Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych w polozeniu-4 podstawionych kwasów 3-sulfamoilo-5-piroliloalkilobenzoesowych o wzorze 1, w którym Rx oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik oksaalkilowy lub rodnik arylowy, Py oznacza ewentualnie podstawiona grupe 1-piro- lilowa a n oznacza liczbe calkowita 0—4, i soli tych zwiazków.Rodnik arylowy Rx i rodnik R2, o ile rodnik R2 ma inne znaczenie niz atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik oksaalkilowy, sa rod¬ nikami fenylowymi lub rodnikami fenylowyoii pod¬ stawionymi przez nizsze grupy alkilowe, nizsze gru¬ py alkoksylowe, atomy chlorowca, grupy trójfluoro- metylowe, grupy mitrowe i/lub grupy aminowe.Przy tym kazdy z rodników fenylowych korzystnie zawiera co najwyzej dwa jednakowe lub wzajem¬ nie rózniace sie podstawniki, które moga zajmowac dowolne polozenia.Podstawiony 1-pirolilowy rodnik Py jest korzy¬ stnie podstawiony nizszymi rodnikami alkilowymi, zwlaszcza w polozeniach-3 i/lub -4.W rodniku alkilenowym CnH2n symbole n ma korzystnie inne znaczenie niz 0.W niniejszym opisie wynalazku organiczne rod¬ niki okreslone jako nizsze zawieraja co najwyzej 7, a zwlaszcza co najwyzej 4 atomy wegla. 10 15 20 25 30 Nizszy rodnik alkilowy stanowi zwlaszcza rodnik metylowy, oraz rodnik etylowy, n-propylowy, izo¬ propylowy, n-butylowy, izobutylowy lub Ill-rz.-bu- tylowy, nadto rodnik n-pentylowy, neopentylowy, n-heksylowy lub n-heptylowy.Nizsza grupa alkoksylowa jest przede wszystkim grupa metoksylowa, oraz grupa etoksylowa, n-pro- pyloksylowa, izopropyloksylowa, n-butyloksylowa, izobutyloiksylowa lub Ill-irz. biutylakisyioiwa, nadito grupa n-pentyloksylowa, n-heksyloksylowa lub n-heptyloksylowa.Nizszy rodnik oksaalkilowy jest korzystnie niz¬ sza grupa aillkokisymetylowa, np. grupa metoikisyme- tylowa lub etokisymetylowa.Atomem chlorowca jest zwlaszcza atom chloru, oraz atom fluoru lub bromu, a nadto atotm jodu.Grupami aminowymi sa pierwszorzedowe, oraz drugorzedowe lub trzeciorzedowe grupy aminowe, przy czym tymi ostatnimi sa zwlaszcza nizsze gru¬ py mono- lub dwualkiloaminowe.Solami zwiazków o wzorze 1 sa sole metali. lub sole amoniowe, zwlaszcza sole z .jonami metalu alkalicznego lub metalu izdem alkalicznych, sole z amoniakiem lub z mono-, dwu- lub wieloamino- wymi piierwszorzedowymi, drugorzedowymi lub trzeciorzedowymi aminami albo czwartorzedowymi jonami amoniowymi, lub tez sole z anionitami.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne lub 112 696112696 3 moga byc stosowane jako produkty posrednie do wytwarzania farimokologicznie cennych zwiazków.I tak ;zwlaz|tflo wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynaiafidi wykazuja zalezne od dawki dlu¬ gotrwale podwyzszenie diurezy i salurezy w za- 5 kresie dawkowania od 0,1 mg/kg. Bardzo interesu¬ jace jest to, ze wyplukiwanie moczu 4 elektrolitów, a w szczególnosci kaliureza (wyplukiwanie potasu z moczeni), od poziomu dawki, która odpowiada okolo 10-krotnej dawce normalnej, nawet po dal- io szym znacznym zwiekszeniu dawki nie wzrasta znaczaco, przeto nawet w przypadku stosowania przesadnie wygórowanych dawek nie powstaje nie¬ bezpieczenstwo nadmiernego wyplukiwania potasu lub przesuniecia równowagiNa/K. " Te nowe zwiazki sa zatem cennymi srodkami mo¬ czopednymi i saluretycznymi srodkami moczoped¬ nymi i moga na drodze podawania dojelitowego, np. doustnego, i pozajelitowego byc stosowane do leczenia uwarunkowanego nerkami nadcisnienia tet- 20 niczego i zaklócen bilansu wodnego i elektrolitycz¬ nego, zwlaszcza do leczenia obrzeków sercowych, nerkowych i innych, przy czym zwiazki te mozna podawac razem z innymi substancjami fanmatóolo-, gicznie czynnymi, takimi jak srodka przeciw nad- 25 cisnieniu, np. rezerpina, srodek o nazwie Clonidin, cf-Methyldopa, Guanethidin, Hydralazin lub Di- hydralazin.Szczególnie cenne sa przede wiszystkdm zwiazki o wzorze 1, w którym Py oznacza ewentualnie w 30 polozeniu-3 i/lub -4 podstawiona nizszym rodni¬ kiem alkilowym, np. rodnikiem metylowym, grupa 1-pirolilowa, n oznacza liczbe calkowita 1—4, Rx oznacza rodnik fenylowy, nizszy rodnik alkilofeny- lowy, taki jak rodnik metylofenylowy, nizszy rod- 35 nik alkoksyfenylowy, taki jak metoksyfenylowy, lub rodnik chlorowcofenylowy, np. chlorofenylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, a R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, np. rod-* nik metylowy, oraz dtli sole, zwlaszcza farmiakolo^ 4° gicznie dopuszczalne sole z metalami, takimi jak metale alkaliczne i metale ziem alkalicznych, lub ich sole amoniowe.Nadto wyrózniaja sie zwlaszcza zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym Py oznacza grupe 1-pirolilowa, 45 n oznacza liczbe calkowita 1—3, korzystnie liczbe 2 lub 3, Ej oznacza rodnik fenylowy, X oznacza atom tlenu lub korzystnie siarki, a R2 oznacza atom wo¬ doru, oraz sole tych zwiazków, zwlaszcza farma¬ kologicznie dopuszczalne sole z metalami, takimi so jak metale alkaliczne lub metale ziem alkalicznych, lub sole amoniowe.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1 polega wedlug wynalazku na tym, ze w no¬ wym zwiazku o wzorze 2, w którym Rv R2, X, 55 n i Py maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza zestryfikowana lub zamidowana grupe karboksy¬ lowa lub grupe cyjanowa albo nizsza grupe a-ary- loalkilokarbonylowa, grupe A na drodze solwolizy, 1 zwlaszcza na drodze hydrolizy, albo redukcyjnie za 60 pomoca wodoru w obecnosci katalizatora przeksz¬ talca sie w wolna grupe karboksylowa, i otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól. 6B Grupa A stanowi zwlaszcza zestryfikowana gru¬ pe karboksylowa, taka jak nizsza grupa alkoksy- lowa lub nizsza grupa -fenyloalkoksykarbonylowa, np. me^oksykarfoonylowa, etoksykarbonylowa, ben- zyloksykarbonylowa lub dwufenyiometoksykarbo- nylowa, nadto stanowi zamidowana grupe karbo¬ ksylowa taka jak ewentualnie N-podstawiona gru¬ pa karbamoilowa, lub grupe cyjanowa..,, Przeprowadzenie grupy A w wolna grupe karbo¬ ksylowa zachodzi w znany sposób, np. na drodze solwolizy, zwlaszcza hydrolizy w kwasnym lub ko¬ rzystnie w slabo alkalicznym srodowisku, albo, w przypadku gdy stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym A oznacza nizsza grupe a-aryloalkiiokar- bonylowa, na drodze' redukcji, przede wszystkim przez traktowanie wodorem w obecnosci odpowied¬ niego katalizatora uwodornienia, korzystnie w ofoec- . nosci palladu, palladu na nosniku weglowym lub palladu na siarczanie barowym.Nowe substraty o wzorze 2, mozna wytwarzac analogicznie do znanych sposobów.Otrzymywane wedlug wynalazku wolne zwiazki mozna w znany sposób przeprowadzac w ich sole, np. na drodze traktowania odczynnikami, tworza¬ cymi sole z metalami, takimi jak metal alkaliczny lub zwiazek metalu alkalicznego, np. wodorek me¬ talu alkalicznego, artuMek metalu alkalicznego, tle¬ nek lub wodorotlenek metalu alkalicznego, weglan lub wodoroweglan metalu alkalicznego, lub takimi jak odpowiednia sól metalu alkalicznego z orga¬ nicznym kwasem karboksylowym, np. a-etylokap- roniam sodowy, albo na drodze traktowania amo¬ niakiem, amina lub odpowiednim kationitem.Otrzymane sole mozna W zniany sposób, np. na drodze traktowania odczynnikiem kwasnym, takim jak kwas mineralny, przeprowadzac w wolne zwiazki.' W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie takie substraty, które prowadza do otrzy¬ mania zwiazków, omówionych we wstepie opisu jako szczególnie cenne.Preparaty fainmiaceutyczne moga zawierac zwiaz¬ ki o wzorze 1 lub ich farmokologicznie dopuszczal¬ ne soie. jW przypadku tych farmaceutycznych pre¬ paratów chodzi o preparaty do dojelitowego, np. doustnego lub doodbytniczego, oraz do pozajelito¬ wego podawania Istaiociieplnym, zawierajacych sama substancje iarniakologicznie czynna lub lacznie z farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikami.Dawkowanie tej substancji czynnej zalezy od ga¬ tunku stalocieplnych, wieku, indywidualnego stanu pacjenta, oraz od sposobu podawania. Te nowe pre¬ paraty formaceutyczne zawieraja okolo 10—95%, korzystanie okolo 201—90% teufoistiancji czynnej. Far¬ maceutyczne preparaty wystepuja w postaci dawek jednostkowych jako drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub ampulki.Farmaceutyczne preparaty sporzadza sie w znany sposób, np. za pomoca konwencjonalnego mieszania, granulowania, drazetkowania, rozpuszczania i liofi¬ lizacji. I tak farmaceutyczne preparaty do stoso¬ wania doustnego mozna otrzymac w ten sposób, ze substancje czynna laczy sie ze stalymi nosnikami, otrzymana mieszanine ewentualnie granuluje sie, a mieszanine wzglednie granulat, w razie potrzeby7 112696 6 lub bezwarunkowo po dodaniu odpowiednich sub-< stancji pomocniczych, przetwarza sie. w tabletki lub rdzenie drazetek.Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza napelnia- cze, jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub 5 sorbit, preparaty celulozy i/lub fosforany wapnia, np. ortofosforan trójwapniowy lub ortofosforan dwuwapniowy, nadto srodki wiazace, jak klajster skrobiowy na osnowie np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, 10 tragakant, metyloceluloza, hydroksypropylo-metylo- celuloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poiiwinylopirolidon, i/lub, w razie potrzeby, srodki kruszace, takie jak podane wyzej skrobie, nadto karboksymetyloskrobie, poprzecznie usieciowany 1§ poiiwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego spl taka jak algiinian sodowy.Srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srodki regulujace sypkosc i srodki poslizgowe, np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikol polietylenowy.Rdizenie drazetek zaopatruje sie w odpowiednie powloki, ewentualnie odporne na sok zoladkowy, 15 przy czym stosuje sie m. in. stezone roztwory cuk¬ rów, zawierajace ewentualnie gume arabska, talk, poiiwinylopirolidon, glikol polietylenowy i/lub dwu¬ tlenek tytanu, nadto roztwory lakierów w odpo¬ wiednich rozpuszczalnikach organicznych lub mie- 30 szaninach rozpuszczalnikowych albo, w przypadku sporzadzania powlok odpornych na sok zoladkowy, stosuje sie roztwory odpowiednich preparatów ce¬ lulozowych, takich jak octanpftalan celulozy lub ftalan hydroksypropylometyloceluloizy. Do tabletek J5 lub do powlok drazetek mozna dodawac barwniki lub pigmenty, np. w celu identyfikacji lub dla oznakowania róznych dawek substancji czynnej.Dalszymi dajacymi sie doustnie podawac prepa¬ ratami farmaceutycznymi sa laczone kapsulki z ze- 40 latyny oraz miekkie zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, takiego jak gliceryna i sorbit. Kap¬ sulki laczone moga zawierac substancje czynna w postaci granulatu, np. w mieszaninie z napelniacza- mi, takimi jak laktoza, srodkami wiazacymi, takimi 49 jak skrobie, i/lub srodkami poslizgowymi, takimi jak talk lub stearynian magnezu, i ewentualnie ze stabilizatorami. W kapsulkach miekkich substancja czynna jest korzystnie rozpuszczona lub zawieszona w odpowiednich cieczach, takich jak oleje, olej pa- 90 rafinowy lub ciekle glikole polietylenowe, przy czym równiez mozna dodawac stabilizatory.Do nadajacych sie do doodbytniczego stosowania preparatów farmaceutycznych zaliczaijasie mp. czop¬ ki, które skladaja sie z kompozycji substancji czyn- w nej z podstawowa masa czopkowa. Jako podsta¬ wowe masy czopkowe nadaja sie np. naturalne i syntetyczne trójglicerydy, weglowodory parafino¬ we, glikole polietylenowe lub wyzsze alkanole.Nadto mozna tez stosowac doodbytnicze kapsulki go zelatynowe, które skladaja sie z polaczenia substan¬ cji czynnej z masa podstawowa, przy czym jako substancje masy podstawowej stosuje sie np. ciekle trójglicerydy, glikole polietylenowe lub weglowo¬ doryparalinowe, w Do podawania pozajelitowego nadaja sie przede wszystkim wodne roztwory substancji czynnej o po¬ staci rozpuszczalnej w wodzie, np. o postaci soli rozpuszczalnych w wodzie, nadto zawiesiny sub¬ stancji czynnej, takie jak odpowiednie oleiste za¬ wiesiny do wstrzykiwan, przy Czym stosuje sie od¬ powiednie rozpuszczalniki lipofilowe lub srodki na¬ dajace postac, takie jak oleje tluszczowe, np. olej sezamowy, lub jak syntetyczne estry kwasów tlusz¬ czowych, np. oleinian etylowy lub trójglicerydy, albo nadaja sie wodne zawiesiny do wstrzykiwan, które zawieraja substancje podwyzszajace lepkosc, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, sorbit i/lub dekstran i ewentualnie takze stabilizator.Podany przyklad objasnia blizej sposób wedlug wynalazku. Temperature w przykladzie podano w stopniach Celsjusza.Przyklad. Z 16,5 g 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5- -(l-pirolilo)-benzoesanu etylowego sporzadza sie za¬ wiesine w 2n lugu sodowym oraz w niewielkiej ilo¬ sci chloroformu i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna do powstania kla¬ rownego roztworu. Calosc chlodzi sie i do niej do¬ daje sie 4 n kwas solny do odczynu o wartosci pH = 3—4. Wytracony produkt odsacza sie i prze- krystalizowuje z octanu etylowego. Otrzymany kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-(l-pirolilo)^benzpe- sowy Wykazuje temperature topnienia 209—210°C.Substrat wytwarza sie np. w sposób omówiony nizej. 15,0 g 3-amino-4-fendksy-5-sulfonylo-amino-ben- zoesanu etylowego i 7 ml 2,,5-diwiumeitoksycizterowo- dorofuranu ogrzewa sie w 150 ml kwasu octowego lodowatego zwrotna. Po uplywie 1 godziny wkrapla sie te mie¬ szanine do wody z lodem, a wytracony produkt od¬ sacza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Bezposred¬ nio produkt ten podaje sie dalszej reakcji.Z odpowiednich substratów mozna w analogiczny sposób wytwarzac nastepujace substancje: kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-i[p-(l-pirolilo)-ety- lo]-benzoesowy o temperaturze topnienia 216—218°C; kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-i[y-(l-pirolilo)-pro- pylo]-berizoesowyj o temperaturze topnienia 178— f£o°C; ;-V' 0 kwas 3-sulfamoiló-4-fenoksy-5-i[P-(l-pirolilo)-izo- propylo]-benzoesowy o temperaturze topnienia 194-^199°C; kwas 3-sulfaimoilo-4*fenylo;tiio-5-(y-(l-pirolilo)-pro- pylo]-berizoesbwy o temperaturze topnienia 184— 187°C; kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-,(2J5-dwumetylo-l- -pirolilo)-benzoesowy o temperaturze topnienia 283—286°C; kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-[f3-(2,5-dwumetylo- -l-pirolilo)-etylo]-benzóesowy o temperaturze top¬ nienia powyzej 210°C; kwas 3-sulfamoilo-4-fenylotio-54P-(l-piroliloi-ety- lo]-benzoesowy o temperaturze topnienia 191— 193°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzanie nowych w polozeniu-4 podstawionych kwasów 3-sulfamoilo-5-piroliloalki- lobenzoesowych o wzorze 1, w którym RL oznacza112 696 ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, R2 oznacza atom wodo¬ ru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik oiksaalki^ Iowy lulb rodniik arylowy, Py oznacza ewentualnie podstawiona grupe 1-pirolilowa a n oznacza liczbe calkowita 0—4, lluib ikli isiolii,, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Rp R2, X, n i Py maja wyizej piodiairne znaczenie, ia A ozniacziai zeslforyii- kowana lub zamidowana grupe karboksylowa lub grupe cyjanowa, grupe A na drodze solwolizy, • zwlalszcza ma drodze hydrolizy, przeksztalca sie w wolna grupe karboksylowa, i otrzymana sól ewen¬ tualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inina sól i/lub otrzymany wolny zwiazek ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól. 2. Spos6b wedlug fcajstniz, 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym A ozna¬ cza zestryfAkowana lub zamidowana grupe karbo¬ ksylowa lub grupe cyjanowa, Py oznacza ewentual¬ nie w polozeniu-3 i/lub -4 podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym grupe 1-pirolilowa, n oznacza liczbe calkowita 1—4, Rx oznacza rodnik fenylowy, nizszy rodnik alkilofenylowy, nizsza grupe alkoksy- fenylowa lub rodnik chlorowcofenylowy, X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki a R2 oznacza atom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik oksaalkilowy, oraz jego sole. 3. Spoisób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje isiie isubstrat o wzorze 2, w którym A ozna¬ cza zestryfijkowana lub zamidowana grupe karbo¬ ksylowa luib grupe cyjanowa, Py oznacza grupe 1-pirolilowa, n oznacza liczbe icalkowfita 1—3,, Hx oznacza rodnik fenylowy, X oznacza atom tlenu lub jsiairki a ^ oznacza atom wodoru, lub jego sole; 10 15 20 25 30 35 4,. Sposób wytwarzania inowyfch iw polozeniu-4 podjstaw&onych kwaisów S-isuilfiamoilo-S-piroliloalki- lobenzoasowych ^o wzorze 1, w którym Rx oznacza ewentualnjie podjstawiony rodnik arylowy, X ozna¬ cza atom tleinu lub siarki, R2 o'znacza tatom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodntik okisa- alkilowy lub rodnik arylowy, Py oznacza ewentualnie podstawiona grupe 1-pirolilowa, a n oznacza liczbe calkowita 0—4, lub ich isoli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Rv R2, X, n li Py maja wyzej podane znaczenie, a A oznacza nizsza grupe a-arylcialkilokarbonylowa, grupe A przeksz¬ talca isie redukcyjnie za pomoca wodoru w obec- nosici kaitaLiizraitOira w iwolna grupe karboksylowa, i otrzymana sól eweinitiuailniie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/Hub otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sóL 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stoisuje sie suibisitrat o wzorze 2, w kjtóryin A ozna¬ cza nizJsza grupe a-aryldaMlokairbonylowai, Py oznacza ewentualnie iw polozeniu-3 n/hub -4 pod¬ stawiona nizszymi rodnikiem alkilowym grupe 1-pi¬ rolilowa, n oznacza liczbe calkowita 1—4, RL ozna¬ cza rodinrk fenylowy, nizszy rodnik alkilofienylowy, nizisza grupe alkdksyfenylowa lub rodnik chlorow¬ cofenylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, a R2 oznacza atom wodoru, ndziszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik oklsaalkilowy, oraz jego sole. 6. Sposób wedlug zaistrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sile substrat o wzorze 2, w którym A ozna¬ cza grupe a-aryloalkilokarbonylowa., Py oznacza grupe 1-piiroliiowa, n oznacza liczbe calkowita 1—3, Rj oznacza rodnik fenylowy, X joznacza atom tlenu lub siarki, a R2 oznacza atom wodoru, lub jego isioile.Ri-X CnH2iTPy R2-N-S02 ' C00H H R2-HN-S02 CnH2„-Py \A&ór1 Wzór 2 LZGraf. Z-d Nr 2 — 1422/82 105 egz. A4 Cena 45 zl PL PL