PL110872B1

PL110872B1 - Method of manufacture of novel 4-substituted 3-sulfamoyl-5-pyrrolylalkylbenzoic acids

Info

Publication number: PL110872B1
Application number: PL1977203248A
Authority: PL
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-12-24
Filing date: 1977-12-22
Publication date: 1980-08-30
Also published as: JPS5379858A; CA1083160A; PL203248A1; SE7714656L; CH628622A5; AU3186477A; IT1092247B; IE46279L; NO774451L; AT362350B; FR2375211A1; DE2756783A1; FR2375211B1; DD134641A5; CH625216A5; DK575177A; ATA928177A; AU515286B2; FI773846A; PL110887B1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych w polozeniu-4 podstawionych kwa¬ sów 3-sulamoilo-5-piroliloalkilobenzoesowych o wzorze 1, w którym Ri oznacza ewentualnie pod¬ stawiony rodnik arylowy, X oznacza atom "tlenu lub siarki,, R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik oksaalkilowy lub rodnik arylowy, Py oznacza ewentualnie podstawiona grupe 1-pirolilowa a n oznacza liczbe calkowita 0—4, i soli tych zwiazków.Rodnik arylowy Ri i rodnik R2, o ile rodnik R2 ' ma inne znaczenie niz atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy lub nizszy rodnik oksaalkilowy, sa rodnikami fenylowymi lub rodnikami fenylowymi podstawionymi przez nizsze grupy alkilowe, niz¬ sze grupy alkoksylowe, atomy chlorowca, grupy trójfluorometylowe, grupy nitrowe i/lub grupy aminowe. Przy tym kazdy z rodników fenylowych korzystnie zawiera co najwyzej dwa jednakowe lub wzajemnie rózniace sie podstawniki, które moga zajmowac dowolne polozenia.Podstawiony 1-pirolilowy rodnik Py jest ko¬ rzystnie podstawiony nizszymi rodnikami alkilo¬ wymi, zwlaszcza w polozeniach-3 i/lub -4.W rodniku alkilenowym CnH2n vsymbol n ma korzystnie inne znaczenie niz O.W niniejszym opisie wynalazku organiczne rod¬ niki okreslone jako nizsze zawieraja co najwy¬ zej 7, a zwlaszcza co najwyzej 4 atomy wegla.Nizszy rodnik alkilowy stanowi zwlaszcza rod- 10 15 20 25 30 nik metylowy, oraz rodnik etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy lub III-rz.- -butylowy, nadto rodnik n-pentylowy, neopenty- lowy, n-heksylowy lub n-heptylowy.Nizsza grupa alkoksylowa jest przede wszyst¬ kim grupa metoksylowa, oraz grupa etoksylowa, n-propyloksylowa, izopropyloksylowa, n-butyloksy- lowa, izobutyloksylowa lub Ill-rz.-butyloksylowa, nadto grupa n-pentyloksylowa, n-heksyloksylowa lub n-heptyloksylowa.Nizszy rodnik oksaalkilowy jest korzystnie niz¬ sza grupa alkoksymetylowa, np. grupa metoksy- metylowa lub etoksymetylowa.Atomem chlorowca jest zwlaszcza atom chloru oraz atom fluoru lub bromu, a nadto atom jodu.Grupami aminowymi sa pierwszorzedowe, oraz drugorzedowe lub trzeciorzedowe grupy aminowe, przy czym tymi ostatnimi sa zwlaszcza nizsze gru¬ py mono- lub dwualkiloaminowe.Solami zwiazków o wzorze 1 sa sole metali lub sole amoniowe, zwlaszcza sole z jonami metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, sole z amoniakiem lub z mono-, dwu- lub wieloami- nowymi pierwszorzedowymi, drugorzedowymi lub trzeciorzedowymi aminami albo czwartorzedowy¬ mi jonami amoniowymi, lub tez sole z anionitami.. Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne lub moga byc stosowane jako produkty posrednie do wytwarzania farmakologicznie cennych zwiazków. 110 872110872 I tak zwiazki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wynalazku wykazuja zalezne ' od dawki dlugotrwale podwyzszenie diurezy i salurezy w zakresie dawkowania od 0,1 mg/kg.^ Bardzo inte¬ resujace jest to, ze wyplukiwanie moczu i elek¬ trolitów, a w szczególnosci kaliureza (wyplukiwa¬ nie potasu z moczem), od poziomu dawki, która odpowiada okolo 10-krotnej dawce normalnej, na¬ wet po dalszym znacznym zwiekszeniu dawki nie wzrasta znaczaco, przeto nawet w przypadku sto¬ sowania przesadnie wygórowanych dawek nie po¬ wstaje niebezpieczenstwo nadmiernego wypluki¬ wania potasu lub przesuniecia równowagi Na/K.Te nowe zwiazki sa zatem cennymi srodkami moczopednymi oraz saluretycznymi srodkami mo¬ czopednymi i moga na drodze podawania dojeli¬ towego, np. doustnego, i pozajelitowego byc sto¬ sowane do leczenia uwarunkowanego nerkami nadcisnienia tetniczego i zaklócen bilansu wodne¬ go i elektrolitowego, zwlaszcza do leczenia obrze¬ ków sercowych, nerkowych i innych, przy czym zwiazki te mozna podawac razem z innymi sub¬ stancjami farmakologicznie czynnymi, takimi jak srodki przeciw nadcisnieniu, np. rezerpina, srodek o nazwie Clonidin, a-Methyldopa, Guanethidin, Hydralazin lub Dihydralazin.Szczególnie cenne sa przede wszystkim zwiazki o wzorze 1, w którym Py oznacza ewentualnie w polozeniu-3 i/lub -4 podstawiona nizszym rod¬ nikiem alkilowym, np. rodnikiem metylowym, gru¬ pe 1-pirolilowa, n oznacza liczbe calkowita 1-4, Ri oznacza rodnik fenylowy, nizszy rodnik alkilo- fenylowy, taki jak rodnik metylofenylowy, nizszy rodnik alkoksyfenylowy, taki jak metoksyfenylo- wy, lub rodnik chlorowcofenylowy, np. chlorofe- nylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki, a R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, np. rodnik metylowy, oraz ich sole, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne ¦ sole z metalami,- takimi jak metale alkaliczne i metale ziem alka¬ licznych, lub sole amoniowe.Nadto wyrózniaja sie zwlaszcza zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym Py oznacza grupe 1-pirolilowa, n oznacza liczbe calkowita 1-3, korzystnie liczbe 2 lub 3, Ri oznacza rodnik fenylowy,. X oznacza atom tlenu lub korzystnie siarki, a R* oznacza atom wodoru, oraz sole tych zwiazków, zwlaszcza farmakologicznie dopuszczalne sole z metalami, takimi jak metale alkaliczne lub metale ziem 'al¬ kalicznych, lub sole amoniowe.Sposób -wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1 polega np. na tym, ze w zwiazku o wzo¬ rze 2, w którym Ri, R2, X i n maja wyzej po¬ dane znaczenie a Ro oznacza grupe aminowa lub reaktywna zestryfikowana gfupe hydroksylowa albo w soli tego zwiazku, grupe Ro na drodze kondensacji cyklizujacej z ewentualnie zenolizo- wanym lub podstawionym 1,4-dwuketobutanem, albo z jego reaktywna pochodna karbonylowa lub enolowa, wzglednie na drodze kondensacji z ewen¬ tualnie podstawionym pirolem przeksztalca sie w ewentualnie podstawiona grupe 1-pirolilowa.Jako sole substratów o wzorze 2 mozna stoso¬ wac sole z metalami lub sole amoniowe albo, w przypadku gdy Ro stanowi grupe zasadowa, mo¬ zna tez stosowac sole addycyjne z kwasami, takie jak sole z kwasami nieorganicznymi, np. z kwa¬ sem solnym, a ponadto sole wewnetrzne.Stosowanymi w sposobie wedlug wynalazku sub- 5 stratami o wzorze 2 sa korzystnie takie zwiazki o wzorze 2, w którym R0 oznacza pierwszorzedo- wa grupe aminowa. Substraty te poddaje sie re¬ akcji np. z ewentualnie podstawionym 1,4-dwuke¬ tobutanem lub z jego reaktywna pochodna kar- 10 bonylowa, przy czym 1,4-dwuketobutan lub jego pochodna mozna stosowac tez w postaci enolu lub pochodnej enolu, takiej jak eter enolu, np. nizszy alkilowy eter enolu, lub jego ester enolu, np. ester enolu i nizszego kwasu alkanokarbonylowe- 15 go. Pod okresleniem reaktywnej pochodnej ewen¬ tualnie, podstawionego 1,4-dwuketobutanu rozumie sie zwiazek, który z substratem o wzorze 2, w ¦« którym R0 stanowi grupe aminowa, przereagowu- je sie z utworzeniem grupy 1-pirolilowej, albo 20 który w warunkach reakcji przeksztalca <. sie wzglednie zostaje przeprowadzony w podstawowy 1,4-dwuketobutan lub w inna reaktywna pochod¬ na zwiazku 1,4-dwuketobutanowego i nastepnie moze wchodzic w reakcje z substratem o wzorze 2, 25 w którym R0 oznacza grupe aminowa, tworzac ewentualnie podstawiona grupe 1-pirolilowa.Reaktywnymi pochodnymi karbonylowymi ewen¬ tualnie podstawionego * 1,4-dwuketobutanu sa np. zwiazki addycyjne przy tym samym atomie we- 30 gla', takie jak odpowiednie wodziany, chlorowco- hydryny, np. chloro- lub bromohydryny, cyjano- hydryny lub zwiazki wodorosiarczynowe metali, takich jak metale alkaliczne lub metale ziem al¬ kalicznych, np. zwiazki wodorosiarczynowe sodu. 35 x Wyrózniajacymi sie reaktywnymi pochodnymi karbonylowymi ewentualnie podstawionego 1,4- -dwuketobutanu sa jego acetale i acylale, nadto odpowiednie tiozwiazki (tioacetale i tioacylale) lub aminozwiazki (aminale), . oraz mieszane zwiazki 40 tych rodzajów. Acetale obejmuja mono- lub dwu- acetale i odpowiednie pólacetale, ponadto bezwod¬ niki pólacetali, a acylale obejmuja odpowiednie zwiazki acylali. Mieszanymi pochodnymi tego ro¬ dzaju sa np. . gem-chlorowcoetery, zwlaszcza 45 a-chloroetery i a-bromoetery. Bezwodniki zwiaz¬ ków pólacetalowych i zwiazków pólacylalowych sa zwlaszcza odpowiednimi zwiazkami czterowo- dorofuranowymi, wykazujacymi w polozenlu-2 i -5 * zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe hydro- 5q ksylowa. Zeteryfikowanymi grupami hydroksylo¬ wymi w zwiazkach acetalowych sa przede wszy¬ stkim nizsze grupy alkoksylowe, np. metoksylowe, lub etoksylowe, natomiast w zwiazkach acylalo- wych zestryfikowanymi grupami hydroksylowymi 55 sa przede wszystkim nizsze grupy alkanokarbony- loksylowe, np. acetyloksylowe,- grupy benzoilowe lub chlorowiec, zwlaszcza chlor lub brom. Zwiaz¬ kami * acetalowymi, korzystnie stosowanymi jako reaktywne pochodne 1,4-dwuketobutanu sa ewen- 60 tualnie podstawione 2,5-dwuniskoalkoksy-cztero- wodorofurany, np. 2,5-dwumetoksy- lub 2,5-dwu- etoksy-czterowodorofuran.Dalszymi reaktywnymi pochodnymi karbonylo¬ wymi ewentualnie podstawionego 1,4-dwuketobu- 65 tanu sa odpowiednie, ewentualnie N-podstawione,110872 zwlaszcza N-hydroksy- lub N-niskoalkoksy- pod- -* stawione zwiazki imino.we.Ewentualnie podstawione kwasy 2,3,4,5-cztero- hydroksyadypinowe, zwlaszcza takie, które w wa¬ runkach reakcji po utracie 2 moli wody poprzez nietrwale kwasy a-ketokarboksylowe po utracie 2 moli dwutleriku wegla przechodza w odpowied¬ nie zwiazki 1,4-dwuketobutanowe, a w przypadku kwasu sluzowego np. przechodza vw aldehyd bur¬ sztynowy, tworza z aminowa grupa Ro substratu 0 wzorze 2 ewentualnie podstawiona grupe 1-pi- rolilowa.Poprzednio omówione pochodne addycyjne i pod- stawieniowe ewentualnie podstawionego 1,4-dwu- ketobutanu lub jego tautomerów enolowych moz¬ na wytwarzac w znany sposób, ewentualnie bez¬ posrednio przed albo w toku sposobu wedlug wy¬ nalazku, przy czym takie pochodne moga byc tak reaktywne i/lub nietrwale, ze ich uprzednie wy¬ odrebnienie, jest niepotrzebne iub niecelowe.Przykladami stosowanych w sposobie wedlug wynalazku 1,4-dwuketobutanów moga byc' ewen¬ tualnie podstawione aldehydy bursztynowe, zwla¬ szcza aldehyd bursztynowy, 2-metylobursztyno.wy, 2,3-dwumetylobur«ztynowy lub lewulinowy, a pfzy- kladami dajacych sie wyodrebniac, stosowanych wedlug wynalazku pochodnych addycyjnych i/lub podstawieniowych ewentualnie podstawionego 1,4- -dwaketobutanu moga byc nizsze l,l,4,4^czteroal- koksybutany, np. bis-dwumetyloacetal aldehydu * bursztynowego (to jest 1,1,4,4-czterometoksybutan), mono-dwuetyloacetal aldehydu bursztynowego, bez¬ wodnik nizszego bis-jednoalkiloacetalu aldehydu bursztynowego, np. 2,5-dwumetoksyczterowodoro- furan, addukt bis-wodorosiarczynowy aldehydu bursztynowego, dwuoksym butanodiolu-1,4 i jego zwiazki O-metylowe, cyjanohydryna aldehydu bur¬ sztynowego, bis-aminale aldehydu bursztynowego, acylale, takie jak dwuoctan jednowodzianu alde¬ hydu bursztynowego (to jest aldehyd 4,4-dwuace- toksymaslowy), 2,5-dwuacetoksyczterowodQrofuran lub 2,5-dwubromoczterowodorofuran, etery enolu, takie jak 1,4-dwufenoksybutadien, i estry enolu, takie jak 1,4-dwuacetoksybutadien. Jako mieszana pochodna tego rodzaju mozna stosowac np. 2-chlo- ro-5-alliloksyczterowodorofuran.Reakcje wedlug wynalazku przeprowadza sie w znany sposób w obecnosci lub w nieobecnosci roz¬ puszczalnika i/lub dodatkowego odczynnika, ta¬ kiego jak kwas, który np. umozliwia przeprowa¬ dzenie pochodnej 1,4-dwuketobutanu w postac re¬ aktywna,' i, w razie potrzeby, chlodzac lub ogrze¬ wajac, w naczyniu zamknietym i/lub w atmosfe¬ rze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu. 1 tak mozna np. substrat o -wzorze 2 z ewen¬ tualnie podstawionym aldehydem bursztynowym lub z jego acetalem, zwlaszcza z 2,5-dwupostawio- nym czterowodorofuranem, który w polozeniu-2 i -5 zawiera zeteryfikowana grupe hydroksylowa, takim jak 2,5-dwumetoksyczterowodorofuran, pod¬ dac reakcji przykladowo na drodze ogrzewania w lodowatym kwasie* octowym, analogicznie jak w sposobie opisanym przez N. Clauson Kaas i Z. Tyle w Acta Chem. Scand. 6, 667 (1952) i 6, 867 (1952).Potrzebne w sposobie, ewentualnie podstawione 1,4-dwuketobutany i pochodne sa znane lub moga byc wytwarzane w znany sposób.Substraty o wzorze 2, w którym n oznacza licz- 5 be 2-4, mozna np. otrzymywac sposobem wedlug' P. W. Feifa, J. Med. Chem. 14, 432 (1971), pole¬ gajacym na tym, ze dostepne zwiazki o wzorze 2, w którym R0 oznacza grupe aminowa a n ozna¬ cza liczbe 0, przeprowadza sie w chlorki dwuazo- io niowe a te poddaje sie reakcji z odpowiednimi olefinami pochodnymi kwasu karboksylowego, ko¬ rzystnie z odpowiednim amidem lub nitrylem, np. z akryloamidem, akrylonitrylem lub metakrylo- amidem, w temperaturze korzystnie ponizej 5Ó°C 15 i w obecnosci odpowiedniego katalizatora, takiego jak chlorek miedziowy. Z tak powstalych zwiaz¬ ków 2-chloro-2-karbamoiloalkilowych lub 2-chlo- ro-2-cyjanoalkilowych eliminuje sie chlor w zna¬ ny sposób, np. na drodze redukcji cynkiem i kwa- 20 sem octowym lodowatym. Powstajace przy tym zwiazki 2-cyjanoalkilowe lub 2-karbamoiloalkilo- we mozna wówczas albo skracajac lancuch alki¬ lowy o jeden atom wegla poddawac rozpadowi amidu kwasowego, np. wedlug metody Hoff- 25 mann'a lub Schmidfa, albo tez na drodze reduk¬ cji grupy nitrylu lub amidu, np. na drodze trak¬ towania wodorem w obecnosci tlenku platyny w kwasie octowym lodowatym lub za pomoca niklu tlaney^, przeksztalcac w amine o wzorze 2. Na 30 tej drodze aminy o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe 2, 3 lub 4, sa latwo dostepne^ Aminy o wzorze 2, w którym n oznacza liczbe*1, mozna korzystnie otrzymywac na 'drodze reakcji wspomnianych wyzej soli, dwuazoniowych z cy- 35 Jankiem metalu alkalicznego wedlug metody San- domeyer'a i nastepnej redukcji powstalego nitry¬ lu, albo w taki sposób, ze sole dwuazoniowe pod¬ daje sie reakcji z oksymem formaldehydu wedlug W. F. Beech,t J. Chem. Soc, 1954, 1297, przy czym 40 powstaly aldoksym jeszcze w warunkach, reakcji i z odszczepieniem wody przechodzi w wyzej wspomniany nitryl, który mozna redukowac jak wyzej podano.W dalszym postepowaniu otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym n ma inne znaczenie niz zero, tez w taki sposób, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ro stanowi reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z sola ewentualnie podstawionego pirolu.Reaktywna zestryfikowana grupa hydroksylo¬ wa Ro jest grupa hydroksylowa zestryfikowana mocnym kwasem, np. kwasem nieorganicznym, takim jak kwas mineralny, np. kwas chlorowco- 55 wodorowy, lub mocnym kwasem organicznym, ta¬ kim jak odpowiedni organiczny kwas sulfonowy, np. nizszy kwas alkanosulfonowy lub, korzystnie podstawiony kwas benzenosulfonowy. Symbol Ro oznacza w tym przypadku przede wszystkim atom 60 chlorowca, np. atom chloru, bromu lub jodu, albo grupe nizsza alkilosulfonyloksylowa, np. metylo^ sulfonyloksylowa, albo ewentualnie podstawiona grupe fenylosulfonyloksylowa, np. 4-metylofenylo- sulfonyloksylowa, 4-bromofenylosulfonyloksylowa 65 lub 3-nitrofenylosulfonyloksylowa. Sola ewentual- 45 507 nie podstawionego pirolu jest np. -sól z metalem,, zwlaszcza sól potasowa.Reakcje te przeprowadza sie w znany sposób, np. w obecnosci lub w nieobecnosci rozpuszczal¬ nika, takiego jak rozpuszczalnik bezwodny, polar¬ ny, nieazydkowy, korzystnie aprotonowy, np. dwu- metyloformamid lub szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, a w razie potrzeby, chlodzac lub ogrzewajac w naczyniu zamknietym i/lub w atmo¬ sferze gazu obojetnego, np. w atmosferze azotu.Substraty o wzorze 2, w którym Ro oznacza zestryfikowana grupe hydroksylowa, mozna otrzy¬ mywac np. w ten sposób, ze w zwiazkach o wzo¬ rze 2, w którym Ro stanowi, grupe aminowa, te grupe aminowa np. poprzez grupe dwuazoniowa przeprowadza sie w .grupe hydroksylowa a te przez estryfikacje, np.- na drodze traktowania srodkiem chlorowcujacym, takim jak chlorek tio- nylu, albo chlorkiem organicznego kwasu sulfo¬ nowego, przeprowadza sie w zestryfikowana gru¬ pe hydroksylowa Ro- Otrzymywane wedlug wynalazku wolne zwiaz¬ ki mozna w znany sposób przeprowadzac w ich sole, np. na drodze traktowania odczynnikami tworzacymi sole- z metalami, takimi jak metal alkaliczny lub zwiazek metalu alkalicznego, np. wodorek metalu alkalicznego, amidek metalu al¬ kalicznego, tlenek lub wodorotlenek metalu alka¬ licznego, weglan lub wodoroweglan metalu alka¬ licznego, lub takimi jak odpowiednia sól metalu alkalicznego z organicznym kwasem karboksylo- wym, np. a-ejylokapronian sodowy, albo na dro¬ dze traktowania amoniakiem, amina lub odpo¬ wiednim (kationitem.Otrzymane sole mozna w znany sposób, np. na drodze traktowania odczynnikiem kwasnym, ta¬ kim jak kwas mineralny, przeprowadzac w wolne zwiazki.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie takie substraty, które prowadza do otrzy¬ mania zwiazków, omówionych we wstepie opisu jako szczególnie cenne.Preparaty farmaceutyczne moga zawierac zwiaz¬ ki o wzorze 1 lub ich farmakologicznie dopusz- . czalne sole. W przypadku tych farmaceutycznych preparatów chodzi o preparaty do dojelitowego, np. doustnego lub doodbytniczego, oraz do poza¬ jelitowego podawania stalocieplnym, zawieraja-' cych sama substancje .farmakologicznie czynna lub lacznie z farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikami. Dawkowanie tej substancji czynnej zalezy od gatunku stalocieplnych, wieku, indywi- - dualnego, stanu pacjenta, oraz od sposobu poda¬ wania. ¦ Te nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja okolo 10—9'5°/o, korzystnie okolo 20—90% substan¬ cji czynnej. Farmaceutyczne preparaty wystepuja w postaci dawek jednostkowych jako drazetki, tabletki, kapsulki, czopki lub ampulki.' Farmaceutyczne preparaty sporzadza sie w zna¬ ny sposób, np. za pomoca konwencjonalnego mie¬ szania, granulowania, drazetkowania, rozpuszcza¬ nia i liofilizacji. I tak farmaceutyczne preparaty do stosowania doustnego mozna otrzymac w ten sposób, ze substancje czynna laczy sie ze stalymi 0872 8 nosnikami, otrzymana mieszanine ewentualnie gra- * nuluje sie, a mieszanine wzglednie granulat, w razie potrzeby lub bezwarunkowo po dodaniu od¬ powiednich substancji pomocniczych, przetwarza 5" sie w tabletki lub rdzenie drazetek.Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza napelnia- cze, jak cukry, np. laktoza, sacharoza, mannit lub sorbit, preparaty celulozy i/lub fosforany wapnia, np. artofosforan trójwapniowy lub ortofosforan 10 dwuwapniowy, nadto srodki wiazace, jak kiajster . skrobiowy na osnowie np. skrobi kukurydzianej,/ pszenicznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza, hydroksypropylo-mety- loceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub 15 poliwinylopirolidon, i/lub, w razie pbtrzeby, srod¬ ki kruszace, takie jak podane -wyzej skrobie, nad¬ to karboksymetyloskrobie, poprzecznie usieciowa- ny poliwinylopirolidon, agar, kwas algino,wy lub jego sól, taka jak alginian sodowy. Srodkami -po- 20 mocniczymi sa przede wszystkim srodki regulu¬ jace sypkosc i srodki poslizgowe, np. kwas krze¬ mowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole, takie jak stearynian magnezu lub wapnia, i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drazetek zaopatruje sie w 2b- odpowiednie powloki, ewentualnie odporne na sok zoladkowy, przy czym stosuje sie min. stezone roztwory cukrów, zawierajace ewentualnie gume arabska, talk, poliwinylopirolidon, glikol poliety- lenowy i/lub dwutlenek tytanu, nadto roztwory 30 lakierów w odpowiednich rozpuszczalnikach orga¬ nicznych lub- mieszaninach rozpuszczalnikowych albc^, w przypadku sporzadzania powlok odpor¬ nych na sok zoladkowy, stosuje sie roztwory od-' powiednich preparatów celulozowych, takich jak 35 octanoftalan celulozy lub ftalan hydroksypropy- lometylocelulozy. Do tabletek lub do powlok dra¬ zetek mozna dodawac barwniki lub pigmenty, np. w celu identyfikacji lub dla oznakowania roz¬ nych dawek substancji czynnej. 40 Dalszymi dajacymi sie doustnie podawac -pre¬ paratami farmaceutycznymi sa laczone kapsulki z zelatyny oraz miekkie zamkniete kapsulki z ze¬ latyny i zmiekczacza, takiego jak gliceryna i sor¬ bit. Kapsulki laczone moga zawierac substancje 45 czynna w postaci granulatu, np. w mieszaninie z napelniaczami, takimi jak laktoza, srodkami wiazacymi, takimi jak skrobie, i/lub srodkami po¬ slizgowymi, takimi jak i talk lub stearynian ma¬ gnezu, i ewentualnie ze stabilizatorami. W kap¬ so sulkach miekkich substancja czynna jest korzyst¬ nie rozpuszczona lub zawieszona w odpowiednich cieczach, - takich jak oleje, olej parafinowy lub ciekle glikole polietylenowe, przy czym rpwniez mozna dodawac stabilizatory. 55 Do nadajacych sie do doodbytniczego stosowa¬ nia preparatów farmaceutycznych zaliczaja sie np. czopki, które skladaja sie z kompozycji substan¬ cji czynnej z podstawowa masa czopkowa. Jako podstawowe masy czopkowe nadaja sie np. natu- so ralne i syntetyczne trójglicerydy, weglowodory parafinowe, glikole polietylenowe lub wyzsze al- kanole. Nadto mozna tez stosowac doodbytniczo kapsulki zelatynowe, które skladaja sie z pola¬ czenia substancji czynnej z masa podstawowa, 65 '• Przy czym jako substancje masy podstawowej sto-/ 110872 9 10 suje sie np. ciekle trój glicerydy, glikole poliety¬ lenowe lub weglowodory, parafinowe.Do podawania pozajelitowego nadaja sie przede wszystkim wodne roztwory substancji czynnej o postaci rozpuszczalnej w wodzie, np. o postaci soli rozpuszczalnych w wodzie, nadto zawiesiny substancji czynnej, takie jak odpowiednie oleiste, zawiesiny do wstrzykiwan, przy czym stosuje sie odpowiednie rozpuszczalniki lipofilowe lub srodki nadajace postac, takie jak oleje" tluszczowe, np. olej sezamowy, lub jak syntetyczne estry kwasów tluszczowych, np. oleinian etylowy lub trójglice- rydy, albo nadaja sie wodne zawiesiny do wstrzy¬ kiwan, które zawieraja substancje podwyzszajace lepkosc, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, sorbit i/lub dekstran, i ewentualnie takze stabili¬ zator.Podane nizej przyklady ilustruja wyzej opisa¬ ny wynalazek. Temperature w przykladach poda¬ no w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5- -(l-pirolilo)-benzoesowy. ' Mieszanine kwasu 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-ami- nobenzoespwego [3,08 g = 10 mmoli; P. W. Feit, J. Med. Chem. 14, 432 (1971)], 2,5-dwumetoksy- czterowodorofuranu (1,32 g = 10 mmoli) i 5 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa sie w ciagu 15 minut na lazni olejowej w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, .doprowadza sie pod próznia do sucha i przekrystalizowuje z octanu etylowego, otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 209—210°C. * ¦ * Przyklad II. Kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy- -5-[P-(l-pirolilo)-etylo]-benzoesowy.Zawiesine chlorowodorku kwasu 3-sulfamoilo- -4-fenoksy-5-[|3-aminoetylo]-benzoesowego (1,86 g= =5 mmoli) w 10 ml szesciometylotrójamidu kwa¬ su fosforowego (o nazwie Hexametapol) rozpusz¬ cza sie w temperaturze 90—100°C, zadaje 2,5-dwu- metoksyczterowodorofuranem (0,7 g = 5,5 mmoli) i w tej temperaturze poddaje reakcji w ciagu 20 minu4. Po ochlodzeniu, wlaniu do wody, za-, kwaszeniu kwasem octowym lodowatym, ekstra¬ howaniu octanem etylowym, suszeniu roztworu siarczanem sodowym, saczeniu przez zel krzemion¬ kowy, odparowaniu/ dwukrotnym rozpuszczaniu w benzenie * odparowaniu otrzymuje sie brunatna zywice, która rozpuszcza sie w 20 ml benzenu, po dodaniu 5 ml cykloheksanu saczy i za pomo¬ ca dalszej ilosci cykloheksanu doprowadza do krystalizacji. Surowy produkt o temperaturze top¬ nienia 205—209°C (z rozkladem) oczyszcza sie przez kilkakrotne przekrystalizowanie z ukladu octan etylowy — cykloheksan, otrzymujac zwiazek o tem¬ peraturze topnienia 216—218° (z rozkladem).Substrat, a mianowicie chlorowodorek kwasu 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5- [|3-aminoetylo] -benzoeso¬ wego, otrzymuje sie w sposób omówiony nizej.Roztwór, sporzadzony z, kwasu 3-sulfamoilo-4*- -fenoksy-5-aminobenzoesowego [15,6 g — 50 mmoli; P. W. Feit, J. Med. Chem. 14, 432 (1971)], kwasu octowego lodowatego (50 ml) i stezonego kwasu solnego (12 ml), dwuazuje sie w temperaturze 0—5°C wkraplajac w ciagu 15 minut roztwór azo¬ tynu sodowego (3,5 g) w 25 ml wody, miesza sie 10 15 20 25 30 35 45 50 60 65 nadal w ciagu 30 minut, zadaje roztworem akry- loamidu (3,55 g = 50 mmoli) w 40 ml acetonu i zaraz po tym 2,5 g chlorku miedziowego (CuCl2-2H20) a- oliwkowo-zielono zabarwiony roz¬ twór mozliwie predko ogrzewa sie do tempera¬ tury 40°, po czym wobec lekko egzotermicznej ' reakcji rozpoczyna sie burzliwie , wywiazywanie azotu. Dzieki lazni chlodzacej utrzymuje sie tem¬ perature 40—45°C. Po zakonczeniu wywiazywania azotu (15 minut) utrzymuje sie jeszcze w ciagu 30 minut temperature 40°C. Nastepnie usuwa sie aceton, wode i kwas octowy lodowaty pod próz¬ nia. Zywicowata pozostalosc ekstrahuje sie 2n kwasem solnym i octanem etylowym, obie war¬ stwy oddziela sie a warstwe wodna dwukrotnie wytrzasa sie octanem etylowym. Warstwe octano¬ wa po przemyciu woda suszy sie i odparowuje, otrzymujac surowy kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5- -[|3-karbamoilo-|3-chloroetylo]-benzoesowy, który bez dalszego oczyszczania poddaje sie dalszej re¬ akcji. 8,5 g poprzedniego produktu surowego, rozpu¬ szczonego w 25 ml kwasu octowego lodowatego, miesza sie z 4 g pylu cynkowego najpierw w tem¬ peraturze pokojowej a nastepnie w* ciagu 3 go¬ dzin w temperaturze 80—85°, nadmiar pylu cyn¬ kowego odsacza sie, przemywa go kwasem octo¬ wym lodowatym a roztwór odparowuje sie pod próznia. Pyl -cynkowy rozpuszcza sie w rozcien¬ czonym kwasie solnym a jako pozostalosc otrzy¬ mane klaczki laczy sie po odsaczeniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem i poprzemyciu z pozostala ilo¬ scia surowego produktu.Polaczone osuszone pozostalosci rozpuszcza sie w niewielkiej ilospi octanu etylowego, wykrysta- lizowujac kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-[|3-kar- bamoiloetylo]-benzoesowy, który po przekrystali- zowaniu z ukladu metanol—eter etylowy wykazu¬ je temperature topnienia 222—224°. Po przekry- stalizowaniu z etanolu substancja wykazuje tem¬ perature topnienia 227—229°. .Taki sam amid mozna otrzymac na nastepuja¬ cej drodze: Zawiesine kwasu S-sulfamoilo-^fenoksy-S-ami- nobenzoesowego (30,8 g = 0,1 mola) w 100 ml kwasu octowego lodowatego rozpuszcza sie w tem¬ peraturze pokojowej dodajac stezony^kwas solny (24 ml = 0,28 mola), roztwór chlodzi sie do tem¬ peratury 5°C i silnie chlodzac oraz mieszajac zadaje w temperaturze 5—10° w ciagu 15 minut roztworem azotynu sodowego*. (6,9 g = 0,1 mola) w 80 ml wody a po dalszym 15 minutowym mie¬ szaniu zadaje w temperaturze 5°C roztworem 7 g akrylonitrylu (0,107 mola) w 80 ml acetonu a po tym 5 g dwuwodnego chlorku miedziowego (0,03 mola).Roztwór pozostawiony ogrzewa sie powoli do temperatury pokojowej a nastepnie podgrzewa sie go natychmiast na cieplej lazni wodnej do. tem¬ peratury 35°C, przy czym wobec reakcji egzoter¬ micznej rozpoczyna sie burzliwe wywiazywanie azotu; które starannie chlodzac utrzymuje sie w temperaturze 35° a po uplywie 13 minut wywia¬ zywanie to jest zakonczone. Mieszanine reakcyjna zadaje sie acetonem i doprowadza do sucha, po-11 zostalosc rozpuszcza sie w octanie etylowym, prze¬ mywa rozcienczonym roztworem soli, suszy, saczy i odparowuje. Po ponownym rozpuszczeniu pozo¬ stalosci w eterze etylowym, oddzieleniu czastek nierozpuszczalnych i odparowaniu otrzymuje sie surowy kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-[|3-cyjano- -p-chloroetylo]-benzoesowy, który poddaje sie dal¬ szej reakcji. 130 g poprzedniego chloronitrylu- (0,37 »mola), rozpuszczonego w 400 ml kwasu octowego lodo¬ watego, zadaje sie w ciagu 15 minut 65 g tech¬ nicznego pylu cynkowego, przy czym wewnetrzna temperatura wzrasta do 50°C, i nadal ogrzewa sie w ,ciagu 3 godzin w temperaturze 80—85°C. Po saczeniu, przemywaniu kwasem octowym lodowa¬ tym i odparowaniu przesaczu, pozostalosc rozdzie¬ la sie miedzy warstwy 2n kwasu solnego i octa- - nu etylowego. Warstwe octanowa przemywa sie woda, suszy i odparowuje, ponownie' dwukrotnie rozpuszcza sie w benzenie i odparowuje a pozo¬ stalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylowego, otrzymujac kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-[p-cy- janoetylo]-benzoesowy o temperaturze topnienia 212—216°.Poprzednio nazywany nitryl mozna zmydlac kwasowo lub zasadowo: a) zmydlenie kwasowe: nitryl (21,2 g) rozpuszcza sie w 20 ml stezonego kwasu siarkowego w tem¬ peraturze 20°C i chlodzi na lazni lodowej do tem¬ peratury 5°, zadaje 10 g lodu, po czym tempera¬ tura samorzutnie wzrasta do 30°C, .calosc pozosta¬ wia sie w ciagu nocy, w temperaturze pokojowej, powstaly produkt wylewa sie na 2 kg lodu, mie¬ szanine trzykrotnie ekstrahuje sie octanem etylo¬ wym, roztwór ekstrakcyjny po przemyciu woda i suszeniu odparowuje sie a pozostala brunatna zywice, to jest surowy kwas 3-sulfamoilo-4-feno- ksy-5-[|3-karbamoiloetylo]-benzoesowy, doprowadza sie przez rozcieranie z etanolem do krystalizacji lub bezposrednio poddaje dalszej reakcji. b) zmydlanie zasadowe: nitryl (67,8 g = 0,i95 mola) przeprowadza sie w temperaturze pokojo¬ wej w zawiesine w 970 ml wody i porcjami ostroz¬ nie zadaje lacznie 16,5 g wodoroweglanu sodowego.Powstajacy roztwór zadaje sie w temperaturze po¬ kojowej trzecia czescia lacznej ilosci 390 ml 30% nadtlenku wodoru i niewielka iloscia 2n roztwo¬ ru sody doprowadza sie odczyn do wartosci pH = = 8. Roztwór ten ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 60°, przy czym wywiazuje sie tlen, po czym dokladnie tak samo postepuje sie z nastepna i wreszcie ostatnia trzecia czescia ilos¬ ci nadtlenku wodoru (roztwór za kazdym razem doprowadza sie do odczynu o wartosci pH = 8).Po pozostawieniu w ciagu nocy dodaje sie porcja¬ mi w ciagu 2 godzin mala ilosc braunsztynu w celu rozlozenia nadmiaru nadtlenku wodoru, a po¬ zostala N ilosc nadtlenku rozklada sie niewielka iloscia wodorosiarczanu sodowego w postaci sta¬ lej.Calosc nastepnie slabo zakwasza sie. i ekstrahu¬ je octanem etylowym, octan etylowy odparowuje sie a pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-[|3-kar- 0872 12 bamoiloetylo]-benzoesowy o temperaturze topnie¬ nia 227—229°C.Ta lub inna droga, jak opisano, otrzymany kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-[|3-karbamoiloetylo]-ben- 5 zoesowy (32 g* = 0,088 mola) rozpuszcza sie w 450 ml metanolu, zadaje w temperaturze 3°C bromem (14,8 g = 4,75 ml = 0,93 mola) i miesza nadal w ciagu 15 minut w temperaturze 3—5°C. Nastepnie wlewa sie roztwór metanolanu sodowego, wytwo- 10 rzony z 12,2 g sodu i 500 ml metanolu, po czym wzrasta temperatura do 15°C. Mieszanine te ogrze¬ wa sie w ciagu 30 minut w tempieraturze wrzenia pod chlbdnica zwrotna, odparowuje do sucha, roz¬ puszcza w 500 ml wody z lodem, zadaje 10 g wo- 15 dorosiarczanu sodowego i zakwasza 6n kwasem solnym. Powstajaca zawiesine uwalnia sie od dwu¬ tlenku siarki w wyparce obrotowej i ekstrahuje octanem etylowym. Pozostalosc zawiera surowy kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-[/?-(metoksykarbony- 20 loamino)-etylo]-benzoesowy, który mozna bezpo¬ srednio poddawac dalszej reakcji lub przekrysta- lizowac z niewielkiej ilosci octanu etylowego, otrzy¬ mujac substancje o temp. top. 192—;96°.Omówiony uretan (4,2 g) rozpuszcza sie w 50 ml 25 2n lugu sodowego, ogrzewa w ciagu 6 godzin w temperaturze 80°, po ochlodzeniu zakwasza 6n kwasem solnym, ekstrahuje octanem etylowym a- warstwe wodna zateza sie do objetosci 40 ml, po czym wykrystalizowuje chlorowodorek kwasu 30 3-sulfamóilo-4-fenoksy-5-[/?-aminoetylo]-benzoeso¬ wego. Krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem, przemywa niewielka iloscia alkanolu i eteru. Lug macierzysty doprowadza sie do sucha i ekstrahuje etanolem a ekstrakt równiez odpa- 35 rowuje sie. Tak otrzymane produkty surowe moz¬ na laczyc i przekrystalizowac z ukladu metanol- -eter etylowy. Czysty chlorowodorek kwasu 3-sul- famoilo-4-fenoksy-5-[aminoetyloj-benzoesowego wy¬ kazuje temperature topnienia 263—273° z rozkla- 40 dem i czesciowa sublimacja.Przyklad III. Kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy- -5-[Y-(l-pirolilo)-propylo]-benzoesowy.Roztwór chlorowodorku 3-sulfamoilo-4-fenoksy- -5-[y-aminopropylo]-benzoesowego kwasu (9,7 g = 45 = 25 Tnoli). w szesciometylotrójamidzie kwasu fos¬ forowego (o nazwie Hexametapol; 50 ml) zadaje sie w atmosferze azotu/W temperaturze 110° 2,5- -dwumetoksyczterowodorofuranem (4,5 g) i utrzy¬ muje w ciagu 2 godzin w tej temperaturze. Czar- 50 ny roztwór wlewa sie po ochlodzeniu do 500 ml wody z lodem, miesza z octanem etylowym (200 ml), saczy, wytrzasa a warstwe octanowa, po prze¬ myciu woda, ekstrahuje sie 2n lugiem sodowym, przy czym nalezy prowadzic szybkie postepowa- 55 nie a ekstrakt alkaliczny zakwasza sie rozcienczo¬ nym kwasem solnym.Wydzielona zywicowata pozostalosc mozna po¬ nownie oczyszczac przez rozpuszczenie w octanie etylowym i ekstrahowanie lugiem sodowym. Po eo przekrystalizowaniu z ukladu chloroform-cyklo- heksan otrzymuje sie czysty kwas 3-sulfamoilo- -4-fenoksy-5-[Y-(l-pirolilo)-propylo]-benzoesowy o temperaturze topnienia 178—180°C.Jako substrat stosowana amine otrzymuje sie 65 z opisanego przykladu II kwasu 3-sulfamoilo-4-110872 13 14 -fenoksy-5-[^-cyjanoetylo]-benzoesowego na drodze nastepujacej uwodorniania katalicznejgo: Nitryl ten (3,46 g) rozpuszcza sie w 70 ml meta- . nolu nasyconego amoniakiem w ciagu 30 minut na¬ syca sie dodatkowo amoniakiem pod cisnieniem 5 5 barów a po dodarnu 1 g niklu Rahey^ uwodor¬ nia sie w temperaturze 70—80°C pod poczatkowym cisnieniem wodoru 100 barów w ciagu 12 godzin.Nastepnie katalizator odsacza sie, przemywa me¬ tanolem i odparowuje. Po rozpuszczeniu w nie- 10 wielkiej ilosci wody zakwasza sie, wytrzasa z oc¬ tanem etylowym a kwasna - warstwe wodna po¬ nownie odparowuje- sie, suszy i ekstrahuje eta¬ nolem, ekstrakt etanolowy zateza sie do objetos¬ ci 30 ml i zadaje eterem etylowym. 15 Wykrystalizowuje chlorowodorek kwasu 3-sul- famoilo-4-fenoksyj5-{Y-aminopropylo]-benzoesowe¬ go o temperaturze topnienia 259—262°C.Przyklad IV. Kwas 3-sttlfamoilo-4-fenoksy-5- -[P-(l-pirolilo)-izopropylo]-benzoesowy. 20 Kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-[P-aminoizopro- pylo]-benzoesowy w atmosferze azotu, wprowa¬ dzony w ilosci 9,7 g = 25 mmoli, zalewa sie 50 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego (o na¬ zwie Hexametapol), ogrzewa do temperatury 115°G 25 i zadaje 4,5 g 2,5-dwumetoksyczterowodorofuranu, utrzymuje sie calosc w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, wlewa do 200 ml wody z lodem, za¬ kwasza 2n kwasem dolnym i ekstrahuje octanem etylowym. Roztwór octanowy, odsaczony od nie- 30 rozpuszczalnych' czystek, ekstrahuje sie dwukrot¬ nie roztworem nasyconym wodoroweglanu wobec dodatku roztworu soli kuchennej, warstwe wodna ponownie zakwasza sie 6n kwasem solnym, osad ponownie rozpuszcza sie w octanie etylowym a 35 roztwór doprowadza sie do suchy.Otrzymana zywice oczyszcza sie na drodze roz¬ puszczenia w octanie etylowym, dodania eteru ety¬ lowego,^ odsaczania wobec dodatku preparatu zie¬ mi okrzemowej o nazwie Hyflo oraz odparowania 40 i przekrystalizowuje z ukladu chloroform-cyklo- heksan, otrzymujac bezowo zabarwione blaszki , o temperaturze topnienia 194—190°C. f Substrat otrzymuje sie nastepujaco: 46,8 g kwasu 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-aminoben- 45 zoesowego [P.W.Feit, J.Med.Chem. 14, 432 (1971)] zalewa sie w temperaturze pokojowej 150 ml kwa¬ su octowega lodowatego i zadaje 36 ml stezonego kwasu solnego, przy czym temperatura wzrasta do 30°. Zóltoczerwono zabarwiony roztwór chlo- 50 dzi sie do temperatury 0—5°C i chlodzac dwuazu- je sie na drodze dodawania w ciagu 30 minut roz¬ tworu 10,5 g azotynu sodowego w 50 ml wody, na¬ dal miesza sie w ciagu 15 minut_w temperaturze 0—5°C a nastepnie calosc jedna porcja dodaje sie 55 do roztworu metakryloamidu (16,3 g = 195 mmoli) w 120 ml acetonu, po czym temperatura podwyzsza sie do 18°C. Po oddaniu 7,5 g dwuwodnego chlorku miedziowego w 10 ml wody powstajaca zawiesine ostroznie doprowadza sie do temperatury 35°C, 60 przy czym rozpoczyna sie burzliwe wywiazywa¬ nie azotu, które musi byc powstrzymywane dro¬ ga chlodzenia.Po uplywie 10 minut wywiazywanie gazu usta¬ je, calosc miesza sie nadal w ciagu 15 minut 65 a roztwór odparowuje sie pod próznia. Pozosta¬ losc zadaje sie 2n kwasem solnym i octanem ety¬ lowym, saczy, warstwy rozdziela sie a warstwe octanowa po przemyciu woda i suszeniu odparo¬ wuje sie. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z nie¬ wielkiej ilosci octanu etylowego i przemywa ete¬ rem* naftowym, otrzymujac kwas 3-sulfamoilo-4- -fenoksy-5-[P-karbamoilo-|3-chloroizopropylo]-ben¬ zoesowy o temperaturze topnienia 233—237°C.Z 20,7 g tego zwiazku sporzadza sie zawiesiny w 60 ml kwasu octowego lodowatego, ogrzewa do temperatury 85°C, zadaje w ciagu 15 minut 10 g pylu cynkowego, przy czym temperatura wzrasta do co najwyzej 105°C. Po dalszym ogrzewaniu w temperaturze 90° w ciagu 3 godzin saczy sie na goraco, przemywa kwasem octowym lodowatym a przesacz odparowuje sie pod próznia. Jasno- zólto zabarwiona, ciagliwa pozostalosc ekstrahuje sie octanem etylowym, roztwór przemywa sie wo¬ da, suszy i zateza do malej objetosci, przy czym krystalizuje kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-[P-kar- bamoilo-izopropylo]-benzoesowy o temperaturze - topnienia 22&—226°C. 36,8 g (0,0975 mola) wskazanego amidu rozpusz¬ cza sie w temperaturze pokojowej w mieszaninie 800 ml metanolu i 100 ml dioksanu, po ochlodzeniu do tempeartury 0° zadaje bromem (23,4 g = 7,45 ml = 0,146 mola), nadal miesza sie w ciagu 15 mi¬ nut w temperaturze 0—5°, dodaje roztwór meta¬ nolami sodowegor sporzadzony z 9,2 g sodu i 500 ml metanolu, po czym temperatura wzrasta do 15°C, calosc ogrzewa sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i odpa¬ rowuje pod próznia.Miodowata, jasnozólto zabarwiona pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml wody z lodem, zadaje 20 g wodorosiarczynu sodowego, zakwasza 6n kwa¬ sem solnym, przy czym ulatnia sie nadmiar dwu¬ tlenku siarki, a wytracony bezbarwny osad roz¬ puszcza sie przez wytrzasanie w octanie etylowym.Warstwe octanowa oddziela sie) dwukrotnie prze¬ mywa woda, saczy, suszy i 'Odparowuje. Otrzy¬ many, niesklonny do krystalizacji syrop, to jest kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-[P-(metoksykarbony- loamino)-izopropylo]-benzoesowy, bez oczyszczania poddaje sie dalszej reakcji. 1 40,9 g wyzej nazwanego uretanu rozpuszcza sie w 400 ml ~2n lugu sodowego, ogrzewa do tempe¬ ratury 80° i utrzymuje w tej temperaturze w cia¬ gu 8 godzin. Calosc chlodzi sie, ekstrahuje eterem etylowym a warstwe wodna na zimno zakwasza sie stezonym kwasem selnym. Kwasna warstwe wodna na drodze wytrzasania z octanem etylo¬ wym, wytrzasaniu z weglem aktywnym i sacze¬ niu przez preparat Hyflo uwalnia sie od zanie¬ czyszczen organicznych. Odparowuje pod próznia do sucha, dwukrotnie miesza z niewielka iloscia etanolu i benzenu, i odparowuje, wreszcie dwu¬ krotnie ogrzewa z'etanolem w temperaturze wrze¬ nia a polaczone ekstrakty etanolowe zateza sie do malej objetosci, po czym krystalizuje chlorowo¬ dorek kwasu 3isulfamoilo-4-fenoksy-5-[^-aminoizo- propylo]-benzoesowego, którego krysztaly (z ukla¬ du etanol-eter etylowy) wykazuja temperature top¬ nienia powyzej 275°C.110872 15 16 Przyklad V. Kwas 3-sulfamoilo-4-fenylotio- -5-[Y-(l-pirolilo)-propylo]-benzoesowy.Z 1,86 g chlorowodorku kwasu 3-sulfamoilo-4- -fenylotio-5-[Y-aminopropylo]-benzoesowego w at¬ mosferze azotu sporzadza sie zawiesine w 10 ml 5 szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego (o naz¬ wie Hexametapol), ogrzewa do temperatury 110° - i mieszajac dodaje 0,7 g 2,5-dwumetoksyczterowo- dorofuranu, po czym powstaje bruntany roztwór.Po uplywie 1 godziny roztwór chlodzi sie i wy- ro lewa na lód, wytrzasa z octanem etylowym, od¬ sacza, warstwe wodna ponownie ekstrahuje sie octanem etylowym a polaczone ekstrakty octa¬ nowe, po przemyciu woda i suszeniu, odparowu¬ je sie podpróznia. 15 Spontanicznie krystalizujacy produkt surowy roz¬ puszcza sie ponownie w octanie etylowym, zada¬ je eterem naftowym, odsacza sie brunatne klacz¬ ki przez" warstwe preparatu Hyflo, przesacz zate- za sie i ostroznie dodajac eter naftowy doprowa- 2o dza sie do krystalizacji. Juz . naprawde "czysty zwiazek mozna przekrystalizowac ponownie z ukla¬ du .chloroform-cykloheksan, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 184—187° (z rozkladem).Substrat jest dostepny na nastepujacej drodze: 25 5,01 g (20 moli) kwasu 3-sulfamoilo-4-chloro-5- -aminobenzoesowego [P.W.Feit, H. Bruun, C. Kaer- f gaard-Nielsen, J.Med.Chem. 13, 1071 (1970)] zada¬ je sie 4,8 ml ^stezonego kwasu solnego i 20 ml wo¬ dy, powstaja'ca brzeczke chlodzi sie do tempera- 30 tury +3°C i dwuazuje 20 ml 1 n roztworu azoty¬ nu sodowego w temperaturze 0—5°, po czym roz¬ rzedzona po uplywie lacznie 30 minut zawiesine za¬ daje sie roztworem akrylonitrylu (1,4 g = 1,74 ml = 26 mmoli) w acetonie (25 ml) a powstajacy 35 zólto zabarwiony roztwór zadaje sie najpierw ostroznie a nastepnie odrazu 1 g stalego dwuwod¬ nego chlorku miedziowego, i silnie mieszajac ogrze¬ wa sie powoli do temperatury 35°C, po czym dosc nagle rozpoczyna sie silne wywiazywanie azotu, 40 które ustaje po uplywie okolo 15 minut. Co uply¬ wie dalszych 15 minut klaczki odsacza sie, chlo¬ dzi do temperatury+5°C, po czym na dnie kolby osadza sie ciemna zywica, górna warstwe roztwo¬ ru zlewa sie znad niej i rozciera ja z 30 ml wody. 45 Po rozpuszczeniu w 200 ml octanu etylowego kwas ten ekstrahuje sie roztworem wodorowegla- K nu sodowego/ kwas przez zakwaszenie ekstraktu straca sie i ponownie rozpuszcza w octanie ety¬ lowym. Osuszony roztwór octanowy w celu dal- 50 szego oczyszczenia saczy sie przez kolumne za¬ wierajaca 35 g zelu krzemionkowego, przesacz od¬ parowuje sie pod próznia, a pozostalosc poddaje sie dalszej reakcji.Otrzymany surowy produkt, a mianowicie kwas 55 3-sulfamoilo-4-chloro-5-[|3-chloro-|3-cyjanoetylo]- -benzoesowy w ilosci 2,7 g (8,35 mmola) rozpusz¬ cza sie w kwasie octowym lodowatym i miesza¬ jac w temperaturze pokojowej zadaje sie porcja¬ mi lacznie 1,5 g pylu cynkowego, przy czym tem- 60 peratura powoli podwyzsza sie. Po uplywie 20 mi¬ nut utrzymuje sie temperature 90—100° w ciagu 45 minut, po czym powstajaca zawiesine saczy sie a osad przemywa sie kwasem octowym lodowa- s tym i przesacz odparowuje sie pod próznia. Po- 65 zostalosc zakwasza sie kwasem solnym i ekstra¬ huje octanem etylowym, zateza do malej objetosci i doprowadza do krystalizacji. Powstajacy kwas 3-sulfamoilo-4-chloro-5-(|3-cyjanoetylo)-benzoesowy wykazuje temperature' topnienia 224—228°C. Zwia¬ zek ten (72 g =*= 0,25 mola) w atmosferze azotu wprowadza sie do 'roztworu tiofenolanu, sporza¬ dzonego ze stalego wodorotlenku sodowego (25 g = 0,625 mola), wody (30 ml) oraz tiofenolu (68,8 g = 63,7 ml = 0,625 mola) i powstajaca zawiesine rozpuszcza sie dodajac 150 ml szesciometylotrój¬ amidu kwasu fosforowego, przy czym temperatura samorzutnie wzrasta do temperatury powyzej 100°.Mieszanine te utrzymuje sie nadal w ciagu 5 go¬ dzin w temperaturze 110° (pod chlodnica zwrotna) a nastepnie wlewa do 300 ml wody, silnie zakwa¬ sza 6n kwasem solnym (wobec czerwieni Kongo), trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym, war¬ stwe octanowa oddziela sie i dwukrotnie przemy¬ wa roztworem soli kuchennej, dwukrotnie wytrza¬ sa sie z nasyconym, roztworem wodoroweglanu sodowego i dwukrotnie wytrzasa sie z'woda (nad¬ miar tiofenolu pozostaje w warstwie octanowej), polaczone warstwy wodóroweglano.we i wodne za¬ kwasza sie, wytracony osad ponownie rozpuszcza sie w octanie etylowym, warstwe octanowa prze¬ mywa' sie woda, suszy, saczy i odparowuje. Pod¬ czas rozcierania z niewielka iloscia octanu etylo¬ wego krystalizuje kwas 3-sulfamoilo-4^fenylotio- -5-[(3-cyjanoetylo]-benzoesowy, którego jasnozóltp zabarwione krysztaly z ukladu octan etylowy-eter etylowy wykazuja temperature 'topnienia 179— —181°C.Omówiony nitryl (34,3 g = 0,0946 mola) uwodor¬ nia sie z kwasem octowym lodowatym (350 ml) nad wstepnie uwodornionym tlenkiem platyny (6 g) pod cisnieniem normalnym w ciagu 74 go¬ dzin, przy czym katalizator dodaje sie w trzech równych porcjach: przed uwodornieniem, po wchlo¬ nieciu 2*/* i po wchlonieciu 74°/o teoretycznie ob¬ liczonej ilosci wodoru. Katalizator odsacza sie, przesacz zadaje sie nadmiarem 6n kwasu solnego, odparowuje do sucha, a pozostalosc dwukrotnie rozpuszcza sie w etanolu i benzenie i doprowa¬ dza do sucha. Brunatne krysztaly ogrzewa sie w temperaturze wrzenia z metanolem i przekrysta- lizowuje z etanolem dodajac eter etylowy. Otrzy¬ muje sie chlorowodorek kwasu 3-sulfamoilo-4-fe- nyloti-S-ty-aminopropylo]-benzoesowego o tempe-, raturze topnienia powyzej 300°C (z rozkladem).Analogicznie wytwarza sie kwas 3-sulfamoilo- -4-fenyloticr-^-[(3-1-piroliloetylo]-benzoesowy, który po dwukrotnym przekrystalizowaniu z ukladu oc¬ tan etylowy-chloroiorm-eter naftowy, wykazuje temperature topnienia 191—193°C.Przyklad VI. Kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy- -5-(2,5-dwumetylo-l-pirolilo)-benzoesowy.Mieszanine kwasu 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-ami- nobenzoesowego [1,54 g = 5 mmoli; porównaj P.W.Feit, J. Med.Chem. 14, 432 (1971)] acetonyloace- tonu (0,57 g = 5 mmoli) i 10 ml kwasu octowego lodowatego ogrzewa sie w atmosferze azotu w cia¬ gu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna, czerwono zabarwiony roztwór' re¬ akcyjny odparowuje sie pod próznia,. na drodze110872 17 18 dodania benzenu i odparowania azeotropowego usuwa sie resztki kwasu octowego lodowatego i wody, pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie, ogrzewa w temperaturze wrzenia z zelem krze¬ mionkowym, saczy przez drobny saczek, roztwór 5 zateza sie do objetosci 50 ml a po dodaniu 50 ml octanu etylowego roztwór uwalnia sie od resztek acetonu pod próznia, po czym zachodzi krysta¬ lizacja. Po powtórzeniu procedury oczyszczania otrzymuje sie bezowo zabarwione krysztaly o tern- 10 " peraturze topnienia 283—286° (z rozkladem).Przyklad VII. Kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy- -5- [f$-(2,5-dwumetylo-l-pirolilo)-etylo]-benzoesowy.Mieszanine kwasu" 3-sulfamoilo-4-fenoksy-5-[|3- -aminoetylo]-benzoesowego (5,0 g = 1,35 mmola, 15 wytwarzanie wedlug przykladu III), 1,85 g ace- tonyloacetonu (okolo 16,2 mmola) oraz 25 ml szes- ciometylotrójamidu kwasu fosforowego (o nazwie Hexametapol) ogrzewa sie w ciagu 30 minut w temperaturze 100° w atmosferze azotu w apara- 20 turze zabezpieczonej przed podaniem swiatla przez oblozenie folia aluminiowa, a roztwór reakcyjny, stale przy scislym wykluczeniu dostepu swiatla, poddaje sie nastepujacej obróbce: wlanie do wo¬ dy z lodem (50 ml), ekstrahowanie octanem ety- 25 lowym, przemywanie woda, suszenie, saczenie i od¬ parowanie. Surowy produkt wobec dodatku we¬ gla aktywnego przekrystalizówuje sie z ukladu chloroform-cykloheksan i otrzymuje jasnopomaran- czowo zabarwione, na swiatlo wrazliwe krysztaly 30 o temperaturze topnienia powyzej 210° (z roz¬ kladem). . ¦ ' Przyklad VIII. 82,3 g (0,2 mola) kwasu 3- -sulfamoilo-4-fenoksy-5-[3-(metanosulfonyloksy)- -propylo]-benzoesowego dodaje sie w atmosferze 35 azotu jako gazu ochronnego w temperaturze 0° do mieszaniny 6,7 g (0,1 mola) pirolu i 44,8 g (0,8 mola) wodorotlenku potasowego i w ciagu 2 go¬ dzin miesza sie w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie calosc wlewa sie do 2 litrów wody z lodem, 40 zywicowate zanieczyszczenia usuwa sie pfrzez wy¬ trzasanie z 200 ml octanu etylowego a warstwe wodna zakwasza sie z rozcienczonym kwasem sol¬ nym do odczynu o wartosci pH = 3. Wytracona zywicowata pozostalosc mozna ponownie oczys- 45 cic przez rozpuszczenie w octanie etylowym i eks¬ trahowanie lugiem sodowym. Po przekrystalizo- waniu z ukladu chloroform-cykloheksan otrzymu¬ je sie czysty kwas 3-sulfamoilo-4-fenoksy-[Y-U- -pirolilo)-propylo]-benzoesowy o temperaturze to- _ 50 pnienia 178—180°C.Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania nowych w polozeniu—4 podstawionych kwasów 3-sulfamoilo-5-piroliloalki- lobenzoesowych o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, X oznacza atom tlenu* lub siarki, R2 oznacza atom 60 - wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik oksa- alkilowy lub rodnik arylowy, Py oznacza ewentu¬ alnie podstawiona grupe 1-pirolilowa a n oznacza liczbe calkowita 0—4, lub ich soli, znamienny tym, - ze w zwiazku o wzprze 2, w którym Ri R2, X i n g5 maja wyzej podane znaczenie a Ro oznacza grupe aminowa, albo w soli tego zwiazku, grupe Ro .na drodze kondensacji cyklizujacej z ewentualnie ze- nolizowanym lub podstawionym l,4^dwuketobuta- nem, albo z jego reaktywna pochodna karbony- lowa lub enolowa, przeksztalca sie w ewentu¬ alnie podstawiona grupe 1-pirolowa, i otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwia¬ zek lub w inna sól i/lub otrzymany wolny zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywne pochodne karbonylowe ewentu¬ alnie podstawionego 1,4-dwuketobutanu stosuje sie addycyjne gem-zwiazki, takie jak odpowiednie wodziany, chlorowcohydryny, cyjanohydryny lub wodorosiarczynowe zwiazki metali. - 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywne pochodne karbonylowe ewentual¬ nie podstawionego 1,4-dwuketobutanu stosuje sie acetale lufr acylale albo odpowiednie tiozwiazki lub. aminozwiazki oraz mieszane pochodne tego rodzaju. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako, acetale stosuje sie .mono- lub dwuacetale i odpowiednie pólacetale, nadto bezwodniki pólace- tale, a jako acylale stosuje sie odpowiednie zwiaz¬ ki acylali. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako bezwodniki zwiazków pólacetalowych i pól- acylalowych stosuje sie odpowiednie zwiazki czte- rowodorofuranowe, które w polozeniu-2 i -5 wy¬ kazuja zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe hydroksylowa. ^ 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze t stosuje sie nizsze 2,5-dwualkoksyczterowodorofu- rany. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze jako reaktywne pochodne karbonylowe ewentual¬ nie podstawionego 1,4-dwuketobutanu stosuje sie odpowiednie ewentualnie N-podstawione, zwlaszcza N-hydroksypodstawione lub nizsze N-alkoksypod- stawione zwiazki iminowe. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazki, które w warunkach reakcji prze¬ chodza w ewentualnie podstawipne 1,4-dwuketo- butany albo w ich reaktywne pochodne karbony¬ lowe lub enolowe, stosuje sie ewentualnie pod¬ stawione kwasy, 2,3,4,5-czterohydroksyadypinowe, zwlaszcza kwas sluzowy. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w. którym RQ o- znacza grupe aminowa, n oznacza liczbe calkowita 1—4, Ri oznacza rodnik fenylowy, nizszy rodnik alkilofenylowy, nizsza grupe alkoksyfenylowa lub- grupe chlorowcofenylowa, X oznacza atom tlenu . lub siarki, a R2 oznacza atom wodpru, nizszy rod¬ nik alkilowy lu6 nizszy rodnik oksaalkilowy. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym R0 o- znacza grupe aminowa, ri oznacza liczbe calkowita ta 1—3, Ri oznacza rodnik fenylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki a R2 oznacza atom wodoru. - 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym R0 0- znacza grupe aminowa, n oznacza liczbe calkowita110872 19 20 2 lub 3, Ri oznacza rodnik fenylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki a R2 oznacza atom wodoru. 12. Sposób wytwarzania nowych w polozeniu-4 podstawionych kwasów 3-sulfamoilo-5-piroliloalki- lo-benzoesowych o wzorze 1, w którym Ri oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, X o- znacza atom tlenu lub siarki, R2 oznacza atom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik oksa- alkilowy lub rodnik arylowy, Py oznacza ewentu¬ alnie podstawiona grupe 1-pirolilowa a n oznacza liczbe calkowita 0—4, lub ich soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri, R2 X i n maja wyzej podane znaczenie a R0 ozna¬ cza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylo¬ wa, grupe R0 na drodze kondensacji z ewentual¬ nie podstawionym pirolem przeksztalca sie w ewentualnie podstawiona grupe 1-pirolilowa, i otrzy¬ mana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym Ri oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylo¬ wy, X oznacza atom tlenu lub siarki, R* oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rod¬ nik oksaalkilowy lub rodnik fenylowy, n oznacza liczbe calkowita 0—4 i reaktywna zestryfikowana 10 15 20 25 grupa hydroksylowa R0 oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilosulfonyloksylowa lub ewentual¬ nie podstawiona grupe fenylosulfonyloksylowa, a jako sól ewentualnie podstawionego pirolu sto¬ suje sie sól z metalem, zwlaszcza sól potasowa. 14. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym R0 oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, n oznacza liczbe calkowita 1—4, Ri ozna¬ cza rodnik fenylowy, nizszy rodnik alkilofeny- Iowy, nizsza grupe alkoksyfenylowa lub grupe chlorowcofenylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki a R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik oksaalikowy. 15. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym R0 ozacza reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, n oznacza liczbe calkowita 1—3, Rx ozna¬ cza rodnik fenylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki a R2 oznacza atom wodoru. 16. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym R0 oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, Ri oznacza rodnik fenylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki a R2 oznacza atom wodoru.Cnftn-Py R,-X R2-N -S02 " C00H H Wzórl Ri —X R2-HN-S02 Cn^2n ^0 C00H Wzór 2 W.Z.Graf., Z-d Glówny, zam. 145/81, 105 egz.Cena 45 zl PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 55 1. Sposób wytwarzania nowych w polozeniu—4 podstawionych kwasów 3-sulfamoilo-5-piroliloalki- lobenzoesowych o wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, X oznacza atom tlenu* lub siarki, R2 oznacza atom 60 - wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik oksa- alkilowy lub rodnik arylowy, Py oznacza ewentu¬ alnie podstawiona grupe 1-pirolilowa a n oznacza liczbe calkowita 0—4, lub ich soli, znamienny tym, - ze w zwiazku o wzprze 2, w którym Ri R2, X i n g5 maja wyzej podane znaczenie a Ro oznacza grupe aminowa, albo w soli tego zwiazku, grupe Ro .na drodze kondensacji cyklizujacej z ewentualnie ze- nolizowanym lub podstawionym l,4^dwuketobuta- nem, albo z jego reaktywna pochodna karbony- lowa lub enolowa, przeksztalca sie w ewentu¬ alnie podstawiona grupe 1-pirolowa, i otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwia¬ zek lub w inna sól i/lub otrzymany wolny zwia¬ zek ewentualnie przeprowadza sie w sól.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywne pochodne karbonylowe ewentu¬ alnie podstawionego 1,4-dwuketobutanu stosuje sie addycyjne gem-zwiazki, takie jak odpowiednie wodziany, chlorowcohydryny, cyjanohydryny lub wodorosiarczynowe zwiazki metali. -

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywne pochodne karbonylowe ewentual¬ nie podstawionego 1,4-dwuketobutanu stosuje sie acetale lufr acylale albo odpowiednie tiozwiazki lub. aminozwiazki oraz mieszane pochodne tego rodzaju.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako, acetale stosuje sie .mono- lub dwuacetale i odpowiednie pólacetale, nadto bezwodniki pólace- tale, a jako acylale stosuje sie odpowiednie zwiaz¬ ki acylali.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako bezwodniki zwiazków pólacetalowych i pól- acylalowych stosuje sie odpowiednie zwiazki czte- rowodorofuranowe, które w polozeniu-2 i -5 wy¬ kazuja zeteryfikowana lub zestryfikowana grupe hydroksylowa. ^

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze t stosuje sie nizsze 2,5-dwualkoksyczterowodorofu- rany.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienna tym, ze jako reaktywne pochodne karbonylowe ewentual¬ nie podstawionego 1,4-dwuketobutanu stosuje sie odpowiednie ewentualnie N-podstawione, zwlaszcza N-hydroksypodstawione lub nizsze N-alkoksypod- stawione zwiazki iminowe.

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazki, które w warunkach reakcji prze¬ chodza w ewentualnie podstawipne 1,4-dwuketo- butany albo w ich reaktywne pochodne karbony¬ lowe lub enolowe, stosuje sie ewentualnie pod¬ stawione kwasy, 2,3,4,5-czterohydroksyadypinowe, zwlaszcza kwas sluzowy.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w. którym RQ o- znacza grupe aminowa, n oznacza liczbe calkowita 1—4, Ri oznacza rodnik fenylowy, nizszy rodnik alkilofenylowy, nizsza grupe alkoksyfenylowa lub- grupe chlorowcofenylowa, X oznacza atom tlenu . lub siarki, a R2 oznacza atom wodpru, nizszy rod¬ nik alkilowy lu6 nizszy rodnik oksaalkilowy.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym R0 o- znacza grupe aminowa, ri oznacza liczbe calkowita ta 1—3, Ri oznacza rodnik fenylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki a R2 oznacza atom wodoru. -

11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym R0 0- znacza grupe aminowa, n oznacza liczbe calkowita110872 19 20 2 lub 3, Ri oznacza rodnik fenylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki a R2 oznacza atom wodoru.

12. Sposób wytwarzania nowych w polozeniu-4 podstawionych kwasów 3-sulfamoilo-5-piroliloalki- lo-benzoesowych o wzorze 1, w którym Ri oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylowy, X o- znacza atom tlenu lub siarki, R2 oznacza atom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik oksa- alkilowy lub rodnik arylowy, Py oznacza ewentu¬ alnie podstawiona grupe 1-pirolilowa a n oznacza liczbe calkowita 0—4, lub ich soli, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym Ri, R2 X i n maja wyzej podane znaczenie a R0 ozna¬ cza reaktywna zestryfikowana grupe hydroksylo¬ wa, grupe R0 na drodze kondensacji z ewentual¬ nie podstawionym pirolem przeksztalca sie w ewentualnie podstawiona grupe 1-pirolilowa, i otrzy¬ mana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól i/lub otrzymany wolny zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól.

13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym Ri oznacza ewentualnie podstawiony rodnik arylo¬ wy, X oznacza atom tlenu lub siarki, R* oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, nizszy rod¬ nik oksaalkilowy lub rodnik fenylowy, n oznacza liczbe calkowita 0—4 i reaktywna zestryfikowana 10 15 20 25 grupa hydroksylowa R0 oznacza atom chlorowca, nizsza grupe alkilosulfonyloksylowa lub ewentual¬ nie podstawiona grupe fenylosulfonyloksylowa, a jako sól ewentualnie podstawionego pirolu sto¬ suje sie sól z metalem, zwlaszcza sól potasowa.

14. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym R0 oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, n oznacza liczbe calkowita 1—4, Ri ozna¬ cza rodnik fenylowy, nizszy rodnik alkilofeny- Iowy, nizsza grupe alkoksyfenylowa lub grupe chlorowcofenylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki a R2 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub nizszy rodnik oksaalikowy.

15. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym R0 ozacza reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, n oznacza liczbe calkowita 1—3, Rx ozna¬ cza rodnik fenylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki a R2 oznacza atom wodoru.

16. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze stosuje sie substrat o wzorze 2, w którym R0 oznacza reaktywna zestryfikowana grupe hydro¬ ksylowa, n oznacza liczbe calkowita 2 lub 3, Ri oznacza rodnik fenylowy, X oznacza atom tlenu lub siarki a R2 oznacza atom wodoru. Cnftn-Py R,-X R2-N -S02 " C00H H Wzórl Ri —X R2-HN-S02 Cn^2n ^0 C00H Wzór 2 W.Z.Graf., Z-d Glówny, zam. 145/81, 105 egz. Cena 45 zl PL PL