WO2001000188A2 - Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-derivate ind ihre verwendung zur prophylaxe und/oder behandlung von anämien - Google Patents

Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-derivate ind ihre verwendung zur prophylaxe und/oder behandlung von anämien Download PDF

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anemia
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Gabriele Bräunlich
Michael Lögers
Carsten Schmeck
Ulrich Nielsch
Martin Bechem
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Klemens Lustig
Werner STÜRMER
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Definitions

  • the present invention relates to the field of erythropoiesis.
  • the present invention relates to the use of tetrahydroquinolinyl-6-methyldi- hydrothiadiazinones for the prophylaxis and / or treatment of anemias.
  • new tetrahydroquinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon derivatives and their preparation are described.
  • Anemia also known as anemia, is characterized by a decrease in the number of erythrocytes, hemoglobin concentration and / or hematocrit below the age-appropriate and gender-specific reference values. However, the reduction in one of these parameters is only a sign of anemia if the blood volume is normal, but not in the case of acute, severe blood loss, desiccation (pseudopolyglobulia) or hydremia (pseudoanemia).
  • Blood among other things, characterized by disturbance of oxygen-dependent metabolic and organ functions; with acute development (e.g. due to blood loss), symptoms of shock may appear, and with chronic development there is often a slowly progressive course with decreased performance, fatigue, dyspnoea and tachycardia.
  • anemia can be classified or classified according to the morphology and hemoglobin content of the erythrocytes or according to the etiology (eg post-hemorrhagic anemia, gestational anemia, tumor anemia, infectious anemia or deficiency anemia). Furthermore, a classification of the various forms of anaenue according to their pathogenesis is taken into account Possible causes are possible, for example in anemia due to excessive blood loss (e.g. acute or chronic bleeding anemia), anemia due to reduced or ineffective erythropoiesis (e.g. iron deficiency anemia, nephrogenic anemia or myelopathic anemia) or anemia due to excessive erythrocyte breakdown (so-called hemolytic anemia)
  • iron preparations are generally used, which are administered either orally or parenterally.
  • oral administration gastrointestinal disorders are observed as a side effect.
  • Simultaneous administration of antacids to treat gastrointestinal disorders affects iron absorption.
  • the absorption of iron from the intestinal tract is anyway only very limited due to the ability of the mucosa to make it difficult for iron to pass through.
  • the dose administered orally must not be chosen too high, since otherwise signs of intoxication can occur, in the worst case even hemorrhagic gastroenteritis with shock symptoms and death.
  • parenteral iron therapy which also proves difficult due to the low iron binding capacity of the plasma, it can lead to nausea, vomiting, heart and headache, a feeling of heat and a sharp drop in blood pressure with collapse, and also to the deposition of iron in the reticuloendothelium (especially when overdosed). Hemosiderosis) come; the walls of the vessels are damaged by the intravenous injection; thrombophlebitis and thrombosis must also be expected.
  • rhEPO erythropoietin
  • Rh EPO is also used to increase the body's own blood cells in order to reduce the need for foreign blood transfusions.
  • EPO Erythropoietin
  • EPO Erythropoiesis
  • EPO stimulates the proliferation and maturation of the erythroid progenitor cells.
  • rh EPO is not available orally and must therefore be administered intraperitoneally (ip), intravenously (iv) or subcutaneously (sc), which limits its use to the therapy of severe anemia (Kai-Uwe Eckardt, “Erythropoietin: career one Hormons ", Academics ⁇ Arlingtonblatt 95, Issue 6 of February 6, 1998 (41), pages A-285 to A-290; Red List 1998, Editio Cantor Verlag fürtechnik, see” Epoetin alfa "and” Epoetin beta " ).
  • Various quinolylthiadiazin-2-one-3-carboxylates with cardiovascular activity are known from the publications EP 721 950, DE 42 30 755 and DE 43 38 948.
  • the object of the present invention is now to find substances which are particularly suitable for the more efficient treatment of anemias and thereby avoid the disadvantages of the therapeutic methods for anemia known from the prior art.
  • Another object of the present invention is to provide new compounds for the above-mentioned purpose and a method for their use
  • A, D and E are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C ft ) alkyl or for (C, -C 6 ) alkoxy
  • R 1 and R 2 are identical or different and stand for hydrogen or for (C, -C 6 ) -alkyl, in particular for (C, -C 4 ) -alkyl,
  • R 3 represents a radical of the formula - (X) a -R 4 , in which
  • X represents CO or SO 2
  • a represents a number 0 or 1
  • R 4 is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 ring heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems listed here, if appropriate up to 3 times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, carboxy, (C, -C 6 ) alkyl, (C, -C 6 ) alkoxy and (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl may be substituted,
  • R 4 is (C, -C 8 ) -alkyl, which may be replaced by (C 6 -C, 0 ) -aryl, phenoxy, benzyloxy or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the S series , N and / or O is substituted, the ring systems listed here optionally up to 4 times, identical or different, by substituents. selected from the group halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano.
  • Carboxyl, hydroxy, trifluoromethoxy, (C, -C ( ,) - Alkylthio, (C, -C 6 ) alkoxy and (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl may be substituted,
  • R 4 is a radical of the formula -CO-NR 5 R 6
  • R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen or (C, -C fi ) -
  • Is alkyl which is optionally substituted by (C 6 -C 10 ) aryl, which in turn can be mono- or disubstituted, identically or differently, by halogen or (C, -C 6 ) alkyl, or (C 6 - C 10 ) aryl, which may be mono- to triple, the same or different, substituted by halogen, nitro, cyano, (C, -C 6 ) alkyl, (C, -C 6 ) alkoxy or hydroxy,
  • the compounds used according to the invention can be in stereoisomeric forms which are either like image and mirror image (enantiomers) or which are not like image and mirror image
  • Diastereomers behave, exist.
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
  • the racemoforms like the diastereomers, can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds used according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Salts which can also be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine , N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine , N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or
  • Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • 0 ) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10
  • aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • (C, -C 8 ) -alkyl, (C, -C ft ) -alkyl or (C r C 4 ) -alkyl represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8, 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C r C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6
  • Carbon atoms examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy. Isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • Alkoxycarbonyl stands for a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C r ) -Alkyrthio stands for a straight-chain or branched alkylthio radical with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methylthio, ethylthio,
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • Row S, O and / or N stands for example for pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
  • A, D and E are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -alkoxy,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl
  • R 3 represents a radical of the formula - (X) a -R 4 ,
  • X represents CO or SO 2
  • a represents a number 0 or 1
  • R 4 means cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohepyl or phenyl, phenoxy, benzyloxy, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, imidazolyl or pyrryl, which may be up to 3 times the same or different
  • Substituents selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, (C, - C 4) may be alkyl, (C, -C 4) alkoxy and hydroxy,
  • R 4 is (C, -C 6 ) alkyl, optionally by phenyl, phenoxy. Naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl or furyl, which in turn is optionally up to 4-fold, identical or different, by substituents selected from the group fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl, cyano, trifluoromethoxy, hydroxy, (C r C 4 ) alkoxy and (C, -C 4 ) alkyl may be substituted. or
  • R 4 represents a radical of the formula -CO-NR'R 6 ,
  • R 5 and R 6 are the same or different and denote hydrogen or denote (C, -C 4 ) alkyl which is optionally substituted by phenyl or fluorine or
  • naphthyl or phenyl which are optionally up to 2-fold, identical or different, substituted by fluorine, chlorine or (C 3 -C 3 ) alkyl,
  • the compounds of the general formula (I) are particularly preferably used for the prophylaxis and / or treatment of anemias,
  • A, D and E are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine or (C, -C 3 ) -alkyl,
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl
  • R ' represents a radical of the formula - (X) a -R 4 ,
  • X stands for CO or SO-, a number means 0 or 1
  • R 4 represents cycloalkyl or cyclohexyl or
  • Phenyl or pyridyl means, optionally up to 2 times, identical or different, by substituents selected from the group fluorine, chlorine, bromine, (C, -C 3 ) alkyl and (C, -C 4 ) alkoxy, can be substituted
  • R 4 is (C, -C 4 ) alkyl, which is optionally substituted by phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyridazinyl, which may be up to
  • R 4 represents a radical of the formula -CO-NR 5 R °
  • R 3 and R 6 are the same or different and are hydrogen or
  • (C, -C 3 ) alkyl which is optionally substituted by phenyl or fluorine, or Are phenyl or naphthyl, which are optionally substituted once or twice, identically or differently, by fluorine, chlorine or methyl,
  • the present invention also relates to new compounds of the general formula (I)
  • A, D, E and R 1 represent hydrogen
  • R 2 represents methyl
  • R 3 represents a radical of the formula -XR 4 ,
  • X stands for CO or S0 2 ,
  • R 4 denotes an optionally mono- or polysubstituted (C, -) - cycloalkyl radical, in particular an optionally substituted cyclopropyl or cyclohexyl radical, or for an optionally substituted aromatic radical, in particular phenyl or naphthyl, or for an optionally mono- or polysubstituted benzyl radical stands for an optionally mono- or polysubstituted phenoxy or benzyloxy radical
  • R 4 represents a (C, -C 3 ) alkyl radical, which is optionally substituted by (C 6 -C, 0 ) aryl, in particular phenyl or naphthyl, by phenoxy
  • Benzyloxy or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the series S, N and / or O may be substituted, the ring systems listed here in turn optionally being substituted by substituents selected from the group of halogen, Nitro, trifluoromethyl, cyano, Carboxyl, hydroxy, trifluoromethoxy, (C r C 6 ) -alkylthio, (C, -C 6 ) -alkoxy and (C r C 6 ) -alkoxycarbonyl, may be substituted,
  • the new compounds are equally suitable for the use mentioned above.
  • A, D, E and R represent hydrogen
  • R 2 represents methyl
  • R 3 represents a radical of the formula -CO-R 4 ,
  • R 4 represents one of the following radicals:
  • the present invention thus relates to the new substances listed in Table A below, which are equally suitable for the use mentioned above,
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I), wherein
  • R 3 has the meaning given above
  • L represents halogen, preferably chlorine
  • Organic solvents which are inert under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichlorethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile, THF Acetone, hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of solvents. Dichloromethane and THF are particularly preferred.
  • bases are suitable as bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or Phenyllithium and organic bases such as pyridine, triethylamine, DBU, DBN, dimethylaminopyridines etc. Triethylamine and pyridine are preferred.
  • the base can be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • the reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably in a range from 0 ° C. to + 50 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention and used according to the invention have an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
  • anemias such as, for example, in prematurity anemia, in nephrogenic or renal anemia, such as anemia in chronic renal insufficiency, in anemia after chemotherapy and in the anemia of HIV- Patients, ie in particular for the treatment of severe anemia.
  • the compounds according to the invention and used according to the invention act in particular as erythropoietin sensitizers.
  • "Erythropoietin sensitizers” are compounds which are capable of influencing the action of the EPO present in the body so efficiently that erythropoiesis is increased, in particular the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are also orally active, which makes therapeutic use with the exclusion or reduction of known side effects significantly improved and simplified at the same time.
  • the present invention thus also relates to the use of EPO sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemias, preferably severe anemias such as premature anemia, anemia in the case of chronic renal failure, anemia after
  • the present invention therefore furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the general formula (I) according to the invention or used according to the invention together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and their use for stimulating erythropoiesis, in particular for purposes the prophylaxis and / or treatment of anemia, such as prematurity anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • anemia such as prematurity anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
  • the CD34-positive cells from this cell fraction were isolated using a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi).
  • the CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 raM L-glutamine) from StemCell
  • the cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 ⁇ l 0.9% w / v NaCl.
  • 50 ⁇ l of the cell suspension were pipetted into 10 ⁇ l benzidine staining solution (20 ⁇ g benzidine in 500 ⁇ l DMSO, 30 ⁇ l H 2 O 2 and 60 ⁇ l concentrated acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
  • test substances When the test substances are added, a significant increase in the cell proliferation of erythroid precursor cells is observed in each case according to the present invention.
  • Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol.
  • Venous plexus taken with a hematocrit capillary The samples are centrifuged and the hematocrit determined by manual reading.
  • the primary parameter is the hematocrit increase compared to the baseline value of the treated animals compared to the change in the hematocrit in the placebo control (double standardized value).
  • the administered test substances lead to a significant increase in the hematocrit.
  • the active compounds according to the invention and used according to the invention can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, Dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
  • the abbreviation (Z) when specifying the melting point means decomposition.

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Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere wird die Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinonen der allgemeinen Formel (I) zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien beschrieben. Des weiteren werden neue Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Herstellung beschrieben.

Description

Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldi- hydrothiadiazinonen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien. Des weiteren werden neue Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Herstellung beschrieben.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie).
(Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff, Stichwort „Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des
Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organfunktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z.B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio- logie (z.B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anänueformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z.B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z.B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien)
(Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff, Stichwort „Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort „Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahlreiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Applikation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet. Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte- stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopfschmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Ablagerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo- phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff; Ernst Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera- pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien,
Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr
34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub- cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, „Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe „Epoetin alfa" und „Epoetin beta"). Aus den Publikationen EP 721 950, DE 42 30 755 und DE 43 38 948 sind verschiedene Chinolylthiadiazin-2-on-3-carboxylate mit kardiovaskulärer Wirkung bekannt.
Außerdem wurde in der Publikation J. Prakt. Chem. Chem.-Ztg. (1997), 339 (4),
315-321 die Enantiomerentrennung zum (+)-3,6-Dihydro-6-methyl-5-(l,2,3,4- tetrahydro-6-chinolinyl)-2H- 1 ,3,4-thiadiazin-2-on beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Auffindung von Substanzen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen zu dem oben genannten Zweck sowie eines Verfahrens zu ihrer
Herstellung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000006_0001
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-Cft)-Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C, - C6)-Alkyl, insbesondere für (C,-C4)-Alkyl, stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht, worin
X für CO oder SO2 steht,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
R4 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 (C,-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C,0)-Aryl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten. ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano. Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C,-C(,)- Alkylthio, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-Cfi)-
Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch (C6-Cl0)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (C,-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, (C,-C6)- Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien geeignet sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild
(Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemfoπnen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-C|0)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C,-C8)-Alkyl, (C,-Cft)-Alkyl oder (CrC4)-Alkyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(CrC6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy. Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C, - )-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Cr )-Alkyrthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio,
Propylthio und Butylthio. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt verwendet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C,-C4)-Alkyl oder für (CrC4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht,
worin
X für CO oder SO2 steht,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl bedeutet oder Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl oder Pyrryl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C,- C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Phenoxy. Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy und (C,-C4)-Alkyl, substituiert sein können. oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR'R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist oder
Naphthyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder (C,-C3)- Alkyl substituiert sind,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt verwendet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C,-C3)-Alkyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R' für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht,
worin
X für CO oder SO-, steht, eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cycloalkyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C,-C3)-Alkyl und (C,-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C,-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu
2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluorme hoxy, (C,-C3)-Alkylthio, (C,-C3)-Alkyl und (CrC3)-Alkoxy, substituiert sind,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R° bedeutet,
worin
R3 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder
(C,-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist, oder Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert sind,
und deren Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000014_0001
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -X-R4 steht,
worin
X für CO oder S02 steht,
R4 einen Rest -NH-(C,-C6-Alkyl) oder einen Rest -NH-(CH2)n-Ar mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere mit n = 0 oder 1 , bezeichnet, wobei Ar hier für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Ring oder Ringsystem, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, steht, wobei der Ring oder das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus Reihe N, S und/oder O enthalten kann,
oder
R4 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten (C,- )- Cycloalkylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, bezeichnet oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Benzylrest steht oder aber für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy- oder Benzyloxyrest steht
oder
R4 einen Rest -(CH2)n-R7 mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei der Rest R7 einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen
Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sein kann,
oder
R4 einen (C,-C3)- Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch (C6-C,0)- Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, durch Phenoxy, durch
Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausge- wählt aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, (C,-C6)- Alkoxy und (CrC6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
und deren Salze.
Die neuen Verbindungen sind gleichermaßen für die oben genannte Verwendung geeignet.
Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000016_0001
in welcher
A, D, E und R für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen der folgenden Reste bedeutet:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0004
und deren Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die in der folgenden Tabelle A aufgeführten neuen Stoffe, die gleichermaßen für die oben genannte Verwendung geeignet sind,
wobei bei den Strukturen, die den oder die Reste N beinhalten, stets eine
N' ■"■ -Funktion gemeint ist. Tabelle A:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000021_0001
in welcher
A, D, E, R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R -L (III),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000022_0002
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril, THF, Dioxan oder Dibutylether, Aceton, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische von Lösemitteln einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan und THF.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, sowie organische Basen wie Pyridin, Triethylamin, DBU, DBN, Dimethylaminopyridine usw. Bevorzugt sind Triethylamin und Pyridin.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt in einem Bereich von 0°C bis +50°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf- fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Patienten, d.h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann. Für die Applikation der erfindungsmäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der
Technik bekannten Therapie von Anämien mit rh-EPO liegt.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer. Als „Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach
Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße oder erfindungsgemäß verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
1. Allgemeine Testmethoden
a) Testbeschreibung (in vitro)
Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen 20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d=1.077g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für
5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), lOOμM 2-Mercaptoethanol und 2 raM L-Glutamin) von StemCell
Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-1 OμM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 μl/Vertiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2 / 95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 μl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50μl der Zellsuspension zu lOμl Benzidin- Färbelösung (20μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30μl H2O2 und 60 μl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der Testsubstanzen wird gemäß der vorliegenden Erfindung jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
b) Testbeschreibung Hämatokrit-Maus Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die
Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen
Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die verabreichten Testsubstanzen führen gemäß der vorliegenden Erfindung zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. B Herstellungbeispiele
Beispiel 1
5-( 1 -Thiophen-2-carbonyl- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-3 ,6-dihydro- 1 ,3 ,4-thiadiazin-2-on
130,7 mg (0,5 mmol) 5-(l,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-3,6-dihydro- l,3,4-thiadiazin-2-on werden in 5 ml Dioxan gelöst und nacheinander mit 63,8 mg
(0,75 mmol) Pyridin und 1 13,4 mg (0,75 mmol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid versetzt. Es wird 30 Minuten bei 20°C gerührt, mit Essigester verdünnt, mit 0,5 N Salzsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus wenig Essigester erhält man 110 mg (59%) Kristalle vom Schmelzpunkt 190-191 °C
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden analog der oben aufgeführten Vorschrift hergestellt.
Die Abkürzung (Z) bei der Angabe des Schmelzpunktes bedeutet Zersetzung.
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001

Claims

Patentansprtiche
1. Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothia-diazinonen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000032_0001
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C,-C6)- Alkyl, insbesondere für (C,-C4)-Alkyl, stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht,
worin
X für CO oder S02 steht,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und R4 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C,-C6)-Alkyl, (C,- C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 (C,-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C,0)- Aryl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C,-C6)-Alkylthio, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR3R6 bedeutet
worin
R' und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-
Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (C,-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder
(C6-Cl0)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, (C,-C6)-
Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der oben genannten allgemeinen
Formel (I)
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C,-C4)-Alkyl oder für (C,-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht,
worin
X für CO oder SO7 steht,
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet.
und R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl bedeutet oder
Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl oder Pyrryl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C]-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können, oder
R4 (C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl,
Phenoxy, Benzyloxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl,
Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom. Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C,- C4)-Alkoxy und (C,-C4)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R3 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist oder Naphthyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder (C,-C3)- Alkyl substituiert sein können.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der oben genannten allgemeinen
Formel (I)
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C,-C3)-Alkyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht,
worin
X für CO oder S02 steht,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cycloalkyl oder Cyclohexyl bedeutet oder Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach. gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C,-C3)-Alkyl und (C,-C )- Alkoxy, substituiert sein können,
oder R4 (CrC4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C,- C3)-Alkylthio,(C1-C3)-Alkyl und (C,-C3)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5Rb bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C,-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder
Methyl substituiert sein können.
4. Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate der obigen allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen.
R2 für Methyl steht und
R3 für einen Rest der Formel -X-R4 steht,
woπn
X für CO oder SO2 steht,
R4 einen Rest -NH-(C,-Cβ-Alkyl) oder einen Rest -NH-(CH2)n-Ar mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere mit n = 0 oder 1 , bezeichnet, wobei Ar hier für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Ring oder Ringsystem, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, steht, wobei der Ring oder das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus Reihe N, S und/oder O enthalten kann,
oder
R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten (C,-C6)-
Cycloalkylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, bezeichnet oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Benzylrest steht oder aber für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy- oder Benzyloxyrest steht
oder R4 einen Rest -(CH2)„-R7 mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere n = 0 oder 1 , bezeichnet, wobei der Rest R7 einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sein kann,
oder
R4 einen (C,-C3)- Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch (C6-C]0)- Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, durch Phenoxy, durch
Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl,
Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C,-C6)-Alkylthio, (C,- C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
und deren Salze.
5. Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate der obigen allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht
und R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen der folgenden Reste bedeutet:
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0004
CH2-0-CH2- / -CH„ 2-C WH1 '2
Figure imgf000040_0005
Figure imgf000040_0006
und deren Salze.
6. Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon- Derivaten nach Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 6, wobei es sich bei den Anämien um Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten handelt.
8. Verwendung gemäß einen der Ansprüche 1 bis 3 oder 6 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyl- dihydrothiadiazinonen der obigen allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000041_0001
in welcher
A, D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) R -L (III),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon der allgemeinen Formel (I) sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
1 1. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
12. Arzneimittel gemäß Anspruch 10 oder 11 zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 oder 11 zur Stimulation der Erythropoese bei Eigenblutspendern.
14. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
16. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizem zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
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