CA2758612A1 - Composes a effet physiologique - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule générale (I) : présentant un effet physiologique ainsi que leur préparation et leur utilisation.

Description

COMPOSES A EFFET PHYSIOLOGIQUE

L'invention concerne des composés aux effets physiologiques particuliers, provoquant notamment une sensation de frais et/ou de chaud sur la peau et les muqueuses, particulièrement de la bouche, de la fosse nasale et de la gorge. L'invention concerne également des compositions contenant ces composés et s'étend à différents procédés de synthèse de ces composés.

Dans l'industrie des arômes et des parfums, une demande croissante pour des produits délivrant à l'utilisateur un effet plaisant de fraîcheur se développe. Dans le cas des aliments, englobant les boissons, les confiseries, les gommes à mâcher, ainsi que les produits destinés à l'hygiène buccale ou corporelle, on recherche en premier lieu des substances aptes à provoquer une sensation de frais.
Dans ce domaine, la substance de référence est le (L)-menthol, constituant majoritaire des huiles essentielles de menthe.
Cependant, ce composé révèle plusieurs inconvénients comme une volatilité
élevée, une odeur caractéristique rappelant la menthe ainsi qu'une amertume se développant à
concentration élevée la rendant inappropriée dans les formules où ces attributs ne sont pas souhaités. Par ailleurs, une sensation de brûlure est parfois perçue lors de l'utilisation de (L)-menthol à forte concentration. Pour s'affranchir de ces inconvénients, l'industrie des arômes et des parfums a étudié la préparation de produits apportant une sensation physiologique de fraîcheur intense et durable mais dépourvus d'amertume et d'odeur. Ainsi, ont été précédemment reportés certains dérivés du (L)-menthol tels que des éthers [(L)-menthoxy-l,2-propandiol, (L)-menthoxy-2methyl-1,2-propandiol, éther de (L)-menthyle et de méthyle], des esters [acétate, lactate, succinate, glutarate, isobutyrate,
2-méthoxyacétate de (L)-menthyle], des carbonates [carbonate de (L)-menthyle et de glycéryle], la (L)-menthone et certains de ses acétals (lactique et glycérique), l'isopulégol et son acétate ainsi que certains amides N-monosubstitués tels que le N-méthylamide de l'acide 2,3-diméthyl-2-(2-propyl)butyrique.
Le brevet américain US 4,150,052 décrit les amides N-monosubstitués de l'acide p-menthan-3-carboxylique comme présentant un effet physiologique rafraîchissant.
Parmi les nombreux amides revendiqués par la société Wilkinson Sword Ltd, le N-éthyl-p-menthan-
3-carboxamide, baptisé WS-3 est encore très largement en usage de nos jours.

La demande internationale WO 2007/089252 liste un nombre important de composés au potentiel rafraîchissant, et décrit leur utilisation pour améliorer le goût de certaines compositions comme les médicaments.
Malgré l'existence d'un nombre significatif d'agents physiologiques rafraîchissants, un besoin persiste de compositions pourvoyant une sensation de frais perdurant dans le temps.
Par ailleurs, il s'est fait jour depuis quelques années un intérêt croissant, sur le marché mondial des arômes, pour les préparations fortement pimentées, provoquant une sensation de chaleur dans la cavité buccale. Les composés les plus utilisés à
cet effet sont la capsaïcine extraite des piments et la pipérine provenant du poivre, mais il existe un besoin affirmé pour de nouvelles sensations gustatives fortes.

L'invention s'inscrit dans cette recherche de nouveaux composés aux effets physiologiques particuliers, notamment rafraîchissants, chauffants et/ou piquants. A cet égard, l'invention propose des composés de formule générale (I) ci-après :
4 6 O

B ' n dans laquelle :
- chacune des liaisons en pointillé est indépendamment présente ou absente, à
condition que deux liaisons en pointillé successives ne soient pas simultanément présentes ;
- R1, différent d'un éthyle, est choisi parmi un alkyle en C,-C6, un alcènyle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C6, un cycloalcènyle en C5-C6 ; chacun de ces groupes pouvant être éventuellement substitué par au moins une fonction hydroxyle, carboxyle, nitrile, alkoxy en C,-C4, alkoxycarbonyle en C,-C4, cyanoalkyle en C,-C4 et benzo[1,3]dioxol-5-yle, si la liaison en pointillé entre les atomes CI et C7 est absente, - R2 et R3 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6, si la liaison en pointillé entre les atomes Cl et C7 est présente, - R2 est un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié ; et - R3 est absent.

Au sens de la présente invention, on désigne par les termes :

- alkyle en CI-C6 , tout groupement alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, notamment les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle et isobutyle ;

- alcènyle en C2-C6 , tout groupement alcènyle de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, comportant au moins une insaturation alcènique, notamment les groupes éthylènyle, n-propylènyle, isopropylènyle, isobutylènyle ;

- cycloalkyle en C3-C6 , tout groupement alkyle cyclique de 3 à 6 atomes de carbone, notamment les groupes cyclopentyle et cyclohexyle ;

- cycloalcènyle en C5-C6 , tout groupement alcènyle cyclique de 5 ou 6 atomes de carbone comportant au moins une insaturation alcènique, notamment le groupe phényle.

De même, on entend par alkoxy en C1-C4 , alkoxycarbonyle en C1-C4 ou cyanoalkyle en C1-C4 , tout groupement alkoxy, alkyloxycarbonyle ou cyanoalkyle de 1 à 4 atomes de carbone.

La présente invention concerne en particulier les composés de formules générales (I-1), (I-2), (I-3), (I-4) et (I-5) O 0~II 0 NR' l-1 -1 R' R' -~ " i-2 ~ " t-3 R3 R2 H R3 R2 H )R3 R2 H

~1 N I-4 R
N~ I-Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment.

Les tableaux I, II, III, IV et V ci-après répertorient des exemples particulièrement intéressants de composés selon l'invention.

Tableau I

o Il N ~R' I-1 C se. R1 R2 R3 Qualités p or anole ti ues N-méthyl-2-(2-isopropyl-5- Frais intense avec effet 1 -CH3 -H -H méthylcyclohexyl)- retard, rémanent, note de acétamide menthe et réglisse N-isobutyl-2-(2-isopropyl-5-2 -CH2CH(CH3)2 -H -H méthylcyclohexyl)- Rafraîchissant et picotant acétamide acide [2-(2-isopropyl-5-3 -CH2COOH -H -H méthylcyclohexyl)- Chaud acétylamino]-acétatique [2-(2-isopropyl-5-méthyl- Chaud et piquant en arrière 4 -CH2COOCH3 -H -H cyclohexyl)-acétylamino]- bouche, fraîcheur subtile méthyle acétate [2-(2-isopropyl-5-méthyl- Piquant mentholé rémanent, -CH2COOC2H5 -H -H cyclohexyl)-acétylamino]
moyennement frais éthyle acétate N-(2-hydroxy-éthyl)-2-(2- Rafraîchissant et picotant, 6 -CH2CH2OH -H -H isopropyl-5-méthyl- avec une note anisée, cyclohexyl)-acétamide réglissée N-(2-hydroxy-2-méthyl- Boisé, piquant, et froid, 7 -CH2C(CH3)20H -H -H propyl)-2-(2-isopropyl-5- accompagné d'un méthyl-cyclohexyl)- picotement stimulant la acétamide salivation 2-(2-isopropyl-5-méthyl-8 -CH3 -CH3 -H cyclohexyl)-N-méthyl- Piquant, léger effet salivant propionamide 3-(2-isopropyl-5-méthyl-9 -CH3 -C2H3 -H cyclohexyl)-N-méthyl- Frais butyramide N-(4-hydroxy-3-méthoxy- Chaud et piquant tel le OH -H -H benzyl)-2-(2-isopropyl-5 méthyl-cyclohexyl)- poivre, avec un effet OCH3 acétamide salivant N-(2-méthyloxycarbonyl-11 -H -H phényl)-2-(2-isopropyl-5- Chaud méthyl-cyclohexyl)-Mc000 acétamide N-(4-cyano-phényl)-2-(2-12 c CN -H -H isopropyl-5-méthyl- Chaud cyclohexyl)-acétamide N-(4-cyanométhyl-phényl)-13 CN -H -H 2-(2-isopropyl-5-méthyl- Chaud cy clohex 1)-acétamide N-benzo[1,3]dioxol-5- Chaud et froid en arrière 7t C -H -H ylméthyl-2-(2-isopropyl-5- gorge, avec une note méthyl-cyclohexyl)- vanillée p acétamide Tableau II

O
'1 N'RI I-2 C sé R' R R Qualités organoleptiques 2-(2-isopropènyl-5-méthyl--CH3 -H -H Rafraîchissant cyclohexyl)-N-méthyl-acétam ide OH N-(4-hydroxy-3-méthoxy- Puissant piquant avec effet 16 OCH3 -H benzyl)-2-(2-isopropènyl-5- retard, salivant, légèrement s méthyl-cyclohexyl)-acétamide boisé

Tableau III
O
i ~
N'R I-3 C sé R R R Qualités organoleptiques 17 -CH3 -H -H 2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohex-l- Rafraîchissant ènyl)-N-méthyl-acétamide
5 Tableau IV

y o C sé R R Qualités organoleptiques 18 -CH3 -H 2-(2-isopropyl-5-méthyl- Rafraîchissant cyclohexylidène)-N-méthyl-acétamide Tableau V

I I~ R, I-5 ~G3 N ' C sé R R R Qualités or anole ti ues 19 -CH3 -H -H 2-(6-isopropyl-3-méthyl-cyclohex- Rafraîchissant avec un effet 2-ènyl)-N-méthyl-acétamide retard, légèrement boisé
6 L'invention repose sur la constatation surprenante, faite par les inventeurs et confortée par des aromaticiens experts, que les effets physiologiques du N-éthyl-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-acétamide :

`.loti Et déjà connu comme agent rafraîchissant (et décrit notamment dans la demande internationale WO 2007/089252 précédemment mentionnée), peuvent être significativement et avantageusement modulées grâce à une modification chimique opérée précisément au niveau du groupe éthyle de la fonction amide.
Les inventeurs ont notamment constaté que le remplacement de ce groupe éthyle par un groupe d'encombrement stérique plus faible, à savoir, un groupement méthyle, conduisait à un composé aux effets rafraîchissants notablement amplifiés.

A l'inverse, le remplacement de ce groupe éthyle par un groupe d'encombrement stérique plus important confère au composé un effet chauffant, pimenté et/ou picotant, particulièrement intéressant. Dans certains cas, un effet rafraîchissant plus ou moins prononcé est conservé.

Un premier aspect de l'invention concerne donc des composés de formule générale (I), comme précédemment définie, pour lesquels un haut pouvoir rafraîchissant a été
constaté. Le groupe R' de ces composés est un méthyle.
Selon ce premier aspect de l'invention, au moins un des groupements R2 et R3 est avantageusement un atome d'hydrogène. Notamment, R3 est un atome d'hydrogène et R2 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle. De préférence, R2 et R3 sont deux atomes d'hydrogène.
Selon ce premier aspect de l'invention, les composés préférés sont notamment :
- N-méthyl-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-acétamide (composé 1) - 2-(6-isopropyl-3-méthyl-cyclohex-2-ènyl)-N-méthyl-acétamide (composé 19) - 2-(2-isopropènyl-5-méthyl-cyclohexyl)-N-méthyl-acétamide (composé 15) - 2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohex-1-ènyl)-N-methyl-acétamide (composé 17) - 2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexylidène)-N-méthyl-acétamide (composé 18) - 2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-N-méthyl-propionamide (composé 8) - 3-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-N-méthyl-butyramide (composé 9).
7 Une étude comparative montre que, parmi ces rafraîchissants, le composé 1 est le plus efficace, tant en terme d'intensité que de seuil de perception.

Un second aspect de l'invention concerne des composés de formule générale (I), comme précédemment définie, pour lesquels un effet chauffant et/ou piquant et/ou salivant a été constaté. Le groupe R' de ces composés se caractérise par un encombrement stérique plus important que celui d'un radical éthyle. Notamment, R' peut être choisi parmi :

- un groupe isopropyle, isobutyle, éthylènyle, isopropènyle, isobutènyle, phényle ou benzyle ; chacun de ces groupes pouvant éventuellement être substitué par au moins un groupement choisi parmi une fonction hydroxyle, carboxyle, nitrile, alkoxy en C,-C4 (notamment méthoxyle et éthoxyle), alkoxycarbonyle en C,-C4 (notamment méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle), cyanoalkyle en C,-C4, ou encore - un méthyle substitué par un groupement choisi parmi une fonction hydroxyle, carboxyle, nitrile, alkoxy en C,-C4 (notamment méthoxyle et éthoxyle), alkoxycarbonyle en C, -C4 (notamment méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle), cyanoalkyle en C, -C4.

Selon un mode de réalisation préféré, R' est un groupe phényle ou benzyle substitué
par au moins un groupement choisi parmi une fonction hydroxyle, carboxyle, nitrile, alkoxy en C,-C4 (notamment méthoxyle et éthoxyle), alkoxycarbonyle en C,-C4 (notamment méthoxycarbonyle et éthoxycarbonyle) et cyanoalkyle en C, -C4.

De préférence, R est choisi parmi OCHs, Me000 CN et /-\ 'OH. De façon générale, les composés appartenant à ce mode de réalisation se caractérisent par un effet physiologique plutôt chauffant et/ou pimenté.
Selon un autre mode de réalisation préféré, R' est choisi parmi un groupe isopropyle, isobutyle, -CH2COOH, -CH2COOMe, -CH2COOEt, -CH2OH, -CH2CH2OH et -CH2C(CH3)20H. De façon générale, les composés appartenant à ce mode de réalisation se caractérisent par un effet physiologique plutôt picotant, salivant.
Avantageusement et selon l'invention, R2 et R3 sont deux atomes d'hydrogène.
Selon ce second aspect de l'invention, les composés préférés sont notamment :
- N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide (composé 19)
8 - N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-2-(2-isopropènyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide (composé 16) - N-benzo[I,3]dioxol-5-ylmethyl-2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-acetamide (composé 14) - [2-(2-isopropyl-5 -methyl-cyclohexyl)-acétylamino] -éthyle acétate (composé
5) - [2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-acetylamino]-méthyle acétate (composé
4) - N-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide (composé 7) - N-(2-hydroxy-éthyl)-2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-acétamide (composé
6) - N-(4-cyanométhyl-phényl)-2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide (composé
13) - N-(4-cyano-phényl)-2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide (composé
12) - acide [2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-acetylamino]-acétatique (composé
3) - N-isobutyl-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-acétamide (composé 2) - N-(2-méthyloxycarbonylphényl)-2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide (composé 11).
Parmi ces composés, les composés 10 et 11 sont particulièrement préférés. Le composé 10 montre un fort effet physiologique piquant-brûlant. Le composé 11 présente pour sa part un effet physiologique chauffant remarquable, dépourvu de l'aspect piquant-brûlant.

Les composés selon l'invention ont plusieurs centres asymétriques. L'invention couvre les différents énantiomères et diastéréoisomères, considérés isolément ou en mélange.
L'invention s'étend à des mélanges d'énantiomères de formule générale (I), comme précédemment définie, chaque énantiomère pouvant être présent dans lesdits mélanges en proportions variables. L'invention a notamment pour objet des mélanges racémiques de composés de formule générale (I) comme précédemment définie.
L'élaboration des mélanges d'énantiomères ou de formes pures est réalisée par des méthodes connues de l'homme de l'art en utilisant par exemple des produits de départ optiquement enrichis ou optiquement purs, des méthodes de séparation par cristallisation ou chromatographie.
9 PCT/FR2010/000313 Comme précédemment mentionné, les composés de formule générale (I) selon l'invention présentent des effets physiologiques particuliers. Ils provoquent une sensation de frais et/ou de chaud sur la peau et les muqueuses, particulièrement de la bouche, de la fosse nasale et de la gorge. Certains de ces amides provoquent un effet physiologique rafraîchissant plus ou moins intense apportant une sensation de fraîcheur aux aliments auxquels ils sont ajoutés alors que d'autres provoquent un effet physiologique chauffant.
Certains d'entre eux peuvent également provoquer d'autres effets physiologiques tels que le picotement ou un effet physiologique piquant-brûlant caractéristique des substances activant le nerf trigéminal, apportant alors une sensation pimentée aux aliments auxquels ils sont ajoutés.
De ce fait, les composés selon l'invention sont avantageusement utilisés comme agents physiologiques, notamment comme agents rafraîchissants ou comme agents chauffants, par exemple dans des compositions de type produit alimentaire (gommes à
mâcher, confiseries, boissons...), des compositions cosmétiques, médicinales ou para-médicales (compositions de soin corporel ou d'hygiène buco-dentaire, pastilles, sprays de bouche, sirops, lotions...). Les composés selon l'invention peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec un ou plusieurs autres agents physiologiques (par exemple, des arômes, des agents odorants) connus de l'homme du métier, et qu'il est à même de choisir en fonction de l'effet recherché.
Le produit de base de telles compositions sera aisément déterminé par l'homme du métier en fonction de la composition envisagée et donc de l'utilisation envisagée, pour lesquelles les composants habituels, tels que solvant(s) et/ou adjuvant(s), sont bien connus.
Des produits de base appropriés comprennent par exemple et de manière non limitative des produits alimentaires, médicinaux, cosmétiques, de soin corporel et d'hygiène buco-dentaire.
La quantité efficace des composés selon l'invention incorporée dans la composition variera selon la nature de la composition, l'effet souhaité et la nature des autres composés éventuellement présents, et pourra être déterminée aisément par l'homme du métier. De manière générale, cette quantité efficace peut varier dans une plage très étendue, de 0,1 à
99% en poids totale de la composition, en particulier 0,1 à 50% en poids, notamment 0,1 à
30% en poids.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés tels quels ou alors être incorporés dans ou sur un matériau support inerte qui peut contenir d'autres ingrédients propres à la composition finie. Une grande variété de matériaux supports peut être employée, incluant, par exemple, les solvants polaires, les huiles, les graisses, les solides finement divisés, les cyclodextrines, les maltodextrines, les gommes, les résines et n'importe quel autre matériau support connu pour de telles compositions.
5 L'invention concerne en particulier une composition cosmétique pour le soin du visage, du corps et d'une partie du corps, notamment crème pour le visage et/ou le corps, poudre de talc, huile pour cheveux ou pour le corps, shampoing, lotion capillaire, gel douche, gel de bain, savon de toilette, anti-transpirant corporel, désodorisant corporel, lotions, crème de rasage, savon de rasage, pâte dentifrice, bain de bouche, pommade,
10 comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'invention ou une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) selon l'invention.
L'invention concerne également et en particulier des compositions aromatiques du type produit alimentaire, ou entrant dans la composition de produits alimentaires finis (tels que gommes à mâcher, confiseries, boissons alcoolisées ou non...), comprenant au moins un composé de formule générale (I) selon l'invention.
L'invention concerne également et en particulier des compositions aromatiques entrant dans la composition de produits médicinaux ou para-médicaux, adaptés à
une application intra-buccale (notamment sirop, cachet, pastille, spray, bain de bouche, pâte dentifrice), qui comprennent au moins un composé de formule générale (I) selon l'invention.
L'invention s'étend aux produits médicinaux ou para-médicaux correspondants.

L'invention s'étend aux méthodes de préparation des composés de formule générale (I) selon l'invention.
Dans un premier mode de réalisation, les composés de formule (I-1), avec R2 et désignant chacun un atome d'hydrogène et R' étant tel que défini plus haut, peuvent être obtenus à partir de l'amide II par réaction successive avec une base forte et un agent d'alkylation selon le schéma 1.

0 1) base 0 .~H w ~R1 N 2) agent d'alkylation N
H

Il avec R2=R3H
Schéma 1
11 Préférentiellement, la base peut être choisie parmi un amidure, un alcoolate ou un hydroxyde alcalin, un organolithié ou un hydrure alcalin. Plus préférentiellement, la base est choisie parmi les organolithiés. Encore plus préférentiellement, la base est le n-butyllithium. L'agent d'alkylation peut être tout agent d'alkylation bien connu de l'homme du métier permettant d'alkyler la fonction amine avec un alkyle R' tel défini dans la formule (I). De préférence, l'agent d'alkylation est choisi parmi un ester sulphonique (tel que le tosylate ou le mésylate), un bromure d'alkyle, un iodure d'alkyle ou un chlorure d'alkyle à condition d'introduire simultanément dans le milieu réactionnel une quantité
catalytique d'un halogénure alcalin. Plus préférentiellement, l'agent d'alkylation est un bromure d'alkyle ou un iodure d'alkyle. Un solvant adéquat pour cette réaction peut être un hydrocarbure aromatique, un éther, un éther cyclique, un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxide, ou un mélange de ceux-ci.
D'une manière générale, les composés de formule (I-1) tels qu'obtenus à
l'issue du schéma 1 (et où R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, R' étant tel que défini plus haut), peuvent être alkylés une ou éventuellement deux fois pour donner les composés de formule (I-1) selon le schéma 2.

0 1) n-BuLi 0 1) n-BuLi 0 _Ri _R' ~R1 H 2) RZX R H 2) R3X

avec R2 = R3 = H avec R3 = H
Schéma 2 Les agents d'alkylation permettant d'obtenir les substitutions R2 et R3 sont bien connus de l'homme du métier. De préférence, l'agent d'alkylation est choisi parmi un ester sulphonique (tel que le tosylate ou le mésylate), un bromure d'alkyle, un iodure d'alkyle ou un chlorure d'alkyle à condition d'introduire simultanément dans le milieu réactionnel une quantité catalytique d'un halogénure alcalin. Plus préférentiellement, l'agent d'alkylation est un bromure d'alkyle ou un iodure d'alkyle.
La littérature rapporte la synthèse du diméthylester de l'acide [Ir] 2-(trans-isopropenyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique III-2 à partir du citronellal (L.F. Tietze, T.
Eicher, U. Diederichsen et A. Speicher, Reactions and Synthesis in the Organic Chemistry Laboratory, p.459, Wiley-VCH ed. 2007) dont une adaptation (E.J. Corey et P.
Carpino, Tet. Lett., 31, 3857, 1990) décrit une voie de synthèse stéréosélective.
Ainsi, selon que l'on
12 part de la (S)-citronellal, de la (R)-citronellal ou d'un mélange racémique de citronellal, on obtient le composé III-2 respectivement sous forme énantiopures (1S,2S,5S) ou (1R,2R,3R) ou d'un mélange racémique de ceux-ci. Une hydrogénation du composé III-2 conduit ensuite au diméthylester de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique III-1 (schéma 3).

L.F. Tietze et al.
ou E.J. Corey et al. (stéréosélectif) H2 CHO COOMe COOMe Pd/C
COOMe COOMe Citronellal Schéma 3 Dans un second mode de réalisation, les composés de formule (I-1) et (I-2) peuvent être obtenus à partir des esters maloniques de formule (III-1) et (III-2) respectivement.
Après un enchaînement de réactions bien connues de l'homme du métier permettant d'aboutir aux acides de formule (IV), les amides de formule (I-1) et (I-2) ont été élaborés par activation de la fonction carboxyle des composés de formule (IV) suivie d'une condensation avec l'amine appropriée suivant le schéma 4.

1) agent de chloration O
COOMe -- COOH N~R1 2) RINH2 COOMe R3 R2 R3 R2 H
III-1 (.. absente) IV I-1 (. absente) III-2 (. "présente) I-2 (.----'présente) Schéma 4 L'agent de chloration peut être tout agent de chloration bien connu de l'homme du métier tel que SOC12, C1CO-0001, PC13 ou PC15; plus préférentiellement l'agent de chloration est SOC12 ou C1CO-0001.

Un troisième mode de réalisation permet d'obtenir les composés de formule (I) via un amide-alcool intermédiaire de formule (VI) obtenu par condensation d'un alkylamide de O

formule R2 H , dans laquelle Rt, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), avec une cétone de formule (V), dans laquelle chacune des liaisons en pointillé est indépendamment présente ou absente à condition que deux liaisons en pointillé
successives
13 ne soient pas simultanément présentes. Les composés de formule (V) préférés sont les composés (Va) à (Vf) définis dans le tableau VI.

Tableau VI

Composé Va Vb Vc Vd Ve Vf Formule L'amide-alcool intermédiaire peut être ensuite soumis à diverses étapes que l'homme du métier saura choisir afin d'obtenir les composés de formule générale (I) désirés (schéma 5).

O 1) n-BuLi OH O O

V
Schéma 5 En particulier, l'amide-alcool peut être par exemple soumis à une déshydratation en milieu acide ; ou à une réaction successive avec le carbonyldiimidazole et le t-butylate de potassium (à condition que R3 soit un atome d'hydrogène) ; ces étapes pouvant être éventuellement suivies d'une hydrogénation plus ou moins ménagée afin d'obtenir d'autres composés de formule générale (I), en particulier les composés de formule (I-1).
Dans une première variante de ce mode de réalisation, l'alkylamide de formule O
R\~ N .R' R2 H est condensé avec une cétone de formule (Va) et l'amide-alcool ainsi obtenu est soumis à une déshydratation en milieu acide conduisant au composé de formule (I-3) O 1) n-BuLi OH O acide O
R N IR' N IR' N IR' Via 1-3 Va
14 Dans une seconde variante de ce mode de réalisation, l'alkylamide de formule O
R\L R1 II N
R2 H est condensé avec une cétone de formule (Va) et l'amide-alcool ainsi obtenu est soumis à une réaction successive avec le carbonyldiimidazole et le t-butylate de potassium (à condition que R3 soit un atome d'hydrogène) conduisant au composé de formule (I-4):

0 1) n-BuLi O 1) ImCOim 0 OH ,Rl 2) t-BuOK 1 ,R
R2 H 2) R2 H R2 H

Vla 1-4 Va Il est un fait reconnu par l'homme du métier que des énantiomères peuvent présenter des propriétés organoleptiques et physiologiques bien différentes.
Ainsi, alors que le (L)-menthol est un rafraîchissant physiologique, son énantiomère le (D)-menthol est amer et n'est guère utilisé dans les compositions aromatiques.
Les composés de formule (I-1) et (I-2) comportant au moins trois centres asymétriques sur les carbones Cl, C2 et C5, les énantiomères (1S, 2S, 5S) et (IR, 2R, 5R) peuvent être obtenus de manière sélective respectivement à partir du (S)-citronellal, du (R)-citronellal selon les schémas 3 et 4. Le mélange racémique des énantiomères (1S, 2S, 5S) et (1 R, 2R, 5R) peut pour sa part être obtenu de la même manière à partir de citronellal racémique. Les énantiomères peuvent être ensuite séparés selon les méthodes connues de l'homme du métier telles que les méthodes de cristallisation ou de chromatographie. D'une manière générale, les énantiomères (1S, 2S, 5S) et (1R, 2R, 5R) de même que le mélange racémique de ces derniers ne présentent aucune différence notable quant aux qualités organoleptiques et physiologiques, tant au niveau du seuil de perception que de l'intensité
de l'effet rafraîchissant ressenti. C'est pourquoi la présente invention a pour objet tout énantiomère et diastéréoisomère des composés de formule (I) pur ainsi que tout mélange de ceux-ci en toute proportion, en particulier les mélanges racémiques.

Les exemples suivants illustrent davantage les différents procédés de fabrication des composés selon l'invention ainsi que leur utilisation, et leur intérêt. Ces exemples ne sont présentés que dans un but d'illustration et ne peuvent être considérés comme limitatifs de l'invention.

Exemple 1 : Préparation du composé II
Dans un premier temps, le composé III-2 est obtenu à partir de citronellal racémique suivant le schéma 3. Le composé II est ensuite obtenu suivant le schéma 4. Le schéma réactionnel détaillé est le suivant :

J (III-2) (III-1) E.J. Corey et al. H2 CHO COOMe COOMe Pd/C
COOMe COOMe Citronellal 8g /H
Ref.4 1K

COOMe COOH
COOH

1\H
2!! 82%

'H COU COOH
95%
5 (II) - Préparation de l'acide [tri 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétigue lève méthode Dans un autoclave de 1 L, sont introduits successivement 7 g de palladium à 5%
sur charbon, 134 g (0,5 mole) de composé III-2, et 0,5 L de méthanol. L'autoclave est 10 conditionné sous 3 bars d'hydrogène et agité 24 heures. La solution est filtrée, concentrée et le produit résiduel est distillé sous vide. 128 g de composé III-1 sont isolés soit un rendement molaire de 95%.
Dans un montage classique, sont introduits successivement 63 g de KOH (1,12 mole, 1,5eq.), 63 g d'eau, 0,74 L de méthanol puis 100 g de (0,37 mole) de composé III-1.
15 Le mélange est porté 12 heures au reflux, puis le réfrigérant est remplacé
par un montage de distillation. Le méthanol est distillé en le remplaçant au fur et à mesure par de l'eau. La distillation est interrompue lorsque la température des vapeurs atteint 80 C.
La solution, refroidie à température ambiante, est extraite 2 fois avec 100 ml d'éther de méthyle et de t-butyle, puis est refroidie à 0 C et acidifiée à pH=3. La suspension obtenue est extraite 3 fois avec 200 ml d'éther de méthyle et de t-butyle. La phase organique est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de métlïylcyclohexane. On isole 71,5 g
16 d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique sous forme d'un solide blanc, soit un rendement de 80%.
Dans un montage classique, sont introduits successivement 120 g d'acide acétique et 3 g d'acide sulfurique à 96% (0,031 mole). La solution est agitée pendant 5 minutes puis 80 g (0,33 mole) d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)malonique obtenu précédemment sont additionnés. Le mélange obtenu est porté au reflux durant 12 heures puis il est refroidi à température ambiante et 5 g d'acétate de sodium trihydraté sont ajoutés. La solution résultante est agitée 0,5 heure. L'acide acétique est distillé sous vide et le résidu est repris dans 0,2 L d'eau qui est extrait consécutivement avec 3 fois 0,15 L
d'éther de méthyle et de t-butyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution est concentrée et le résidu est alors distillé sous vide. L'huile visqueuse obtenue est cristallisée dans du méthylcyclohexane à -30 C pour produire 53,7 g d'acide [Ir] 2-(trans-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique sous forme d'un solide blanc ; ce qui représente un rendement de 82%.

2ème méthode Dans un autoclave de 0,25 L, sont introduits 25 g de composé III-2, 3 g de Pd/
C à
5% puis 0,1 L de toluène anhydre. L'autoclave est conditionné sous 3 bars d'hydrogène puis agitée pendant 24 heures. Après vérification de l'absence de produit de départ, le mélange est filtré, concentré et distillé. On isole 23,4 g de méthylester de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropènyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique sous forme d'une huile incolore, soit un rendement de 92%.
Eb= 56 C / 26,6 Pa Dans un montage classique, sont introduits successivement 5,3 g de KOH (2 éq.), 10 g d'eau, 0,1 L de méthanol puis 10 g (0,047 mole) de méthylester de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropènyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique obtenu précédemment. La solution résultante est portée au reflux pendant 3 heures. Le méthanol est ensuite éliminé par distillation après dilution avec 0,1 L d'eau. La phase aqueuse résultante est extraite avec 2 fois 0,05 L d'éther de méthyle et de t-butyle puis acidifiée à pH=3. La suspension blanche est reprise par 2 fois 0,1 L d'éther de méthyle et de t-butyle. Cette phase organique est lavée à neutralité, séchée puis concentrée. Le résidu blanc est recristallisé
dans du méthylcyclohexane pour donner 7,9 g d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique.
Rendement : 85%
17 - Préparation du composé II :
Dans un montage classique, sont introduits successivement 40 g (0,202 mole) d'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique obtenu précédemment, 0,2 L de toluène anhydre puis 3 gouttes de diméthylformamide. Le chlorure de thionyle (37,5 g ; 1,3 éq.), fraîchement purifié, est versé dans l'ampoule puis ajouté
goutte à goutte dans le ballon. Le mélange résultant est agité 12 heures à température ambiante puis le solvant est distillé sous vide partiel. Le résidu est distillé sous haut vide pour conduire à
42,5 g de chlorure de [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétyle sous forme d'un liquide incolore, soit un rendement de 98%.
Dans un montage classique, sont introduits 0,05 L d'une solution à 32%
d'ammoniac dans l'eau qui est portée à 0 C à l'aide d'un bain eau/glace. Une solution de 21 g (0,1 mole) de chlorure de [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétyle obtenu précédemment dans 0,15 L dichlorométhane anhydre est introduite dans l'ampoule d'addition puis additionnée goutte à goutte dans le ballon. Le mélange résultant est agité 2 heures puis les phases sont séparées. La phase aqueuse est conservée. La phase organique est lavée 2 fois avec 0,1 L d'eau claire, 0,1 L d'acide chlorhydrique à 5%
puis de nouveau avec 0,1 L d'eau claire. Cette phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane pour conduire à 14,60 g de composé II.
F = 147 C ;Rendement 74%.
RMN ''H: CDCI3, 200MHz: 0.77 (d; 7.0 Hz, 3H) ; 0.86 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.91 (d, 6.8 Hz, 3H) ; de 0.60 à 1.10 (m, 4H) ; 1.20 à 1.50 (m, 1 H) ; 1.60 à 2.00 (m, 6H) ; 2.55 (d*d, 8.4/ 18.5 Hz, 1H); 5.7 (s, 2H) RMN 13C : CDC13, 50MHz : 15.75 ; 21.95 ; 22.96; 24.62 ; 27.30; 32.88 ; 35.59 ;
37.34; 40.91 42.15 ; 47.61 ; 176.13 ppm.
SM : m/z =197 [M+-] ; 182; 165 ; 154; 138; 112, 95 ; 86; 67; 59(100) uma.
IR : o (cm-') 3400, 3200, 1647, 1438, 1410, 1194, 1152, 801, 693, 657.
Exemple 2 : Préparation du composé 1 leie méthode Selon un protocole identique à celui de la préparation du composé II décrit dans l'exemple 1 en substituant les 0,05 L d'ammoniac aqueux par un même volume d'une solution aqueuse à 40% de monométhylamine, on obtient 9,7 g de composé 1 sous forme
18 d'un solide blanc après recristallisation à l'aide d'un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane.
F = 142 C ; Rendement 92%
RMN 'H: CDCI3, 200MHz: 0.75 (d, 6.8 Hz, 3H), 0.83 (d, 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, 6.7 Hz, 3H) ; de 0.5 à 1.2 (m, 3H) ; 1.45 (m, 1H); 1.50 à 2.00 (m, 7H), 2.50 (m, 1H); 2.79 (d, 4.8 Hz, 3H) ; 5.56 (s, 1 H).
RMN 13C : CDCI 50MHz : 15.27 ; 21.60 ; 22.60 ; 24.30 ; 26.30 ; 26.90 ; 32.52 ;
35.26 ; 37.07 ;
41.18 ; 41.81 ; 47.29 ; 173.81 ppm.
SM : m/z =211 [M+-]; 196; 180; 168 ; 163 ; 126 ; 100; 95 ; 81 ; 73(100), 58 urna.
IR : 6 (cm1) 3254, 3090, 1643, 1568, 1454, 1372, 1279, 1189, 1160, 995, 913, 753, 722, 626.
2ème méthode Suivant le schéma 1, sont introduits successivement dans un montage classique 3,94 g de (0,02 mole) de composé II obtenu à l'exemple 1 et 0,05 L de tétrahydrofurane anhydre. La solution est portée à 0 C puis sont ajoutés lentement 0,009 L de n-butylithium en solution 2,25 N dans l'hexane (1,05 éq.). Le mélange est agité une heure à
la même température puis on additionne rapidement 3,55 g (1,25 éq.) d'iodométhane. La suspension résultante est agitée deux heures à température ambiante puis elle est hydrolysée, séchée et concentrée. Le solide blanc obtenu est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane pour conduire à 3,55 g de composé 1, soit un rendement de 84%. Le produit est identique au produit obtenu par la première méthode.
Exemple 3 : Préparation du composé 2 Selon un protocole identique à celui de la préparation du composé II décrit dans l'exemple 1, en utilisant 9,14 g (0,125 mole, 2,5 éq.) d'isobutylamine (en remplacement de l'ammoniac aqueux) on obtient le composé 2.
F = 82 C ; Rendement 83%
RMN 'H: CDC13, 200MHz : 0.75 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.82 (d, 6.7Hz, 3H) ; 0.90 (d, 2.8Hz, 3H) ; 0.95 (d, 2.8 Hz, 3H), de 0.50 à 1.20 (m, 6H) ; de 1.20 à 1.50 (m,2H) ; de 1.50 à
2.00 (m, 7H), 2.50 (d, 12.3Hz, 1 H) ; 3.10 (m,2H) ; 5.6 (s,1 H).
RMN 13C : CDC13, 50MHz : 15.66 ; 20.52 ; 21.95 ; 22.97 ; 24.65 ; 27.29; 28.90 ; 32.89 ; 35.62 ;
37.44 ; 41.85 ; 42.37 ; 47.24 ; 47.71 ; 173.32 ppm.
SM:m/z=253[M+];238;224;210; 198; 181 ; 168; 163; 142; 137; 115(100);
100;95;81;
72 ; 60 uma. -
19 IR : o (cm-') 3315, 3093, 2955, 2847, 1642, 1553, 1464, 1437, 1370, 1275, 1187, 1160, 1126, 997, 973, 738, 704, 627.

Exemple 4 : Préparation du composé 3 Selon un protocole identique à celui de l'exemple 3, en utilisant 9,46 g (0,125 mole, 2,5 éq.) de glycine, on obtient le composé 3.
F = 153 C ; Rendement 44%.
RMN 'H: CDCI, 200MHz : 0.70 (d, 6.8Hz, 3H) ; 0.81 (d, 6.6Hz, 3H) ; 0.86 (d, 6.6Hz, 3H) ; de 0.50 à 1.10 (m, 4H) ; de 1.10 à 1.30 (ni, 1 H) ; de 1.50 à 2.10 (m, 6H) ; 2.32 (m, 1 H) ; 3.70 (m, 2H) ;
8.2 (m, 2H).
RMN '3C : CDCI3, 50MHz : 15.50; 21.83 ; 22.97; 24.27 ; 26.58 ; 26.62 ; 32.50;
35.22; 36.69 ;
36.82 ; 46.95 ; 169.70 ; 172.69 ppm.
IR : a (cm-') 3366, 3279, 3100, 2950, 2850, 1748, 1703, 1662, 1601, 1528, 1439, 1337, 1214, 1133, 1035, 995, 668, 610.

Exemple 5 : Préparation composé 4 Selon un protocole identique à celui de l'exemple 3, en utilisant 9,42 g de chlorure de glycinate de méthyle (0,075 mole, 1,5 éq.) et 12,65 g (0,125 mole, 2,5 éq.) de triéthylamine, on obtient le composé 4.
F = 88 C ; Rendement 76%.
RMN'H : CDCI3, 200MHz : 0.76 (d, 7.0 Hz, 3H) ; 0.85 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.7 Hz, 3H) ; de 0.60 à 1.10 (m, 3H) ; de 1.20 à 1.50 (m, 2H) ; de 1.50 à 2.00 (m, 6H) ; 2.56 (d*d, 19 / 8.9 Hz, 1H), 3.77 (s,3H) ; 4.06 (d, 5Hz, 2H) ; 5.94 (s, l H) .
RMN 13C : CDCI3, 50MHz : 15.25 ; 21.57 ; 24.24 ; 26.93 ; 32.50 ; 35.20 ; 37.05 ; 40.88 ; 41.23 ;
41.74 ; 47.16 ; 52.36 ; 170.62 ; 173.19 ppm.
SM : m/z =269[M+.] ; 254 ; 238 ; 226 ; 210 ; 180 ; 163 ; 158 ; 137 ; 131(100).
109 ; 103 ; 99 ; 95 ;
90 ; 81 uma.
IR : o (cm-') 3325, 3266, 3080, 2950, 2845, 1744, 1635, 1531, 1437, 1386, 1227, 1183, 1136, 980, 743, 7087, 671, 624.

Exemple 6 : Préparation du composé 5 Selon un protocole identique à celui de l'exemple 3, en utilisant 10,46 g (0,075 mole, 1,5 éq.) de chlorure de glycinate d'éthyle, on obtient le composé 5.
F = 79 C ; Rendement 69%

RMN 'H: CDCI3, 200MHz : 0.76 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.84 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.8 Hz, 3H) ; de 0.60 à 1.10 (m, 3H) ; de 1.20 à 1.50 (m,2H) ; 1.30 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.50 à
2.00 (m, 6H) ; 2.57 (d*d, 18.9 / 8.9 Hz, 1H) ; 4.04 (d, 5Hz, 2H) ; 4.22 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.99 (s, I H).
RMN '3C : CDCI3, 50MHz : 14.17 ; 15.25 ; 21.57 ; 22.59 ; 24.24 ; 26.92 ; 32.50 ; 35.21 ; 37.03 ;
5 40.86;41.40;41.7447.1561.50; 170.17; 173.17 ppm.
SM:m/z=283[M];268;240;238;210; 181 ; 172; 163; 145(100); 137; 117; 109;
104;99;
95 ; 81 uma.
IR : 6 (cm') 3337, 3068, 1731, 1634, 1544, 1441, 1370, 1351, 1309, 1249, 1186, 1152, 11312, 1044, 1027, 944, 859, 655, 624, 596.

10 Exemple 7 : Préparation du composé 6 Suivant le protocole de l'exemple 3, en utilisant 7,64 g (0,125 mole, 2,5 éq.) d'éthanolamine anhydre, on obtient le composé 6.
F = 106 C ; Rendement 88%.
RMN 'H: CDCI 200MHz : 0.76 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.6 Hz, 1H); de 15 0.60 à 1.10 (m, 3H), de 1.20 à 1.50 (m, 2H) ; de 1.50 à 2.00 (m, 6H) ; 2.53 (d*d, 18.4 / 8.6, 1H);
3.39 (m, 2H) ; 4.20 (m, 2H) ; 6.75 (s,1 H).
RMN '3C : CDCI3, 50MHz : 15.59 ; 21.91 ; 22.99 ; 24.57 ; 27.24 ; 32.86 ; 35.53 ; 37.37 ; 41.45 42.03 ; 42.81 ; 47.68 ; 62.33 ; 175.05 ppm.
SM : m/z = 241 [M+.] ;226 ; 210 ; 19+8 ; 181 ; 163 ; 156 ; 137 ; 130 ; 109 ;
103(l 00) ; 95 ; 81 ; 60
20 uma.
IR : 6 (cm-') 3447, 3302, 3084, 2950, 2850, 1623, 1554, 1452, 1278, 1218, 1190, 1132, 1060, 999, 966, 865, 747, 695, 624.

Exemple 8 : Préparation du composé 7 Suivant le protocole de l'exemple 3, en utilisant 11,12 g (0,075 mole, 1,5 éq.) de 1-amino-2-méthylpropan-2-ol, on obtient le composé 7.
F = 110 C ; Rendement 88%
RMN 'H : CDCI,, 200MHz : 0.77 (d, 7 Hz, 3H) ; 0.84 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.7 Hz, 3H) ; de 0.60 à 1.10 (m,3H) ; de 1.20 à 1.50 (m, 2H) ; 1.22 (s, 6H) ; de 1.60 à 2.00 (m, 6H) ; 2.55 (d*d, 18.8 / 8.9 Hz, 1 H) ; 3.21 (s, H) ; 3.26 (d, 5.8 Hz, 2H) ; 6.25 (s, H).
RMN 13C : CDCI3, 50MHz : 15.67; 21.96 ; 24.61 ; 27.30 ; 27.68 (2c) ; 32.86 ;
35.59; 37.37 ;
41.65;42.23;47.70; 50.88; 71.19; 174.77 ppm.
SM : m/z =269[M+.] ; 254; 250; 236; 226; 211(100) ; 196, 181 ; 168 ; 163 ;
137; 131 ; 126;
1 1 3 ; 100 ; 95 ; 81 ; 73 uma.
IR : 6 (cm") 3321, 3086, 2963, 2843, 1639,1557, 1445, 1368, 1275, 1148, 1132, 996, 741, 693, 658.
21 Exemple 9 : Préparation du composé 10 Suivant le protocole de l'exemple 3, à partir de 15.3 g de vanillylamine et 15,3 g de triéthylamine, on obtient le composé 10.
F = 140 C ; Rendement 68%
RMN'H : CD3SOCD3, 200MHz : 0.54 (d, 6.8 Hz, 3H), 0.64 (d, 6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, 6.8 Hz, 31-1);
de 0.60 à 1.10 (m, 5H) ; de 1.10 à 1.20 (m, 1 H) ; de 1.30à 1.80 (m,SH) ; 2.10 à 2.30 (m, 1 H) ; 3.58 (s, 3H) ; 4.02 (m, 2H) ; de 6.45 à 6.65 (m, 3H); 8.05 (s, I H) ; 8.69 (s, 1H) .
RMN '3C : CDSOCD3, 50MHz : 15.50 ; 21.82 ; 22.95 ; 24.26; 26.59 ; 32.51 ;
35.19; 36.87;
40.27; 41.70; 42.19; 47.08 ; 55.85; 112.01 ; 115.43 ; 120.13 ; 130.98 ; 145.71 ; 147.76; 172.08 ppm IR : a (cm"') 3333, 3139, 2951, 2912, 2841, 1633, 1601, 15550, 1515, 1451, 1433, 1371, 1349, 1273, 1250, 1234, 1188, 1156, 1124 1034, 919, 866, 830, 798, 742.

Exemple 10 : Préparation du composé 11 Suivant le protocole de l'exemple 3, à partir de 15,1 g d'anthranilate de méthyle et 15,3 g de triéthylamine, on obtient le composé 11.
F = 83 C ; Rendement 88%
RMN'H : CDC133, 200MHz : 0.84 (d, 6.4 Hz, 3H) ; 0.86 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.97 (d, 6.8 Hz, 3H) ; de 0.60 à 1.10 (m, 5H) ; de 1 . 1 0 à 1.20 (m, 1H); de 1.50 à 2.00 (m, 5H) ; 2.78 (m, 1H); 3.92 (s, 3H) ;
7.06 (t*d,7.0/1.0 Hz, I H) ; 7.53 (t*d, 7.0/1.6 Hz,I H) ; 8.02 (d*d, 8.0/1.6 Hz, 1H); 8.76 (d*d, 8.0/1.0 Hz, 1 H) ; 11.1 (s, l H).
IR : a (cm-') 3270, 2955, 2908, 1703, 1687, 1602, 1588, 1524, 1446, 1257, 1236, 1086, 764, 728, 702.

Exemple 11 : Préparation du composé 12 Suivant un protocole similaire à celui de l'exemple 3 et à partir de 3,10 g de aminobenzonitrile et de 2,78 g de triéthylamine anhydre, on obtient le composé
12.
Dans un ballon tricol de 250 ml, équipé d'un thermomètre plongeant, d'un condensateur vertical équipé d'une garde séchante remplie d'une solution de KOH et d'une ampoule de coulée isobare de 0,1 L, sont introduits successivement 5,41 g (0,025 mole) de chlorure de l'acide [1 r]-2-(trans-2- isopropyl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétique, 0,05 L de dichlorométhane anhydre et 2,78 g (0,00385 L) de triéthylamine anhydre. La solution résultante est portée à 0 C.
Dans l'ampoule est alors introduite une solution de 3,1 g (0,0265 mole) de 4-aminobenzonitrile dans 0,02 L de dichlorométhane anhydre. Cette solution est ajoutée
22 goutte à goutte en 0,5 heure dans le ballon réactionnel, provoquant l'apparition d'un précipité blanc. La solution obtenue est agitée pendant 2 heures à température ambiante, puis est lavée successivement avec 0,1 L d'eau, 0,1 L d'HCI IN et 0,1 L d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium dans l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre puis concentrée à l'évaporateur rotatif. Le précipité blanc obtenu est cristallisé à l'aide d'un mélange dichlorométhane/hexane à -20 C.
On isole alors un solide blanc.
F = 141 C ; Rendement 84%
RMN 'H: CDCI200MHz : 0.77 (d, 8 Hz, 3H) ; 0.83 (d, 7 Hz, 3H) ; 0.91 (d, 8 Hz, 3H) ; de 0.65 à
1.10 (m, 3H) ; de 1.20 à 1.50 (m, 2H) ; de 1.50 à 2.00 (m, 6H) ; 2.72 (d*d, 18/20 Hz, 1H) ; 3.10 (m, 2H) ; 7.58 (d, 9 Hz, 2H) ; 7.72 (d, 9 Hz, 2H) ; 7.92 (s, 1H).
RMN 13C : CDCI3, 50MHz : 15.23 ; 21.54 ; 24.19 ; 27.04 ; 32,49 ; 35.08 ; 37.12 ; 41.90 ; 42.26 47.14 ; 106.67; 119.56; 133.23 ; 142,28; 172.10 ppm.
IR : a (cm-') 3247, 3178, 3106, 2959, 2911, 2842, 2218, 1663, 1594, 1537, 1501, 1444, 1409, 1354, 1325, 1307, 1262, 1251, 1174, 1121, 980,846, 836, 776.

Exemple 12 : Préparation du composé 13 Suivant le protocole de l'exemple 11, à partir de 3,50 g de 4-aminobenzylamide (en remplacement du 4-aminobenzylnitrile), on obtient le composé 13.
F = 142 C ; Rendement 78%
RMN 'H: CDCI3, 200MHz : 0.77 (d, 8 Hz, 3H) ; 0.83 (d, 8 Hz, 3H) ; 0.94 (d, 8 Hz, 3H) ; de 0.60 à
1.10 (m, 3H) ; de 1.20 à 1.50 (m, 2H) ; de 1.50 à 2.00 (m, 6H) ; 2.67 (d*d, 18/10 Hz, 1H) ; 3.71 (s, 2H) ; 7.23 (d, 8 Hz, 2H) ; 7.56 (d, 8 Hz, 2H) ; 7.79 (s, 1 H).
RMN 13C : CDCI, 50MHz : 15.24 ; 21.56; 22.57 ; 23.07 ; 24.20 ; 26.98 ; 32.48 ;
35.14 ; 37.14 41.84;42.12;47.17; 118.02; 120.45; 125.19; 128.48;138.02; 171.88 ppm.
IR : a (cm') 3344, 2958, 2912, 2840, 2250, 1660, 1597, 1520, 1413, 1370, 1322, 1306, 1173, 1126, 909, 809, 678.

Exemple 13 : Préparation du composé 14 Suivant un protocole similaire à celui de l'exemple 3 et à partir de la pipéronylamine, de dichlorométhane anhydre et de la N-méthylmorpholine, on obtient le composé 14.
Dans un ballon tricol de 250 ml, équipé classiquement, sec et purgée à
l'azote, sont introduits successivement 5 g (0,0331 mole) de pipéronylamine, 100 ml de dichlorométhane anhydre et 3,36 g (0,0331 mole) de N-méthylmorpholine. Le mélange est
23 porté à 0 C. On ajoute goutte à goutte 0,0331 mole de chlorure de l'acide bromomentholique, en solution dans 2 volumes environ de dichlorométhane anhydre. Un précipité blanc se forme immédiatement, et l'addition se poursuit sans dépasser 10 C dans le milieu réactionnel. La solution obtenue est agitée une nuit à température ambiante, puis est versée sur un mélange de glace pilée et d'HCl aqueux à 10%. La phase organique est ensuite lavée avec 100 ml d'eau (qui sont ajoutés au 1e, lavage), 100 ml de soude aqueuse 4N, 100 ml d'eau (ajoutés au Sème lavage), puis séchée sur MgSO4 et concentrée à
l'évaporateur rotatif. Le solide blanc résultant est recristallisé dans un mélange dichlorométhane/méthylcyclohexane.
F = 133 'C; Rendement 87%
RMN'H : CDCI200MHz : 0.76 (d, 8 Hz, 3H) ; 0.84 (d, 8 Hz, 3H) ; 0.89 (d, 8 Hz, 3H) ; de 0.60 à
1.10 (m, 3H) ; de 1.20 à 1.50 (m, 2H) ; de 1.50 à 2.00 (m, 6H) ; 2.55 (m, 1 H) ; 4.34 (d, 6 Hz, 2H) ;
5.85 (s, 1H); 5.93 (s, 2H) ; 6.76 (m, 3H).
RMN 13C : CDCI3, 50MHz : 15.26 ; 21.55 ; 22.57 ; 24.20 ; 26.89 ; 32.47 ; 37.17 ; 37.06 ; 41.29 , 41.82 ; 43.35 ; 47.28 ; 101.03 ; 108.23 ; 108.44 ; 121.07 ; 132.48 ; 146.89 ;
147.88; 172.83 ppm.
IR : G (cm-') 3313, 2955, 2939, 2907, 2841, 1637, 1542, 1501, 1486, 1441, 1250, 1188, 1096, 1042, 942, 922, 856, 812, 734, 703.

Exemple 14 : Préparation du composé 16 Suivant un protocole similaire à celui des exemples 11 à 13, on prépare le composé
16.
Dans un ballon tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre plongeant et d'un réfrigérant ascendant, sont introduits successivement 6,3 g (0,075 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium, 0,1 L d'eau distillée, 5 g (0,02625 mole) de chlorure de 4-hydroxy-3-méthoxybenzylammonium et 0,05 L de tétrahydrofurane. L'ensemble est agité
jusqu'à l'obtention d'une solution limpide, puis est porté à 0 C. Une solution de chlorure de [1r]-2-(trans-2-isopropényl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétyle (5,36 g ; 0,025 mole) dans 0,05 L de tétrahydrofurane est additionnée goutte à goutte dans le ballon réactionnel.
Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante, puis le solvant est éliminé à l'évaporateur rotatif. La phase aqueuse résultante est extraite avec 2 fois 0,1 L de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec 0,1 L d'acide chlorhydrique 1 N, puis 0,1 L d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Elles sont ensuite séchées sur sulfate de magnésium anhydre, et concentrées à
l'évaporateur
24 rotatif. Le solide blanc résultant est recristallisé dans un mélange dichlorométhane/méthylcyclohexane.
Pour cette mise en oeuvre, le chlorure de [Ir]-2-(trans-2-isopropényl-cis-5-méthylcyclohexyl)acétyle a été préalablement préparé selon Corey E.J. et Carpino P.(Tet. Lett., 31, 3857, 1990).
F = 104 C ; Rendement 80%
RMN 'H: CDCI3, 200MHz : 0.86 (d, 6 Hz, 3H) ; de 0.60 à 1.05 (m, 2H) ; 1.65 (s, 3H) ; de 1.20 à
2.0 (m, 8H) ; 2.38 (d*d, 14/2 Hz, 1H); 3.87 (s, 3H) ; 4.35 (m, 2H) ; 4.70 (m, 2H) ; 5.70 (m, 2H) 6.80 (m, 3H).
RMN 13C:CDC13,50MHz: 18.79 ; 22.57 ; 32.12 ; 32.34 ; 34.91 ;36.6941.0941.97;43.49;
51.74 ; 55.90; 110.66; 111.55 ; 114.34 ; 120.80 ; 130.44 ; 145.11 ; 146.71 ;
148.73 ; 172.53 ppm.
IR : 6 (cm") 3315, 2915, 2842, 1631, 1595, 1558, 1514, 1452, 1427, 1274, 1247, 1232, 1210, 1177, 1156, 1123, 1039, 886, 847, 828, 794, 751, 737.

Exemple 15 : Préparation du composé 8 Le composé 8 est obtenu suivant le schéma 4 à partir du composé III-1 :

1) t-BuOK/DMSO COOMe 1) KOH/MeOH, reflux 1)CICO-0001 COOMe ...... ....... .......... COOH
2)CH31 COOMe 2)AcOH, reflux 2) CH3NH2 N
COOMe (III-1) (11) Dans un montage classique, sont introduits 20 g (0,074 mole) d'ester malonique III-1 puis 0,1 L de diméthylsulfoxyde anhydre. La solution résultante est refroidie entre 10 et 15 C (limite de cristallisation). On introduit lentement 8,75 g (0,078 mole, 1,05 éq.) de t-butylate de potassium de telle sorte que la température du milieu n'excède pas 20 C. La solution obtenue est maintenue 2 heures à température ambiante puis on ajoute goutte à
goutte 12,6 g (0,089 mole, 1,2 éq.) d'iodométhane. Le mélange est agité 2 heures puis il est versé sur 0,3 L d'eau claire. La phase aqueuse est extraite par 4 fois 0,1 L
de méthylcyclohexane. Les phases organiques jointes sont lavées avec 3 fois 0,1 L
d'eau claire, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le solide blanc résultant est recristallisé dans du méthylcyclohexane à -30 C. On obtient 17,24 g de diméthylester de l'acide [1 r] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5méthyl-cyclohexyl)-2-méthylmalonique soit un rendement de 82%.
- Dans un montage classique, sont introduits successivement 8,4 g de KOH (0,15 mole, 1,5 éq.), 10 g d'eau, 0,2 L de méthanol puis 15 g (0,05 mole) de l'ester précédemment obtenu. Le mélange est porté 12 heures au reflux, puis le réfrigérant est remplacé par un montage de distillation. Le méthanol est distillé en le remplaçant au fur et à mesure par de l'eau. La distillation est interrompue lorsque la température des vapeurs atteint 80 C. La solution, refroidie à température ambiante, est extraite 2 fois avec 0,1 L
5 d'éther de méthyle et de t-butyle, puis refroidie à 0 C et acidifiée à
pH=3. La suspension obtenue est extraite 3 fois avec 0,2 L d'éther de méthyle et de t-butyle. La phase organique est lavée à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane.
On isole 10,9 g de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthyl-cyclohexyl)-10 méthylmalonique sous forme d'un solide blanc, soit un rendement de 85%.
Dans un montage classique, sont introduits successivement 12 g d'acide acétique et 0,5 g d'acide sulfurique à 96%. La solution est agitée pendant 5 minutes puis 10,9 g (0,0425 mole) de l'acide obtenu précédemment sont additionnés. Le mélange obtenu est porté au reflux durant 12 heures puis il est refroidi à température ambiante et 1 g d'acétate 15 de sodium trihydraté est ajouté puis la solution résultante est agitée 0,5 heures. L'acide acétique est distillé sous vide et le résidu est repris dans 0,2 L d'eau qui est extrait consécutivement avec 3 fois 0,05 L d'éther de méthyle et de t-butyle. Après séchage sur sulfate de magnésium, la solution est concentrée et le résidu distillé sous vide. L'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méthyl-cyclohexyl)propionique obtenu sous forme d'une 20 huile visqueuse est repris dans 0,05 L de toluène anhydre.
Dans un montage classique, sont introduits successivement 10 g (0,04 mole) d'acide précédent dans 0,05 L de toluène anhydre puis 2 gouttes de N,N-diméthylformamide. Le chlorure d'oxalyle (6,45 g ; 1,3 éq.), fraîchement purifié, est versé dans l'ampoule puis ajouté goutte à goutte dans le ballon. Le mélange résultant est agité 12 heures à température
25 ambiante puis le solvant est distillé sous vide partiel. Le résidu est repris dans 0,025 L de toluène anhydre, qui est distillé sous vide. Le résidu est repris par 0,025 L
de toluène anhydre.
Dans un montage classique, sont introduits 0,025 L d'une solution à 40% de monométhylamine dans l'eau, qui est portée à 0 C à l'aide d'un bain eau/glace. La solution précédente de chlorure d'acide dans le toluène est introduite dans l'ampoule d'addition puis additionné goutte à goutte dans le ballon. Le mélange résultant est agité 2 heures puis les phases sont séparées. La phase aqueuse est conservée. La phase organique est lavée 2 fois avec 0,05 L d'eau claire, 0,05 L d'acide chlorhydrique à 5%
puis de
26 nouveau avec 0,1 L d'eau claire. Cette phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange d'éther de méthyle et de t-butyle et de méthylcyclohexane pour conduire à 8,3 g de composé 8 sous forme d'un mélange de 2 stéréoisomères (en proportion 2:1).
F = 133 C ; Rendement 74%
Le produit est constitué de 2 stéréoisomères, qui seront notés respectivement Majoritaire et minoritaire lorsque l'attribution des signaux RMN sera non ambiguë.

RMN 'H: CDC13, 200MHz : 0.72 (d, 6.8Hz, 31-1); 0.88 (d, 7.0Hz, 3H) ; 0.91 (d, 7.0Hz, 3H) ;de 0.60 à1.00(m,4H)1.14(d,7.2Hz,3H);de 1.00à1.50(m,2H); de 1.60 à 1.90 (m,3H);2.10(m, 1 H) ; 2.59 (q.d, 2.6 / 7.2 Hz, 1 H) ; 2.79 (d, 4.8hz, 3H M) ; 2.82 (d, 4.8Hz, 3H m) ; 5.50 (s, 1 H).

RMN 13C : CDCI3, 50MHz : 15.63(M), 15.81(m) ; 21.91(m) ; 22.05(M) ; 23.08(m) ;
23.12(M) ;
24.70(m) ; 24.84(M) ; 24.70(m) ; 24.84(M) ; 26.52(M), 26.58(m) ; 26.74(m) ;
27.24(M) ;
33.10(m) ; 33.61(M) ; 35.35(M) ; 35.68(m), 35.82(m) ; 37.31(M) ; 40.35(m) ;
40.79(M) ;
42.22(m) ; 43.97(m) ; 44.29(m) ; 44.83(M) ; 175.80(M) ; 177.10(m) ppm.

SM : m/z = 225[M+.] ; 210 ; 194 ; 182 ; 154 ; 140 ; 123 ; 100 ; 87(100) ; 69 uma.

IR : a (cm53334, 3070, 2950, 2866, 1644, 1547, 1455, 1407, 1368, 1298, 1243, 1159, 1025, 685.
Exemple 16 : Préparation du composé 9 Selon le protocole de l'exemple 15, en substituant l'iodométhane par 9,70 g (0,089 mole ; 1,2 eq.) de bromoéthane, on obtient 15,9 g de diméthylester de l'acide [Ir] 2-(trans-2-isopropyl-cis-5-méth lcyclohexyl)-2-éthylmalonique, soit un rendement de 72%, puis 8,13 g de composé 9 sous forme d'un mélange de deux stéréoisomères (en proportion 1:1).
F = 137 C ; Rendement 68%.
RMN 'H: CDCI-, 200MHz : de 0.70 à 1.00 (m, 12H) ; de 1.00 à 2.10 (m, 12H) ;
2.31 (d.t, 2.5 /
12Hz, 1H) ; 2.80 (d, 4.9Hz, 3H) ; 2.83 (d, 4.9hz, 3H), 5.60 (s, I H).
RMN 13C : CDCI3, 50MHz : 13.13 ; 13.75 ; 15.46 ; 15.70 ; 17.79 ; 21.90 ; 22.00 ; 23.05 ; 23.15, 24.34 ; 24.81 ; 24.89 ; 26.40 ; 26.66 ; 26.85 ; 27.18 ; 33.33 ; 33.67 ; 35.26 ; 35.69 ; 36.48 ; 36.68 ;
42.5443.41 44.4444.7648.9849.19; 175.14; 176.29 ppm.
SM : m/z = 239[M+.] ; 224; 210; 196; 180, 168 ; 154 ; 101(100) ; 95 ; 86; 81 uma.
IR 3298, 2958, 2870, 1644, 1547, 1456, 1409, 1365, 1239, 1159, 800, 685.
Exemple 17 : Préparation du composé 15 Le composé 15 est obtenu suivant le schéma 3 à partir du composé III-2 :

O
L.F. Tietze et al. KOH/MeOH 1)CICO-Occi COOMe COOMe COOH
reflux 2) CH3NH1 HH
- COOMe (III-2) (21) Les conditions expérimentales sont identiques à celles décrites par L.F.
Tietze et al.
F = 116 C ; Rendement 83%.
RMN 'H: CDCI3, 200MHz: 0.87 (d, 6.4Hz, 3H) ; de 0.50 à 1.10 (m, 2H) ; 1.66 (s, 3H) ; de 1.30 à
2.00 (m, 8H) ; 2.33 (d*d, 2.8 / 13.8 Hz, 1 H) ; 2.78 (d, 4.8 Hz, 3H) ; 4.71 (s, 2H) ; 5.83 (s, 1 H) RMN 13C : CDCI3, 50MHz : 19.18; 22.96; 26.56 ; 32.55 ; 32.73 ; 35.53 ; 37.01 ;
41.46 ; 42.16 ;
52.16 ; 111.81 ; 149.15 ; 173.90 ppm.
SM : m/z = 209[M+] ; 194; 166; 136; 121 ; 109 ; 95 ; 73(100) uma.
IR : a (cm-53252, 3082, 2923, 2842, 1642, 1570, 1433, 1375, 1261, 1183, 1155, 899, 768, 623.
RMN 13C : CDC13, 50MHz: 20.37; 20.46; 23.76(2C) ; 27.30; 27.49; 33.80(2C) ;
33.87; 33.97; 35.79;
35.94; 37.90; 38.26; 42.51; 43.26; 50.28; 50.86; 52.96; 53.33; 54.23; 55.66;
113.47; 113.82; 148.89;
149.42; 169.24; 170.72; 174.17; 174.28 ppm.
SM : m/z = 267[M+] ;252 ; 236 ; 221 ; 208 ; 184 ; 144 ; 136 ; 131(100) ; 121 ;
107 ; 101 ; 93 ; 79 uma.
IR : a (cm-') 3265, 3100, 2923, 2860, 1747, 1642, 1568, 1437, 1330, 1407, 1300, 1265, 1155, 1119, 897, 758, 728.

Exemple 18 : Préparation du composé VIa O 1) n-BuLi OH O

H 2) H
(va) (VIa) Dans un montage classique, sont introduits successivement 0,4 L d'éther de méthyle et de t-butyle puis 0,16 L (2,5N ; 0,4 mole) de n-butyllithium dans l'hexane.
Le mélange obtenu est porté à 0 C puis une solution de 14,6 g (0,2 mole) de N-méthylacétamide dans 0,1 L d'éther de méthyle et de t-butyle est ajoutée lentement par l'ampoule de telle sorte à
maintenir la température à 0 C. La suspension résultante est agitée 2 heures à la même température puis 18 heures à température ambiante pour conduire à une solution jaune pâle.
Cette dernière est portée à -20 C puis 30,8 g (0,2 mole) de (L)-menthone (Va) sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est maintenu 18 heures à
température ambiante avant d'être hydrolysé. Le produit brut obtenu après concentration est distillé
28 sous haut vide afin d'éliminer la menthone présente (Eb = 35-40 C / 26,6 Pa) sans dépasser 60 C dans le ballon. Le résidu est recristallisé 2 fois dans l'hexane à -30 C afin d'obtenir un produit pur. On isole 30,5 g de composé VIa sous forme d'un solide blanc.
F = 81 C ; Rendement 67%
RMN 'H: CDC13, 200MHz: 0.85 (d, 6.2Hz, 3H) ; 0.89 (d, 7.0Hz, 3H) ; 0.93 (d, 7.0Hz, 3H) ; de 0.70 à 1.10 (m, 3H) ; de 1.40 à 1.60 (m, 2H) ; de 1.60 à 1.90 (m, 3H) ; 1.96 (d, 14.3Hz, 1H); de 1.90 à 2.10 (m, 1H);2.78(d, 14.3 Hz, 1H);2.82(d,4.6Hz,3H);3.97(s, 1H);6.29(s, 1H).
RMN 13C : CDC13, 50MHz: 16.28 ; 18.84 ; 20.65 ; 22.02 ; 24.40; 24.68; 26.12;
33.47 ; 44.01 45.19 ; 49.02 ; 72.25 ; 172.38 ppm.
SM : m/z = 227[M+] ; 212 ; 210; 209; 194 ; 170 ; 157; 142 ; 115 ; 109; 100;
95; 86 ; 81 ;
73(100) uma IR : a (cm-') 3311, 2950, 2867, 1640, 1557, 1451, 1407, 1367, 1346, 1239, 1183, 1159, 1071, 1052, 987, 889, 821, 713, 654.

Exemple 19 : Préparation du composé 17 Le composé 17 est préparé via le composé VIa obtenu à l'exemple 18 selon le schéma 5 N~ N
= I I
H H
(VIa) (24) Dans un montage classique, sont introduits successivement 11,35 g (0,05 mole) de composé VIa, 0,1 L de toluène anhydre puis 2 gouttes d'acide méthanesulfonique. La solution résultante est agitée 16 heures au reflux puis elle est refroidie et neutralisée avec 0,05 L d'une solution aqueuse 1 N de bicarbonate de sodium. Après séchage et concentration sous vide, le résidu est analysé par chromatographie en phase gazeuse ;
plusieurs isomères sont distinguables avec l'isomère majoritaire comptant pour plus de 75% du mélange. Ce résidu est recristallisé dans de l'hexane à -30 C, 2 fois de suite pour conduire au composé 17 sous forme d'un solide blanc.
F = 82 C ; Rendement 64%
RMN 'H: CDCI200MHz: 0.87 (d, 6.4Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.3Hz, 6H) ; de 0.60 à 1.20 (m, 2H) ; de 1.40 à 2.00 (m, 6H) ; de 2.40 à 2.60 (m, 1 H) ; 2.72 (d, 4.8Hz, 3H) ; 2.81 (d, 16.5Hz, 1 H) ; 2.97 (d, 12.5Hz, 1H) ; 5.95 (s, I H).
RMN "C: CDCI, 50MHz : 20.65 ; 21.10 ; 21.96 ; 23.53 ; 26.66 ; 29.38 ; 29.90 ;
31.48 ; 40.07 ;
41.09 ; 123.14 ; 140.84 ; 172.14 ppm.
29 SM : m/z = 209[M+] ; 194; 166 ; 136, 1 2 1 ; 109 ; 95 ; 81 ; 73(100) uma.
IR : a (cm-1) 3288, 3079, 2960, 2872, 1650,1549, 1458, 1403, 1338, 1260, 1 160,1052, 716, 681.
Exemple 20 : Préparation du composé 18 Le composé 18 est préparé via le composé VIa obtenu à l'exemple 18 selon le schéma 5 OH 1) ImCOIm N 2) t-BuOK
H H
(VIa) (25) Dans un montage classique, sont introduits successivement 11,35 g (0,05 mole) de composé VIa, 9,75 g (0,06 mole, 1,2 éq.) de N,N-carbonyldiimidazole et 0,1 L
de tétrahydrofurane anhydre. La solution ainsi obtenue est agitée 2 heures à
température ambiante puis 2 heures à 50 C. La solution est refroidie à température ambiante puis une solution de 7,84 g (0,07 mole, 1,4 éq.) de t-butylate de potassium dans 0,1 L
de THF
anhydre est ajoutée sans dépasser 30 C dans le milieu réactionnel. Après 18 heures à
température ambiante, le milieu est hydrolysé, séché et concentré sous vide.
Une analyse par chromatographie en phase vapeur du concentrât montre la présence de 4 isomères en proportions respectives de 9:6:14 : 71 %.
Par cristallisation dans l'hexane à -30 C l'isomère majoritaire, le composé
18, est isolé avec un rendement de 58% soit 6,06 g d'un solide blanc.
F=64 C
RMN 'H: CDC1;, 200MHz: 0.86 (d, 6.2Hz, 3H) ; 0.89 (d, 6.6Hz, 3H) ; 0.95 (d, 6.6Hz, 3H), de 1.00 à 1.50 (m, 2H) ; de 1.60 à 2.00 (m, 5H) ; de 2.30 à 2.50 (m, 1H); 2.82 (d, 4.8Hz, 3H) ; 3.09 (d*d, 4.1 / 12.9Hz, 1 H) ; 5.56 (s, 1 H) ; 6.04 (s, 1 H) .
RMN 13C : CDCI3, 50MHz: 19.52 ; 20.70; 21.96 ; 26.01 ; 26.78; 27.37 ; 31.89 ;
33.42 ; 36.12;
51.98 ; 115.97; 157.98 ; 168.40 ppm.
SM : m/z = 209[M+] ; 194; 167; 152; 137 ; 121 ; 109; 101 ; 95 ; 81 ; 73(100) uma.
IR : a (cm-') 3273, 3083, 2950, 2866, 1655, 1627, 1559, 1443, 1408, 1385, 1263, 1244, 1195, 1160, 895, 873, 745, 678.

Exemple 21: Préparation du N-méthylamide de l'acide (1'S,2'S,5'S)-2-[(2'-isôpropenyl -5'-méthyl)-cyclohex-l-yl]-acétique (composé 1') Le composé 1', énantiomère (1S, 2S, 5S) du composé 1, est obtenu selon un protocole identique aux exemples 1 et 2 à partir du (S)-citronellal.

F = 105 C; [a]p25 = +76,4 (c =1 ; EtOH) Exemple 22 : Préparation du N-méthylamide de l'acide (1'R,2'R,5'R)-2-[(2'-isopropenyl-5'-méthyl)-cyclohex-l-yl]-acétique (composé 1") Le composé 1", énantiomère (1R, 2R, 5R) du composé 1, est obtenu selon un 5 protocole identique aux exemples 1 et 2 à partir du (R)-citronellal.
F = 105 C ; [a]p25 = -76,4 (c =1 ; EtOH) Exemple 23 : Comparaison des énantiomères l' et 1".
Les composés énantiopurs l' et 1" obtenus aux exemples 21 et 22 ainsi que le mélange racémique du composé 1 obtenu à l'exemple 2 ont été soumis à un panel 10 d'aromaticiens pour une évaluation comparative des qualités organoleptiques et physiologiques.
Cette évaluation n'a pas permis de mettre en évidence de différence notable entre les deux énantiomères l' et 1" pris séparément, ni avec le mélange racémique tant au niveau du seuil de perception que de l'intensité de l'effet rafraîchissant ressenti.

15 Exemple 24 : Résultats d'évaluation du composé 1 Arôme Alimentaire La molécule a été évaluée dans de l'eau minérale à un dosage de 30 ppm. Les panélistes ont ressenti une fraîcheur qui arrive très rapidement après la déglutition et ont décrit la note aromatique de la boisson : menthé, pin, réglissé, chauffant, piquant, salivant.
20 La molécule a été testée dans un arôme menthe et évaluée en fondant à un dosage de 50 ppm. Les panélistes ont perçu une sensation de fraîcheur intense qui dure quelques minutes.
La molécule a été dosée à 10% dans un arôme menthe, l'arôme obtenu a été dosé
à
0,2% en confiserie sucrée.

Formule A Formule B
Eucalyptol 3 % 3 %
Essence Spearmint 7 % 7 %
Menthol naturel 50 % 40 %
Composé 1 0 % 10 %
Essence de Menthe Chine 40 % 40 %

25 Le panel de dégustateurs a perçu de la fraîcheur en impact et pendant plusieurs minutes. La fraîcheur de l'arôme ne contenant pas le composé 1 (formule A) n'était pas aussi intense et avait une durée en bouche plus courte que la fraîcheur perçue avec l'arôme contenant le composé 1 (formule B).
La molécule a été testée à 10% dans un arôme agrume, l'arôme obtenu a été dosé
à
0,3% dans du fourrage gras, Les panélistes ont perçu une fraîcheur rémanente, et une évolution du profil citron.
Le produit ne contenant pas le composé 1 n'a pas montré de fraîcheur particulière.

Arôme pour dentifrice Ces compositions sont des arômes fraise pour enfants ne contenant pas de menthe, ce qui doit permettre de mettre en évidence la fraîcheur.

Composition A (%) Composition B(%) Hédione à 1% dans le PG 0.1 0.1 Aldéhyde C16 à 1% dans le PG 0.5 0.5 Hexényle cis-3 acétate 0.1 0.1 Héxyle acétate 0.4 0.4 Méthyl cinnamate 0.9 0.9 Hexénol cis-3 1.8 1.8 Isoamyle acétate 0.6 0.6 Ethyle methyl-2butyrate 1.5 1.5 Ethyle butyrate 5 5 Ethyl vaniline 4 4 Ethyle caproate 0.7 0.7 Amyle butyrate 1 1 Strawberry furanone 0.9 0.9 Acide butyrique 0.3 0.3 Maltol 1 1 Vaniline 0.1 0.1 Isoamyle butyrate 0.1 0.1 Gamma Undécalactone 0.1 0.1 Propylène glycol 80.9 60.9 Composé 1 0 20 Nous avons appliqué ces 2 arômes en gel à un dosage de 1% et les avons testés en brossage.
FRAISE A fraise, note verte légèrement cuite/vanillé
FRAISE B : fraise, légère fraîcheur perçue assez rapidement, note verte, léger plus vanillé.
Exemple 25 : Résultats d'évaluation du composé 10 Arôme Alimentaire L'évaluation des propriétés organoleptiques du composé 10 a été réalisée dans de l'eau minérale à une concentration de 1 ppm. Les aromaticiens experts ont ressenti une sensation de brûlure et de salivation qui arrive immédiatement après le dépôt sur la langue.
Le composé 10 a ensuite été testé dans un arôme curry/piment et évalué dans des crackers à 5% (dosage final : 500 ppm).

Formule A (%) Formule B (%) Essence de Cannelle Chine 0.15 0.15 Aldéhyde cinnamique de cannelle 0.35 0.35 Methylcyclopentenolone hydratée naturelle 0.45 0.45 Essence de Noix de muscade 0.7 0.7 Essence de Cumin 0.8 0.8 Capsicum ext. NPU 0.15 0.15 Essence de Gingembre Inde 0.15 0.15 Essence de clous Girofle 0.15 0.15 Céleri essence 0.35 0.35 Anéthol B21 1 % Elsun 1.5 1.5 Curcuma en poudre 2% 15 15 Piment de cayenne oléo 1.5 0 Composé 10 0 5 Levure extrait 2006 poudre non huilée 4 4 Ail en poudre non ionisée 7 7 Glutamate de sodium extra fin 15 15 Sel fin 170 microns 17 17 Maltodextrine QSP 100% QSP 100%

Les panélistes ont trouvé l'arôme B aussi piquant que la formule A. La note aromatique est légèrement modifiée, le composé 10 apportant plus de long lasting .
Arômes pour applications en hygiène Bucco-dentaire Le composé 10 a été testé dans différentes applications : dans une eau buccale alcoolisée, non alcoolisée et en dentifrice. Le panel de dégustateur a ressenti une sensation de piquant et chauffant. Cette molécule est très intéressante car elle apporte une sensation de picotements sur le bord de la langue, piquant comme un piment, salivant.

Arôme de Arôme A Arôme B Arôme C
référence Essence de Menthe Idaho 45 45 45 45 Essence de Limette 45 45 45 45 Essence de Citronnelle 6 6 6 6 Essence de Cannelle 1 1 1 1 "
Essence d'Orange 2 2 2 2 Terpenes Limette 38 38 38 38 Anethol 40 40 40 40 Essence de Citron 75 75 75 75 Citral 20 20 20 20 Eucalyptol 45 45 45 45 Essence de Menthe Chine déterpenée 150 150 150 150 Menthol 375 375 375 375 Physcool 30 30 30 30 triacétine 128 113 108 122 Composé 10 0 15 20 6 En eau buccale (sans alcool) Dosage de l'arôme 0,2 %
Arôme de référence: citronné, cola, frais, menthé
Arôme B: citronné, piquant, cola, frais, menthé, sensation de piquant sur le bout de la langue En eau buccale (avec 6 % d'alcool) Dosage de l'arôme 0,2 %
Arôme de référence: citronné, cola, frais, menthé
Arôme A: citronné, piquant, cola, frais, menthé, sensation de piquant sur le bout de la langue En dentifrice, base silice Dosage de l'arôme 1%
Arôme de référence: citronné, cola, frais, menthé
Arôme C: citronné, piquant, cola, frais, menthé, sensation de piquant sur le bout de la langue.

Claims (15)

1. Composé de formule générale (1):

dans laquelle :
- chacune des liaisons en pointillé est indépendamment présente ou absente, à
condition que deux liaisons en pointillé successives ne soient pas simultanément présentes ;
- R1, différent d'un éthyle, est choisi parmi un alkyle en C1-C6, un alcènyle en C2-C6, un cycloalkyle en C3-C6, un cycloalcènyle en C5-C6 ; chacun de ces groupes pouvant être éventuellement substitué par au moins une fonction hydroxyle, carboxyle, nitrile, alkoxy en C1-C6, alkoxycarbonyle en C1-C6, cyanoalkyle en C1-C4 et benzo[1,3]dioxol-5-yle ;

si la liaison en pointillé entre les atomes C1 et C7 est absente, - R2 et R3 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6;
si la liaison en pointillé entre les atomes C1 et C7 est présente, - R2 est un atome d'hydrogène, un alkyle en C1-C6 ; et - R3 est absent.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un méthyle.
3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène et R2 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle.
4. Composé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que R2 et R3 sont deux atomes d'hydrogène.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi :
- N-méthyl-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-acétamide - 2-(6-isopropyl-3-méthyl-cyclohex-2-ènyl)-N-méthyl-acétamide - 2-(2-isopropènyl-5-méthyl-cyclohexyl)-N-méthyl-acétamide - 2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohex-1-ènyl)-N-methyl-acétamide - 2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexylidène)-N-méthyl-acétamide - 2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-N-méthyl-propionamide - 3-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-N-méthyl-butyramide.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 présente un encombrement stérique plus important que celui d'un radical éthyle.
7. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 est groupe phényle ou un benzyle substitué par au moins une fonction hydroxyle, carboxyle, nitrile, alkoxy en C1-C4 et alkoxycarbonyle en C1-C4, cyanoalkyle en C1-C4.
8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi un
9. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi un groupe isopropyle, isobutyle, -CH2COOH, -CH2COOMe, -CH2COOEt, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que R2 et R3 sont deux atomes d'hydrogène.
11. Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit composé est choisi parmi :
- N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide - N-(4-hydroxy-3-méthoxy-benzyl)-2-(2-isopropènyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide - N-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-acetamide - [2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-acétylamino]-éthyle acétate - [2-(2-isopropyl-5-methyl-cyclohexyl)-acétylamino]-méthyle acétate - N-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide - N-(2-hydroxy-éthyl)-2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide - N-(4-cyanométhyl-phényl)-2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide - N-(4-cyano-phényl)-2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide - acide [2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-acétylamino]-acétatique - N-isobutyl-2-(2-isopropyl-5-méthylcyclohexyl)-acétamide - N-(2-méthyloxycarbonylphényl)-2-(2-isopropyl-5-méthyl-cyclohexyl)-acétamide.
12. Composition aromatique comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
13. Composition aromatique du type produit alimentaire comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 11.
14. Composition aromatique entrant dans la composition d'un produit médicinal ou para-médical, adapté à une application intra-buccale, comprenant au moins un composé
de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 11.
15. Composition cosmétique pour le soin du visage, du corps ou d'une partie du corps, comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 11.
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