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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 3-Sulfamoyl-5-pyrrolyl-benzoesäuren oder 3-Sulfamoyl-5-pyrrolyl-alkylbenzoesäuren der allgemeinen Formel
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worin
R, einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Trifluorme- thyl-, Nitro-und/oder Aminogruppen substituierten Phenylrest,
X Sauerstoff oder Schwefel, R2 Wasserstoff, Niederalkyl, oder Oxaniederalkyl oder einen Phenylrest,
Py einen unsubstituierten oder durch Niederalkylreste substituierten 1-Pyrrolylrest, und n 1 bis 4 bedeuten, und ihren Salzen. Dabei enthält der Phenylrest vorzugsweise bis zu zwei gleiche oder voneinan- der verschiedene Substituenten, die irgendeine Stellung einnehmen können.
Ein substituierter 1-Pyrrolylrest Py ist vorzugsweise durch Niederalkylreste, vorzugsweise in den Stellungen 3 und/oder 4, substituiert.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete or- ganische Reste bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkyl ist insbesondere Methyl, sowie Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl, ferner n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
Niederalkoxy ist in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, oder t-Butyloxy, ferner n-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder n-Heptyloxy.
Oxaniederalkyl ist vorzugsweise Niederalkoxymethyl, z. B. Methoxymethyl oder Äthoxyme- thyl.
Halogen ist insbesondere Chlor, sowie Fluor oder Brom, ferner Jod.
Aminogruppen sind primäre, sowie sekundäre oder tertiäre Aminogruppen ; letztere sind insbesondere Mono- oder Diniederalkylaminogruppen.
Salze von Verbindungen der Formel (I) sind Metall- oder Ammoniumsalze, insbesondere solche mit Alkali- oder Erdalkaliionen, mit Ammoniak oder mono-, bis-oder polyvalenten, sekundären oder tertiären Aminen oder quaternären Ammoniumionen, oder auch Salze mit Anionenaustauschern.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden.
So zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) eine dosisabhängige langanhaltende Erhöhung der Diurese und Saliurese am Hund im Dosisbereich ab 0, 1 mg/kg/p. o.
Besonders interessant ist auch, dass die Harn- und Elektrolytausschwemmung speziell auch die Kaliurese von einem Dosisniveau ab, das dem etwa 10-fachen der Normaldosierung entspricht, auch durch erhebliche weitere Dosissteigerung nicht mehr wesentlich erhöht wird, so dass auch bei Anwendung überhöhter Dosen die Tendenz zu einer Verschiebung des Elektrolythaushalts gemildert wird.
Die neuen Verbindungen sind deshalb wertvolle Diuretica und Saliuretica und können bei enteraler, z. B. oraler, und parenteraler Verabreichung zur Behandlung beispielsweise des Bluthochdrucks und von Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts im Körper, insbesondere zur Behandlung cardialer, renaler und anderer Oedeme verwendet werden, wobei sie gegebenenfalls in Kombination mit andern pharmakologisch wirksamen Stoffen, wie Antihypertensiva, z. B.
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[ (3, 4, 5-trimethoxybenzoyloxy)]-3 ss, 20a-yohimban-16ss-oarbonsäuremethylester.oinyl)-äthyl]-guanidin, 1- [ (l-Methyläthyl)-amino]-3- [2- (2-propenyloxy)-phenoxyl]-2-propanol, 1-Hy- drazino-phthalazin oder 1, 4-Dihydrazino-phthalazin, verabreicht werden können.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (1), worin Py gegebenenfalls in 3-und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl, z. B. Methyl substituiertes 1-Pyrrolyl, R, Phenyl, Niederalkylphenyl, wie Methylphenyl. Niederalkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl, oder Halogenphenyl, z. B. Chlorphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, z. B. Methyl bedeuteten, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze von solchen Verbindungen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), worin Py 1-Pyrrolyl darstellt, R, Phenyl darstellt, X Sauerstoff oder vorzugsweise Schwefel bedeutet, und R2 für Wasserstoff steht, sowie deren Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetalloder Ammoniumsalze von solchen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
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oder in einem Salz davon, R, mit einem Salz eines gegebenenfalls substituierten Pyrrols umsetzt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
Als Salze von Ausgangsmaterialien der Formel (II) können Metall- oder Ammoniumsalze oder, falls R, eine basische Gruppe ist, auch Säureadditionssalze, wie Salze mit Mineralsäuren, z. B.
Salzsäure, ferner auch innere Salze, verwendet werden.
Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Ra ist eine mit einer starken Säure, z. B. einer anorganischen, wie einer starken Mineralsäure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, oder einer starken organischen Säure, wie einer entsprechenden organischen Sulfonsäure, z. B. einer Niederalkansulfonsäure oder einer vorzugsweise substituierten Benzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe. Ra stellt in diesem Falle in erster Linie Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Jod, oder Niederalkylsulfonyloxy, z. B. Methylsulfonyloxy, oder gegebenenfalls substituierten Phenylsulfonyl-
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B. 4-Methylphenylsulfonyloxy, 4-Bromphenylsulfonyloxyumsalz.
Die Reaktion wird in an sich bekannter Weise, z. B. in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungmittels, wie in einem wasserfreien, polaren, nicht aziden, vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäure-triamid, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z. B. Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II), worin R, für eine veresterte Hydroxygruppe steht, können z. B. erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel (II), worin R, für Amino steht, die Aminogruppe z. B. über die Diazoniumgruppe in die Hydroxygruppe und diese durch Verestern, z. B. Behandeln mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder einem organischen Sulfonsäurechlorid, in die veresterte Hydroxygruppe R, überführt.
Erfindungsgemäss erhältliche freie Verbindungen können in ihre Salze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem Metallsalz-bildenden Reagens, wie einem Alkalimetall oder einer Alkaliverbindung, z. B. einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, Alkalimetalloxyd oder
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- hydroxyd, einem Alkalicarbonat oder-bicarbonat oder einem geeigneten Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z. B. Natrium-a-äthyl-capronat oder mit Ammoniak, einem Amin oder einem geeigneten Kationenaustauscher.
Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, z. B. einer Mineral- säure, in die freie Verbindung übergeführt werden.
Bei pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirk- stoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die
Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zu- stand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10 bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 90% des Wirkstoffes. Dosiseinheitsformen sind z. B. Dragées, Tabletten, Kapseln,
Suppositorien oder Ampullen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventionel- ler Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs-, oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Ge- misch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose,
Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder
Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von
Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Hydroxypropyl- - methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn er- wünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes
Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.
B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol.
Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen. wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen. Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglycolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglycole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen ; als Grundmassenstoffe kommen z. 13. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglycole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirk-
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stoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 82, 3 g (0, 2 Mol) 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5- [3-(methansulfonyloxy)-propyl] -benzoesäure werden unter Na-Schutzgas bei 0 zu einer Mischung von 6, 7 g (0, 1 Mol) Pyrrol und 44, 8 g (0, 8 Mol) Kaliumhydroxyd gegeben und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann giesst man auf
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stand kann nochmals durch Lösen in Essigester und Extrahieren mit Natronlauge gereinigt werden. Nach Umkristallisieren aus Chloroform-Cyclohexan ergibt sich reine 3-Sulfamoyl-4-phenoxy- -[γ-(1-pyrrolyl)-propyl] -benzoesäure. Fp. 178 bis 1800 ; Ausbeute : 33% d. Th.
Beispiel 2 : In analoger Weise wie unter Beispiel 1 beschrieben, erhält man unter Verwendung des Ausgangsmaterials :
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(methansulfonyIoxy)-äthyl]-benzoesäure, die-4-phenoxy-5-[ss-(1-pyrrolyl)-isopropyl]-benzoesäure, Fp. 194 bis 199. ; Ausbeute : 25% d. Th. ; c) von 3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[ [3- (methansulfonyloxy)-propyl]-benzoesäure, die 3-Sulfamoyl-
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