次引入1升高压釜内。高压釜在3巴氢气下调节并搅拌24小时。过滤溶液并浓缩，并真空蒸馏残余产物。分离出128g化合物III-1，即摩尔收率为95％。
将63g KOH(1.12mol，1.5当量)、63g水、0.74升甲醇和100g(0.37mol)化合物III-1依次引入常规设备内。将混合物回流12小时，接着将冷凝器更换为蒸馏设备。随着蒸馏进行，甲醇被蒸掉，并替之以水。当蒸气温度达80℃时，中断蒸馏。将冷却至环境温度的溶液用100ml甲基叔丁基醚萃取2次，接着使其冷却至0℃，并酸化至pH＝3。将所得悬浮液用200ml甲基叔丁基醚萃取3次。将有机相洗涤至中性，在硫酸镁上干燥，接着浓缩。将残余固体从甲基叔丁基醚与甲基环己烷的混合物中重结晶。得到71.5g呈白色固体的[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)丙二酸，即收率为80％。
将120g乙酸和3g 96％硫酸(0.031mol)依次引入常规设备内。将溶液搅拌5分钟，并接着加入80g(0.33mol)先前得到的[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)丙二酸。将所得混合物回流12小时，接着将其冷却至环境温度，然后加入5g乙酸钠三水合物。将所得溶液搅拌0.5小时。真空蒸馏掉乙酸，并将残余物溶解(take up)到0.2升水中，随后用0.15升甲基叔丁基醚萃取3次。在硫酸镁上干燥之后，浓缩溶液，并接着真空蒸馏残余物。-30℃下将所得的粘性油从甲基环己烷中结晶，以得到53.7g呈白色固体的[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)乙酸，由此代表82％的收率。
方法2
将25g化合物III-2、3g Pd/C(5％)和接着0.1升无水甲苯引入0.25升高压釜内。高压釜在3巴氢气下调节并接着搅拌24小时。在核实不存在起始物之后，过滤混合物、浓缩并蒸馏。分离出23.4g呈无色油的[1r]-2-(反式-2-异丙烯基-顺式-5-甲基环己基)乙酸甲酯，即收率为92％。Bp＝56℃/26.6Pa
将5.3g KOH(2当量)、10g水、0.1升甲醇和10g(0.047mol)先前获得的[1r]-2-(反式-2-异丙烯基-顺式-5-甲基环己基)乙酸甲酯依次引入常规设备内。将所得溶液回流3小时。在用0.1升水稀释之后，接着蒸馏除去甲醇。将所得水相用0.05升甲基叔丁基醚萃取2次，接着使其酸化至pH＝3。将白色悬浮液用0.1升甲基叔丁基醚溶解2次。将该有机相洗涤至中性，干燥，接着浓缩。将白色残余物从甲基环己烷中重结晶，以得到7.9g[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)乙酸。
收率：85％。
-化合物II的制备
将40g(0.202mol)先前获得的[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)乙酸、0.2升无水甲苯和3滴二甲基甲酰胺依次引入常规设备中。将新纯化的亚硫酰二氯(37.5g、1.3当量)倒入滴液漏斗内，接着逐滴加入圆底烧瓶中。将所得混合物在环境温度下搅拌12小时，接着在部分真空下蒸掉溶剂。在高真空下蒸馏残余物，以得到42.5g呈无色液体的[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)乙酰氯，即收率为98％。
将0.05升32％氨水溶液引入常规设备内，所述溶液通过水/冰浴至0℃。将21g(0.1mol)先前获得的[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)乙酰氯在0.15升无水二氯甲烷中的溶液引入滴液漏斗内，接着逐滴加入圆底烧瓶中。将所得混合物搅拌2小时，接着进行相分离。保留水相。用0.1升清水、0.1升5％盐酸和0.1升清水将有机相洗涤2次。将该有机相在硫酸镁上干燥，接着浓缩。将残余固体从甲基叔丁基醚与甲基环己烷的混合物中重结晶，以得到14.60g化合物II。
Mp＝147℃；收率74％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.77(d；7.0Hz，3H)；0.86(d，6.8Hz，3H)；0.91(d，6.8Hz，3H)；0.60至1.10(m，4H)；1.20至1.50(m，1H)；1.60至2.00(m，6H)；2.55(d*d，8.4/18.5Hz，1H)；5.7(s，2H)
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：15.75；21.95；22.96；24.62；27.30；32.88；35.59；37.34；40.91；42.15；47.61；176.13ppm.
MS：m/z＝197[M+]；182；165；154；138；112；95；86；67；59(100)amu(原子质量单位).
IR：σ(cm-1)3400，3200，1647，1438，1410，1194，1152，801，693，657.
实施例2：化合物1的制备
方法1
按照实施例1所述的制备化合物II的相同方法，其中0.05升氨水替换为相同体积的40％单甲胺水溶液，在用甲基叔丁基醚与甲基环己烷的混合物重结晶之后得到9.7g呈白色固体的化合物I。
Mp＝142℃；收率：92％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.75(d，6.8Hz，3H)；0.83(d，6.7Hz，3H)；0.88(d，6.7Hz，3H；0.5至1.2(m，3H)；1.45(m，1H)；1.50至2.00(m，7H)，2.50(m，1H)；2.79(d，4.8Hz，3H)；5.56(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：15.27；21.60；22.60；24.30；26.30；26.90；32.52；35.26；37.07；41.18；41.81；47.29；173.81ppm.
MS：m/z＝211[M+]；196；180；168；163；126；100；95；81；73(100)；58amuIR：σ(cm-1)3254，3090，1643，1568，1454，1372，1279，1189，1160，995，913，753，722，626.
方法2
按照方案1，将3.94g(0.02mol)实施例1中得到的化合物II和0.05升无水四氢呋喃依次引入常规设备内。使溶液至0℃，接着缓慢加入0.009升N-丁基锂的2.25N己烷(1.05当量)溶液。在相同温度下将混合物搅拌1小时，接着快速加入3.55g(1.25当量)碘代甲烷。将所得悬浮液在环境温度下搅拌2小时，接着水解、干燥并浓缩。将所得白色固体从甲基叔丁基醚与甲基环己烷的混合物中重结晶，以得到3.55g化合物1，即收率为84％。该产物与利用第一种方法得到的产物相同。
实施例3：化合物2的制备
按照实施例1所述的制备化合物II的相同方法，使用9.14g(0.125mol，2.5当量)异丁胺(替代氨水)，得到化合物2。
Mp＝82℃；收率：83％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.75(d，6.7Hz，3H)；0.82(d，6.7Hz，3H)；0.90(d，2.8Hz，3H)；0.95(d，2.8Hz，3H)，0.50至1.20(m，6H)；1.20至1.50(m，2H)；1.50至2.00(m，7H)，2.50(d，12.3Hz，1H)；3.10(m，2H)；5.6(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：15.66；20.52；21.95；22.97；24.65；27.29；28.90；32.89；35.62；37.44；41.85；42.37；47.24；47.71；173.32ppm.
MS：m/z＝253[M+]；238；224；210；198；181；168；163；142；137；115(100)；100；95；81；72；60amu.
IR：σ(cm-1)3315，3093，2955，2847，1642，1553，1464，1437，1370，1275，1187，1160，1126，997，973，738，704，627.
实施例4：化合物3的制备
按照实施例3的相同方法，使用9.46g(0.125mol，2.5当量)甘氨酸，得到化合物3。
Mp＝153℃；收率：44％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.70(d，6.8Hz，3H)；0.81(d，6.6Hz，3H)；0.86(d，6.6Hz，3H)；0.50至1.10(m，4H)；1.10至1.30(m，1H)；1.50至2.10(m，6H)；2.32(m，1H)；3.70(m，2H)；8.2(m，2H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：15.50；21.83；22.97；24.27；26.58；26.62；32.50；35.22；36.69；36.82；46.95；169.70；172.69ppm.
IR：σ(cm-1)3366，3279，3100，2950，2850，1748，1703，1662，1601，1528，1439，1337，1214，1133，1035，995，668，610.
实施例5：化合物4的制备
按照实施例3的相同方法，使用9.42g(0.075mol，1.5当量)甘氨酸甲酯盐酸盐和12.65g(0.125mol，2.5当量)三乙胺，得到化合物4。
Mp＝88℃；收率：76％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.76(d，7.0Hz，3H)；0.85(d，6.7Hz，3H)；0.90(d，6.7Hz，3H)；0.60至1.10(m，3H)；1.20至1.50(m，2H)；1.50至2.00(m，6H)；2.56(d*d，19/8.9Hz，1H)；3.77(s，3H)；4.06(d，5Hz，2H)；5.94(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：15.25；21.57；24.24；26.93；32.50；35.20；37.05；40.88；41.23；41.74；47.16；52.36；170.62；173.19ppm.
MS：m/z＝269[M+]；254；238；226；210；180；163；158；137；131(100)；109；103；99；95；90；81amu.
IR：σ(cm-1)3325，3266，3080，2950，2845，1744，1635，1531，1437，1386，1227，1183，1136，980，743，7087，671，624.
实施例6：化合物5的制备
按照实施例3的相同方法，使用10.46g(0.075mol，1.5当量)甘氨酸乙酯盐酸盐，得到化合物5。
Mp＝79℃；收率：69％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.76(d，6.8Hz，3H)；0.84(d，6.8Hz，3H)；0.90(d，6.8Hz，3H)；0.60至1.10(m，3H)；1.20至1.50(m，2H)；1.30(t，7.2Hz，3H)；1.50至2.00(m，6H)；2.57(d*d，18.9/8.9Hz，1H)；4.04(d，5Hz，2H)；4.22(q，7.2Hz，2H)；5.99(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：14.17；15.25；21.57；22.59；24.24；26.92；32.50；35.21；37.03；40.86；41.40；41.74；47.15；61.50；170.17；173.17ppm.
MS：m/z＝283[M+]；268；240；238；210；181；172；163；145(100)；137；117；109；104；99；95；81amu.
IR：σ(cm-1)3337，3068，1731，1634，1544，1441，1370，1351，1309，1249，1186，1152，11312，1044，1027，944，859，655，624，596.
实施例7：化合物6的制备
按照实施例3的方法，使用7.64g(0.125mol，2.5当量)无水乙醇胺，得到化合物6。
Mp＝106℃；收率：88％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.76(d，6.8Hz，3H)；0.85(d，6.6Hz，3H)；0.90(d，6.6Hz，1H)；0.60至1.10(m，3H)；1.20至1.50(m，2H)；1.50至2.00(m，6H)；2.53(d*d，18.4/8.6，1H)；3.39(m，2H)；4.20(m，2H)；6.75(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：15.59；21.91；22.99；24.57；27.24；32.86；35.53；37.37；41.45；42.03；42.81；47.68；62.33；175.05ppm.
MS：m/z＝241[M+]；226；210；19+8；181；163；156；137；130；109；103(100)；95；81；60amu.
IR：σ(cm-1)3447，3302，3084，2950，2850，1623，1554，1452，1278，1218，1190，1132，1060，999，966，865，747，695，624.
实施例8：化合物7的制备
按照实施例3的方法，使用11.12g(0.075mol，1.5当量)1-氨基-2-甲基丙-2-醇，得到化合物7。
Mp＝110℃；收率：88％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.77(d，7Hz，3H)；0.84(d，6.7Hz，3H)；0.90(d，6.7Hz，3H)；0.60至1.10(m，3H)；1.20至1.50(m，2H)；1.22(s，6H)；1.60至2.00(m，6H)；2.55(d*d，18.8/8.9Hz，1H)；3.21(s，H)；3.26(d，5.8Hz，2H)；6.25(s，H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：15.67；21.96；24.61；27.30；27.68(2c)；32.86；35.59；37.37；41.65；42.23；47.70；50.88；71.19；174.77ppm.
MS：m/z＝269[M+]；254；250；236；226；211(100)；196；181；168；163；137；131；126；113；100；95；81；73amu.
IR：σ(cm-1)3321，3086，2963，2843，1639，1557，1445，1368，1275，1148，1132，996，741，693，658.
实施例9：化合物10的制备
按照实施例3的方法，由15.3g香草胺和15.3g三乙胺得到化合物10。
Mp＝140℃；收率：68％。
1 H NMR：CD 3 SOCD 3 ，200MHz：0.54(d，6.8Hz，3H)；0.64(d，6.8Hz，3H)；0.69(d，6.8Hz，3H)；0.60至1.10(m，5H)；1.10至1.20(m，1H)；1.30至1.80(m，5H)；2.10至2.30(m，1H)；3.58(s，3H)；4.02(m，2H)；6.45至6.65(m，3H)；8.05(s，1H)；8.69(s，1H).
13 C NMR：CD 3 SOCD 3 ，50MHz：15.50；21.82；22.95；24.26；26.59；32.51；35.19；36.87；40.27；41.70；42.19；47.08；55.85；112.01；115.43；120.13；130.98；145.71；147.76；172.08ppm.
IR：σ(cm-1)3333，3139，2951，2912，2841，1633，1601，15550，1515，1451，1433，1371，1349，1273，1250，1234，1188，1156，1124，1034，919，866，830，798，742.
实施例10：化合物11的制备
按照实施例3的方法，由15.1g邻氨基苯甲酸甲酯和15.3g三乙胺得到化合物11。
Mp＝83℃；收率：88％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.84(d，6.4Hz，3H)；0.86(d，6.8Hz，3H)；0.97(d，6.8Hz，3H)；0.60至1.10(m，5H)；1.10至1.20(m，1H)；1.50至2.00(m，5H)；2.78(m，1H)；3.92(s，3H)；7.06(t*d，7.0/1.0Hz，1H)；7.53(t*d，7.0/1.6Hz，1H)；8.02(d*d，8.0/1.6Hz，1H)；8.76(d*d，8.0/1.0Hz，1H)；11.1(s，1H).
IR：σ(cm-1)3270，2955，2908，1703，1687，1602，1588，1524，1446，1257，1236，1086，764，728，702.
实施例11：化合物12的制备
按照类似实施例3的方法，由3.10g 4-氨基苯并腈和2.78g无水三乙胺，得到化合物12。
将5.41g(0.025mol)[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)乙酰氯、0.05升无水二氯甲烷和2.78g(0.00385升)无水三乙胺依次引入250ml三颈圆底烧瓶中，该烧瓶配有浸入式温度计、具有充有KOH溶液的干保护装置的立式冷凝器和0.1升等压滴液漏斗。使所得溶液至0℃。
接着将3.1g(0.0265mol)4-氨基苯并腈在0.02升无水二氯甲烷中的溶液引入漏斗中。将该溶液在0.5小时内逐滴加入圆底反应烧瓶中，导致出现白色沉淀物。将所得溶液在环境温度下搅拌2小时，接着依次用0.1升水、0.1升1N HCl和0.1升碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤。将有机相在无水硫酸镁上干燥，接着在旋转蒸发仪上浓缩。使用二氯甲烷/己烷混合物-20℃下使所得白色沉淀物结晶。接着分离白色固体。
Mp＝141℃；收率：84％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.77(d，8Hz，3H)；0.83(d，7Hz，3H)；0.91(d，8Hz，3H)；0.65至1.10(m，3H)；1.20至1.50(m，2H)；1.50至2.00(m，6H)；2.72(d*d，18/20Hz，1H)；3.10(m，2H)；7.58(d，9Hz，2H)；7.72(d，9Hz，2H)；7.92(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：15.23；21.54；24.19；27.04；32.49；35.08；37.12；41.90；42.26；47.14；106.67；119.56；133.23；142.28；172.10ppm.
IR：σ(cm-1)3247，3178，3106，2959，2911，2842，2218，1663，1594，1537，1501，1444，1409，1354，1325，1307，1262，1251，1174，1121，980，846，836，776.
实施例12：化合物13的制备
按照实施例11的方法，由3.50g 4-氨基苄基酰胺(替代4-氨基苄基腈)得到化合物13。
Mp＝142℃；收率：78％。
1 H NMR CDCl 3 ，200MHz：0.77(d，8Hz，3H)；0.83(d，8Hz，3H)；0.94(d，8Hz，3H)；0.60至1.10(m，3H)；1.20至1.50(m，2H)；1.50至2.00(m，6H)；2.67(d*d，18/10Hz，1H)；3.71(s，2H)；7.23(d，8Hz，2H)；7.56(d，8Hz，2H)；7.79(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：15.24；21.56；22.57；23.07；24.20；26.98；32.48；35.14；37.14；41.84；42.12；47.17；118.02；120.45；125.19；128.48；138.02；171.88ppm.
IR：σ(cm-1)3344，2958，2912，2840，2250，1660，1597，1520，1413，1370，1322，1306，1173，1126，909，809，678.
实施例13：化合物14的制备
按照类似实施例3的方法，由胡椒胺、无水二氯甲烷和N-甲基吗啉得到化合物14。
将5g(0.0331mol)胡椒胺、100ml无水二氯甲烷和3.36g(0.0331mol)N-甲基吗啉依次引入250ml常规配备且用氮气冲洗的干三颈圆底烧瓶中。使混合物至0℃。接着逐滴加入0.0331mol溴代薄荷酰氯(bromomentholic acid chloride)在大约2倍体积的无水二氯甲烷中的溶液。白色沉淀物立即形成，并且在反应介质不超过10℃下持续加入。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜，接着倒到碎冰和10％含水HCl的混合物上。接着将有机相用100ml水(第1次洗涤加入)、100ml的4N氢氧化钠水溶液和100ml水(第3次洗涤加入)洗涤，然后在MgSO4上干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将所得白色固体从二氯甲烷/甲基环己烷混合物中重结晶。
Mp＝133℃；收率：87％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.76(d，8Hz，3H)；0.84(d，8Hz，3H)；0.89(d，8Hz，3H)；0.60至1.10(m，3H)；1.20至1.50(m，2H)；1.50至2.00(m，6H)；2.55(m，1H)；4.34(d，6Hz，2H)；5.85(s，1H)；5.93(s，2H)；6.76(m，3H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：15.26；21.55；22.57；24.20；26.89；32.47；37.17；37.06；41.29；41.82；43.35；47.28；101.03；108.23；108.44；121.07；132.48；146.89；147.88；172.83ppm.
IR：σ(cm-1)3313，2955，2939，2907，2841，1637，1542，1501，1486，1441，1250，1188，1096，1042，942，922，856，812，734，703.
实施例14：化合物16的制备
按照类似实施例11至13的方法，制备化合物16。
将6.3g(0.075mol)碳酸氢钠、0.1升蒸馏水、5g(0.02625mol)4-羟基-3-甲氧基苄基氯化铵和0.05升四氢呋喃依次引入250ml配有浸入式温度计和上行冷凝器的三颈圆底烧瓶中。搅拌整个内容物，直至得到清澈溶液，接着使其至0℃。向圆底反应烧瓶中逐滴加入[1r]-2-(反式-2-异丙烯基-顺式-5-甲基环己基)乙酰氯(5.36g，0.025mol)在0.05升四氢呋喃中的溶液。
将该混合物在环境温度下搅拌2小时，接着在旋转蒸发仪上除去溶剂。将所得水相用0.1升二氯甲烷萃取2次。用0.1升1N HCl和0.1升氯化钠饱和水溶液依次洗涤合并的有机相。接着将它们在无水硫酸镁上干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩。将所得白色固体从二氯甲烷/甲基环己烷混合物中重结晶。
对于该工艺，预先根据Corey E.J.和Carpino P.(Tet.Lett.，31，3857，1990)制备[1r]-2-(反式-2-异丙烯基-顺式-5-甲基环己基)乙酰氯。
Mp＝104℃；收率：80％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.86(d，6Hz，3H)；0.60至1.05(m，2H)；1.65(s，3H)；1.20至2.0(m，8H)；2.38(d*d，14/2Hz，1H)；3.87(s，3H)；4.35(m，2H)；4.70(m，2H)；5.70(m，2H)；6.80(m，3H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：18.79；22.57；32.12；32.34；34.91；36.69；41.09；41.97；43.49；51.74；55.90；110.66；111.55；114.34；120.80；130.44；145.11；146.71；148.73；172.53ppm.
IR：σ(cm-1)3315，2915，2842，1631，1595，1558，1514，1452，1427，1274，1247，1232，1210，1177，1156，1123，1039，886，847，828，794，751，737.
实施例15：化合物8的制备
按照方案4由化合物III-1得到化合物8：
Figure BPA00001448080500261
将20g(0.074mol)丙二酸酯III-1和0.1升无水二甲基亚砜依次引入常规设备中。将所得溶液冷却到10至15℃(结晶限值)。缓慢引入8.75g(0.078mol，1.05当量)叔丁基钾，以使介质温度不超过20℃。将所得溶液在环境温度下保持2小时，接着逐滴加入12.6g(0.089mol，1.2当量)碘代甲烷。将混合物搅拌2小时，接着倒入0.3升清水中。将水相用0.1升甲基环己烷萃取4次。将合并的有机相用0.1升清水洗涤3次，在硫酸镁上干燥，接着浓缩。在-30℃下将所得白色固体从甲基环己烷中重结晶。得到17.24g[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)-2-甲基丙二酸二甲酯，即收率为82％。
将8.4g KOH(0.15mol，1.5当量)、10g水、0.2升甲醇和15g(0.05mol)先前得到的酯依次引入常规设备中。将混合物回流12小时，接着将冷凝器替换为蒸馏设备。随着蒸馏进行，甲醇被蒸掉，并替之以水。当蒸气温度达80℃时，蒸馏中断。将冷却至环境温度的溶液用0.1升甲基叔丁基醚萃取2次，接着使其冷却至0℃，并酸化至pH＝3。将所得悬浮液用0.2升甲基叔丁基醚萃取3次。将有机相洗涤至中性，在硫酸镁上干燥，接着浓缩。将残余固体从甲基叔丁基醚与甲基环己烷的混合物中重结晶。分离出10.9g呈白色固体的[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)-2-甲基丙二酸，即收率为85％。
将12g乙酸和0.5g 96％硫酸依次引入常规设备内。将溶液搅拌5分钟，并接着加入10.9g(0.0425mol)先前得到的酸。将所得混合物回流12小时，接着将其冷却至环境温度，并加入1g乙酸钠三水合物，然后将所得溶液搅拌0.5小时。真空蒸馏掉乙酸，并将残余物溶解到0.2升水中，随后用0.05升甲基叔丁基醚萃取3次。在硫酸镁上干燥之后，浓缩溶液，并真空蒸馏残余物。将所得呈粘性油的[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)丙酸溶解在0.05升无水甲苯中。
将在0.05升无水甲苯中的10g(0.04mol)前述酸和2滴N，N-二甲基甲酰胺依次引入常规设备中。将新纯化的乙二酰氯(6.45g、1.3当量)倒入滴液漏斗内，接着逐滴加入圆底烧瓶中。将所得混合物在环境温度下搅拌12小时，接着在部分真空下蒸掉溶剂。将残余物溶解到0.025升无水甲苯中，后者真空蒸掉。用0.025升无水甲苯溶解残余物。
将0.025升40％单甲胺水溶液引入常规设备内，所述溶液通过水/冰浴至0℃。将前述酰氯的甲苯溶液引入滴液漏斗内，接着逐滴加入圆底烧瓶中。将所得混合物搅拌2小时，接着进行相分离。保留水相。用0.05升清水、0.05升5％盐酸和再用0.1升清水将有机相洗涤2次。将该有机相在硫酸镁上干燥，接着浓缩。将残余固体从甲基叔丁基醚与甲基环己烷的混合物中重结晶，以得到8.3g呈两种立体异构体(比例2∶1)混合物形式的化合物8.Mp＝133℃；收率：74％。
该产物由两种立体异构体组成，当NMR信号特征不清楚时，它们分别表示为“主要”和“次要”。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.72(d，6.8Hz，3H)；0.88(d，7.0Hz，3H)；0.91(d，7.0Hz，3H)；0.60至1.00(m，4H)；1.14(d，7.2Hz，3H)；1.00至1.50(m，2H)；1.60至1.90(m，3H)；2.10(m，1H)；2.59(q.d.2.6/7.2Hz，1H)；2.79(d，4.8Hz，3H M)；2.82(d，4.8Hz，3H m)；5.50(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：15.63(M)；15.81(m)；21.91(m)；22.05(M)；23.08(m)；23.12(M)；24.70(m)；24.84(M)；24.70(m)；24.84(M)；26.52(M)；26.58(m)；26.74(m)；27.24(M)；33.10(m)；33.61(M)；35.35(M)；35.68(m)；35.82(m)；37.31(M)；40.35(m)；40.79(M)；42.22(m)；43.97(m)；44.29(m)；44.83(M)；175.80(M)；177.10(m)ppm.
MS：m/z＝225[M+.]；210；194；182；154；140；123；100；87(100)；69amu.
IR：σ(cm-1)3334，3070，2950，2866，1644，1547，1455，1407，1368，1298，1243，1159，1025，685.
实施例16：化合物9的制备
按照实施例15的方法，并将碘代甲烷替换为9.70g(0.089mol，1.2当量)溴代乙烷，得到15.9g[1r]-2-(反式-2-异丙基-顺式-5-甲基环己基)-2-乙基丙二酸二甲酯，即收率为72％，接着获得8.13g呈两种立体异构体(比例1∶1)混合物形式的化合物9。
Mp＝137℃；收率：68％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.70至1.00(m，12H)；1.00至2.10(m，12H)；2.31(d.t，2.5/12Hz，1H)；2.80(d，4.9Hz，3H)；2.83(d，4.9Hz，3H)；5.60(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：13.13；13.75；15.46；15.70；17.79；21.90；22.00；23.05；23.15；24.34；24.81；24.89；26.40；26.66；26.85；27.18；33.33；33.67；35.26；35.69；36.48；36.68；42.54；43.41；44.44；44.76；48.98；49.19；175.14；176.29ppm.
MS：m/z＝239[M+.]；224；210；196；180；168；154；101(100)；95；86；81amu.
IR：σ(cm-1)3298，2958，2870，1644，1547，1456，1409，1365，1239，1159，800，685.
实施例17：化合物15的制备
按照方案3，由化合物III-2得到化合物15：
Figure BPA00001448080500291
实验条件与L.F.Tietze等所述的那些相同。
Mp＝116℃；收率：83％。
1 H NMR：CDCl 3  200MHz：0.87(d，6.4Hz，3H)；0.50至1.10(m，2H)；1.66(s，3H)；1.30至2.00(m，8H)；2.33(d*d，2.8/13.8Hz，1H)；2.78(d，4.8Hz，3H)；4.71(s，2H)；5.83(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：19.18；22.96；26.56；32.55；32.73；35.53；37.01；41.46；42.16；52.16；111.81；149.15；173.90ppm.
MS：m/z＝209[M+.]；194；166；136；121；109；95；73(100)amu.
IR：σ(cm-1)3252，3082，2923，2842，1642，1570，1433，1375，1261，1183，1155，899，768，623.
13C NMR：CDCl3，50MHz：20.37；20.46；23.76(2C)；27.30；27.49；33.80(2C)；33.87；33.97；35.79；35.94；37.90；38.26；42.51；43.26；50.28；50.86；52.96；53.33；54.23；55.66；113.47；113.82；148.89；149.42；169.24；170.72；174.17；174.28ppm.
MS：m/z＝267[M+.]；252；236；221；208；184；144；136；131(100)；121；107；101；93；79amu.
IR：σ(cm-1)3265，3100，2923，2860，1747，1642，1568，1437，1330，1407，1300，1265，1155，1119，897，758，728.
实施例18：化合物VIa的制备
Figure BPA00001448080500301
0.4升甲基叔丁基醚和0.16升(2.5N；0.4mol)正丁基锂的己烷溶液依次引入常规设备中。使所得混合物至0℃，接着通过滴液漏斗以保持温度为0℃的方式缓慢加入14.6g(0.2mol)N-甲基乙酰胺在0.1升甲基叔丁基醚中的溶液。将所得悬浮液在相同温度下搅拌2小时，接着在环境温度下搅拌18小时，以得到淡黄色溶液。使后者至-20℃，接着逐滴加入30.8g(0.2mol)(L)-薄荷酮(Va)。将该反应混合物在环境温度下保持18小时，随后水解。高真空蒸馏浓缩后得到的粗产物，以在不超过60℃下除去圆底烧瓶中存在的薄荷酮(Bp＝35-40℃/26.6Pa)。在-30℃下将残余物从己烷中重结晶2次以得到纯产物。分离出30.5g呈白色固体的化合物Via。Mp＝81℃；收率：67％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.85(d，6.2Hz，3H)；0.89(d，7.0Hz，3H)；0.93(d，7.0Hz，3H)；0.70至1.10(m，3H)；1.40至1.60(m，2H)；1.60至1.90(m，3H)；1.96(d，14.3Hz，1H)；1.90至2.10(m，1H)；2.78(d，14.3Hz，1H)；2.82(d，4.6Hz，3H)；3.97(s，1H)；6.29(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：16.28；18.84；20.65；22.02；24.40；24.68；26.12；33.47；44.01；45.19；49.02；72.25；172.38ppm.
MS：m/z＝227[M+.]；212；210；209；194；170；157；142；115；109；100；95；86；81；73(100)amu.
IR：σ(cm-1)3311，2950，2867，1640，1557，1451，1407，1367，1346，1239，1183，1159，1071，1052，987，889，821，713，654.
实施例19：化合物17的制备
按照方案5经实施例18中得到的化合物VIa制备化合物17：
Figure BPA00001448080500311
将11.35g(0.05mol)化合物VIa、0.1升无水甲苯和2滴甲磺酸依次引入常规设备中。将所得溶液在回流下搅拌16小时，接着冷却并用0.05升1N碳酸氢钠水溶液中和。在干燥和真空浓缩之后，通过气相色谱分析残余物；可识别出若干异构体，其中主要异构体占超过混合物的75％。-30℃下将该残余物从己烷中重结晶，连续2次，以得到呈白色固体的化合物17。
Mp＝82℃；收率：64％。
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.87(d，6.4Hz，3H)；0.90(d，6.3Hz，6H)；0.60至1.20(m，2H)；1.40至2.00(m，6H)；2.40至2.60(m，1H)；2.72(d，4.8Hz，3H)；2.81(d，16.5Hz，1H)；2.97(d，12.5Hz，1H)；5.95(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：20.65；21.10；21.96；23.53；26.66；29.38；29.90；31.48；40.07；41.09；123.14；140.84；172.14ppm.
MS：m/z＝209[M+.]；194；166；136；121；109；95；81；73(100)amu.
IR：σ(cm-1)3288，3079，2960，2872，1650，1549，1458，1403，1338，1260，1160，1052，716，681.
实施例20：化合物18的制备
按照方案5，经实施例18中得到的化合物Via，制备化合物18：
Figure BPA00001448080500312
将11.35g(0.05mol)化合物VIa、9.75g(0.06mol，1.2当量)N，N-羰基二咪唑和0.1升无水四氢呋喃依次引入常规设备中。将所得溶液在环境温度下搅拌2小时，接着在50℃下搅拌2小时。将溶液冷却至环境温度，接着在反应介质不超过30℃下加入7.84g(0.07mol，1.4当量)叔丁基钾在0.1升无水THF中的溶液。在环境温度下18小时之后，将介质水解、干燥并真空浓缩。
对浓缩液的气相色谱分析表明存在4种异构体，各自比例为9∶6∶14∶71％。
通过在-30℃下从己烷中结晶分离出主要异构体即化合物18，收率为58％，即6.06g白色固体。
Mp＝64℃.
1 H NMR：CDCl 3 ，200MHz：0.86(d，6.2Hz，3H)；0.89(d，6.6Hz，3H)；0.95(d，6.6Hz，3H)；1.00至1.50(m，2H)；1.60至2.00(m，5H)；2.30至2.50(m，1H)；2.82(d，4.8Hz，3H)；3.09(d*d，4.1/12.9Hz，1H)；5.56(s，1H)；6.04(s，1H).
13 C NMR：CDCl 3 ，50MHz：19.52；20.70；21.96；26.01；26.78；27.37；31.89；33.42；36.12；51.98；115.97；157.98；168.40ppm.
MS：m/z＝209[M+.]；194；167；152；137；121；109；101；95；81；73(100)amu.
IR：σ(cm-1)3273，3083，2950，2866，1655，1627，1559，1443，1408，1385，1263，1244，1195，1160，895，873，745，678.
实施例21：(1’S，2’S，5’S)-2-[(2’-异丙烯基-5’-甲基)环己-1-基]乙酸N-甲基酰胺(化合物1’)的制备
按照实施例1和2的相同方法由(S)-香茅醛得到化合物1’，即化合物1的(1S，2S，5S)对映体。
Mp＝105℃；[α]D 25＝+76.4°(c＝1；EtOH).
实施例22：(1’R，2’R，5’R)-2-[(2’-异丙烯基-5’-甲基)环己-1-基]乙酸N-甲基酰胺(化合物1”)的制备
按照实施例1和2的相同方法由(R)-香茅醛得到化合物1”，即化合物1的(1R，2R，5R)对映体。
Mp＝105℃；[α]D 25＝-76.4°(c＝1；EtOH).
实施例23：对映体1’和1”的比较
实施例21和22中得到的对映纯化合物，以及实施例2中得到的化合物1的外消旋混合物经过一组调味专家进行感官和生理品质的比较评价。
该评价并不能证实在感觉阈值和所感觉的清新效果强度方面，这两种对映体1’和1”单独使用时二者之间存在任何显著的差别，也不能证实与该外消旋混合物存在任何显著的差别。
实施例24：化合物1的评价结果
食品调味
以30ppm的用量评价在矿物水中的分子。专家组感觉到在吞咽之后即非常快速地具有清新感，并且描述了饮料的芳香味：薄荷味、松香、甘草味、发热、辛辣、流唾液。
在薄荷调味料中测试该分子，并评价以50ppm的用量在软糖中的情况。专家组觉察到持续数分钟的强烈清新感。
该分子以10％用量在薄荷调味料中，所得调味料以0.2％用量在甜的糖果中。
Figure BPA00001448080500331
尝味者小组感觉到一接触就产生并持续数分钟的清新感。不含化合物1的调味料(配方A)的清新感没有对含化合物1的调味料(配方B)感觉的清新感那么强烈，并且在口中的持续时间也短。
以10％用量在柑橘水果调味料中测试该分子，所得调味料以0.3％用量在脂肪填充物中。
专家组感觉到持续的清新感，以及柠檬分布的变化。不含化合物1的制品没有表现出任何特定的清新感。
牙膏调味
这些组合物是不含薄荷的用于儿童的草莓调味料，这应该能够证明清新感。
Figure BPA00001448080500341
这两种调味料以1％的用量作为啫喱施用，并在刷牙时测试。
草莓A：草莓味、微微烘烤过的绿色清香(green note)/香草味草莓B：草莓味、十分快速感觉到的淡淡清新、绿色清香、轻微更多香草味。
实施例25：化合物10的评价结果
食品调味
以1ppm的浓度在矿物水中进行对化合物10的感官性质评价。调味专家感觉到置于舌上之后立即具有灼烧和流唾液感。
接着在咖喱/辣椒调味料中测试化合物10，并评价以5％(最终用量：500ppm)在薄脆饼干中的情况。
  配方A(％)   配方B(％)
  肉桂精   0.15   0.15
  肉桂的肉桂醛   0.35   0.35
  天然甲基环戊烯酮水合物   0.45   0.45
  肉豆蔻精   0.7   0.7
  枯茗精   0.8   0.8
  辣椒提取物NPU   0.15   0.15
  印度姜精   0.15   0.15
  丁香精   0.15   0.15
  芹菜精   0.35   0.35
  茴香脑B21 1％Elsun   1.5   1.5
  2％粉末姜黄   15   15
  Cayenne辣椒油树脂   1.5   0
  化合物10   0   5
  非油状酵母提取物2006粉末   4   4
  非离子化粉末大蒜   7   7
  极细谷氨酸钠   15   15
  精盐170微米   17   17
  麦芽糖糊精   qs 100％   qs 100％
专家组成员发现调味料B与配方A一样辛辣。芳香味略有变化，化合物10提供了更长久的感觉。
用在口牙保健品中的调味料
在各种应用中测试化合物10：在醇类漱口水和非醇类漱口水中，和在牙膏中。尝味者小组感觉到辛辣和发热感。该分子非常有利，因为它在舌头边缘提供刺痛感，这是像辣椒的辛辣感，并且流唾液。
Figure BPA00001448080500361
漱口水(无醇)：
调味料的量：0.2％
参考调味料：柠檬味、可乐味、凉爽、薄荷味
调味料B：柠檬味、辛辣、可乐味、凉爽、薄荷味、舌端上的辛辣感。
漱口水(6％醇)：
调味料的量：0.2％
参照调味料：柠檬味、可乐味、凉爽、薄荷味
调味料A：柠檬味、辛辣、可乐味、凉爽、薄荷味、舌端上的辛辣感。
牙膏中，二氧化硅基：
调味料的量：1％
参照调味料：柠檬味、可乐味、凉爽、薄荷味
调味料C：柠檬味、辛辣、可乐味、凉爽、薄荷味、舌端上的辛辣感。

Claims (15)

1.一种通式(I)的化合物：
Figure FPA00001448080400011
其中：
-每一个虚线表示的键独立地存在或不存在，条件是两个接连的虚线表示的键不同时存在；
-R1不是乙基，而选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基和C5-C6环烯基；这些基团中的每一个可以任选被至少一个羟基、羧基、腈基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C4氰基烷基和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基取代；
如果原子C1和C7之间的虚线表示的键不存在，则
-R2和R3独立地是氢原子或C1-C6烷基；
如果原子C1和C7之间的虚线表示的键存在，则
-R2是氢原子，或C1-C6烷基，和
-R3不存在。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是甲基。
3.权利要求2所述的化合物，其特征在于R3是氢原子，R2选自氢原子、甲基或乙基。
4.权利要求2或3所述的化合物，其特征在于R2和R3是2个氢原子。
5.权利要求2至4中任一项所述的化合物，其特征在于所述化合物选自：
-N-甲基-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺
-2-(6-异丙基-3-甲基环己-2-烯基)-N-甲基乙酰胺
-2-(2-异丙烯基-5-甲基环己基)-N-甲基乙酰胺
-2-(2-异丙基-5-甲基环己-1-烯基)-N-甲基乙酰胺
-2-(2-异丙基-5-甲基亚环己基)-N-甲基乙酰胺
-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)-N-甲基丙酰胺
-3-(2-异丙基-5-甲基环己基)-N-甲基丁酰胺。
6.权利要求1所述的化合物，其特征在于R1具有比乙基大的位阻。
7.权利要求6所述的化合物，其特征在于R1是被羟基、羧基、腈基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或C1-C4氰基烷基的至少一个基团取代的苯基或苄基。
8.权利要求7所述的化合物，其特征在于R1选自
Figure FPA00001448080400021
基团。
9.权利要求6所述的化合物，其特征在于R1选自异丙基、异丁基、-CH2COOH、-CH2COOMe、-CH2COOEt、-CH2OH、-CH2CH2OH和-CH2C(CH3)2OH基团。
10.权利要求6至9中任一项所述的化合物，其特征在于R2和R3是2个氢原子。
11.权利要求6所述的化合物，其特征在于所述化合物选自：
-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺
-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-2-(2-异丙烯基-5-甲基环己基)乙酰胺
-N-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺
-[2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰基氨基]乙基乙酸酯
-[2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰基氨基]甲基乙酸酯
-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺
-N-(2-羟基乙基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺
-N-(4-氰基甲基苯基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺
-N-(4-氰基苯基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺
-[2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰基氨基]乙酸
-N-异丁基-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺
-N-(2-甲氧基羰基苯基)-2-(2-异丙基-5-甲基环己基)乙酰胺。
12.一种芳香组合物，其包含至少一种权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物。
13.一种食品型芳香组合物，其包含至少一种权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物。
14.一种适合口腔内施用的芳香组合物，其是药物或医护产品的组成部分，包含至少一种权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物。
15.一种用于护理面部、身体或身体局部的芳香组合物，其包含至少一种权利要求1至11中任一项所述的式(I)化合物。
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