NO752752L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO752752L NO752752L NO752752A NO752752A NO752752L NO 752752 L NO752752 L NO 752752L NO 752752 A NO752752 A NO 752752A NO 752752 A NO752752 A NO 752752A NO 752752 L NO752752 L NO 752752L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- denotes
- diphenyloxazol
- thiol
- diphenyloxazole
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- -1 heterocyclic amino Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- ZOMUCVSKCXNYGL-UHFFFAOYSA-N (4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanylformic acid Chemical class O1C(SC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 ZOMUCVSKCXNYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ICEBUMPKMSKVHL-UHFFFAOYSA-N S-[(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)] carbamothioate Chemical class O1C(SC(=O)N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 ICEBUMPKMSKVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 2
- 125000003418 alkyl amino alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- STVVIBPFTMJJIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanyl]acetic acid Chemical compound O1C(SCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 STVVIBPFTMJJIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical class CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical class CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAVIHTWMLRILFC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-diphenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C(Cl)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 PAVIHTWMLRILFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYQSTRUSYDZNHC-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-3h-1,3-oxazole-2-thione Chemical compound O1C(S)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 NYQSTRUSYDZNHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 3
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSUCJZWQZLSLMR-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethyl 2-chloroacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)OCCN1CCOCC1 HSUCJZWQZLSLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCl QEYMMOKECZBKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- MDLNHSYXCATEOV-UHFFFAOYSA-N 2-[(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanyl]propanoic acid Chemical compound O1C(SC(C)C(O)=O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 MDLNHSYXCATEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSXYKBHZZRYLLY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3-oxazole Chemical compound ClC1=NC=CO1 SSXYKBHZZRYLLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PWIGIOHIMSKJFG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethyl 2-[(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanyl]acetate Chemical compound C1COCCN1CCOC(=O)CSC(O1)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 PWIGIOHIMSKJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIRGCEBFARJZOH-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylethyl 2-[(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanyl]acetate hydrochloride Chemical compound Cl.C1COCCN1CCOC(=O)CSC(O1)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 RIRGCEBFARJZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetamide Chemical compound NC(=O)CS GYXHHICIFZSKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- DFNQSOKTVWZOJK-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanyl]acetamide Chemical compound CN(CCNC(CSC=1OC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)C DFNQSOKTVWZOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNPJTSPFQAJKHW-UHFFFAOYSA-N N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-[(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanyl]acetamide hydrochloride Chemical compound Cl.CN(CCNC(CSC=1OC(=C(N1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)C ZNPJTSPFQAJKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091006503 SLC26A1 Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- LPFNYZLGCZCARW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanyl]acetate Chemical compound O1C(SCC(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 LPFNYZLGCZCARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYGYKYFGCVRZGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)sulfanyl]propanoate Chemical compound O1C(SC(C)C(=O)OCC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 VYGYKYFGCVRZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/46—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår visse 2-thiol-4,5-difenyloxazol-S-derivater, fremgangsmåter for fremstilling av disse og terapeutiske komposisjoner inneholdende dem.
Ifolge oppfinnelsen er der tilveiebragt et 2-thiol-4,5-difenyloxazol-S-derivat av formelen:
hvori m er 0, 1 eller 2, n er 0 eller 1, og R betegner hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, heterocyclisk amino, aminoalkoxy, al-kylaminoalkoxy eller heterocyclisk aminoalkoxyradika1 hvori al-kylkjeden hår fra 1 til 4 carbonat omer, og de heterocycliske aminoringer har 5 eller 6 ringdeler og er bundet via nitrogenatomet. Også innen oppfinnelsens ramme er salter av forbindelsene av formel (I), i særdeleshet farmasoytisk akseptable addi-sjbnssalter derav.
Eksempler på spesifikke underklasser av forbindelser innbefattet innen oppfinnelsens ramme og som dekkes av den generelle formel (I) er folgende:
S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptocarboxylsyre av formelen:
hvori m er 0, 1 eller 2, og farmasoytisk akseptable lavere alkyl-estere og salter derav;
S-( 4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercapt ocarboxylsyreamider
av formelen: o
hvor m er 0, 1 eller 2, og R' betegner amino, alkylamino eller et heterocyclisk aminoradikal som angitt ovenfor, og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalter derav;
S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptocarboxylsyreestere
av formelen:
hvor m er O, 1 eller 2, og R" betegner aminoalkyl, alkylamino-alkyl eller et heterocyclisk aminoalkylradika1 hvori alkylkjedene og de heterocycliske aminoringer er som tidligere angitt, og farmasoytisk akseptable syreaddis jons.salter derav; 2-aminoalkylthio-4,5-difenyloxazoler av formelen: hvori m er O, 1 eller 2, og R' er som definert for formel (III), og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalter derav; 2-oxyalkylthio-4,5-difenyloxazoler av formelen:
hvori m er 0, 1 eller 2, og R'" betegner hydroxy eller alkoxy som tidligere angitt for generell formel (I).
En særlig foretrukken klasse forbindelser er de som er definert ved formelen (II). Forbindelsene av formel (II) utviser ikke bare sterk farmakologisk aktivitet som vist i det efterfolgende, men er også nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av andre forbindelser av formel (I), spesielt de som er identifisert ved formlene (III) og (IV).
Særlig foretrukne for terapeutiske formål er addisjonssaltene av S-(4,5-difenyloxazol-2-y1)-mercaptocarboxylsyrer av formel (II) med organiske baser, hvilke salter har den generelle formel:
12 3
hvori m er 0, 1 eller 2, og R ,. R og R er hydrogen eller alkyl eller hydroxyalkyl med fra l.til 4 carbonatomer.
I motsetning til opploseligheten til flesteparten av forbindelsene av formel (I), er addisjonssaltene av formel (VII) mere opploselige og generelt foretrukne for administrering som terapeutiske midler. Noen av estrene av formel (IV) er også funnet å være opploselige.
Som vist ved tester på laboratoriedyr, er forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse hovedsakeligkarakterisert veden sterkt inhiberende virkning på blodplateaggregering, ofte for-bundet med andre terapeutiske aktiviteter.
Folgelig angår oppfinnelsen også farmasoyti ske komposisjoner omfattende én eller flere av forbindelsene av formel (I) som tidligere angitt, eller et salt eller salter derav, og en farmasoytisk akseptabel fortynner, bærer eller eksipient.
Utgangsmateria let for fremstilling av forbindelsen av formel (I) er 2-thiol-4,5-difenyloxazol eller 4,5-difenyl-4-oxa-zolin-2-thion. Denne forbindelse utviser tautomerisme, dvs. den reagerer i isomere strukturer som avviker fra hverandre ved stil-lingen av et hydrogenatom og en dobbeltbinding:
Alle forbindelser av formel (I) er derivater av'<*>thiol<M->formen. Derfor kan et alkalimetallsalt av 2-thiol-4,5-difenyloxazol anvendes i stedet for den frie thiol eller thion som ut-gangsma ter i a le ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, idet den tautomere likevekt er forskjovet mot "thiol"-formen på grunn av sa1tdannelsen. ;Således angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at et 2-thiol-4,5-difenyloxazol eller et al-ka limetalisalt derav omsettes med en forbindelse av formelen: ;
hvor m og n er som tidligere angitt, Hal betegner et halogenatom og R er som definert i forbindelse med formel (I), forutsatt at når n. er 1, kan R ikke betegne hydroxyl, og når en forbindelse av formel (I) bnskes, hvori n er 1,. og R betegner hydroxyl, hydrolyseres en forbindelse av formel (I), hvori R betegner alkoxy, til den frie syre. ;Valg av opplosningsmiddel og rea.ks j ons temper a tur og re-aksjonstid kan foretas av fagmannen. Fagmannen vil være istand til å velge de mest egnede betingelser for- en spesifikk reaksjon ut fra de efterfolgende eksempler. ;Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte som muliggjor at en syre av formel (II) direkte kan fremstilles. Som ovenfor angitt kan syrer av formel (II) fremstilles ved hydrolyse av en ester erholdt ved å utfore den generelle fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen. Imidlertid er hydrolyse av esteren ikke al-tid onskelig eller mulig. Eksempelvis gav alkalisk hydrolyse av ethyl S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionat 2-thiol-4,5-difenyloxazol i stedet for den onskede S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptopropionsyre. I slike tilfelle synes den direkte syntese av de frie syrer i praksis å være de eneste tilgjengelige metoder for fremstilling av disse. ;Således angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II), hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at et alka lisalt av 2-thiol-4,5-difenyloxazol omsettes med et alkalimetallsalt av en ha loalkylcarboxylsyre av formelen: ;
hvor m er som tidligere angitt, og Hal betegner halogen1. ;Selvom reaksjonen ikke synes å kreve et spesielt opplosningsmiddel, erholdes de beste resultater under anvendelse av N,N-dimethylformamid som reaksjonsmedium. ;Visse alternative fremgangsmåter er tilgjengelige for fremstilling av forbindelsene av generell formel (I). Noen av disse fremgangsmåter er oppfort i det efterfoågende og illustrert i de efterfolgende eksempler, idet slike metoder er innbefattet i oppfinnelsens ramme: a) Fremstilling av amidene av formel (III) ved omsetning av en syre åv formel (II) med det egnede amin; b) Fremstilling av estrene av formel (IV) ved forestring av en syre av formel (II) med den egnede aminoalkohol; c) Fremstilling av estrene av formel (IV) ved kondensering av en syre av formel (II) med den egnede aminoalkohol i nærvær ;av N,N'-dicyclohexylcarbodiimid; og;d) Anvendelse av 2-klor-4,5-difenyloxazol som utgangsmateria le for fremstilling av en hvilken som helst av forbindelsene ;av formel (I) i stedet for 2-thiol-4,5-difenyloxazol eller et alkalimetallsalt derav, og omsetning av klor-oxazol med med det egnede mercaptan. ;De efterfolgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. ;Eksempel 1 Ethyl S-(4,5-difenyloxazol-2-y1)-mercapto-acetat ;I en trehalset 500 ml's kolbe utstyrt med tilbakeldps-kjoler og mekanisk omrorer blev 25,3 g 4,5-difenyi-4-oxazolin-2-thion, 27,6 g vannfritt kaliumcarbonat, 14,5 ml ethylbromacetat og 200 ml absolutt ethanol kokt under tilbakelopskjdling 5 timer under kraftig omroring. Blandingen blev avkjolt til romtemperatur, filtrert og vasket med absolutt ethanol på filter. Filtratet blev fordampet til torrhet i vakuum, og residuet blev suspendert i 150 ml ether og 150 ml vann. Etherfasen blev fraskilt, tdrket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og fordampet til torrhet i vakuum under dannelse av 23 g ethyl S-(4, 5-difenyloxa-. zol-2-y1)-mercaptoacetat som en olje som blev omkrystallisert fra vannfri ether-petroleumsetherblanding: sm.p. 53 - 55°C; utbytte = 67,9 %. ;E ksempel 2 S-(4,5-difenyloxazol-2-y1)-mercapto-;eddiksyr e;10 g ethyl S-(4,5-difenyloxazol-2-y1)-mercaptoacetat opplost i 30 ml ethanol blev blandet med 30 ml 40 %'s NaOH og holdt 1 time ved romtemperatur. Natriumsaltet som utskiltes fra reaksjonsblandingen ble opplost pånytt ved hjelp av tilsetning av 200 ml destillert vann. Alkaliopplosningen ble langsomt heldt over i 300 ml isavkjolet 5L %'s HC1. Den utfeldte S-(4,5-difenyloxazol-2-y1)-mercaptoeddiksyre blev filtrert, vasket med vann og krystallisert fra vandig ethanol under dannelse av 7,4 g produkt som smeltet ved 137 - 139°C (utbytte = 80,7 %). ;Analyse: Beregnet for C H-^OgNS: C = 65.58 % ; H = 4,21 %;Funnet: C = 65.51 %; H = 4,30 % ;Eksempel 3 2-dimethylaminoethanolsalt av S-(4, 5-difenyloxazol- 2- y1)- mercapt oeddiksyre ;6,2 g S-(4,5-difenyloxazol-2-y1)-mercaptoeddiksyre og;8,9 g 2-dimethylaminoethanol blev opplost i 10 ml absolutt ethanol, og opplosningen ble holdt. 1 time ved romtemperatur og der- ;på fordampet til torrhet i vakuum. Det oljeåktige residuum blev suspendert i vannfri ether, hvorved et krystallinsk fast materiale langsomt fraskiltes fra blandingen. Det faste materiale blev filtrert og krystallisert fra en methanol-vannfri etherblanding ;under dannelse av 6,5 g vannoppldselig 2-dimethy lamin.oethanolsa lt av S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptoeddiksyre som smeltet ved 66 -v 68°C (utbytte 81, 2 %) . ;Analysen anga et 1:1 forhold mellom syren og 2-dimethylaminoethanol. ;Analyse: Beregnet for c2iH24°4N2S: C = 62'97H = 6>04 % ;Funnet: C = 62,99 % ; H = 5,87 % ;Eksempel 4 Methylaminoethanolsalt av S-(4,5-difenyloxazol- 2- yl)- mercapt oeddiksyre ;Ved å f d lge ■Sen samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 3 blev methylaminoethanolsaltet av S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptoeddiksyre erholdt fra S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptoeddiksyre og 2-methylaminoethanol. Produktet ble krystallisert fra en methanol-vannfri etherblanding, og viste et smeltepunkt på 69 - 71°C. ;Analyse: Beregnet for c2oH22°4N2S: C = 62, 15 % ; H = 5'74 % ;Funnet: C = 61,89 %; H = 5,84 % ;Eksempel 5 2-diméthylaminoethy1 S-(4,5-difenyloxazol-2- y 1) - mercapt oacetat ;6,2 g S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptoeddiksyre og 1,8 g 2-dimethylaminoethanol opplost i 24 ml tetrahydrofuran blev blandet med 4,73 g N,N'-dicyclohexylcarbodiimid opplost i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen blev holdt 15 timer ved romtemperatur under omroring i en forseglet kolbe. ;Der blev dannet et bunnfall bestående av N,N'-dicyclo-hexylurea som blev fraskilt ved filtrering og vasket på et filter med 40 ml tetrahydrofuran. Filtratet blev fordampet til torrhet i vakuum, residuet blev forsiktig triturert i nærvær av 200 ml vannfri ether og filtrert for kvantitativt å fjerne N,N'-dicyclohexylurea, hvorefter filtratet blev fordampet til torrhet og opplost pånytt i 14 ml absolutt ethanol. Opplosningen blev behandlet med 4 ml 30 %'s HC1 alkoholopplosning og derefter med 100 ml vannfri ether under dannelse av 4,6 g 2-dimethylamino-ethyl (4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetathydroklorid som blev renset ved krystallisering fra methanol-vannfri etherblanding. Det vannopploselige produkt smeltet ved 137 - 139°C (utbytte = 55,2 %). ;Analyse: Beregnet for c2i<H>23°3<N>2<S:>C = 60'20H = 5'53 % ;Funnet: C = 60,27 %; H = 5,60 % ;Eksempel 6 2-morfolinoethy1 S-(4,5-difenyloxazol-2- yl) - me r capt oa ce tat ;95,2 g 2-mofrolinoethanol blev forst fremstillet ved omsetning av 87,12 g morfolin og 80,5 g ethylenklorhydrin i nærvær av 151,8 g triethylamin og 200 ml vannfri benzen. ;I en 500 ml's trehalset kolbe blev 3, 1 g S-(4, 5-dif eny 1-oxazol-2-yl)-mercaptoeddiksyre og 3,9 g 2-morfolinoethanol opplost i 200 ml vannfri benzen; 10 ml konsentrert H2S04blev dryp-pet i blandingen som derefter blev kokt under tilbakelopskjoling 8 timer. Efter avkjoling blev 200 ml vann tilsatt, og den vandige fase blev fraskilt fra benzenfasen i en skilletrakt. ;Den vandige fase blev gjort alkalisk med 5 % NaOH og ekstrahert med ether. Benzenfasen blev vasket med 5 %'s NaOH og derefter vasket to ganger med vann, hvorefter den blev torket over vannfritt Na^SO^og filtrert. Den vaskede og tdrkede ben-zenfase blev blandet med etherekstraktet av den vandige fase, og hele blandingen blev fordampet til torrhet under dannelse av et. oljeaktig residuum som blev oppvarmet i 1 time på et dampbad under vakuum. Residuet blev derefter opplost i 10 ml methanol, filtrert, behandlet med 3 ml 30 %'s HC1 alkoholopplosning og derefter med vannfri ether. Et krystallinsk, fast materiale blev erholdt, bestående av 2-morfolinoethy1 S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetathydroklorid. Efter omkrystallisering fra en methanol-vannfri etherblanding smeltet produktet ved 155 - 156°C. Utbytte = 47,8 %. ;Analyse: Beregnet for C23H2404N2S•HC1: c = 59,92 %; H = 5,46 % ;Funnet: C = 59,31 %; H = 5,56 % ;Titelforbindelsen blev også fremstillet på en alterna-tiv måte ved at der forst blev fremstillet 24,4 g 2-morfolino-ethylkloracetathydroklorid fra 26,2 g 2-moffolinoethanol og 22,6 g kloracetylklorid. ;En 7,3 g's prove av det således fremstiHede 2-morfoli-noethylkloracetathydroklorid blev derefter omsatt ifolge fremgangsmåten ifolgé eksempel 1 med 7,6 g 4,5-difeny1-4-oxazolin-2-thion under dannelse av 2,4 g av titelf orbin deisen. ;Eksempel 7 Ethyl s-S(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercapt opropi onat ;Kaliumsaltet av 2-thiol-4,5-difenyloxazol blev fremstillet ved at 70 g av oxazolet blev opplost varmt i 700 ml 10 %'s K^CO^- Saltet krystalliserte fra opplosriingen og blev fjernet ved filtrering. ;58.2 g av det således fremstillede kaliumsalt av 2-thiol-4,5-difenyloxazol blev suspendert i 300 ml N,N~dimethy1-formamid og behandlet med 72,4 g ethyl 3-brompropionat. Reaksjonsblandingen blev holdt 12 timer ved romtemperatur under kraftig omroring og blev derefter heldt over i lOOO ml vann inneholdende knust is. Ethyl 3-S-(4,5-difenyloxazol-2-y1)-mercaptopro-pionat krystalliserte raskt fra oppløsningen. Efter filtrering og omkrystallisering fra vandig ethanol blev der erholdt et produkt som smeltet ved 66 -' 67°C. Utbytte = 89,9 %. ;Analyse: Beregnet for C_«Hlo0„NS: C = 67,95 %; H 5,42 % ;Funnet: C = 67,65 % ; H = 5,36 % ;Eksempel 8 3-S-(4,5-difenyloxazol-2-y1)-mercaptopropionatsyre ;Natriumsaltet av (3-klorpropionsyre blev forst fremstillet ved omsetning i methanoloppldsning av 94,7 g p-klorpropionsyre og 34,9 g NaOH i 2 timer ved romtemperatur. ;Ved en separat fremgangsmåte blev kaliumsaltet av 2-thiol-4,5-difenyloxazol også fremstillet som beskrevet i fdrste avsnitt av eksempel 7. ;57.3 g kaliumsalt av 2-thiol-4., 5-dif enyloxazol og 30 g natriumsalt av (3-klorpropionsyre blev opplost i 200 ml N,N-di-methylformamid og omrort 1 time ved romtemperatur. Reaksjons-blandingens temperatur blev derefter bragt til 100°C i 20 minutter. Efter avkjoling blev 2000 ml destillert vann tilsatt, og blandingen blev surgjort med HC1 under dannelse av et oljeaktig bunnfall som blev ekstrahert med ether. ;Etherfasen blev ekstrahert to ganger med 200 ml 5 %'s NaOH, de alkaliske ekstrakter blev samlet, filtrert og surgjort med 50 %'s HC1 under dannelse av en olje som krystalliserte langsomt. Efter omkrysta Ili sering fra vandig methanol blev der erholdt et produkt som smeltet ved 110 - 112°C eller 128 - 130°C (forskjellen i smeltepunkt skyldes sannsynligvis allotropisme). Utbytte = 62,4 g (64 %). ;Analyse: Beregnet for C,0H,c0oNS: C = 66,44 %; H = 4,65 %;lo -L_> 3;Funnet: C = 66,35 %; H = 4,67 % ;Ved å anvende de metoder som er angitt i de foregående eksempler blev folgende forbindelser fremstillet og identifisert: ;
Eksempel 9 S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-;mercapt oacetamid;12,6 g 2-thiol-4,5-difenyloxazol og 4,67 g kloracet-amid blev innfort i en 500 ml's trehalskolbe utstyrt med tilbake-lopskjoler og mekanisk omrorer, sammen med 27,6 g vannfritt K_CO_ og 200 ml absolutt ethanol. ;ii3 ;Reaksjonsblandingen blev kokt under tilbakelopskjdling;5 timer under kraftig omroring og derefter filtrert mens den fremdeles var varm. Materialet oppsamlet på filteret blev vasket med 50 ml varm absolutt ethanol, og det varme filtrat blev fortynnet med et likt volum av destillert vann. Titelforbindelsen krystalliserte raskt og blev gjenvunnet i en mengde av 9,7 g efter omkrystallisering fra ethanol. Utbytte = 63 % ; sm.p. = ;123 - 124°C. ;Analyse: Beregnet for C17H14°2<N>2<S:>C = 65>78 % > H = 4,55 % ;Funnet: C = 65,84 %; H = 4,79 % ;Eksempel 10^ N-(2-dimethylaminoethyl)-S-(4,5-difenyloxazol- 2- yl)- mercaptoacetamid ;9,3 g S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptoeddiksyre og 2,64 g N,N-dimethylethylendiamin opplost i 40 ml tetrahydrofuran blev behandlet med 7,4 g N,n'-dicyclohexylcarbodiimid i 30 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen blev holdt 15 timer ved romtemperatur i en forseglet kolbe med kraftig omroring. Blandingen blev derefter filtrert for å fjerne det dannede N,N'-di-cyclohexylurea, og filtratet blev fordampet til torrhet. Det ol-, - jeaktige residuum blev oppløst i 5 ml methanol, opplosningen blev behandlet med 8 ml 30 %'s HC1 alkoholoppldsning, og derefter blev 150 ml vannfri ether gradvis tilsatt. 2,5 g N-(2-dimethylamino-ethyl) -S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptoacetamidhydroklorid båev erholdt efter gjentatte krystalliseringer fra en methanol-vannfri etherblanding; sm.p. 179 - 182°C; utbytte =20%. ;Eksempel 11 3-S-4,5-difenyloxazol-2-y1)-mer capt opr opi onamid ;14,6 g av kaliumsaltet av 2-thiol-4,5-difenyloxazol suspendert i 80 ml N,N-dimethylformamid blev blandet med 5,4 g p-klprpropionamid, og blandingen blev holdt 8 timer ved romtemperatur under kraftig omroring. Efter filtrering, fortynning av filtratet med 200 ml vann, gjenvinning av det utfeldte faste materiale og rensning véd gjentatte krysta Hiseringer fra benzen blev der erholdt 5,7 g 3-S-(4,5-difenyloxazol-2-y1)-mercaptopro-pionamid som smeltet ved 156 - 157°C. Utbytte 35,2 %. ;Analyse: Beregnet for C18H1602<N>2<S:>C = 66' 64 %'H = 4,97 % ;Funnet: C = 66,60 %; H = 5,05 %;De fdlgende amider ifolge oppfinnelsen blev fremstillet under anvendelse av fremgangsmåter analoge med dem som er beskrevet i eksempler 9 - 11: ;
Eksempel 12 (a) 2-diethylaminoethyl)-thio-4, 5- difenyloxazol ;30,3 g 2-thiol-4,5-difenyloxazol, 66,3 g vannfritt K2C03 og 300 ml absolutt ethanol blev tilfort en lOOO ml's trehalskolbe utstyrt med tilbakelopskjdler og mekanisk omrorer. 25,8 g 2-diethylaminoethylkloridhydroklorid opplost i 150 ml absolutt ethanol blev gradvis tilsatt til den ovenfor angitte blanding som derefter blev kokt under tilbakelopskjoling 4 timer under kraftig omroring. ;Reaksjonsblandingen blev derefter filtrert mens den fremdeles var varm, og materialet oppsamlet på filteret blev vasket med 100 ml absolutt ethanol. De oppsamlede filtrater blev fordampet til torrhet i vakuum under dannelse av en oljeaktig rest som derefter blev opplost pånytt i en blanding av 200 ml ether og 200 ml destillert vann. Blandingen blev plasert i en skilletrakt hvori etherfasen blev fraskilt, torket over vannfritt Na^SO^, filtrert og fordampet til. torrhet i vakuum under dannelse av et oljeaktig residuum som blev opplost i 250 ml vannfri ether. Ved tilsetning av 25 ml 30 %'s HC1 alkoholoppldsning blev der dannet et bunnfall bestående av 2-(2-diethylaminoethyl)-thio-4,5-difenyloxazolhydroklorid. Omkrysta 1lisering fra en methanol-vannf ri etherblanding gav 41,17 g av et produkt som smeltet ved 164 - 166°C. Utbytte 88,5 %. ;Analyse: Beregnet for C2l<H>24<0>N2S.HC1: C = 64,84 %; H = 6,48 % ;Funnet: C = 64,62 % ; H = 6,56 %;(b) Jodmethylatet av forbindelse I2( a);12 g 2-(2-diethylaminoethyl)-thio-4,5-difenyloxazol-hydroklorid blev opplost i 36 ml absolutt ethanol, og oppløsnin-gen blev behandlet med 14,5 g CH^I og holdt ved romtemperatur 12 timer i en forseglet kolbe. Det krystallinske kvartære salt utskiltes fra oppldsningen som blev fortynnet med 36 ml vannfri ether for filtrering. Reaksjonsproduktet blev renset ved omkrystallisering fra absolutt ethanol under dannelse av 15,1 g av et produkt som smeltet ved 203 - 205°C. Utbytte = 89,9 %. ;Analyse: Beregnet for c2iH240N2S' CH3J 1 C 53>44 %5H = 5'50 % ;Funnet: C = 53,02 %; H = 5,46 % ;Eksempel 13 2-( 2- aminoethyl)- thio- 4, 5- difenyloxazol;2,55 g 2-klor-4,5-difenyloxazol*1,56 g cisteamin og 3,03 g triethylamin i 20 ml absolutt ethanol blev kokt under tilbakelopskjoling 6 timer. Blandingen blev kjolt, og reaksjonsproduktet blev utfeldt med vann.
Den krystallinske masse blev renset ved omkrystallisering fra vandig methanol, en liten mengde N,N-dimethylformamid blev tilsatt for å hjelpe opplosning av produktet i det methano-e liske oppldsningsmiddel. Utbytte = 2,1 g (70,9 %) ; sm.p. 192 - 193°C.
Analyse: Beregnet for c17<H>16<O>N2S:C = 68>89 %'• > H = 5,44 %
Funnet: C = 69, 10 %; H = 5,04 %
De folgende aminer ifolge oppfinnelsen blev fremstillet under anvendelse av metoder analoge med dem som er beskrevet i eksempler 12 og 13:
Eksempel 14 2-(2-hydroxyethyl)-thio-4,5-difenyl-
oxazol
25,5 g 2-klor-4,5-difenyloxazol, 15,6 g 2-mercapto-. ethanol og 30,3 g triethylamin blev opplost i 150 ml vannfritt aceton. Oppldsningen blev holdt 2 timer ved romtemperatur, og blev derefter kokt under tilbakelopskjdling 3 timer og avkjolt.
Ved tilsetning av 500 ml destillert vann utskiltes en olje som blev ekstrahert med ether. Etherekstraktet blev vasket to ganger med 5 % HCl, én gang med 5 % K^CO^j"to ganger' med destillert vann og derefter torket over vannfritt Na^SO^.
Det oljeaktige residuum blev pånytt opplost i lOO ml vannfri ether og filtrert. Ved tilsetning av 80 ml petroleums-ether utskiltes et krystallinsk produkt bestående av 2-(2-hydroxy-ethyl)-thio-4,5-difenyloxazol fra filtratet og blev derefter omkrysta llisert fra en vannfri-ether-petroleumetherblanding. Utbytte = 22,5 g (75,8 %); sm.p. 54 - 56°C.
Analyse: Beregnet for C^H-^C^NS: C = 68,66 %; H = 5,08 %
Funnet: C = 68,77 %; H = 4,72 %
Eksempel 15 2-(3-hydroxypropy1)-thio-4,5-difenyloxazol
8,73 g kaliumsalt av 2-thiol-4,5-difenyloxazol og 8,34 g 3-brom-1-propanol opplost i 100 ml absolutt ethanol blev kokt under tilbakelop 6 timer.
%00 ml destillert vann blev tilsa<g>t til ethanolopplos-ningen for å opplose det utfeldte KBr pånytt, det oljeaktige produkt blev ekstrahert med ether, og etherekstraktet blev torket over vannfri Na^SO^ og fordampet til torrhet under vakuum.
Det oljeaktige residuum blev opplost pånytt i vannfri ether. Ved tilsetning av petroleumether krystalliserte langsomt 2-(3-hydroxypropyl)-thio-4,5-difenyloxazol ut. Efter omkrystallisering fra en vannfri ether-petroleumetherblanding blev der erholdt 6,41 g produkt som smeltet ved 64 - 65°C. Utbytte =
68,7 %.
Analyse: Beregnet for C18H17°2NS: c = 69,22%; H = 5,50 %
Funnet: C = 68,98 %; H = 5,28 %
Den akutte toksisitet til enkelte av forbindelsene av formel (I) blev bestemt som tilnærmet LD^q ifolge den metode som er beskrevet i Acta Pharmacol, et toxicol, 25, 345 (1967) på tre grupper av tre "Sveits" mus.
Resultatene er oppfort i tabell I.
Den inhiberende aktivitet på blodplateaggregering blev bestemt for de samme forbindelser in vitro på blodplaterikt ka-ninplasma fremstillet ved oppsamling av blodet i et plastsentri-fugerdr inneholdende nok 3,8 %'s natriumcitrat til å gi en kon-sentrasjon på 0,38 g/100 ml når det blev blandet med blod., og som derefter blev sentrifugert ved 100 x g i 20 minutter.
1 ml's prover av det således fremstillede plasma blev plasert i et Platelet Aggregation Meter koblet til en potentio-metrisk avleser og tested ifolge Born, Nature (London.) , 194, 927
(1962).
Plasma-testforbindelseblandingen blev inkubert 10 minutter ved 37°C for tilsetning av det aggregerende middel, dvs. Adenosindifosfat (ADP) 'eller collagen.
Kurvene blev avlest ved å folge den metode som er beskrevet av 0'Brien et al., Thromb. Diath.' Haemorrhag. 16, 751
(1966). Fall og maksimal transmisjon blev avtegnet og uttrykt
som % forandring i forhold ti 1.kont rollprdver. Når det gjelder collagen-indusert blodplateaggregering blev forsinkelsestiden (Vreaksjonstiden") i sekunder fra tilsetning av det aggregerende middel til bdyningen av kurven også målt og uttrykt som % forandring som ovenfor angitt. For sammenlignings skyld blev også acetyIsalicylsyre (ASA) testet i de samme, betingelser som test-forbindelsene.
Resultatene er oppfort i tabeller II og III. Negative tall for fall og maksimal transmisjon, i % forandring, indikerte anti-aggregerende aktivitet. Positive tall i forsinkelsestid,
i % forandring, indikerte at forbindelsen er effektiv til å for-lenge "reaksjonstiden" i den collageninduserte blodplateaggrege-ri ngstest.
Forbindelsene av generell formel (I) kan formuleres i egnede farmasoytiske doseringsformer, f.eks- belagte eller ube-lagte tabletter, kapsler, siruper, suspensjoner, stikkpiller etc. ved å blande dem med farmasoytisk akseptable eksipienter, bærere, eller fortynnere, ifolge de metoder som er vel kjente innen fa-get. De foreliggende forbindelser, salter eller farmasøytiske komposisjoner kan alle anvendes terapeutisk.
Således angår oppfinnelsen også en fremgangsmåte til å inhibere blodplateaggregering i blod, hvilken metode er kjennetegnet ved at der til blodet tilsettes eller administreres til et dyr en effektiv mengde av en forbindelse, et salt eller en farmasoytisk kompososjon ifolge foreliggende oppfinnelse.
Det efterfolgende eksempel viser en typisk fremstilling av kapsler ifolge oppfinnelsen.
Eksempel 16
Kapsler inneholdende lOO mg av den aktive bestanddel og med folgende sammensetning blev fremstillet:
Innen den menneskelige terapi er den foretrukne administrering smet ode oral administrering, og den daglige dose kan være innen området 200 - 8O0 mg, fortrinsvis ca. 600 mg/dag.
Claims (13)
- !• 2-thiol-4,5-difenyloxazol S-derivater av den generelle formel:hvor m er O, 1 eller 2, n er 0 eller 1, og R betegner et hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, heterocyclisk amino, aminoalkoxy, alk-ylaminoålkoxy eller heterocyclisk aminoalkoxyradika1 hvor alkylkjedene har 1-4 carbonatomer, og de heterocycliske aminoringer har 5 eller 6 ringmedlemmer og er bundet via nitrogenatomet, og farmasoytisk akseptable addisjonssalter derav.
- 2. S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptocarboxylsyrer ifolge krav 1 av formelen:hvor m er O, 1 eller 2, og farmasoytisk akseptable lavere alkyl-estere og salter derav.
- 3. S-(4,5-difenyloxazol-2-yl)-mercaptocarboxylsyreamider ifolge.krav 1, av formelen:hvor m er 0, 1 eller 2, og R' betegner et amino, alkylamino eller heterocyclisk aminoradikal som angitt i krav 1, og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssa.lter derav.
- 4. S-(4,5-difenyloxazol-2-y1)-mercaptocarboxylsyreestere ifolge krav l,av formelen:hvor m er O, 1 eller 2, og R" betegner et aminoalkyl, alkylamino-alkyl eller heterocyclisk aminoalkylradika1 hvor alkylkjedene og de heterocycliske aminoringer er som definert i krav 1, og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
- 5. 2-aminoalkylthio-4,5-difenyloxazoler ifolge krav 1, av formelen:hvor m er 0, 1 eller 2, og R' betegner et amino, alkylamino eller heterocyclisk aminoradikal som definert i krav 1, og farmasoytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
- 6. 2-oxyalkylthio-4,5-difenyloxazoler ifolge krav 1, av formelen:hvor m er 0, 1 eller 2, og R'" betegner et hydroxy eller alkoxy-radikal som definert i krav 1.
- 7. Addis jonssalter av S-(4,5-difenyloxqzol-2-y1)-mercapto-carboxylsyrer ifolge krav 1, av formelen:hvor m er 0, 1 eller 2, og hvor R 1, R 2 og R 3hver er hydrogen eller et alkyl eller hydroxyalkyl med fra 1 til 4 carbonatomer.
- 8. Forbindelse ifolge krav 1 som angitt i hvilket som helst av de angitte eksempler.
- 9. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-thiol-4,5-difenyloxazol S-derivater av den generelle formel:hvor m er 0, 1 eller 2, n er O eller 1, og R betegner et hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, heterocyclisk amino, aminoalkoxy, alk-ylaminoalkoxy eller heterocyclisk aminoalkoxyradika1 hvor alkylkjedene har 1- 4 carbonatomer, og de heterocycliske aminoringer har 5 eller 6 ringmedlemmer og er bundet via nit rogenatornet, karakterisert ved at 2-thiol-4,5-difenyloxazol eller et alkalisalt derav omsettes med en forbindelse av formelen:hvor m og n er som ovenfor angitt, Hal betegner et halogenatom og R betegner en hvilketi som helst av de ovenfor angitte grupper, forutsatt at når n er 1, kan R ikke være hydroxyl, og når en forbindelse av formel (I) dnskes hvori n er 1, og R betegner hydroxyl, hydrolyseres den tilsvarende forbindelse av formel (I) hvori R betegner alkoxy.
- 10. Fremgangsmåte for direkte fremstilling av en S-(4,5-difenyloxazol-2-y1)-mercaptocarboxylsyre av formelen:hvor m er 0, 1 eller 2, karakterisert ved at et alkalisalt av 2-thiol-4,5-difenyloxazol omsettes med et alkalisalt av en haloalkylcarboxylsyre av formelen:hvor m har den ovenfor angitte betydning, og Hal betegner et halo- gena t om .
- 11. Fremgangsmåte ifolge krav 10, karakterisert ved at reaksjonen utfores under anvendelse av N,N-dimethylform-amid som reaksjonsmedium.
- 12. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-thiol-4,5-difeny1-oxazol S-derivater og addisjonssalter derav, hovedsakelig som beskrevet i et hvilket som helst av de angitte eksempler.
- 13. Farmasoytisk komposisjon omfattende én eller flere av forbindelsene ifolge krav 1-8, eller et salt eller salter derav, og en farmasoytisk akseptabel fortynner, bærer eller eksipient.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB34673/74A GB1507032A (en) | 1974-08-06 | 1974-08-06 | 2-thiol-4,5-diphenyloxazole s-derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO752752L true NO752752L (no) | 1976-02-09 |
Family
ID=10368553
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO752752A NO752752L (no) | 1974-08-06 | 1975-08-05 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4001228A (no) |
JP (1) | JPS5143756A (no) |
AR (1) | AR205653A1 (no) |
AT (1) | AT348518B (no) |
BE (1) | BE832188A (no) |
CA (1) | CA1036599A (no) |
CH (1) | CH621780A5 (no) |
DE (1) | DE2535147A1 (no) |
DK (1) | DK356375A (no) |
ES (1) | ES439909A1 (no) |
FR (1) | FR2281115A1 (no) |
GB (1) | GB1507032A (no) |
IL (1) | IL47878A (no) |
NL (1) | NL7509013A (no) |
NO (1) | NO752752L (no) |
SE (1) | SE7508724L (no) |
ZA (1) | ZA754630B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1099996B (it) * | 1978-10-17 | 1985-09-28 | Anic Spa | Derivati del 4,5-difenil-ossazolo 2-ammino o 2-tio sostituiti e procedimento per il loro ottenimento |
DE2946524A1 (de) * | 1979-11-17 | 1981-06-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Azolyloxy-carbonsaeure-n-oxy-amide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
IL90192A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Schering Ag | Azole ether derivatives and pesticidal compositions containing the same |
NZ236474A (en) * | 1989-12-20 | 1993-07-27 | Bristol Myers Squibb Co | 4,5-diphenyl-2-oxazole octanoic, nonanoic and decanoic acid and ester derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5380738A (en) * | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
FR2753449B1 (fr) * | 1996-09-13 | 1998-12-04 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
US7358254B2 (en) * | 2001-07-13 | 2008-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination |
HUP0104240A2 (hu) | 1998-09-17 | 2002-03-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Eljárás ateroszklerozis kezelésére egy aP2 inhibítor vagy kombinációja alkalmazásával |
US7390824B1 (en) | 1999-09-07 | 2008-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination |
WO2023143741A1 (de) * | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Symrise Ag | Neue kühlstoffe und zubereitungen, die diese enthalten |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2129012A1 (de) * | 1971-06-11 | 1973-01-04 | Merck Patent Gmbh | Azol-derivate |
FR2156486A1 (en) * | 1971-10-22 | 1973-06-01 | Roussel Uclaf | Oxazolyl oxy or thio acetic acids - analgesics antipyretics and anti-inflammatories |
-
1974
- 1974-08-06 GB GB34673/74A patent/GB1507032A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-01-01 AR AR259879A patent/AR205653A1/es active
- 1975-07-18 ZA ZA00754630A patent/ZA754630B/xx unknown
- 1975-07-23 US US05/598,186 patent/US4001228A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-07-24 AT AT575475A patent/AT348518B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-07-29 CA CA232,493A patent/CA1036599A/en not_active Expired
- 1975-07-29 NL NL7509013A patent/NL7509013A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-07-31 ES ES439909A patent/ES439909A1/es not_active Expired
- 1975-08-01 SE SE7508724A patent/SE7508724L/xx unknown
- 1975-08-05 FR FR7524383A patent/FR2281115A1/fr active Granted
- 1975-08-05 DK DK356375A patent/DK356375A/da unknown
- 1975-08-05 NO NO752752A patent/NO752752L/no unknown
- 1975-08-05 CH CH1019375A patent/CH621780A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-08-05 IL IL7547878A patent/IL47878A/xx unknown
- 1975-08-06 JP JP50095094A patent/JPS5143756A/ja active Pending
- 1975-08-06 BE BE158995A patent/BE832188A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-08-06 DE DE19752535147 patent/DE2535147A1/de not_active Ceased
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT348518B (de) | 1979-02-26 |
ATA575475A (de) | 1978-07-15 |
DE2535147A1 (de) | 1976-02-19 |
ES439909A1 (es) | 1977-08-16 |
FR2281115B1 (no) | 1978-11-10 |
GB1507032A (en) | 1978-04-12 |
JPS5143756A (en) | 1976-04-14 |
DK356375A (da) | 1976-02-07 |
NL7509013A (nl) | 1976-02-10 |
BE832188A (fr) | 1975-12-01 |
SE7508724L (sv) | 1976-02-09 |
IL47878A0 (en) | 1975-11-25 |
AR205653A1 (es) | 1976-05-21 |
FR2281115A1 (fr) | 1976-03-05 |
AU8367075A (en) | 1977-02-10 |
ZA754630B (en) | 1976-07-28 |
CA1036599A (en) | 1978-08-15 |
CH621780A5 (no) | 1981-02-27 |
IL47878A (en) | 1979-01-31 |
US4001228A (en) | 1977-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1073457A (en) | Methods for preparing new n-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidineacetamides | |
SU510999A3 (ru) | Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов | |
NO752752L (no) | ||
JPH072770A (ja) | 新規な置換インドール類、その製造法及びそのインドール類を含有する製剤組成物 | |
SU448639A3 (ru) | Способ получени аминоспиртовых производных о-транс-оксикоричной кислоты | |
PL89037B1 (no) | ||
US4054652A (en) | Dihydro- and tetrahydro- iminothiazines | |
US5795891A (en) | Acylphenylglycine derivative and preventive and remedy for diseases caused by increased collagenase activity containing said compound as active ingredient | |
US2652399A (en) | Tertiary-aminoalkyl derivatives of coumarilic acids and their preparation | |
FR2522000A1 (fr) | Nouvelles thiopyrannopyrimidines, utiles notamment comme agents hypoglycemiants, et leur fabrication | |
NO128773B (no) | ||
US2676968A (en) | Aralkylphenoxyacetamidine and derivatives thereof | |
CA1036600A (en) | 2-substituted 4,5-diphenylthiazoles and synthesis thereof | |
US2694069A (en) | Basic esters of hydroxy-and alkoxy-substituted phenyloxoalkenoic acids and their salts | |
PT96536A (pt) | Processo para a preparacao duma composicao fungicida contendo esteres de acido 2-{6-(pirimidinil)-indol-1-il}-acrilico substituidos e de produtos intermediarios | |
US5399576A (en) | Thiazoles | |
US5378719A (en) | Imidazoles | |
CA1209142A (fr) | Procede d'obtention de nouvelles cyanoguanidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
US4188484A (en) | (2-Pyrimidinyl-thio)-alkanoic acid amides and their preparation | |
US5227398A (en) | Benzodioxole derivatives and hepatopathy improvers comprising the same | |
US5338746A (en) | Thiosemicarbazonic acid esters | |
US2642428A (en) | Quaternary ammonium ethyl thiocarbamates | |
US3187002A (en) | Hs-chxcook | |
SU430554A1 (ru) | Способ получения производных 2,3-бензоксазепина | |
CA1140595A (en) | Process for the manufacture of a new laevorotatory basic derivative of 9,10- ethanoanthracene, and pharmaceutical compositions containing this compound |