CH625215A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 3-Sulfamoyl-5-pyrrolyl-al-kylbenzoesäuren der Formel I
R-X K
H -Py yw
R -N-SO '
2 H z i 'J
f XCOOH
(I),
worin Rj einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, X Sauerstoff oder Schwefel, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Oxaniederalkyl oder einen Arylrest, Py einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest, und n ganze Zahlen von 1 bis 4 bedeu-5 ten, und ihren Salzen.
Der Arylrest Rj und der Rest R2, sofern dieser nicht Wasserstoff, Niederalkyl oder Oxaniederalkyl ist, sind vorzugsweise Phenyl oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro- und/oder Aminogruppen substi-10 tuierte Phenylreste. Dabei enthält jeder der Phenylreste vorzugsweise bis zu zwei gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten, die irgendeine Stellung einnehmen können.
Ein substituierter 1-Pyrrolylrest Py ist vorzugsweise durch Niederalkylreste, vorzugsweise in den Stellungen 3 und/oder 15 4, substituiert.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkyl ist insbesondere Methyl, sowie Äthyl, n-Pro-20 pyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert.-Butyl, ferner n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
Niederalkoxy ist in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, oder t-Butyloxy, ferner n-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder n-Heptyloxy. 25 Oxaniederalkyl ist vorzugsweise Niederalkoxymethyl, z.B. Methoxymethyl oder Äthoxymethyl.
Halogen ist insbesondere Chlor, sowie Fluor oder Brom, ferner Jod.
Aminogruppen sind primäre sowie sekundäre oder tertiäre 30 Aminogruppen; letztere sind insbesondere Mono- oder Dinie-deralkylaminogruppen.
Salze von Verbindungen der Formel I sind Metall- oder Ammoniumsalze, insbesondere solche mit Alkali- oder Erdalkaliionen, mit Ammoniak oder mono-, bis- oder polyvalenten 35 primären, sekundären oder tertiären Aminen oder quartären Ammoniumionen, oder auch Salze mit Anionenaustauschern.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet 40 werden.
So zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I eine dosisabhängige langanhaltende Erhöhung der Di-urese und Saliurese im Dosisbereich ab 0,1 mg/kg. Besonders interessant ist auch, dass die Harn- und Elektrolytausschwem-45 mung, speziell auch die Kaliurese von einem Dosisniveau ab, das dem etwa lOfachen der Normaldosierung entspricht, auch durch erhebliche weitere Dosissteigerung nicht mehr wesentlich erhöht wird, so dass auch bei Anwendung überhöhter Dosen keine Gefahr einer übermässigen Kaliumausschwemmung so oder einer Verschiebung des Na/K-Gleichgewichts besteht.
Die neuen Verbindungen sind deshalb wertvolle Diuretica und Saliuretika und können bei enteraler, z.B. oraler, und parenteraler Verabreichung zur Behandlung beispielsweise des renal bedingten Bluthochdrucks und von Störungen des Elek-55 trolyt- und Wasserhaushalts im Körper, insbesondere zur Behandlung kardialer, renaler und anderer Ödeme verwendet werden, wobei sie gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, wie Antihypertensiva, z.B. Reserpin, Clonidin, a-Methyldopa, Guanethidin, Hydra-60 lazin oder Dihydralazin, verabreicht werden können.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Py gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiertes 1-Pyrrolyl, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, Rj Phenyl, Niederalkylphenyl, wie Me-65 thylphenyl, Niederalkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl oder Hàlogenphenyl, z.B. Chlorphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl oder Oxaniederalkyl, bedeuten, sowie Salze, insbesondere pharmazeu
3
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tisch verwendbare Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetalloder Ammoniumsalze von solchen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II
Ç H_ -R „ in 2n o l"V\' «h ,
I I!
r2-hn-so9/ x,/ \ooh worin R0 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, und die anderen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder in einem Salz davon, R0 mit einem Salz eines gegebenenfalls substituierten Pyrrols umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
Als Salze von Ausgangsmaterialien der Formel II können Metall- oder Ammoniumsalze verwendet werden.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe R0 ist eine mit einer starken Säure, z. B. einer anorganischen, wie einer starken Mineralsäure, z.B. einer Halogenwasserstoffsäure,
oder einer starken organischen Säure, wie einer entsprechenden organischen Sulfonsäure, z.B. einer Niederalkansulfon-säure oder einer vorzugsweise substituierten Benzolsulfonsäu-re, veresterte Hydroxygruppe. R0 stellt in diesem Falle in erster Linie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder Nieder-alkylsulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylsulfonyloxy, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl-oxy, 4-Bromphenylsulfonyloxy oder 3-Nitrophenylsulfonyloxy dar. Ein Salz eines gegebenenfalls substituierten Pyrrols ist z.B. ein Metall-, insbesondere ein Kaliumsalz.
Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, z.B. in Ab-oder Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie in einem wasserfreien, polaren, nicht aziden, vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Hexame-thylphosphorsäure-triamid, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel II, worin R„ für eine veresterte Hydroxygruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel II, worin R0 für Amino steht, die Aminogruppe z.B. über die Diazonium-gruppe in die Hydroxygruppe und diese durch Verestern, z.B. Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Thionylchlo-rid, oder einem organischen Sulfonsäurechlorid, in die veresterte Hydroxygruppe R0 überführt.
Erfindungsgemäss erhältliche freie Verbindungen können in an sich bekannter Weise in ihre Salze übergeführt werden, z.B. durch Behandeln mit einem Metallsalz bildenden Reagens, wie einem Alkalimetall oder einer Alkaliverbindung, z. B. einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, Alkalimetall-oxid oder -hydroxid, einem Alkalicarbonat oder -bicarbonat oder einem geeigneten Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z.B. Natrium-a-äthyl-capronat oder mit Ammoniak, einem Amin oder einem geeigneten Kationenaustauscher.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, z. B. einer Mine-
5 raisäure, in die freie Verbindung übergeführt werden.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.
io Bei pharmazeutischen Präparaten, welche die Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein
15 oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applikationsweise ab.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa
20 10% bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 90% des Wirkstoffs. Dosiseinheitsformen sind z.B. Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen.
Die Temperatueen werden in den folgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
82,3 g (0,2 Mol) 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[3-(methansul-fonyloxy)-propyl]-benzoesäure werden unter N2-Schutzgas bei 0° zu einer Mischung von 6,7 g (0,1 Mol) Pyrrol und 44,8 g (0,8 Mol) Kaliumhydroxyd gegeben und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. -Dann giesst man auf 2 1 Eiswasser, entfernt eine harzige Verunreinigung durch Ausschütteln mit 200 ml Essigester und säuert die wässrige Phase mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 an. Der ausfallende harzige Rückstand
35 kann nochmals durch Lösen in Essigester und Extrahieren mit Natronlauge gereinigt werden. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Cyclohexan ergibt sich reine 3-Sulfamoyl-4-phen-oxy[y-(l-pyrrolyl)-propyl]-benzoesäure. Fp. 178—180° C.
40 Beispiel 2
In analoger Weise wie unter Beispiel 1 beschrieben, erhält man unter Verwendung des Ausgangsmaterials:
a) von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[2-(methansulfonyloxy)-äthylj-benzoesäure, die 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[2-(l-pyr-
45 rolyl)-äthyl]-benzoesäure, Fp. 216-218 ° C,
b) von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[2-(methansulfonyl-oxy)-isopropyl]-benzoesäure, die 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[/i-(1 -pyrrolyl)-isopropyl]-benzoesäure, Fp. 194-199°,
c) von 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[3-(methansulfonyl-
50 oxy)-propyl]-benzoesäure, die 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[)'-(l-pyrrolyl)-propyl]-benzoesäure, Fp. 184-187°,
d) von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[2-(methansulfonyloxy)-äthyl]-benzoesäure, die 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[2~(2,5-di-methyl-l-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure, Fp. >210° (Zerset-
55 zung).
e) von 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[2-(methansulfonyl-oxy)-äthyl]-benzoesäure, die 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[2-(l-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure, Fp. 191-193°.
25
30
s
Claims (5)
- 625 215
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe R0 Halogen, Niederalkylsulfonyloxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenylsulfonyloxy darstellt, und dass ein Salz eines gegebenenfalls substituierten Pyrrols ein Kaliumsalz ist.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 3-SuIfamoyl-5-pyrrolylalkylbenzoesäuren der Formel IRr\IL-N-SO ' XCOOH H(I),worin R j einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, X Sauerstoff oder Schwefel, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Oxanie-deralkyl oder einen Arylrest, Py einen gegebenenfalls substituierten 1-Pyrrolylrest und n ganze Zahlen von 1 bis 4 bedeuten, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel IIR,-Ç H_ -R In 2n c r\ *\• •i H • •/ ^ / \ R2-HN-S02 • COOH(II) ,worin Ro eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe darstellt, und die anderen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder in einem Salz davon, R0 mit einem Salz eines gegebenenfalls substituierten Pyrrols umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
- 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 und ihre Salze herstellt, worin Py gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl substituiertes 1-Pyrrolyl, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, Rj Phenyl, Niederal-kylphenyl, Niederalkoxyphenyl oder Hàlogenphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel und R2 Wasserstoff, Niederalkyl oder Oxaniederalkyl bedeuten.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-[/-(l-pyrrolyl)-propyl]-benzoesäure oder ein Salz davon herstellt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[/i-(l-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure oder ein Salz davon herstellt.
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