JP2002511061A

JP2002511061A - 医薬上活性な三環式アミン

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Publication number: JP2002511061A
Application number: JP54567998A
Authority: JP
Inventors: バンディ，ゴードン・エル
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1997-01-08
Filing date: 1997-12-19
Publication date: 2002-04-09
Also published as: HUP0003692A3; NZ336659A; NO993359D0; DE69719563T2; CZ238899A3; DK0964865T3; EP0964865A2; KR20000069940A; PT964865E; HK1023344A1; CZ288076B6; RU2200737C2; NO993359L; US5932728A; SK283378B6; ATE233763T1; WO1998042708A2; PL334451A1; CN1239961A; ES2193424T3

Abstract

(57)【要約】喘息の治療に有用なピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）およびピリミド[４,５-ｂ]インドール塩（V）ならびにそれらの製法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】医薬上活性な三環式アミン発明の背景１．発明の分野本発明の医薬上活性なピリミド[４,５-ｂ]インドール(IV)は、数多くの疾病および傷害を治療するための医薬品として有用である。２．関連技術の説明国際公開ＷＯ９２/０２５００−Ａは、喘息、アレルギー性障害、血栓症および虚血の治療に有用な２-フェニルインドール誘導体を開示する。［J．Heterocyclic．Chem.，24，425(1987)］は、ピリミジン部位上のアミノ基が遊離または非置換されているピロロピリミジンを開示し、一方、本発明の化合物は置換されたアミノピロロピリミジンである。国際公開ＷＯ９１/０４２５４は該ピロール環上の置換された基が単純であるピロロ[２,３-ｄ]ピリミジンを開示する。２つの位置において、該基は-Ｈ、ハロゲンまたはアルキルである。３番目において、それは-Ｈ、アルキルまたはアラルキルである。ＰＣＴ/ＵＳ９３/０２１８８を基礎とする国際公開ＷＯ９３/２００７８およびＰＣＴ/ＵＳ９６/０２３９７を基礎とする国際公開ＷＯ９６/２６９４１は医薬上の有用性を有する種々のピリミド[４,５-ｂ]インドールを開示する。本発明は国際公開ＷＯ９３/２００７８および国際公開ＷＯ９６/２６９４１からの選択発明である。発明の概要式(IV)：［式中、Ｒ_1-1およびＲ_1-2は結合した窒素原子と一緒になって、１-ピロリジニル、１-ピペリジニルおよび４-モルホリニルからなる群より選択される複素環を形成し；ここに、Ｒ_2-1およびＲ_2-2は結合した窒素原子と一緒になって、１-ピロリジニル、１-ピペリジニルおよび４-モルホリニルからなる群より選択される複素環を形成し、但し、Ｒ_1-1/Ｒ_1-2の複素環はＲ_2-1/Ｒ_2-2のそれと同一であって；ここに、ｎ₁は１ないし３；ここに、Ｒ_3-1は：（１）-Ｈ、（２）Ｃ₁-Ｃ₃アルキル、（３）-φ；ここに、Ｒ_3-2は：（１）-Ｈ、（２）-ＣＨ₂-[２-ピリジニル]、（３）-ＣＨ₂-[３-ピリジニル]、（４）-ＣＨ₂-[４-ピリジニル]、（５）-ＣＨ₂-[ＣＨ(ＯＨ)]₄-ＣＨ₂-ＯＨ、（７）-ＣＨ₂-ＣＯＯＨ、（８）-ＯＨ、（９）-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＯＨ、（１０）-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＯ-ＯＨ、および、ここに、Ｒ_3-1およびＲ_3-2は結合した窒素原子と一緒になって、（１）１-ピロリジニル、（２）１-ピペリジニル、（３）４-モルホリニル、（４）２-ヒドロキシ-１-ピロリジニル、（５）３-ヒドロキシ-１-ピロリジニル、（６）１-プロリニルおよび医薬上許容されるその塩からなる群より選択される複素環を形成する。］で表されるピリミド[４,５-ｂ]インドールを開示する。 (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸,ｔ-ブチルエステルも開示する。 (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸および医薬上許容されるその塩をさらに開示する。発明の詳細な説明本発明のピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）および医薬上許容されるそれらの塩（V）は、当業者に知られている方法によって、公知の出発化合物から生成する。本発明はピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）および医薬上許容されるそれらの塩（V）であって、それらを生成するのに用いた化学ではない。本発明のピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）は、国際公開ＷＯ９３/２００７８およびＷＯ９２/２６９４１ならびにチャートＡ〜Ｃのプロセスに記載された方法によって調製し得る。本発明のピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）を生成するのに２つの好ましい方法がある。第１の方法はチャートＡおよびＢに記載された化学を用いる。第２の方法はチャートＡおよびＣに記載された方法を用いる。両プロセスはチャートＡに記載された２つのステップを用いる。チャートＡにおいて、出発アルコール（I）は当業者に知られているか、または当業者に知られた方法によって公知の化合物から容易に調製し得る。例えば、 [J．Med．Chem.，38，4161-3(1995)]を参照。アルコール（I）を当業者によく知られた方法によって脱離基誘導体（II）に転換する。適当な脱離基、-Ｘ₁はメシラート、トシラートおよびパラ-ＳＯ₂-φ-ＮＯ₂を含む。Ｘ₁がメシラートであることが好ましい。次いで、（ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはアセトニトリルのごとき溶媒中で）シアン化ナトリウムおよび痕跡量の障害性非求核性第三級アミンで処理することによって、脱離基を持つアルコール（II）を対応する第二級アミン（II I）に転換する。第二級アミン（III）は２つのプロセスの分岐点である。第１のプロセス、チャートＢにおいて、第二級アミン（III）をアルキル側鎖および、ｎ₁が１ないし３であるアミド、-(ＣＨ₂)_n1-ＣＯ-Ｎ(Ｒ_3-1)(Ｒ_3-2)を含有する分子フラグメントでアルキル化し、それによって所望するピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）を直接生成する。ｎ₁が１であることが好ましい。ピリミド[４, ５-ｂ]インドール（IV）はアミン塩基であって、それ自体、通常の方法でピリミド[４,５-ｂ]インドール塩（Ｖ）を形成する(実施例２〜６を参照)。別法として、ｎ₁が１の場合、第二級アミン（III）をt-ブチルブロモアセタートでアルキル化してブチルエステル（VI）を形成する。次いで、ブチルエステル (VI)を公知の手段によって対応する酸(VII)に加水分解する。次いで、酸(VII)を公知の手段によって対応するピリミド[４,５-ｂ]インドールアミド（IV）および／またはピリミド[４,５-ｂ]インドール塩（V）に転換する。ピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）は医薬上許容される塩、ピリミド[４,５ -ｂ]インドール塩（V）の形態であることが好ましく、該塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩およびメタンスルホン酸塩からなる群より選択されることが好ましい。ピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）は、喘息の治療／予防(および肺中の粘液形成／分泌の低減)；アトピー性、炎症性、アレルギー性または接触の形態の皮膚炎の治療／予防(および皮膚炎状態に伴う、皮膚の痒み、水疱、毛細血管性出血および肥厚の低減)；アトピー性、炎症性、季節性アレルギー性の形態の鼻炎の治療／予防(および鼻炎状態に伴う、鼻粘膜の痒み、水疱、毛細血管性出血および粘液分泌の低減)；アトピー性、アレルギー性、季節性または炎症性の形態の結膜炎、眼瞼炎、虹彩炎またはそれらの組合せの治療／予防（および結膜炎、眼瞼炎、虹彩炎またはそれらの組合せの状態に伴う、眼またはその部分の痒み、水疱、毛細血管性出血および粘液分泌の低減）に有用である。ピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）は、喘息の治療／予防（および肺中の粘液形成／分泌の低減）に有用である。過剰粘液分泌および喘息の治療において、ピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）を経口でおよび吸入によって、標準用量にて投与する。過剰粘液分泌の治療において、用いたピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）の経口用量は、約０.０５ないし約２０ｍｇ/ｋｇ/日である。投与の頻度は、毎日１ないし４回である。過剰粘液分泌を治療するためのピリミド[４,５ -ｂ]インドール（IV）の経口投与は、数ヶ月あるいは数年でさえも継続することができる。予測される問題の数時間前に、罹患しやすい個人を予備治療し得る。ＩＶ用量は約０.０５ないし２０ｍｇ/ｋｇ/日である。エアロゾル製剤は約０.０１ないし約１.０％の三環式アミド（IV）を含有し、必要に応じて毎日約４回投与または用いられる。ピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）は、アトピー性、炎症性、アレルギー性または接触の形態の皮膚炎の治療／予防（および皮膚炎状態に伴う、皮膚の痒み、水疱、毛細血管性出血および肥厚の低減）にも有用である。皮膚炎および関連する兆候および症状の治療において、ピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）を経口で投与し、標準用量における、および用いたピリミド[４,５-ｂ]インドール（ IV）の種々の局所製剤（溶液剤、懸濁剤、クリーム、軟膏、ローション、散剤、ジェルまたは他の承認された混合物）の局所的塗布におけるＩＶは、基礎物質に対して約０.０１％ないし約２０％濃度のピリミド[４,５-ｂ]インドール(IV)である。投与の頻度は毎日１ないし４回である。皮膚炎の兆候および／または症状を治療するためのピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）の経口および局所投与は、数ヶ月あるいは数年でさえも継続することができる。予測される問題の前に、罹患しやすい個人を数時間予備治療し得る。ＩＶ用量は約０.０５ないし２０ｍｇ/ｋｇ/ 日である。ピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）は、アトピー性、炎症性、季節性アレルギー型の鼻炎の治療／予防（および鼻炎状態に伴う、鼻粘膜の痒み、水疱、毛細血管性出血および粘液分泌の低減）に有用である。鼻炎および関連する兆候および症状の治療において、ピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）を経口的に投与し、標準用量おける、および用いたピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）の種々の局所製剤（溶液剤、懸濁剤、クリーム、軟膏、ローション、散剤、ジェルまたは他の承認された混合物）の局所的塗布におけるＩＶは、基礎物質に対して約０. ０１％ないし約２０％濃度のピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）である。投与の頻度は毎日１ないし４回である。鼻炎の兆候および／または症状を治療するためのピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）の経口および局所投与は、数ヶ月あるいは数年でさえも継続することができる。予測される問題の数時間前に、罹患しやすい個人を予備治療し得る。ＩＶ用量は約０.０５ないし２０ｍｇ/ｋｇ/日である。ピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）は、アトピー性、アレルギー性、季節性または炎症性の形態の結膜炎、眼瞼炎、虹彩炎またはそれらの組合せの治療／予防（および結膜炎、眼瞼炎、虹彩炎またはそれらの組合せの状態に伴う、眼またはその部分の痒み、水疱、毛細血管性出血および粘液分泌の低減）に有用である。結膜炎、眼瞼炎、虹彩炎またはそれらの組合せならびに関連する兆候および症状の治療において、ピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）を経口で投与し、標準用量おける、および用いたピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）の種々の局所製剤(溶液剤、懸濁剤、クリーム、軟膏、ローション、散剤、ジェルまたは他の承認された混合物)の局所的塗布におけるＩＶは、基礎物質に対して約０.００１％ないし約２０％濃度のピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）である。投与の頻度は毎日１ないし４回である。結膜炎、眼瞼炎、虹彩炎またはそれらの組合せの兆候および／または症状を治療するためのピリミド[４,５-ｂ]インドール（IV）の経口および局所投与は、数ヶ月あるいは数年でさえも継続することができる。予測される問題の数時間前に、罹患しやすい個人を予備治療し得る。ＩＶ用量は約０.０５ないし２０ｍｇ/ｋｇ/日である。この特許において用いられる「治療」または「治療する」なる語は、広義に用いられ、既存の状態の治療ならびに同一の状態が当業者に良く知られ得るように発生することの予防の両方を含む。例えば、ピリミド[４,５-ｂ]インドール(IV) を、既存の喘息状態の治療および将来的なそれらの発生の予防；既存の皮膚炎状態の治療および将来的なそれらの発生の予防；既存の鼻炎状態の治療および将来的なそれらの発生の予防；既存の結膜炎、眼瞼炎、虹彩炎またはそれらの組合せ状態の治療および将来的なそれらの発生の予防に使用し得る。投与の正確な投薬量および頻度は、用いる特定のピリミド[４,５-ｂ]インドール(IV)、治療すべき状態の特定の形態、治療すべき状態の重篤さ、特定の患者の年齢、体重、全般的な体調、当業者によく知られているごとく個人が服用しているであろう他の薬剤に依存し、患者の血液中の三環式アミド(IV)の血中レベルまたは濃度および／または治療すべき特定の状態に対する患者の反応を測定することによってより正確に決定し得る。定義および取決め下の定義および説明は、明細書および特許請求の範囲の両方を含むこの全体の書類を通して用いられる語のためである。 I. 式に関する取決めおよび変数の定義変数置換基の炭素原子含有量は、２つのうち１つの方法で示される。第１の方法は、“Ｃ₁−Ｃ₄”のごとき、該変数の名称全体に係る接頭辞を使用し、ここに、“１”および“４”は共に該変数中の炭素原子の最小数および最大数を表す整数である。該接頭辞はスペースによって該変数から離されている。例えば、“Ｃ₁ −Ｃ₄アルキル”は、包括的に１ないし４個の炭素原子のアルキル（反する記述がされていなければ、それらの異性体を含む）を表す。この単一の接頭辞が与えられた時はいつでも、該接頭辞は、定義されている変数の全炭素原子含有量を示す。かくして、Ｃ₂−Ｃ₄アルコキシカルボニルは、ｎが０、１または２である基ＣＨ₃-(ＣＨ₂)_n-Ｏ-ＣＯ-を表現する。第２の方法によって、各々の限定部分のみの炭素原子含有量は、“Ｃ_i−Ｃ_j”標記を括弧内に包含し、かつ定義されている限定部分の直前に（スペースを介在せずに）置くことによって、個々に示される。この随意の取決めによって、(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシカルボニルは、Ｃ₂− Ｃ₄アルコキシカルボニルと同一の意味を有する。というのは、“Ｃ₁−Ｃ₃”は、単にアルコキシ基の炭素原子含有量のみを表すからである。同様に、Ｃ₂−Ｃ₆ アルコキシアルキルおよび(Ｃ₁−Ｃ₃)アルコキシ(Ｃ₁−Ｃ₃)アルキルは共に、２ないし６個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基を定義するが、２つの定義は異なる。何故ならば、前者の定義は、アルコキシまたはアルキル部分のいずれかが単独で４または５個の炭素原子を含有することを許容するが、後者の定義は、これらの基のいずれも３個の炭素原子に限定する。ＩＩ．定義全ての温度は、摂氏である。ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを表す。ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表す。ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表す。生理食塩水は、塩化ナトリウム混合物飽和水溶液を表す。ＩＲは、赤外分光法を表す。ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光法を表し、化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場へのｐｐｍ（δ）で報告される。ＴＭＳは、テトラメチルシランを表す。 -φは、フェニル（Ｃ₆Ｈ₅)を表す。ＭＳは、ｍ/ｚまたは質量／電荷単位で表現された質量分光を表す。［Ｍ＋Ｈ］⁺は親プラス水素原子の陽イオンを表す。ＥＩは電子衝撃を表す。ＣＩは化学イオン化を表す。ＦＡＢは高速原子衝撃を表す。ＨＲＭＳは、高分解能質量分光法を表す。エーテルは、ジエチルエーテルを表す。「医薬上許容される」は、薬理学的／毒物学的な観点から患者に許容され、組成、構成、安定性、患者受容性および生体利用性を考慮した物理学的／化学的な観点から製薬化学者に許容されるそれらの特性および／または実体を表す。医薬上許容される塩は、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｎ₁が０ないし４であるＣＨ₃-(ＣＨ₂)_n1-ＣＯＯＯＨ、ｎが前に定義したごときであるＨＯＯＣ-(ＣＨ₂)_n1-ＣＯＯＯＨ、ＨＯＯＣ-ＣＨ=ＣＨ-ＣＯＯＯＨ、φ-ＣＯＯＨの塩を含む。溶媒の組み合わせを使用する場合、使用した溶媒の比率は体積／体積（ｖ/ｖ）である。溶媒中の固体の溶解性を使用する場合、該溶媒に対する該固体の比率は重量／体積（ｗｔ/ｖ）である。実施例さらなる苦心をせずに、当業者ならば前記の説明を用いて本発明をその完全なる限度まで実施することができる。以下の詳細な実施例は、いかに種々の化合物を調製するか、および／または本発明の種々の方法を行うかを説明し、単に例示的であって、断じて直前の開示を限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、反応物に関しておよび反応の条件ならびに技術に関して共に、該方法から適切な変形を即座に理解するであろう。実施例１９-[２-(メタンスルホニルオキシ)エチル]-２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール（II）９-[２-(ヒドロキシ)エチル]-２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４, ５-b]インドール（I、［J．Med．Chem.,38,4161-3(1995)］）を、当業者に知られた手段によって塩化メタンスルホン酸と反応させて表題の化合物を得る。実施例２ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、ピロリジンアミド、一塩酸塩としても知られる、１-[(２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ] インドール-９-イル)アセチル]ピロリジン一塩酸塩（IV/V）９-[２-(メタンスルホニルオキシ)エチル]-２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ- ピリミド[４,５-ｂ]インドール(II、実施例１およびＷＯ/９６２６９４１−Ａｌ、１６５ｇ)、シアン化ナトリウム(１８０ｇ)、水（３６０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３０００ｍＬ）の攪拌混合物を１００°にて１８時間加熱する。該出発メシラートが、その調製から残留しているかまたは意図的に添加された痕跡量のトリエチルアミンを含有していることが重要である。該混合物を２０〜２５°に冷却し、水（約６,０００ｍＬ）で希釈し、濾過する。固体を水で洗浄して過剰なシアン化物を除去し、次いで、アセトンでトリチュレートする。濾過および乾燥により、２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール（III）を得る。融点２０９〜２１１°；ＭＳ（ｍ/ｚ、ＦＡＢ、Ｍ＋Ｈ）３０８。ＴＨＦ（２１５０ｍＬ）中の２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５ -ｂ]インドール（III、９３.１ｇ）の混合物を−４０°に冷却し、n-ブチルリチウム/ヘキサン（１.６Ｍ、２４６ｍＬ）で３０分間かけて処理する。−４０°にて３０分間より長時間後、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中のブロモアセチルピロリジン（[J．Med．Chem.，30，20-24(1987)]、９３.１ｇ）の混合物を１５分間かけて添加する。反応混合物を２０〜２５°に２時間暖めるようにし、次いで、−４０ °に再冷却し、濾過する。固体を塩化メチレンおよび水の間で分配し、有機層を乾燥し、濃縮して表題の化合物の遊離塩基（IV）を得る。融点２０１〜２０４°；メタノール中の上記遊離塩基(IV、９４.５ｇ)の混合物を１当量のメタノール塩酸で処理して表題の化合物を得る。融点２５０〜２５５°；ＭＳ（ｍ/ｚ、Ｍ＋、観測値）＝４１８.２４７６、Ｃ₂₄Ｈ₃₀Ｎ₆Ｏに対する計算値＝４１８.２４８１.(塩成分、この場合は塩酸塩は正常なＭＳには出現しない。) 実施例３ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、ピロリジンアミド、硫酸塩（V）実施例２の最後の段落の一般的な手順に準じ、(２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、ピロリジンアミド（IV、実施例２）を出発し、硫酸を用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物を得る。融点１７５〜１８０°。実施例４ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、ピロリジンアミド、メタンスルホン酸塩（V）実施例２の最後の段落の一般的な手順に準じ、(２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、ピロリジンアミド（IV、実施例２）を出発し、メタンスルホン酸を用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物を得る。融点１９９〜２００°。実施例５ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、ピロリジンアミド、マレイン酸塩（V）実施例２の最後の段落の一般的な手順に準じ、(２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、ピロリジンアミド（IV、実施例２）を出発し、マレイン酸を用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物を得る。融点１５０〜１５１°。実施例６ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、ピロリジンアミド、リン酸塩（V）実施例２の最後の段落の一般的な手順に準じ、(２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、ピロリジンアミド（IV、実施例２）を出発し、リン酸を用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物を得る。融点２００〜２０１°。実施例７ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、t-ブチルエステル（VI） n-ブチルリチウム（４.２６ｍＬ；ヘキサン中１.６Ｍ）を、−１５°にてＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール（III）実施例２、２.０ｇ）の混合物に添加する。１時間後、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中のt-ブチルブロモ酢酸（１.２７ｇ）を添加し、混合物を２０〜２５゜にて２時間攪拌する。該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンの間で分配し、有機層を乾燥し、濃縮する。粗生成物のクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン/塩化メチレン/酢酸エチル(７０/２５/５)）に付して表題の化合物を得る。融点１３１〜１３３°；ＭＳ（ｍ/ｚ）＝４２１(Ｍ＋)。実施例８ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、塩酸塩（VII）塩酸水溶液(１.０M)中の(２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ ]インドール-９-イル)、t-ブチルエステル（VI、実施例７、２.５ｇ）の混合物を還流にて２時間加熱する。次いで、該混合物を冷却し、原体積の約３分の１まで濃縮する。得られた固体の濾過により、表題の化合物を得る。融点２５０〜２５３°；ＩＲ（ニート）２９２５、１７３６、１６２７、１６０８、１５６８、１４４５および１１９３ｃｍ^-1。実施例９ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、モルホリンアミド(IV)および一塩酸塩（V）塩化メチレン（２０ｍＬ）およびアセトニトリル(２０ｍＬ)中の(２,４-ジ-１ -ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、塩酸塩（VI I、実施例８、１.４１ｇ）の混合物をトリエチルアミン(１.０８ｍＬ)で処理し、−５°に冷却し、次いで、イソブチルクロロ蟻酸（０.５０ｍＬ）で処理する。該混合物を２０分間攪拌し、次いで、モルホリン（０.８３ｍＬ）で処理する。該混合物を２時間攪拌し、次いで、塩化メチレンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配する。層を分離し、有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン/塩化メチレン、１０/９０）で精製して表題の化合物の遊離塩基を得る。融点２２０〜２２２°。メタノール（５０ｍＬ）中の表題の化合物の遊離塩基（IV）の混合物を１当量のメタノール塩酸で処理する。メタノール/酢酸エチルから得られた固体を再結晶して表題の化合物を得る。融点２３８〜２４０°；実施例１０ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、２-アミノメチルピリジンアミド（IV）および二塩酸塩（V）実施例９の一般的な手順に準じ、モルホリンの代わりに２-(アミノメチル)ピリジン、および塩形成において２当量の塩酸を用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物の遊離塩基（IV）を得、それを表題の化合物に転換する。融点１６２〜１６５°；実施例１１ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、アミド（IV）および塩酸塩（V）実施例９の一般的な手順に準じ、モルホリンの代わりにアンモニアを用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物の遊離塩基（IV）を得、それを表題の化合物に転換する。融点２６０〜２６４°；実施例１２ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、１-アミノ-１-デオキシソルビトールアミド（ IV）および塩酸塩（V）実施例９の一般的な手順に準じ、モルホリンの代わりに１-アミノ-１-デオキシソルビトールを用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物の遊離塩基（IV ）を得、それを表題の化合物に転換する。融点１２２〜１２６°；ＭＳ（ｍ/z）計算値＝５２９.２７７４,観測値５２９.２７７９。実施例１３ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、プロリンアミド（IV）および塩酸塩（V）実施例９の一般的な手順に準じ、モルホリンの代わりにプロリンを用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物の遊離塩基（IV）を得、それを表題の化合物に転換する。融点１１８〜１２０°；ＭＳ（ｍ/ｚ）計算値＝４６２.２３７９、観測値＝４６２.２３７１。実施例１４ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、グリシンアミド（IV）および塩酸塩（V）実施例９の一般的な手順に準じ、モルホリンの代わりにグリシンを用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物の遊離塩基（IV）を得、それを表題の化合物に転換する。融点１５５〜１６０°；実施例１５ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、ヒドロキシルアミンアミド（IV）および塩酸塩（V）実施例９の一般的な手順に準じ、モルホリンの代わりにＯ-ベンジルヒドロキシルアミンを用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物の遊離塩基(IV)を得、それを表題の化合物のＯ-ベンジル誘導体に転換する。融点１８４〜１８６° 。この物質（５２３ｍｇ）を炭素上パラジウム(１０％、５０４ｍｇ)、ＤＭＦ( ５０ｍＬ)、水素の存在下、水素化（４５ｐｓｉ、５.５時間）によって脱ベンジル化する。濾過および濾液の濃縮により、表題の化合物の遊離塩基（ＩＶ）を得る。融点１４７〜１５０°。実施例９に従い塩酸塩の形成を行なって表題の化合物を得る。融点＝２１０〜２１２°；ＭＳ（ｍ/ｚ）計算値３８１.２０３９、観測値３８１.２０２８。実施例１６ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、３-ヒドロキシピロリジンアミド（IV）および塩（V）実施例９の一般的な手順に準じ、モルホリンの代わりに３-ヒドロキシピロリジンを用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物の化合物を得る。融点２２４〜２２６°；ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４３４.１（Ｍ＋）、ならびに塩酸塩融点＝１４５〜１５０°。実施例１７ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、４-アミノ-１-ブタノールアミド（IV）および塩酸塩（V）実施例９の一般的な手順に準じ、モルホリンの代わりに４-アミノ-１-ブタノールを用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物の遊離塩基(IV)(融点＝１９９〜２０１°)を得、それを表題の化合物の塩に転換する。融点１０８〜１１０°；ＭＳ（ｍ／ｚ）計算値＝４３６.２５８７、観測値＝４３６.２５７４。実施例１８ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、４-アミノブチル酸アミド（IV）実施例９の一般的な手順に準じ、モルホリンの代わりに４-アミノブチル酸を用いる以外は重大な変更なしに、表題の化合物を得る。融点２１５〜２２０°；ＭＳ（ｍ/z）計算値＝４５０.２３７９、観測値＝４５０.２３７９。実施例１９ (２,４-ジ-１-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル)酢酸、２-ヒドロキシルピロリジンアミド（IV）実施例９の一般的な手順に準じ、モルホリンの代わりに４-アミノブチルアルデヒドジエチルアセタールを用いる以外は重大な変更なしに、アセタール中間体を得る(融点＝１５３〜１５６°)。[J．Org．Chem.，48，3667(1983)]の一般的な手順に準じ、該アセタールを加水分解する。アセトニトリル（２ｍＬ）中、該アセタール中間体(１０３ｍｇ)、ヨウ化ナトリウム(８０ｍｇ)、およびメチルトリクロロシラン（０.０５ｍＬ）の混合物を２０〜２５°にて３０分間攪拌する。次いで、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、チオ硫酸ナトリウム水溶液および塩化メチレンの間で分配し、層を分離し、有機層を乾燥し、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン/塩化メチレン、１０/９０）に付して表題の化合物(遊離塩基)を得る。融点＝１８５〜１９０°；ＭＳ（ｍ/ｅ）計算値＝４３４.２４３０；観測値＝４３４.２４２１。チャートＡチャートＢチャートＣ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/08 Ａ６１Ｐ 37/08 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．式(IV)：［式中、Ｒ_1-1およびＲ_1-2は結合した窒素原子と一緒になって、１-ピロリジニル、１-ピペリジニルおよび４-モルホリニルからなる群より選択される複素環を形成し；ここに、Ｒ_2-1およびＲ_2-2は結合した窒素原子と一緒になって、１-ピロリジニル、１-ピペリジニルおよび４-モルホリニルからなる群より選択される複素環を形成し、但し、Ｒ_1-1/Ｒ_1-2の複素環はＲ_2-1/Ｒ_2-2のそれと同一であって；ここに、ｎ₁は１ないし３；ここに、Ｒ_3-1は：（１）-Ｈ、（２）Ｃ_l-Ｃ₃アルキル、（３）-φ；ここに、Ｒ_3-2は：（１）-Ｈ、（２）-ＣＨ₂-[２-ピリジニル]、（３）-ＣＨ₂-[３-ピリジニル]、（４）-ＣＨ₂-[４-ピリジニル]、（５）-ＣＨ₂-[ＣＨ(ＯＨ)]₄-ＣＨ₂-ＯＨ、（７）-ＣＨ₂-ＣＯＯＨ、（８）-ＯＨ、（９）-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＯＨ、（１０）-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＯ-ＯＨ、および、ここに、Ｒ_3-1およびＲ_3-2は結合した窒素原子と一緒になって、（１）１-ピロリジニル、（２）１-ピペリジニル、（３）４-モルホリニル、（４）２-ヒドロキシ-１-ピロリジニル、（５）３-ヒドロキシ-１-ピロリジニル、（６）１-プロリニルおよび医薬上許容されるその塩からなる群より選択される複素環を形成する。］で示されるピリミド[４,５-ｂ]インドール。２．Ｒ_1-1およびＲ_1-2、ならびにＲ_2-1およびＲ_2-2が結合した窒素原子と一緒になって１-ピロリジニルを形成する請求項１記載の式（IV）の三環式アミン。３．ｎ₁が１である請求項１の式（IV）の三環式アミン。４．Ｒ_3-1が-Ｈ、およびＲ_3-2が：（１）-Ｈ、（２）-ＣＨ₂-[２-ピリジニル]、（５）-ＣＨ₂-[ＣＨ(ＯＨ)]₄-ＣＨ₂-ＯＨ、（７）-ＣＨ₂-ＣＯＯＨ、（８）-ＯＨ、（９）-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＯＨ、（１０）-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＣＯ-ＯＨからなる群より選択され、および、ここに、Ｒ_3-1およびＲ_3-2が結合した窒素原子と一緒になって、（１）１-ピロリジニル、（２）１-ピペリジニル、（３）４-モルホリニル、（４）２-ヒドロキシ-１-ピロリジニル、（５）３-ヒドロキシ-１-ピロリジニル、（６）１-プロリニルおよび医薬上許容されるその塩からなる群より選択される複素環を形成する請求項１記載の式（IV）の三環式アミン。５．Ｒ_3-1およびＲ_3-2が結合した窒素原子と一緒になって１-ピロリジニルを形成する請求項４記載の式（IV）の三環式アミン。６．医薬学上許容される塩が塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩およびリン酸塩からなる群より選択される請求項４記載の式（IV）の三環式アミン。７．（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,ピロリジンアミド、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,モルホリンアミド、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,２-アミノメチルピリジンアミド、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,アミド（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,１-アミノ-１-デオキシソルビトールアミド、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,プロリンアミド、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,グリシンアミド、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,ヒドロキシルアミンアミド、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,３-ヒドロキシピロリジンアミド、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,４-アミノ-１-ブタノールアミド、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,４-アミノブチル酸アミド、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,２-ヒドロキシピロリジンアミドからなる群より選択される請求項１記載の式（IV）の三環式アミン。８．（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,ピロリジンアミドである請求項７記載の式（IV）の三環式アミン。９．（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,ピロリジンアミド,一塩酸塩、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,ピロリジンアミド,硫酸塩、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,ピロリジンアミド,メタンスルホン酸塩、（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,ピロリジンアミド,マレイン酸塩および（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,ピロリジンアミド,リン酸塩である請求項７記載の式（IV）の三環式アミン。１０．（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,t-ブチルエステル。１１．（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸および医薬学上許容されるその塩。１２．（２,４-ジ-ピロリジニル-９Ｈ-ピリミド[４,５-ｂ]インドール-９-イル］酢酸,塩酸塩である請求項１１記載の化合物。