Verfahren zur Herstellung von neuen'Fhieno-benzothiazin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thieno-benzothiazin-Derivate der Formel I, worin Ri Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedere Alkoxy-, niedene Alkylmercapto-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Alkylsulfinyl-, eine niedere aliphati- sche Acyl-, die Trifluormelthyl-oder die Cyanogruppe bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R2 für Wasserstoff, einen niedrigen aliphatischen Acylrest oder die Benzoylgruppe steht, in einem geeigneten alkalischen Medium erhitzt. Vorzugsweise wird als alkalisches Medium eine Suspension von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid verwendet und die Reaktion in Gegenwart von Kupferbronze durchgeführt.
Bei dem durch diese Reaktion bewirkten intramolekularen Ringschluss tritt eine Umlagerung, die in der Literatur bisher nur bei DiphenylÏthern und Di phenylsulfiden beobachtet worden ist und als Smiles Umlagerung bezeichnet wurde, ein. Es war bisher r jedoch nicht bekannt gewesen, dass die Smiles-Umlagerung auch bei heterocyclischen Sulfiden auftritt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Acylierung in die entsprechenden Verbindungen n der Formel I, die in Stellung 4 durch eine niedere aliphatische Acylgruppe oder die Benzoylgruppe substituiert sind, übergeführt werden.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, da¯ man Verbin- dungen der Formel II in Dimethylformamid mit fein gepulvertem Kaliumcarbonat und Kupferbronze während 1/4 bis l Stunde auf etwa 120-150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die erhaltenen Verbindungen der Formel I auf an sich be- kannte Weise isoliert und gereinigt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Acylierung mit Hilfe von bekannten Acylierungsmieln,, z. B.
AmeisensÏure, SÏureanhydride oder-chloride, in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, die in Stellung 4 acyliert sind, bergef hrt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können wie folgt hergestellt werden :
Man versetzt eine Lösung einer Verbindung der Formel III in methanolischer Natronlauge portionenweise mit einer Verbindung der Formel IV, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, erhitzt das Reaktionsgemisch während 1/2 bis 2 Stunden zum Sieden und isoliert daraus auf an sich bekannte Weise durch Filtration und Kristallisation die Verbindung der Formel H (R2 = H).
Diese Verbindung wird nun noch durch Reaktion mit bekannten Acylierungsmitteln (z. B. Ameisensäure, Acetanhydrid oder Benzoylchlorid) in Verbindun- gen der Formel II übergeführt, worin R2 für eine niedere aliphatische Acylgruppe oder die Benzoylgruppe steht. Zweckrnässigerweise wird diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder anderen aromatischen Kohlenwasserstoffen, durchgeführt.
Zu Verbindungen der Formel II, worin Ri für eine niedere Alkylsulfinylgruppe steht, gelangt man zweckmässigerweise, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Ri für eine niedere Alkylmercaptogruppe und R2 für eine niedere aliphatische Acylgruppe oder die Benzoylgruppe stehen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, wie ¯thanol, mit Wasserstoffperoxyd bei Siedetemperatur der Lösung oxydiert und das Reaktionprodukt gegebenenfalls venseift.
Verbindungen der Formel II, worin Ri für ein in Stellung 5 gebundenes Bromatom steht und R2 einen niedrigen aliphatischen Acylrest oder die Benzolgruppe bedeutet, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin Ri für Wasserstoff und R2 für einen niedrigen aliphatischen Acylrest oder die Benzoylgruppe stehen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, mit Hilfe von elementarem Brom bromiert.
Sofern die Verbindungen der Formel III noch nicht bekannt sind, können sie nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden :
Die durch Behandlung von Verbindungen der Formel V, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, mit Alkalimetallsulfiden und Schwefelpulver erhaltenen Verbindungen der Formel VI werden auf an sich bekannte Weise durch Reduktion in Verbindungen der Formel VII übergeführt. Durch Aufspaltung der Disulfidbrücke dieser Verbindungen in alkoholischer Lösung mit starken Alkalimetallbasen gelangt man zu den Alkalisalzen der Verbindungen der Formel III, woraus die freien Thiophenole auf an sich bekannte Weise hergestellt werden können.
Die Herstellung der entsprechend substituierten o-Amino-thiophenole wird analog zu dem beschriebenen Verfahren, ausgehend von entsprechend substituiertem o-Halogennitrobenzol, worin Halogen für Chlor, Brom oder Jod steht, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thieno-benzo- thiazin-Derivate der Formel I sind bei Raumtemperatur kristallisierte Verbindungen, die als Vulkanisations- beschleuniger, Antioxydantia und Antihelmintica verwendet werden können.
Sie stellen ausserdem wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von hochwirksamen Pharmaceutika dar.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden z. B. verwendet : für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen und anderes ; für Suppositorien : natürliche oder gehärtete ) le und Wachse und anderes mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel-, Lösungsver- mittler, Süss-und Farbstoffe, Aromaten usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celoiusgraden und sind korrigiert.
EMI2.1
EMI2.2
Beispiel 1
4H-Thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-aminophenyl-sulfid
Zu einer Lösung von 104 g o-Aminothiophenol und 30 g Natriumhydroxyd in 500 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 173 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann weitere 11/2 Std. bei 60 gehalten Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je 700 cm3 Athanol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-aminophenylsulfid vom Smp.
109-111 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamidophenyl-sulfid
Zu einer kochenden Mischung von 60, 0 g (2-Nitrothienyl-3)-2-aminophenyl-sulfid in 180 ein3 Toluol werden während 5 Minuten 50 g Acetanhydrid hinzuge- tnopft und anschliessend noch weitere 15 Minuten gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen.
Nach dem Kristallisieren aus 650 em3 Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3) 2-acetamidophenyl-sulfid vom Smp. 159-161 . c) 4H-Thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 80 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet amidophenyl-sulfid, 80 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 600 cmS Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 150 Olbadtemperatur während Stunde, d. h. bis die Entwicklung vom Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 500 cm3 Ather während 21/2 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Atherextraktes wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 125 cm3 Chloroform kristallisiert. Das erhaltene reine 4H-Thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin, hat den Smp.
134-137 .
Beispiel 2 4-Acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
10, 0 g 4H-Thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 20, 7 cm3 Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 40 cm3 Benzol verdünnt und abfiltriem. Nach zweimaligem Kristallisieren aus je 120 cm3 Essigsäureäthylester erhält man das reine 4-Acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin vom Smp.
161-163 .
Beispiel 3 6-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-chlorphenyl-sulfid
Zu einer Lösung von 192 g 2-Amino-4-chlorthio- phenol und 48, 2 g Natriumhydmxyd in 900 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 250 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann/s Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus ! je der dreifachen Menge Essigester erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-chlorphenyl-sulfid vom Smp. 165-167 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid
Zu einer kochenden Mischung von 267 g (2-Nitro thienyl-3)-2-amino-4-chlorphenyl-sulfii in 800 cm3 Toluol werden während 5 Minuten 192 g Acetanhydrid hinzugetropft und anschliessend noch 1 Stunde gekocht.
Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen. Nach dem Kristallisieren aus der zehnfachen Menge Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)- 2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid vom Smp. 178-181 . c) 6-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 96, 5 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet- amido-4-chlorphenyl-sulfid, 85 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 650 cm3 Dimethyl- formamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 150 Ölbadtemperatur während 40 Minuten, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm3 Ather während 3Va Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des s Atherextraktes wird der Eindampf-Rückstand vier, mal aus Chloroform und einmal aus Cyclohexan umkristallisiert. Das erhaltene, reine 6-Chlor-4H-thieno- [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 167-170 .
Beispiel 4 6-Chlor-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4] benzothiazin
2, 0 g 6-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 3, 55 cm3 Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Ein dampfrückstand zweimal aus je 20 cm3 Essigsäure äthylester kristallisiert. Das reine 6-Chlor-4-acetyl-4Hthieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 121-123 .
Beispiel 5
6-Methylmercapto-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methylmercapto- phenyl-sulfid
Zu einer Lösung von 342 g 2-Amino-4-methyl- mercapto-thiophenol und 80 g Natriumhydroxyd in 1, 5 Liter Methanol werden bei 60 in Portionen total 416 g 3-Brom-2-nitrothiophen hinzugegeben und dann /s Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der vierfachen Menge Essigester erhält man das reine (2-Nitno-thienyl-3)-2-amino-4-methylmercaptophenyl- sulfid vom Smp. 136-138 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-methylmercapto- phenyl-sulfid
Zu einer kochenden Mischung von 457 g (2-Nitrothienyl-3)-2-amino-4-methylmercapto-phenyl-sulfid in 1370 cm3 Toluol werden während 15 Minuten 315 g Acetanhydrid hinzugetropft und anschliessend noch 15 Minuten gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen.
Nach dem Kristallisieren aus der 25fachen Menge Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-mrethylmercapto- phenyl-sulfid vom Smp. 177-179 . c) 6-Methylmercapto-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 100 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet- amido-4-methylmercaptophenyl-sulfid, 85 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 650 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 150 Ölbadtemperatur während 1 Stunde, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm3 Äther während 3 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Atherextraktes wird der Eindampfrückstand viermal aus Chloroform umkristallisiert. Das erhaltene, reine 6-Methylmercapto-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4]benzothiazin hat den Smp. 123-125 .
Beispiel 6
6-Methylmercapto-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4] benzothiazin
2, 0 g 6-Methylmercapto-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 3, 4 cm3 Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 20 cm3 Essigsäureäthylester kristallisiert. Das reine 6-Methyl- mercapto-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 121-123 .
Beispiel 7
7-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitroithienyl-3)-2-acetamido-5-brom-phenylsulfid
Zu einer Lösung von 193 g (2-NitK)-thienyl-3)-2- acetamido-phenylsulfid in 800 cm3 Dimethylformamid werden bei einer Innentemperatur von 15-25 unter Rühren während 45 Minuten 100 cm3 Brom hinzu- getropft und anschliessend weitere 11/2 Stunden bei dieser
Tempenatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter gutem Rühren zu einer Lösung von 250 g Natriumpyrosulfit in 4 Liter Wasser gegeben. Die ausgefallene
Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus der
6fachen Volummenge Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-5-brom-phenylsulfid vom
Smp. 178-180 . b) 7-Brom-4-H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 60, 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet- amido-5-brom-phenylsulfid, 60, 0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 3 g Kupferbronze und 450 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 160'Olbadtemperatur während 25 Minuten, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 1, 6 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm3 ¯ther während 3 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Atherextraktes wird der Eindampfrück- stand einmal aus Chloroform und dann aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene reine 7-Brom-4H-thieno- [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat einen unscharfen Smp. : ab 163= langsame Zersetzung.
Beispiel 8 7-Brom-4-acetyl-4H-thieno [273-b] [1, 41benzothiazin
3, 0 g 7-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 4, 5 cin Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180= :' Olbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfr ckstand aus 35 cm3 EssigsÏureÏthylester kochend umkristallisiert. Das erhaltene reine 7-Brom-4 acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp.
128-13Q'.
Beispiel 9 7-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-5-chlorphenyl-sulfid
Zu einer Lösung von 28 g 5, 5'-Dichlor-2, 2'-diamino- diphenyl-disulfid und 7, 04 g Natriumhydroxyd in
130 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 36, 5 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann 1,) Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der vierfachen Menge Äthylenchlorid erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-5-chlorphenyl-sulfid vom Smp. 158-1603. b) (2-Nitro-thienyI-3)-2-acetamido-5-chlorphenyl-suIfid
Zu einer kochenden Mischung von 15, 0 g (2-Nitrothienyl-3)-amino-5-chlorphenyl-sulfid in 45 cm3 Toluol werden während 5 Minuten 10, 8 g Acetanhydrid hinzu- getropft und anschliessend noch 1 Stunde gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen. Nach dem Kristallisieren aus der 85fachen Menge ¯thanol, 80 %ig, erhÏlt man das reine (2-Nitrothienyl-3)-2-acetamido-5-chlorphenyl-sulfid vom Smp.
183-185=. c) 7-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 15, 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet- amido-5-chlorphenyl-sulfid, 15, 0 g feinpulverisiertem
Kaliumcarbonat, 1 g Kupferbronze und 120 cm3 Di methyiformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 150 Ölbadtemperatur während 15 Minuten, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 500 cm3
Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet während 31/o
Stunden mit 600 cin Ather extrahiert. Nach dem Ein dampfen des Ätherextraktes wird der Rückstand einmal aus Chloroform und zweimal aus Methanol umkristalli- siert. Das erhaltene, reine 7-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1,4] benzothiazin schmilzt ab 167 unter langsamer Zer setzung (unscharf).
Beispiel 10
7-Chlor-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
3, 0 g 7-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 5, 3 cm3 Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 15 cma Essigsäureäthylester kristallisiert.
Das reine 7-Chlor-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzo- thiazin hat den Smp. 117-119 .
Beispiel 11
6-Methylsulfinyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3}-2-acetamido-4-methylsulfinyl- phenyl-sulfid
Zu einer kochenden Lösung von 10, 0 g (2-Nitro thienyl-3F2-acetamido4-methylmercapto-phenyl-sul1 ; id in 120 cm3 Athanol werden unter Rühren während '/,-) Stunde 3, 9 cm3 Wasserstoffperoxyd (35, 6 volumprozentig) hinzugetropft und anschliessend weitere 5 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Zum Reaktionsgemisch werden 50 cm3 Wasser hinzugegeben und im Vakuum so lange eingedampft, bis kein Athanol mehr abdestilliert.
Der Eindampfcückstand wird mit 100 cm3 Benzol extrahiert, die Benzollösung mit 25 cma Wasser ausgewaschen und im Vakuum eingeengt. Das als Eindampfrückstand erhaltene (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet- amido-4-methylsulfinyl-phenyl-sulfid wird ohne zu iso lieren weiterverwendet. b) 6-Methylsulfinyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 100 g (2-Nitrothienyl-3)-2-acet- amido-4-methylsulfinyl-phenyl-sulfid, 85 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 650 cm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 150 Olbadtemperatur während 1 Stunde, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt.
Das Reaktionsgernisch wird warm auf 2 Liter Wassor gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm3
Ather während 3 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes wird der Bindampfrückstand viermal aus Chloroform umkristallisiert. Das erhaltene, reine 6-Methylsulfinyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 239-241 .
Beispiel 12 6-Methylsulfinyl-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
3, 3 g 6-Methylsulfinyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzo thiazin und 5, 3 cm3 Acetanhydrid werden wahrend
3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 15 cm3 Essigsäure äthylester kristallisiert und so die im Titel genannte
Verbindung erhalten.
Beispiel 13 6-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) 2, 2'-Diamino-4, 4'-dibrom-diphenyl-disulfid
Bei Rückflusstemperatur werden langsam I33, 1 g
Hydrazinhydrat zu einem Gemisch von 195, 8 g 2, 2'-Di nitro-4, 4'-dibrom-diphenyl-disulfid und 1960 cm3 abs.
Athanol hinzugetropft. Anschliessend wird 5 Stunden weiter gekocht und dann die Reaktionslösung bei 60
Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der Rückstand wird einmal aus der neunfachen Menge 80 o igem wässrigem Athanol und dann dreimal aus je der achtfachen Menge Isopropylalkohol umkristalli siert. Das reine 2, 2'-Diamino-4, 4'-dibrom-diphenyl-di- sulfid hat den Smp. 136-138 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-bromphenyl-sulfid
Zu einem Gemisch von 60, 9 g 2, 2'-Diamino-4, 4' dibrom-diphenyl-disulfid und 12, 9 g Natriumhydroxyd in 220 cm3 Methanol werden bei 60'ion Portionen total 62, 4 g 3-Brom-2-nitro-thiophen eingetragen und dann Va Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der neunfachen Menge Trichloräthylen erhält man das reine (2-NitroOienyl-3)-2-amino-4-bromphenyl-sulfid vom Smp. 163-165 . c) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-bromphenyl-sulfid
Ein Gemisch von 106 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino- 4-bromphenyl-sulfid und 550 cm3 konz. AmeisensÏure, etwa 98 %ig, wird 1/2 Stunde am R ckflu¯ gekocht. Abk hlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 45fachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-Nitro-thienyI-3)-2- bromphenyl-sulfid vom Zp. 238 . d) 6-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 7, 5 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-form amido-4-bromphenyl-sulfid, 13, 0 g fempulverisiertem Kaliumcarbonat, 0, 5 g Kupferbronze und 80 cm3 Di methylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 120 Ölbadtemperatur während 10 Minuten erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird warm auf 0, 5 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 150 cm3 Chloroform während einer Stunde am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach dem Kristallisieren aus Chloroform und dann zweimal aus Isopropanol erhält man das reine 6-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin vom Smp. 170-172 .
Beispiel 14
6-Brom-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
1, 0 g 6-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und
1, 62 g Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei
180¯ Ílbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Ein dampfrückstand zweimal aus je 5 cm3 Essigsäureäthyl- ester kristallisiert. Das reine 6-Brom-4-acetyl-4H-thieno- [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 116-118 .
Beispiel 15
6-Methoxy-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methoxyphenyl-sulfid
Zu einem Gemisch von 42, 7 g 3-Amino-4-mercapto- anisol-hydrochlorid und 17, 93 g Natriumhydroxyd in 330 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 46, 4 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann
1/2 Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der vierfachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methoxyphenyl-sulfid vom Smp. 164-165 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-methoxyphenyl- sulfid
Ein Gemisch von 61, 2 g (2-Nitno-thienyl-3)-2-amino- 4-methoxyphonyl-sulfid und 350 cm3 konz. Ameisen- säure, etwa 98 % ige, wird 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach drei- maligem Umkristallisieren aus je der 35fachen Menge Methyläthylketon erhält man das reine (2-Nitro-thienyl 3)-2-formamido-4-methoxyphenyl-sulfid vom Zp. 204 . c) 6-Methoxy-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 46, 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-form- amido-4-methoxyphenyl-sulfid, 90, 0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 2, 5 g Kupferbronze und 400 cm3 Di- methylformamid wird bei 130 Ölbadtemperatur während 35 Minuten enhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2, 0 Liter Wasser gegossen, abgek hlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird mit 1, 0 Liter Chloroform während 1 Stunde am Rückfluss gekocht, abfiltriert, und das Filtrat eingedampft. 9 g des Eindampfrückstandes werden in 50 cm3 Chloroform gelöst und an einer Säule mit 250 g Kieselgel absorbiert.
Die ersten 1000 cm3 Chloroform-Eluat werden verworfen und die darauffolgenden 1000 cm3 Chloroform Eluat für sich eingedampft. Nach dreimaligem Kristallisieren aus Benzol erhält man das reine 6-Methoxy-4Hthieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin vom Smp. 131-133 .
Beispiel 16 6-Methoxy-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
1, 0 g 6-Methoxy-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 1, 95 g Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ílbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Waserstrahlvakuum wird der Ein dampfrückstand zweimal aus je 5 cm3 Essigsäure äthylrester kristallxsiert. Das reine 6-Methoxy-4-acetyl- 4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 111 bis 113 .
Beispiel 17 6-Trifluormethyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) 2, 2'-Diamino-4, 4'-ditrifluormethyl-diphenyl-disulfid
Bei Rückflusstemperatur werden langsam 323 g Hydrazinhydrat zu einem Gemisch von 488, 76 g 2, 2' Dinitro-4, 4'-ditrifluormethyl-diphenyl-disulfid und 900 cm3 22ithanol hinzugetropft. Anschliessend wird 5 Stunden weitergekocht. Die Reaktionslösung wird bei 80 Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand mit 900 cm3 Wasser versetzt und mit total 1500 cm3 Chloroform extrahiert.
Nach dem Auswaschen der Chloroformlösung mit 200 cm3 Wasser wird diese eingedampft und der Eindampfrück- stand im Hochvakuum destilliert. Die von 140-156 bei 0, 02 mm Hg übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen. Nach viermaligem Umkristallisieren aus je der 15fachen Menge n-Hexan erhält man das reine 2, 2'-Diamino-4, 4'-ditrifluormethyldiphenyl-disulfid vom Smp.
77-78 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-trifluormethyl- phenyl-sulfid
Zu einer Lösung von 217, 7 g 2, 2'-Diamino-4, 4'- ditrifluormethyl-diphenyl-disulfid und 45, 2 g Natrum- hydroxyd in 1100 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 235 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann 1/2 Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der lOfachen Menge 80% igem wässrigem Athanol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl3)-2-amino-4-trifluormethylphenyl-sulfid vom Smp. 146 bis 147 . c) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-trifluormethyl- phenyl-sulfid
Ein Gemisch von 200 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino- 4-trifluormethylphenyl-sulfid und 267 cm3 konzentrierte Ameisensäure, etwa 98 % ig, wird 2 Stunden am R ckflu¯ gekocht. Abk hlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der 10fachen Menge 4-Meiyl-pentanol-(2) erhält man das reine (2 Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-trifluormethylphenyl- sulfid vom Zp. 192 . d) 6-Trifluormethyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Zu einem Gemisch von 90, 0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 2, 0 g Kupferbronze und 150 cm3 Dimethylformamid wird unter Rühren bei 140 Innen temperatur während 20 Minuten eine Lösung von 35 ; 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-trnfluormethylphenyl- sulfid in 100 cnr Dimethylformamid hinzugetropft und sofort warm auf 1, 0 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird mit 500 cnr'Chloroform während 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach dreimaligem Kristallisieren aus Chloroform erhält man das reine 6-Trifluormethyl-4H-thienof2, 3-b] [1, 4] benzothiazin vom Smp. 162-164 .
Beispiel 18
6-Trifluormethyl-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4] benzothiazin
2, 0 g 6-Trifluormethyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzo- thiazin und 3, 36 g Acetanhydrid werden wÏhrend 3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Eindampfrückstand aus 150 cm3 tiefsiedendem Petroläther kristallisiert. Das reine 6-Trifluormethyl-4- acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp.
62-64 .
Beispiel 19
6-Cyano-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-cyanophenyl-sulfid
16, 9 g Zinksalz des 3-Amino-4-mercapto-benzonitrils werden bei Zimmertemperatur mit 150 cm3 konz. Salzsäure versetzt. Nach dem Abfiltrieren wird nachgewaschen und getrocknet. Zu einem Gemisch von 15, 19 g des erhaltenen 3-Amino-4-mercapto-benzonitril-hydro- chlorids, 6, 55 g Natriumhydroxy und 120 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 16, 9 g 3-Brom2-nitro-thiophen eingetnagen. Es wird noch 1/2 Stunde bei 60¯ gehalten. Abk hlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach viermaligem Umkristallisieren aus je der 17fachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-Nitro thienyl-3)-2-amino-4-cyanophenyl-sulfid vom Zp. 214 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-cyanophenyl- sulfid
Ein Gemisch von 138, 7 g (2-Nitro-thienyl-3)-2- amino-4-cyanophenyl-sulfid und 950 cm3 konzentrierte Ameisensäure, etwa 98 % ig, wird 1/2 Stunde am R ckfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 40fachen Menge Methylisobutylketon erhält man das reine (2 Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-cyanophenyl-sulfid vom Zp. 213 . c) 6-Cyano-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 30, 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-form- amido-4-cyanophenylmsulfid, 90, 0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 2, 0 g Kupferbronze und 250 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 603 Ölbadtemperatur während 13/4 Stunden und dann bei 130 Olbad während 3/4 Stunden gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird warm auf 1, 5 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 50 () cm3 Chloroform während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach dreimaligem Kristallisieren aus Chloroform wird anschliessend noch einmal aus Benzol umkristallisiert und so das reine 6-Cyano-4H- thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin vom Smp. 160-162 erhalten.
Beispiel 20 6-Cyano-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4 benzothiazin
1, 0 g 6-Cyano-4H-thieno[2,3-b][1, 4] benzothiazin und 2, 0 g Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ílbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Ein dampfrückstand zwaimal aus je 10 cm3 Essigsäure äthylester kristallisiert. Das reine 6-Cyano-4-acetyl-4H- thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 158-160 .
Beispiel 21 6-Mefflglsulfonyl-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4] benzothiazin a) 2, 2'-Dinitro-4, 4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid
Ein Gemisch von 13, 1 g Natriumsulfid, 3, 21 g Schwefelpulver und 95 cm3 abs. Athanol wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 30 wird diese Lösung bei etwa 80 langsam zu der Lösung von 47, 13 g 5-Methylsulfonyl-2-chlornitro-benzol in 800 cm3 abs. Äthanol hinzugetropft. Anschliessend wird 2 Stunden weitergekocht. Abkühlen, abfiltrieren und den feuchten Rückstand in 800 cm3 Wasser aufschlämmen.
Wieder abfiltrieren, waschen und trocknen. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der 20fachen Menge Diäthylenglykol-monomethyläther erhält man das reine 2, 2'-Dinitro-4, 4t-dimethylsulfonyldiphenyl-disulfid vom Zp. 274 . b) 2, 2'-Diamino-4, 4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid
Bei R ckflu¯temperatur werden langsam 356 g Hydrazinhydrat zu einem Gemisch von 563 g 2, 2'-Dinitro-4, 4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid und 2420 cm abs. Athanol hinzugetropft. Anschliessend wird 5 Stunden weitergekocht. Abkühlen, mit etwa 625 cm3 SalzsÏure, 10 ig, auf pH 5, 1 einstellen, abfiltrieren und trocknen.
Nach viermaligem Umkristalli- sieren aus 80 %igem wϯrigem ¯thanol (60-bis 100- fach) erhÏlt man das reine 2,2'-Diamino-4,4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid vom Smp. 196-197¯. c) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methylsulfonyl phenyl-sulfid
Zu e ! nem Gemisch von 168 g 2, 2'-Diamino-4, 4'- dimethy ! sulfonyMiphenyl-disuIfid und 33, 6 g Natrum- hydroxyd in 615 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 173 g 3-Brom-2-nitro-thiophen (Smp.
81-83¯) hinzugegeben und dann 1/2 Stunde weiter bei 60¯ gehalten. Abk hlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach virrmaligem Umkristallisieren aus je der 25fachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-Nitrothienyl-3)-2-amino-4-methylsulfonylphenyl - sulfid vom Zp. 182 . d) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-methylsulfonyl- phenyl-sulSd
Ein Gemisch von 165, 2 g (2-Nitro-thienyl-3)-2 aminoRmethylsulfoinylphenyl-sulfid und 250 cm3 konz.
Amaisensäupe, etwa 9 8% ig, wird während 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trock nen, Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 6fachen Menge Diäthylenglykol-monomethyläther erhält nan das reine t2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-methyl- sulfonylphenyl-Sulfid vom Zp.
217 . e) 6-Methylsulfonyl-4H-thienot2, 3-b] t l, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 20, 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-form- amido-4-methylsulfonylphenyl-sulfid, 60,0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 1,5 g Kupferbronze und 200 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stick stoffgasstrom in einem itlbad 20 Minuten auf 100 ,
15 Minuten auf 120¯ und 30 Minuten auf 140 erhitzt.
Das Reaktnonsgemisch wird warm auf 1 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 300 cm3 Chloroform während
1 Stunde am R ckflu¯ gekocht, abfiltriert und das
Filtrat eingedampft. Zwetmal aus Chloroform und einmal aus Isopropanol kristallisieren. Das erhaltene, reine 6-Methylsulfonyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 203-205 .
Beispiel 22 6-Methylsulfonyl-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
1, 0 g 6-Methylsulfonyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzo- thiazin und 1, 62 g Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Olbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 15 cm3 Essigsäureäthylester kristallisiert. Das reine 6-Methyl- sulfonyl-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 173-175 .