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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen in 4-Stellung substituierten 3-Sulfamoyl-5-pyrrolyl-benzoesäuren oder 3-Sulfamoyl-5-pyrrolyl-alkylbenzoesäuren der allgemeinen Formel
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worin
R, einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Trifluormethyl-, Nitro-und/oder Aminogruppen substituierten Phenylrest,
X Sauerstoff oder Schwefel,
R2 Wasserstoff, Niederalkyl, oder Oxaniederalkyl oder einen Phenylrest,
Py einen unsubstituierten oder durch Niederalkylreste substituierten 1-Pyrrolylrest, und n 0 bis 4 bedeuten, und ihren Salzen. Dabei enthält jeder der Phenylreste vorzugsweise bis zu zwei gleiche oder voneinander verschiedene Substituenten, die irgendeine Stellung einnehmen können.
Ein substituierter 1-Pyrrolylrest Py ist vorzugsweise durch Niederalkylreste, vorzugsweise in den Stellungen 3 und/oder 4, substituiert.
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Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste bis zu 7, insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkyl ist insbesondere Methyl, sowie Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder tert. Butyl, ferner n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl oder n-Heptyl.
Niederalkoxy ist in erster Linie Methoxy, sowie Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, oder tert. Butyloxy, ferner n-Pentyloxy, n-Hexyloxy oder n-Heptyloxy.
Oxaniederalkyl ist vorzugsweise Niederalkoxymethyl, z. B. Methoxymethyl oder Äthoxyme- thyl.
Halogen ist insbesondere Chlor, sowie Fluor oder Brom, ferner Jod.
Aminogruppen sind primäre, sowie sekundäre oder tertiäre Aminogruppen ; letztere sind insbesondere Mono- oder Diniederalkylaminogruppen.
Salze von Verbindungen der Formel (I) sind Metall- oder Ammoniumsalze, insbesondere solche mit Alkali- oder Erdalkaliionen, mit Ammoniak oder mono-, bis-oder polyvalenten primären, sekundären oder tertiären Aminen oder quartären Ammoniumionen, oder auch Salze mit Anionenaustauschern.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit solchen Eigenschaften verwendet werden.
So zeigen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) eine dosisabhängige langanhaltende Erhöhung der Diurese und Saliurese am Hund im Dosisbereich ab 0, 1 mg/kg/p. o.
Besonders interessant ist auch, dass die Harn- und Elektrolytausschwemmung speziell auch die Kaliurese von einem Dosisniveau ab, das dem etwa 10-fachen der Normaldosierung entspricht, auch durch erhebliche weitere Dosissteigerung nicht mehr wesentlich erhöht wird, so dass auch bei Anwendung überhöhter Dosen die Tendenz zu einer Verschiebung des Elektrolythaushalts gemildert wird.
Die neuen Verbindungen sind deshalb wertvolle Diuretica und Saliuretica und können bei enteraler, z. B. oraler, und parenteraler Verabreichung zur Behandlung beispielsweise des Bluthochdrucks und von Störungen des Elektrolyt- und Wasserhaushalts im Körper, insbesondere zur Behandlung cardialer, renaler und anderer Oedeme verwendet werden, wobei sie gegebenenfalls in
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no-phthalazin oder 1, 4-Dihydrazino-phthalazin, verabreicht werden können.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin Py gegebenenfalls in 3-und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl, z. B. Methyl, substituiertes 1-Pyrrolyl, n eine ganze Zahl von 1 bis 4, Rl Phenyl, Niederalkylphenyl, wie Methylphenyl, Niederalkoxyphenyl, wie Methoxyphenyl, oder Halogenphenyl, z. B. Chlorphenyl, X Sauerstoff oder Schwefel, und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, z. B. Methyl bedeuten, sowie Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Metall-, wie Alkali- oder Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze von solchen Verbindungen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), worin Py 1-Pyrrolyl darstellt, n ganze Zahlen von 1 bis 3, in erster Linie 2 oder 3 bedeutet, R, Phenyl darstellt, X Sauerstoff oder vorzugsweise Schwefel bedeutet, und R2 für Wasserstoff steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
A für eine veresterte Carboxylgruppe, amidierte Carboxylgruppe, oder Cyangruppe steht, die Gruppe A in die freie Carboxylgruppe durch Solvolyse überführt, und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.
Die Gruppe A stellt insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe, wie Niederalkoxycarbonyl
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N-substituiertes Carbamoyl, oder wie oben genannt ein Cyan dar.
Die obige Überführung einer Gruppe A in die freie Carboxygruppe geschieht in an sich bekannter Weise, z. B. durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse in saurem oder vorzugsweise in schwach alkalischem Medium.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Erfindungsgemäss erhältliche freie Verbindungen können in ihre Salze übergeführt werden, z. B. durch Behandeln mit einem Metallsalz-bildenden Reagens, wie einem Alkalimetall oder einer Alkaliverbindung, z. B. einem Alkalimetallhydrid, Alkalimetallamid, Alkalimetalloxyd oder - hydroxyd, einem Alkalicarbonat oder-bicarbonat oder einem geeigneten Alkalimetallsalz einer organischen Carbonsäure, z. B. Natrium-ct-äthyl-capronat oder mit Ammoniak, einem Amin oder einem geeigneten Kationenaustauscher.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, z. B. einer Mineralsäure, in die freie Verbindung übergeführt werden.
Bei pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.
Die pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10 bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 90% des Wirkstoffes. Dosiseinheitsformen sind z. B. Dragées, Tabletten, Kapseln,
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Suppositorien oder Ampullen.
Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventionel- ler Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw.
Granular, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxy-methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B.
Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet.
Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen, beigefügt werden.
Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, erhalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässerige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Das nachfolgende Beispiel illustriert die oben beschriebene Erfindung ; es soll jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celciusgraden angegeben.
Beispiel : a) 16, 5 g 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5- (l-pyrrolyl)-benzoesäureäthylester werden in 2 n Natronlauge und etwas Chloroform suspendiert und bis zur klaren Lösung am Rückfluss erhitzt. Man lässt erkalten und gibt 4 n Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3 bis 4 zu. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert. Die erhaltene 3-Sulfamoyl-4-phenoxy- - 5- (l-pyrrolyl)-benzoesäure schmilzt bei 209 bis 210 . Ausbeute : 95% d.
Th.
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b) In analoger Weise wie unter a) unter Verwendung von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5- (1-pyrrolyl)- - benzoesäureamid oder unter Verwendung von 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-(1-pyrrolyl)-benzoenitril erhält man durch Erhitzen mit 2 n Natronlauge/Chloroform unter Rückfluss und nachträglichem Aufarbeiten wie unter a) die 3-Sulfamoyl-4-phenoxy-5-(1-pyrrolyl)-benzoesäure, Smp. 209 bis 210 , Ausbeute : 76 bzw. 84% d. Th.
Der Ausgangsstoff für a) lässt sich wie folgt erhalten : c) 15, 0 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfonylamino-benzoesäureäthylester und 7 ml 2, 5-Dimethoxy- - tetrahydrofuran werden in 150 ml Eisessig am Rückfluss erhitzt. Nach 1 h tropft man die Mischung in Eiswasser und saugt das ausgefallene Produkt ab. Es wird direkt weiterverarbeitet. d) In analoger Weise wie unter a) lässt sich aus 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfonylamino-benzoesäu-
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werden kann.
In analoger Weise lassen sich aus entsprechenden Ausgangsstoffen die folgenden Verbindungen erhalten :
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(l-pyrrolyl)-äthyl]-benzoesäure vom3-Sulfamoyl-4-phenylthio-5-[ [ss- (l-pyrrolyl)-äthyl-benzoesäure vom Fp. = 191-193 .
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