Verfahren zur Herstellung von neuen'Fhieno-benzothiazin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thieno-benzothiazin-Derivate der Formel I, worin Ri Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedere Alkoxy-, niedene Alkylmercapto-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Alkylsulfinyl-, eine niedere aliphati- sche Acyl-, die Trifluormelthyl-oder die Cyanogruppe bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R2 für Wasserstoff, einen niedrigen aliphatischen Acylrest oder die Benzoylgruppe steht, in einem geeigneten alkalischen Medium erhitzt. Vorzugsweise wird als alkalisches Medium eine Suspension von Kaliumcarbonat in Dimethylformamid verwendet und die Reaktion in Gegenwart von Kupferbronze durchgeführt.
Bei dem durch diese Reaktion bewirkten intramolekularen Ringschluss tritt eine Umlagerung, die in der Literatur bisher nur bei DiphenylÏthern und Di phenylsulfiden beobachtet worden ist und als Smiles Umlagerung bezeichnet wurde, ein. Es war bisher r jedoch nicht bekannt gewesen, dass die Smiles-Umlagerung auch bei heterocyclischen Sulfiden auftritt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Acylierung in die entsprechenden Verbindungen n der Formel I, die in Stellung 4 durch eine niedere aliphatische Acylgruppe oder die Benzoylgruppe substituiert sind, übergeführt werden.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, da¯ man Verbin- dungen der Formel II in Dimethylformamid mit fein gepulvertem Kaliumcarbonat und Kupferbronze während 1/4 bis l Stunde auf etwa 120-150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches werden die erhaltenen Verbindungen der Formel I auf an sich be- kannte Weise isoliert und gereinigt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können durch Acylierung mit Hilfe von bekannten Acylierungsmieln,, z. B.
AmeisensÏure, SÏureanhydride oder-chloride, in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, die in Stellung 4 acyliert sind, bergef hrt werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II können wie folgt hergestellt werden :
Man versetzt eine Lösung einer Verbindung der Formel III in methanolischer Natronlauge portionenweise mit einer Verbindung der Formel IV, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, erhitzt das Reaktionsgemisch während 1/2 bis 2 Stunden zum Sieden und isoliert daraus auf an sich bekannte Weise durch Filtration und Kristallisation die Verbindung der Formel H (R2 = H).
Diese Verbindung wird nun noch durch Reaktion mit bekannten Acylierungsmitteln (z. B. Ameisensäure, Acetanhydrid oder Benzoylchlorid) in Verbindun- gen der Formel II übergeführt, worin R2 für eine niedere aliphatische Acylgruppe oder die Benzoylgruppe steht. Zweckrnässigerweise wird diese Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder anderen aromatischen Kohlenwasserstoffen, durchgeführt.
Zu Verbindungen der Formel II, worin Ri für eine niedere Alkylsulfinylgruppe steht, gelangt man zweckmässigerweise, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Ri für eine niedere Alkylmercaptogruppe und R2 für eine niedere aliphatische Acylgruppe oder die Benzoylgruppe stehen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, wie ¯thanol, mit Wasserstoffperoxyd bei Siedetemperatur der Lösung oxydiert und das Reaktionprodukt gegebenenfalls venseift.
Verbindungen der Formel II, worin Ri für ein in Stellung 5 gebundenes Bromatom steht und R2 einen niedrigen aliphatischen Acylrest oder die Benzolgruppe bedeutet, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin Ri für Wasserstoff und R2 für einen niedrigen aliphatischen Acylrest oder die Benzoylgruppe stehen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, mit Hilfe von elementarem Brom bromiert.
Sofern die Verbindungen der Formel III noch nicht bekannt sind, können sie nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden :
Die durch Behandlung von Verbindungen der Formel V, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, mit Alkalimetallsulfiden und Schwefelpulver erhaltenen Verbindungen der Formel VI werden auf an sich bekannte Weise durch Reduktion in Verbindungen der Formel VII übergeführt. Durch Aufspaltung der Disulfidbrücke dieser Verbindungen in alkoholischer Lösung mit starken Alkalimetallbasen gelangt man zu den Alkalisalzen der Verbindungen der Formel III, woraus die freien Thiophenole auf an sich bekannte Weise hergestellt werden können.
Die Herstellung der entsprechend substituierten o-Amino-thiophenole wird analog zu dem beschriebenen Verfahren, ausgehend von entsprechend substituiertem o-Halogennitrobenzol, worin Halogen für Chlor, Brom oder Jod steht, durchgeführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Thieno-benzo- thiazin-Derivate der Formel I sind bei Raumtemperatur kristallisierte Verbindungen, die als Vulkanisations- beschleuniger, Antioxydantia und Antihelmintica verwendet werden können.
Sie stellen ausserdem wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von hochwirksamen Pharmaceutika dar.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit organischen oder anorganischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden z. B. verwendet : für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen und anderes ; für Suppositorien : natürliche oder gehärtete ) le und Wachse und anderes mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel-, Lösungsver- mittler, Süss-und Farbstoffe, Aromaten usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celoiusgraden und sind korrigiert.
EMI2.1
EMI2.2
Beispiel 1
4H-Thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-aminophenyl-sulfid
Zu einer Lösung von 104 g o-Aminothiophenol und 30 g Natriumhydroxyd in 500 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 173 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann weitere 11/2 Std. bei 60 gehalten Abkühlen, abfiltrieren und trocknen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je 700 cm3 Athanol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-aminophenylsulfid vom Smp.
109-111 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamidophenyl-sulfid
Zu einer kochenden Mischung von 60, 0 g (2-Nitrothienyl-3)-2-aminophenyl-sulfid in 180 ein3 Toluol werden während 5 Minuten 50 g Acetanhydrid hinzuge- tnopft und anschliessend noch weitere 15 Minuten gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen.
Nach dem Kristallisieren aus 650 em3 Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3) 2-acetamidophenyl-sulfid vom Smp. 159-161 . c) 4H-Thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 80 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet amidophenyl-sulfid, 80 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 600 cmS Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 150 Olbadtemperatur während Stunde, d. h. bis die Entwicklung vom Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 500 cm3 Ather während 21/2 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Atherextraktes wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 125 cm3 Chloroform kristallisiert. Das erhaltene reine 4H-Thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin, hat den Smp.
134-137 .
Beispiel 2 4-Acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
10, 0 g 4H-Thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 20, 7 cm3 Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit 40 cm3 Benzol verdünnt und abfiltriem. Nach zweimaligem Kristallisieren aus je 120 cm3 Essigsäureäthylester erhält man das reine 4-Acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin vom Smp.
161-163 .
Beispiel 3 6-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-chlorphenyl-sulfid
Zu einer Lösung von 192 g 2-Amino-4-chlorthio- phenol und 48, 2 g Natriumhydmxyd in 900 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 250 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann/s Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus ! je der dreifachen Menge Essigester erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-chlorphenyl-sulfid vom Smp. 165-167 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid
Zu einer kochenden Mischung von 267 g (2-Nitro thienyl-3)-2-amino-4-chlorphenyl-sulfii in 800 cm3 Toluol werden während 5 Minuten 192 g Acetanhydrid hinzugetropft und anschliessend noch 1 Stunde gekocht.
Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen. Nach dem Kristallisieren aus der zehnfachen Menge Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)- 2-acetamido-4-chlorphenyl-sulfid vom Smp. 178-181 . c) 6-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 96, 5 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet- amido-4-chlorphenyl-sulfid, 85 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 650 cm3 Dimethyl- formamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 150 Ölbadtemperatur während 40 Minuten, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm3 Ather während 3Va Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des s Atherextraktes wird der Eindampf-Rückstand vier, mal aus Chloroform und einmal aus Cyclohexan umkristallisiert. Das erhaltene, reine 6-Chlor-4H-thieno- [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 167-170 .
Beispiel 4 6-Chlor-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4] benzothiazin
2, 0 g 6-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 3, 55 cm3 Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Ein dampfrückstand zweimal aus je 20 cm3 Essigsäure äthylester kristallisiert. Das reine 6-Chlor-4-acetyl-4Hthieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 121-123 .
Beispiel 5
6-Methylmercapto-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methylmercapto- phenyl-sulfid
Zu einer Lösung von 342 g 2-Amino-4-methyl- mercapto-thiophenol und 80 g Natriumhydroxyd in 1, 5 Liter Methanol werden bei 60 in Portionen total 416 g 3-Brom-2-nitrothiophen hinzugegeben und dann /s Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der vierfachen Menge Essigester erhält man das reine (2-Nitno-thienyl-3)-2-amino-4-methylmercaptophenyl- sulfid vom Smp. 136-138 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-methylmercapto- phenyl-sulfid
Zu einer kochenden Mischung von 457 g (2-Nitrothienyl-3)-2-amino-4-methylmercapto-phenyl-sulfid in 1370 cm3 Toluol werden während 15 Minuten 315 g Acetanhydrid hinzugetropft und anschliessend noch 15 Minuten gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen.
Nach dem Kristallisieren aus der 25fachen Menge Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-4-mrethylmercapto- phenyl-sulfid vom Smp. 177-179 . c) 6-Methylmercapto-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 100 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet- amido-4-methylmercaptophenyl-sulfid, 85 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 650 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 150 Ölbadtemperatur während 1 Stunde, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm3 Äther während 3 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Atherextraktes wird der Eindampfrückstand viermal aus Chloroform umkristallisiert. Das erhaltene, reine 6-Methylmercapto-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4]benzothiazin hat den Smp. 123-125 .
Beispiel 6
6-Methylmercapto-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4] benzothiazin
2, 0 g 6-Methylmercapto-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 3, 4 cm3 Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 20 cm3 Essigsäureäthylester kristallisiert. Das reine 6-Methyl- mercapto-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 121-123 .
Beispiel 7
7-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitroithienyl-3)-2-acetamido-5-brom-phenylsulfid
Zu einer Lösung von 193 g (2-NitK)-thienyl-3)-2- acetamido-phenylsulfid in 800 cm3 Dimethylformamid werden bei einer Innentemperatur von 15-25 unter Rühren während 45 Minuten 100 cm3 Brom hinzu- getropft und anschliessend weitere 11/2 Stunden bei dieser
Tempenatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter gutem Rühren zu einer Lösung von 250 g Natriumpyrosulfit in 4 Liter Wasser gegeben. Die ausgefallene
Substanz wird abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und getrocknet.
Nach dem Umkristallisieren aus der
6fachen Volummenge Aceton erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-acetamido-5-brom-phenylsulfid vom
Smp. 178-180 . b) 7-Brom-4-H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 60, 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet- amido-5-brom-phenylsulfid, 60, 0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 3 g Kupferbronze und 450 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 160'Olbadtemperatur während 25 Minuten, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 1, 6 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm3 ¯ther während 3 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Atherextraktes wird der Eindampfrück- stand einmal aus Chloroform und dann aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene reine 7-Brom-4H-thieno- [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat einen unscharfen Smp. : ab 163= langsame Zersetzung.
Beispiel 8 7-Brom-4-acetyl-4H-thieno [273-b] [1, 41benzothiazin
3, 0 g 7-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 4, 5 cin Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180= :' Olbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingedampft und der Eindampfr ckstand aus 35 cm3 EssigsÏureÏthylester kochend umkristallisiert. Das erhaltene reine 7-Brom-4 acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp.
128-13Q'.
Beispiel 9 7-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-5-chlorphenyl-sulfid
Zu einer Lösung von 28 g 5, 5'-Dichlor-2, 2'-diamino- diphenyl-disulfid und 7, 04 g Natriumhydroxyd in
130 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 36, 5 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann 1,) Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der vierfachen Menge Äthylenchlorid erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-5-chlorphenyl-sulfid vom Smp. 158-1603. b) (2-Nitro-thienyI-3)-2-acetamido-5-chlorphenyl-suIfid
Zu einer kochenden Mischung von 15, 0 g (2-Nitrothienyl-3)-amino-5-chlorphenyl-sulfid in 45 cm3 Toluol werden während 5 Minuten 10, 8 g Acetanhydrid hinzu- getropft und anschliessend noch 1 Stunde gekocht. Nach gutem Kühlen wird abfiltriert und mit Toluol ausgewaschen. Nach dem Kristallisieren aus der 85fachen Menge ¯thanol, 80 %ig, erhÏlt man das reine (2-Nitrothienyl-3)-2-acetamido-5-chlorphenyl-sulfid vom Smp.
183-185=. c) 7-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 15, 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet- amido-5-chlorphenyl-sulfid, 15, 0 g feinpulverisiertem
Kaliumcarbonat, 1 g Kupferbronze und 120 cm3 Di methyiformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 150 Ölbadtemperatur während 15 Minuten, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 500 cm3
Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet während 31/o
Stunden mit 600 cin Ather extrahiert. Nach dem Ein dampfen des Ätherextraktes wird der Rückstand einmal aus Chloroform und zweimal aus Methanol umkristalli- siert. Das erhaltene, reine 7-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1,4] benzothiazin schmilzt ab 167 unter langsamer Zer setzung (unscharf).
Beispiel 10
7-Chlor-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
3, 0 g 7-Chlor-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 5, 3 cm3 Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 15 cma Essigsäureäthylester kristallisiert.
Das reine 7-Chlor-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzo- thiazin hat den Smp. 117-119 .
Beispiel 11
6-Methylsulfinyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3}-2-acetamido-4-methylsulfinyl- phenyl-sulfid
Zu einer kochenden Lösung von 10, 0 g (2-Nitro thienyl-3F2-acetamido4-methylmercapto-phenyl-sul1 ; id in 120 cm3 Athanol werden unter Rühren während '/,-) Stunde 3, 9 cm3 Wasserstoffperoxyd (35, 6 volumprozentig) hinzugetropft und anschliessend weitere 5 Stunden am Rückflusskühler gekocht. Zum Reaktionsgemisch werden 50 cm3 Wasser hinzugegeben und im Vakuum so lange eingedampft, bis kein Athanol mehr abdestilliert.
Der Eindampfcückstand wird mit 100 cm3 Benzol extrahiert, die Benzollösung mit 25 cma Wasser ausgewaschen und im Vakuum eingeengt. Das als Eindampfrückstand erhaltene (2-Nitro-thienyl-3)-2-acet- amido-4-methylsulfinyl-phenyl-sulfid wird ohne zu iso lieren weiterverwendet. b) 6-Methylsulfinyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 100 g (2-Nitrothienyl-3)-2-acet- amido-4-methylsulfinyl-phenyl-sulfid, 85 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 5 g Kupferbronze und 650 cm Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 150 Olbadtemperatur während 1 Stunde, d. h. bis die Entwicklung von Stickstoffmonoxyd beendet ist, erhitzt.
Das Reaktionsgernisch wird warm auf 2 Liter Wassor gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird in einem Soxhlet mit 350 cm3
Ather während 3 Stunden extrahiert. Nach dem Eindampfen des Ätherextraktes wird der Bindampfrückstand viermal aus Chloroform umkristallisiert. Das erhaltene, reine 6-Methylsulfinyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 239-241 .
Beispiel 12 6-Methylsulfinyl-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
3, 3 g 6-Methylsulfinyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzo thiazin und 5, 3 cm3 Acetanhydrid werden wahrend
3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 15 cm3 Essigsäure äthylester kristallisiert und so die im Titel genannte
Verbindung erhalten.
Beispiel 13 6-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) 2, 2'-Diamino-4, 4'-dibrom-diphenyl-disulfid
Bei Rückflusstemperatur werden langsam I33, 1 g
Hydrazinhydrat zu einem Gemisch von 195, 8 g 2, 2'-Di nitro-4, 4'-dibrom-diphenyl-disulfid und 1960 cm3 abs.
Athanol hinzugetropft. Anschliessend wird 5 Stunden weiter gekocht und dann die Reaktionslösung bei 60
Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Der Rückstand wird einmal aus der neunfachen Menge 80 o igem wässrigem Athanol und dann dreimal aus je der achtfachen Menge Isopropylalkohol umkristalli siert. Das reine 2, 2'-Diamino-4, 4'-dibrom-diphenyl-di- sulfid hat den Smp. 136-138 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-bromphenyl-sulfid
Zu einem Gemisch von 60, 9 g 2, 2'-Diamino-4, 4' dibrom-diphenyl-disulfid und 12, 9 g Natriumhydroxyd in 220 cm3 Methanol werden bei 60'ion Portionen total 62, 4 g 3-Brom-2-nitro-thiophen eingetragen und dann Va Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der neunfachen Menge Trichloräthylen erhält man das reine (2-NitroOienyl-3)-2-amino-4-bromphenyl-sulfid vom Smp. 163-165 . c) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-bromphenyl-sulfid
Ein Gemisch von 106 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino- 4-bromphenyl-sulfid und 550 cm3 konz. AmeisensÏure, etwa 98 %ig, wird 1/2 Stunde am R ckflu¯ gekocht. Abk hlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 45fachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-Nitro-thienyI-3)-2- bromphenyl-sulfid vom Zp. 238 . d) 6-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 7, 5 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-form amido-4-bromphenyl-sulfid, 13, 0 g fempulverisiertem Kaliumcarbonat, 0, 5 g Kupferbronze und 80 cm3 Di methylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 120 Ölbadtemperatur während 10 Minuten erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird warm auf 0, 5 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 150 cm3 Chloroform während einer Stunde am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach dem Kristallisieren aus Chloroform und dann zweimal aus Isopropanol erhält man das reine 6-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin vom Smp. 170-172 .
Beispiel 14
6-Brom-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
1, 0 g 6-Brom-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und
1, 62 g Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei
180¯ Ílbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Ein dampfrückstand zweimal aus je 5 cm3 Essigsäureäthyl- ester kristallisiert. Das reine 6-Brom-4-acetyl-4H-thieno- [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 116-118 .
Beispiel 15
6-Methoxy-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methoxyphenyl-sulfid
Zu einem Gemisch von 42, 7 g 3-Amino-4-mercapto- anisol-hydrochlorid und 17, 93 g Natriumhydroxyd in 330 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 46, 4 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann
1/2 Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der vierfachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methoxyphenyl-sulfid vom Smp. 164-165 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-methoxyphenyl- sulfid
Ein Gemisch von 61, 2 g (2-Nitno-thienyl-3)-2-amino- 4-methoxyphonyl-sulfid und 350 cm3 konz. Ameisen- säure, etwa 98 % ige, wird 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach drei- maligem Umkristallisieren aus je der 35fachen Menge Methyläthylketon erhält man das reine (2-Nitro-thienyl 3)-2-formamido-4-methoxyphenyl-sulfid vom Zp. 204 . c) 6-Methoxy-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 46, 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-form- amido-4-methoxyphenyl-sulfid, 90, 0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 2, 5 g Kupferbronze und 400 cm3 Di- methylformamid wird bei 130 Ölbadtemperatur während 35 Minuten enhitzt. Das Reaktionsgemisch wird warm auf 2, 0 Liter Wasser gegossen, abgek hlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird mit 1, 0 Liter Chloroform während 1 Stunde am Rückfluss gekocht, abfiltriert, und das Filtrat eingedampft. 9 g des Eindampfrückstandes werden in 50 cm3 Chloroform gelöst und an einer Säule mit 250 g Kieselgel absorbiert.
Die ersten 1000 cm3 Chloroform-Eluat werden verworfen und die darauffolgenden 1000 cm3 Chloroform Eluat für sich eingedampft. Nach dreimaligem Kristallisieren aus Benzol erhält man das reine 6-Methoxy-4Hthieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin vom Smp. 131-133 .
Beispiel 16 6-Methoxy-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
1, 0 g 6-Methoxy-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin und 1, 95 g Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ílbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Waserstrahlvakuum wird der Ein dampfrückstand zweimal aus je 5 cm3 Essigsäure äthylrester kristallxsiert. Das reine 6-Methoxy-4-acetyl- 4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 111 bis 113 .
Beispiel 17 6-Trifluormethyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) 2, 2'-Diamino-4, 4'-ditrifluormethyl-diphenyl-disulfid
Bei Rückflusstemperatur werden langsam 323 g Hydrazinhydrat zu einem Gemisch von 488, 76 g 2, 2' Dinitro-4, 4'-ditrifluormethyl-diphenyl-disulfid und 900 cm3 22ithanol hinzugetropft. Anschliessend wird 5 Stunden weitergekocht. Die Reaktionslösung wird bei 80 Badtemperatur im Wasserstrahlvakuum eingedampft, der Rückstand mit 900 cm3 Wasser versetzt und mit total 1500 cm3 Chloroform extrahiert.
Nach dem Auswaschen der Chloroformlösung mit 200 cm3 Wasser wird diese eingedampft und der Eindampfrück- stand im Hochvakuum destilliert. Die von 140-156 bei 0, 02 mm Hg übergehende Hauptfraktion wird für sich aufgefangen. Nach viermaligem Umkristallisieren aus je der 15fachen Menge n-Hexan erhält man das reine 2, 2'-Diamino-4, 4'-ditrifluormethyldiphenyl-disulfid vom Smp.
77-78 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-trifluormethyl- phenyl-sulfid
Zu einer Lösung von 217, 7 g 2, 2'-Diamino-4, 4'- ditrifluormethyl-diphenyl-disulfid und 45, 2 g Natrum- hydroxyd in 1100 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 235 g 3-Brom-2-nitro-thiophen hinzugegeben und dann 1/2 Stunde bei 60 gehalten. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der lOfachen Menge 80% igem wässrigem Athanol erhält man das reine (2-Nitro-thienyl3)-2-amino-4-trifluormethylphenyl-sulfid vom Smp. 146 bis 147 . c) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-trifluormethyl- phenyl-sulfid
Ein Gemisch von 200 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino- 4-trifluormethylphenyl-sulfid und 267 cm3 konzentrierte Ameisensäure, etwa 98 % ig, wird 2 Stunden am R ckflu¯ gekocht. Abk hlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der 10fachen Menge 4-Meiyl-pentanol-(2) erhält man das reine (2 Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-trifluormethylphenyl- sulfid vom Zp. 192 . d) 6-Trifluormethyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Zu einem Gemisch von 90, 0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 2, 0 g Kupferbronze und 150 cm3 Dimethylformamid wird unter Rühren bei 140 Innen temperatur während 20 Minuten eine Lösung von 35 ; 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-trnfluormethylphenyl- sulfid in 100 cnr Dimethylformamid hinzugetropft und sofort warm auf 1, 0 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet.
Die Rohsubstanz wird mit 500 cnr'Chloroform während 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach dreimaligem Kristallisieren aus Chloroform erhält man das reine 6-Trifluormethyl-4H-thienof2, 3-b] [1, 4] benzothiazin vom Smp. 162-164 .
Beispiel 18
6-Trifluormethyl-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4] benzothiazin
2, 0 g 6-Trifluormethyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzo- thiazin und 3, 36 g Acetanhydrid werden wÏhrend 3 Stunden bei 180 Ölbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Eindampfrückstand aus 150 cm3 tiefsiedendem Petroläther kristallisiert. Das reine 6-Trifluormethyl-4- acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp.
62-64 .
Beispiel 19
6-Cyano-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin a) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-cyanophenyl-sulfid
16, 9 g Zinksalz des 3-Amino-4-mercapto-benzonitrils werden bei Zimmertemperatur mit 150 cm3 konz. Salzsäure versetzt. Nach dem Abfiltrieren wird nachgewaschen und getrocknet. Zu einem Gemisch von 15, 19 g des erhaltenen 3-Amino-4-mercapto-benzonitril-hydro- chlorids, 6, 55 g Natriumhydroxy und 120 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 16, 9 g 3-Brom2-nitro-thiophen eingetnagen. Es wird noch 1/2 Stunde bei 60¯ gehalten. Abk hlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach viermaligem Umkristallisieren aus je der 17fachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-Nitro thienyl-3)-2-amino-4-cyanophenyl-sulfid vom Zp. 214 . b) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-cyanophenyl- sulfid
Ein Gemisch von 138, 7 g (2-Nitro-thienyl-3)-2- amino-4-cyanophenyl-sulfid und 950 cm3 konzentrierte Ameisensäure, etwa 98 % ig, wird 1/2 Stunde am R ckfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 40fachen Menge Methylisobutylketon erhält man das reine (2 Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-cyanophenyl-sulfid vom Zp. 213 . c) 6-Cyano-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 30, 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-form- amido-4-cyanophenylmsulfid, 90, 0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 2, 0 g Kupferbronze und 250 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stickstoffgasstrom bei 603 Ölbadtemperatur während 13/4 Stunden und dann bei 130 Olbad während 3/4 Stunden gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird warm auf 1, 5 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 50 () cm3 Chloroform während 2 Stunden am Rückfluss gekocht, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Nach dreimaligem Kristallisieren aus Chloroform wird anschliessend noch einmal aus Benzol umkristallisiert und so das reine 6-Cyano-4H- thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin vom Smp. 160-162 erhalten.
Beispiel 20 6-Cyano-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4 benzothiazin
1, 0 g 6-Cyano-4H-thieno[2,3-b][1, 4] benzothiazin und 2, 0 g Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Ílbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Ein dampfrückstand zwaimal aus je 10 cm3 Essigsäure äthylester kristallisiert. Das reine 6-Cyano-4-acetyl-4H- thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 158-160 .
Beispiel 21 6-Mefflglsulfonyl-4H-thieno [2, 3-b] [l, 4] benzothiazin a) 2, 2'-Dinitro-4, 4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid
Ein Gemisch von 13, 1 g Natriumsulfid, 3, 21 g Schwefelpulver und 95 cm3 abs. Athanol wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen auf 30 wird diese Lösung bei etwa 80 langsam zu der Lösung von 47, 13 g 5-Methylsulfonyl-2-chlornitro-benzol in 800 cm3 abs. Äthanol hinzugetropft. Anschliessend wird 2 Stunden weitergekocht. Abkühlen, abfiltrieren und den feuchten Rückstand in 800 cm3 Wasser aufschlämmen.
Wieder abfiltrieren, waschen und trocknen. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus je der 20fachen Menge Diäthylenglykol-monomethyläther erhält man das reine 2, 2'-Dinitro-4, 4t-dimethylsulfonyldiphenyl-disulfid vom Zp. 274 . b) 2, 2'-Diamino-4, 4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid
Bei R ckflu¯temperatur werden langsam 356 g Hydrazinhydrat zu einem Gemisch von 563 g 2, 2'-Dinitro-4, 4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid und 2420 cm abs. Athanol hinzugetropft. Anschliessend wird 5 Stunden weitergekocht. Abkühlen, mit etwa 625 cm3 SalzsÏure, 10 ig, auf pH 5, 1 einstellen, abfiltrieren und trocknen.
Nach viermaligem Umkristalli- sieren aus 80 %igem wϯrigem ¯thanol (60-bis 100- fach) erhÏlt man das reine 2,2'-Diamino-4,4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfid vom Smp. 196-197¯. c) (2-Nitro-thienyl-3)-2-amino-4-methylsulfonyl phenyl-sulfid
Zu e ! nem Gemisch von 168 g 2, 2'-Diamino-4, 4'- dimethy ! sulfonyMiphenyl-disuIfid und 33, 6 g Natrum- hydroxyd in 615 cm3 Methanol werden bei 60 in Portionen total 173 g 3-Brom-2-nitro-thiophen (Smp.
81-83¯) hinzugegeben und dann 1/2 Stunde weiter bei 60¯ gehalten. Abk hlen, abfiltrieren und trocknen.
Nach virrmaligem Umkristallisieren aus je der 25fachen Menge Chlorbenzol erhält man das reine (2-Nitrothienyl-3)-2-amino-4-methylsulfonylphenyl - sulfid vom Zp. 182 . d) (2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-methylsulfonyl- phenyl-sulSd
Ein Gemisch von 165, 2 g (2-Nitro-thienyl-3)-2 aminoRmethylsulfoinylphenyl-sulfid und 250 cm3 konz.
Amaisensäupe, etwa 9 8% ig, wird während 1/2 Stunde am Rückfluss gekocht. Abkühlen, abfiltrieren und trock nen, Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je der 6fachen Menge Diäthylenglykol-monomethyläther erhält nan das reine t2-Nitro-thienyl-3)-2-formamido-4-methyl- sulfonylphenyl-Sulfid vom Zp.
217 . e) 6-Methylsulfonyl-4H-thienot2, 3-b] t l, 4] benzothiazin
Ein Gemisch von 20, 0 g (2-Nitro-thienyl-3)-2-form- amido-4-methylsulfonylphenyl-sulfid, 60,0 g feinpulverisiertem Kaliumcarbonat, 1,5 g Kupferbronze und 200 cm3 Dimethylformamid wird unter einem Stick stoffgasstrom in einem itlbad 20 Minuten auf 100 ,
15 Minuten auf 120¯ und 30 Minuten auf 140 erhitzt.
Das Reaktnonsgemisch wird warm auf 1 Liter Wasser gegossen, abgekühlt, abfiltriert und getrocknet. Die Rohsubstanz wird mit 300 cm3 Chloroform während
1 Stunde am R ckflu¯ gekocht, abfiltriert und das
Filtrat eingedampft. Zwetmal aus Chloroform und einmal aus Isopropanol kristallisieren. Das erhaltene, reine 6-Methylsulfonyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 203-205 .
Beispiel 22 6-Methylsulfonyl-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin
1, 0 g 6-Methylsulfonyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzo- thiazin und 1, 62 g Acetanhydrid werden während 3 Stunden bei 180 Olbadtemperatur am Rückfluss gekocht. Nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum wird der Eindampfrückstand zweimal aus je 15 cm3 Essigsäureäthylester kristallisiert. Das reine 6-Methyl- sulfonyl-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazin hat den Smp. 173-175 .
Process for the preparation of new'Fhieno-benzothiazine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new thieno-benzothiazine derivatives of the formula I, in which Ri is hydrogen, chlorine, bromine or a lower alkoxy, lower alkyl mercapto, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfinyl, lower aliphatic acyl , denotes the trifluoromethyl or the cyano group.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by heating compounds of the formula II in which R2 is hydrogen, a lower aliphatic acyl radical or the benzoyl group in a suitable alkaline medium. A suspension of potassium carbonate in dimethylformamide is preferably used as the alkaline medium and the reaction is carried out in the presence of copper bronze.
In the intramolecular ring closure brought about by this reaction, a rearrangement occurs which has so far only been observed in the literature for diphenyl ethers and diphenyl sulfides and has been referred to as the Smiles rearrangement. However, it was not previously known that the Smiles rearrangement also occurs in heterocyclic sulfides.
The compounds of the formula I thus obtained can be converted by acylation into the corresponding compounds n of the formula I, which are substituted in position 4 by a lower aliphatic acyl group or the benzoyl group.
A preferred embodiment of the process according to the invention consists in that compounds of the formula II in dimethylformamide with finely powdered potassium carbonate and copper bronze are heated to about 120-150 ° C. for 1/4 to 1 hour. After the reaction mixture has cooled, the compounds of the formula I obtained are isolated and purified in a manner known per se. The compounds of formula I obtained in this way can be obtained by acylation with the aid of known acylation agents, e.g. B.
Formic acid, acid anhydrides or chlorides, can be converted into the corresponding compounds of the formula I, which are acylated in position 4.
The compounds of the formula II used as starting compounds can be prepared as follows:
A solution of a compound of the formula III in methanolic sodium hydroxide solution is added in portions to a compound of the formula IV in which Hal is chlorine, bromine or iodine, the reaction mixture is heated to boiling for 1/2 to 2 hours and isolated therefrom in a manner known per se the compound of the formula H (R2 = H) by filtration and crystallization.
This compound is then converted by reaction with known acylating agents (for example formic acid, acetic anhydride or benzoyl chloride) into compounds of the formula II, in which R2 stands for a lower aliphatic acyl group or the benzoyl group. This reaction is expediently carried out in an inert organic solvent, such as e.g. B. toluene or other aromatic hydrocarbons performed.
Compounds of the formula II in which Ri is a lower alkylsulfinyl group are conveniently obtained by adding compounds of the general formula II in which Ri is a lower alkyl mercapto group and R2 is a lower aliphatic acyl group or the benzoyl group in an inert under the reaction conditions organic solvents, e.g. B. a lower alcohol such as ¯thanol is oxidized with hydrogen peroxide at the boiling point of the solution and the reaction product optionally venseift.
Compounds of the formula II in which Ri is a bromine atom bonded in the 5 position and R2 is a lower aliphatic acyl radical or the benzene group can also be prepared by adding compounds of the formula II in which Ri is hydrogen and R2 is a lower aliphatic acyl radical or the benzoyl group are brominated in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example dimethylformamide, with the aid of elemental bromine.
If the compounds of the formula III are not yet known, they can be prepared by the following process:
The compounds of the formula VI obtained by treating compounds of the formula V in which Hal is chlorine, bromine or iodine with alkali metal sulfides and sulfur powder are converted into compounds of the formula VII by reduction in a manner known per se. By splitting the disulfide bridge of these compounds in alcoholic solution with strong alkali metal bases, one arrives at the alkali metal salts of the compounds of the formula III, from which the free thiophenols can be prepared in a manner known per se.
The preparation of the correspondingly substituted o-amino-thiophenols is carried out analogously to the process described, starting from correspondingly substituted o-halonitrobenzene, in which halogen represents chlorine, bromine or iodine.
The thienobenzothiazine derivatives of the formula I prepared according to the invention are compounds which crystallize at room temperature and can be used as vulcanization accelerators, antioxidants and anthelmintics.
They are also valuable intermediates for the synthesis of highly effective pharmaceuticals.
The new compounds can be used as medicaments alone or in appropriate dosage forms for enteral administration. In order to produce suitable drug forms, these are processed with organic or inorganic, pharmacologically indifferent auxiliary substances. As auxiliaries such. B. used: for tablets and dragees: milk sugar, starch, talc, stearic acid, etc.; for syrups: cane sugar, invert sugar, glucose solutions and others; for suppositories: natural or hardened oils and waxes and more.
In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners, colorants, aromatics, etc.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celoius and have been corrected.
EMI2.1
EMI2.2
example 1
4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine a) (2-nitro-thienyl-3) -2-aminophenyl sulfide
To a solution of 104 g of o-aminothiophenol and 30 g of sodium hydroxide in 500 cm3 of methanol, a total of 173 g of 3-bromo-2-nitro-thiophene are added in portions at 60 and then kept at 60 for a further 11/2 hours. Cool down, filter off and dry. After recrystallizing twice from 700 cm3 of ethanol each time, pure (2-nitro-thienyl-3) -2-aminophenyl sulfide with a melting point of.
109-111. b) (2-Nitro-thienyl-3) -2-acetamidophenyl sulfide
50 g of acetic anhydride are added to a boiling mixture of 60.0 g of (2-nitrothienyl-3) -2-aminophenyl sulfide in 180% of toluene over a period of 5 minutes and then boiled for a further 15 minutes. After cooling well, it is filtered off and washed out with toluene.
After crystallization from 650 cubic meters of acetone, pure (2-nitro-thienyl-3) 2-acetamidophenyl sulfide with a melting point of 159-161 is obtained. c) 4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine
A mixture of 80 g of (2-nitro-thienyl-3) -2-acet amidophenyl sulfide, 80 g of finely powdered potassium carbonate, 5 g of copper bronze and 600 cmS dimethylformamide is under a nitrogen gas stream at 150 oil bath temperature for one hour, i.e. H. until the development of nitric oxide has ended, heated.
The reaction mixture is poured warm onto 2 liters of water, cooled, filtered off and dried. The raw substance is extracted in a Soxhlet with 500 cm3 of ether for 21/2 hours. After evaporation of the ether extract, the evaporation residue is crystallized twice from 125 cm3 of chloroform each time. The pure 4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine obtained has the m.p.
134-137.
Example 2 4-Acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
10.0 g of 4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine and 20.7 cm3 of acetic anhydride are refluxed for 3 hours at an oil bath temperature of 180. After cooling, it is diluted with 40 cm3 of benzene and filtered off. After two crystallizations from 120 cm3 of ethyl acetate each time, pure 4-acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine with a melting point of.
161-163.
Example 3 6-Chloro-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine a) (2-Nitro-thienyl-3) -2-amino-4-chlorophenyl sulfide
To a solution of 192 g of 2-amino-4-chlorothiophene and 48.2 g of sodium hydroxide in 900 cm3 of methanol, a total of 250 g of 3-bromo-2-nitro-thiophene are added in portions at 60 and then at 60 for an hour held. Cool, filter off and dry.
After recrystallizing twice! the pure (2-nitro-thienyl-3) -2-amino-4-chlorophenyl sulfide with a melting point of 165-167 is obtained for every three times the amount of ethyl acetate. b) (2-Nitro-thienyl-3) -2-acetamido-4-chlorophenyl sulfide
192 g of acetic anhydride are added dropwise over 5 minutes to a boiling mixture of 267 g of (2-nitro thienyl-3) -2-amino-4-chlorophenyl-sulfii in 800 cm3 of toluene and the mixture is then boiled for a further hour.
After cooling well, it is filtered off and washed out with toluene. After crystallization from ten times the amount of acetone, pure (2-nitro-thienyl-3) -2-acetamido-4-chlorophenyl sulfide with a melting point of 178-181 is obtained. c) 6-chloro-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
A mixture of 96.5 g (2-nitro-thienyl-3) -2-acet-amido-4-chlorophenyl sulfide, 85 g finely powdered potassium carbonate, 5 g copper bronze and 650 cm3 dimethylformamide is under a nitrogen gas stream at 150 oil bath temperature for 40 minutes, d. H. until the development of nitric oxide has ceased, heated.
The reaction mixture is poured warm onto 2 liters of water, cooled, filtered off and dried. The raw substance is extracted in a Soxhlet with 350 cm3 of ether for 3Va hours. After evaporation of the ether extract, the evaporation residue is recrystallized four times from chloroform and once from cyclohexane. The pure 6-chloro-4H-thieno- [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine obtained has the melting point 167-170.
Example 4 6-Chloro-4-acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
2.0 g of 6-chloro-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine and 3.55 cm3 of acetic anhydride are refluxed for 3 hours at an oil bath temperature of 180. After evaporation in a water jet vacuum, the residue is crystallized twice from 20 cm3 of ethyl acetate each time. The pure 6-chloro-4-acetyl-4Hthieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine has the melting point 121-123.
Example 5
6-methylmercapto-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine a) (2-nitro-thienyl-3) -2-amino-4-methylmercaptophenyl sulfide
To a solution of 342 g of 2-amino-4-methyl-mercapto-thiophenol and 80 g of sodium hydroxide in 1.5 liters of methanol, a total of 416 g of 3-bromo-2-nitrothiophene are added in portions at 60 and then at 60 for an hour held. Cool, filter off and dry.
After two recrystallizations from four times the amount of ethyl acetate each time, the pure (2-nitro-thienyl-3) -2-amino-4-methylmercaptophenyl sulfide with a melting point of 136-138 is obtained. b) (2-nitro-thienyl-3) -2-acetamido-4-methylmercaptophenyl sulfide
To a boiling mixture of 457 g of (2-nitrothienyl-3) -2-amino-4-methylmercapto-phenyl-sulfide in 1370 cm3 of toluene, 315 g of acetic anhydride are added dropwise over 15 minutes and then boiled for a further 15 minutes. After cooling well, it is filtered off and washed out with toluene.
After crystallization from 25 times the amount of acetone, pure (2-nitro-thienyl-3) -2-acetamido-4-methylmercaptophenyl sulfide with a melting point of 177-179 is obtained. c) 6-methylmercapto-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
A mixture of 100 g (2-nitro-thienyl-3) -2-acet-amido-4-methylmercaptophenyl-sulfide, 85 g finely powdered potassium carbonate, 5 g copper bronze and 650 cm3 dimethylformamide is under a nitrogen gas stream at 150 oil bath temperature for 1 hour, d. H. until the development of nitric oxide has ceased, heated. The reaction mixture is poured warm onto 2 liters of water, cooled, filtered off and dried.
The raw substance is extracted in a Soxhlet with 350 cm3 ether for 3 hours. After evaporation of the ether extract, the evaporation residue is recrystallized four times from chloroform. The pure 6-methylmercapto-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine obtained has the melting point 123-125.
Example 6
6-methylmercapto-4-acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
2.0 g of 6-methylmercapto-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine and 3.4 cm3 of acetic anhydride are refluxed for 3 hours at 180 oil bath temperature. After evaporation in a water jet vacuum, the evaporation residue is crystallized twice from 20 cm3 of ethyl acetate each time. The pure 6-methyl-mercapto-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine has the melting point 121-123.
Example 7
7-Bromo-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine a) (2-nitroithienyl-3) -2-acetamido-5-bromophenyl sulfide
100 cm3 of bromine are added dropwise to a solution of 193 g of (2-NitK) -thienyl-3) -2-acetamido-phenylsulfide in 800 cm3 of dimethylformamide at an internal temperature of 15-25 with stirring for 45 minutes, followed by a further 11 / 2 hours with this one
Temperature stirred. The reaction mixture is added to a solution of 250 g of sodium pyrosulfite in 4 liters of water with thorough stirring. The unusual one
The substance is filtered off, washed well with water and dried.
After recrystallizing from the
The pure (2-nitro-thienyl-3) -2-acetamido-5-bromophenyl sulfide is obtained from 6 times the volume of acetone
M.p. 178-180. b) 7-Bromo-4-H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
A mixture of 60.0 g (2-nitro-thienyl-3) -2-acet-amido-5-bromophenyl sulfide, 60.0 g finely powdered potassium carbonate, 3 g copper bronze and 450 cm3 dimethylformamide is under a stream of nitrogen gas at 160 ' Oil bath temperature for 25 minutes, d. H. until the development of nitric oxide has ceased, heated. The reaction mixture is poured warm onto 1.6 liters of water, cooled, filtered off and dried.
The raw substance is extracted in a Soxhlet with 350 cm3 ¯ther for 3 hours. After evaporation of the ether extract, the evaporation residue is recrystallized once from chloroform and then from methanol. The pure 7-bromo-4H-thieno- [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine obtained has a fuzzy melting point: from 163 = slow decomposition.
Example 8 7-Bromo-4-acetyl-4H-thieno [273-b] [1,41benzothiazine
3.0 g of 7-bromo-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine and 4.5 of an acetic anhydride are refluxed for 3 hours at 180 =: 'oil bath temperature. After cooling, it is evaporated in vacuo and the evaporation residue is recrystallized at the boil from 35 cm3 of ethyl acetate. The pure 7-bromo-4 acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine obtained has the mp.
128-13Q '.
Example 9 7-Chloro-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine a) (2-Nitro-thienyl-3) -2-amino-5-chlorophenyl sulfide
To a solution of 28 g of 5, 5'-dichloro-2, 2'-diamino-diphenyl disulfide and 7.0 g of sodium hydroxide in
130 cm3 of methanol are added at 60 in portions, a total of 36.5 g of 3-bromo-2-nitro-thiophene and then held at 60 for 1.) hour. Cool, filter off and dry.
After two recrystallization from four times the amount of ethylene chloride each time, pure (2-nitro-thienyl-3) -2-amino-5-chlorophenyl sulfide with a melting point of 158-1603 is obtained. b) (2-Nitro-thienyI-3) -2-acetamido-5-chlorophenyl-suIfid
To a boiling mixture of 15.0 g of (2-nitrothienyl-3) amino-5-chlorophenyl sulfide in 45 cm3 of toluene, 10.8 g of acetic anhydride are added dropwise over 5 minutes and then boiled for a further hour. After cooling well, it is filtered off and washed out with toluene. After crystallization from 85 times the amount of 80% ethanol, pure (2-nitrothienyl-3) -2-acetamido-5-chlorophenyl sulfide is obtained with a melting point.
183-185 =. c) 7-chloro-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
A mixture of 15.0 g (2-nitro-thienyl-3) -2-acet-amido-5-chlorophenyl sulfide, 15.0 g finely powdered
Potassium carbonate, 1 g of copper bronze and 120 cm3 of di methyiformamide are added under a stream of nitrogen gas at an oil bath temperature of 15 minutes, i.e. H. until the development of nitric oxide has ceased, heated. The reaction mixture warms up to 500 cm3
Poured water, cooled, filtered off and dried.
The raw substance is in a Soxhlet during 31 / o
Extracted with 600 cin ether for hours. After the ether extract has evaporated, the residue is recrystallized once from chloroform and twice from methanol. The pure 7-chloro-4H-thieno [2, 3-b] [1,4] benzothiazine obtained melts from 167 with slow decomposition (indistinct).
Example 10
7-Chloro-4-acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
3.0 g of 7-chloro-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine and 5.3 cm3 of acetic anhydride are refluxed for 3 hours at 180 oil bath temperature. After evaporation in vacuo, the evaporation residue is crystallized twice from 15 cma ethyl acetate each time.
The pure 7-chloro-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine has the melting point 117-119.
Example 11
6-methylsulfinyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine a) (2-nitro-thienyl-3} -2-acetamido-4-methylsulfinyl-phenyl-sulfide
To a boiling solution of 10.0 g (2-nitrothienyl-3F2-acetamido4-methylmercapto-phenyl-sul1; id in 120 cm3 of ethanol, 3.9 cm3 of hydrogen peroxide (35.6 percent by volume) are added with stirring for 1/2 hour ) was added dropwise and then boiled for a further 5 hours on the reflux condenser. 50 cm3 of water are added to the reaction mixture and the mixture is evaporated in vacuo until no more ethanol is distilled off.
The evaporation residue is extracted with 100 cm3 of benzene, the benzene solution is washed out with 25 cm3 of water and concentrated in vacuo. The (2-nitro-thienyl-3) -2-acet-amido-4-methylsulfinyl-phenyl-sulfide obtained as evaporation residue is reused without isolating. b) 6-methylsulfinyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
A mixture of 100 g of (2-nitrothienyl-3) -2-acet-amido-4-methylsulfinyl-phenyl-sulfide, 85 g of finely powdered potassium carbonate, 5 g of copper bronze and 650 cm of dimethylformamide is under a nitrogen gas stream at 150 oil bath temperature for 1 hour, d. H. until the development of nitric oxide has ceased, heated.
The reaction mixture is poured warm onto 2 liters of water, cooled, filtered off and dried.
The raw substance is in a Soxhlet with 350 cm3
Ether extracted for 3 hours. After the ether extract has been evaporated, the binding vapor residue is recrystallized four times from chloroform. The pure 6-methylsulfinyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine obtained has the melting point 239-241.
Example 12 6-Methylsulfinyl-4-acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
3.3 g of 6-methylsulfinyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzo thiazine and 5.3 cm3 of acetic anhydride are during
Boiled under reflux at 180 oil bath temperature for 3 hours. After evaporation in vacuo, the evaporation residue is crystallized twice from 15 cm3 of ethyl acetate each time, and so is the one mentioned in the title
Connection received.
Example 13 6-Bromo-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine a) 2,2'-Diamino-4,4'-dibromo-diphenyl-disulfide
At the reflux temperature, I33.1 g
Hydrazine hydrate to a mixture of 195.8 g of 2,2'-di nitro-4, 4'-dibromodiphenyl disulfide and 1960 cm3 of abs.
Ethanol was added dropwise. The mixture is then further boiled for 5 hours and then the reaction solution at 60
Bath temperature evaporated in a water jet vacuum.
The residue is recrystallized once from nine times the amount of 80% aqueous ethanol and then three times from eight times the amount of isopropyl alcohol. The pure 2, 2'-diamino-4, 4'-dibromo-diphenyl-disulfide has the melting point 136-138. b) (2-Nitro-thienyl-3) -2-amino-4-bromophenyl sulfide
To a mixture of 60.9 g of 2,2'-diamino-4, 4 'dibromo-diphenyl disulfide and 12.9 g of sodium hydroxide in 220 cm3 of methanol, a total of 62.4 g of 3-bromo-2 -nitro-thiophene entered and then held at 60 Va hour. Cool, filter off and dry.
After three recrystallization from nine times the amount of trichlorethylene each time, pure (2-nitro-oienyl-3) -2-amino-4-bromophenyl sulfide with a melting point of 163-165 is obtained. c) (2-Nitro-thienyl-3) -2-formamido-4-bromophenyl sulfide
A mixture of 106 g of (2-nitro-thienyl-3) -2-amino-4-bromophenyl sulfide and 550 cm3 of conc. Formic acid, about 98%, is refluxed for 1/2 hour. Cool, filter and dry.
After recrystallizing twice from 45 times the amount of chlorobenzene, the pure (2-nitro-thienyl-3) -2-bromophenyl sulfide from Zp. 238. d) 6-Bromo-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
A mixture of 7.5 g of (2-nitro-thienyl-3) -2-form amido-4-bromophenyl sulfide, 13.0 g of pulverized potassium carbonate, 0.5 g of copper bronze and 80 cm3 of dimethylformamide is added under a stream of nitrogen gas 120 heated oil bath temperature for 10 minutes.
The reaction mixture is poured warm onto 0.5 liters of water, cooled, filtered off and dried. The crude substance is refluxed with 150 cm3 of chloroform for one hour, filtered off and the filtrate is evaporated. After crystallization from chloroform and then twice from isopropanol, pure 6-bromo-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine with a melting point of 170-172 is obtained.
Example 14
6-Bromo-4-acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
1.0 g of 6-bromo-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine and
1, 62 g of acetic anhydride are for 3 hours at
180¯ oil bath temperature refluxed. After evaporation in a water-jet vacuum, the vapor residue is crystallized twice from 5 cm3 ethyl acetate each time. The pure 6-bromo-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine has the melting point 116-118.
Example 15
6-methoxy-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine a) (2-nitro-thienyl-3) -2-amino-4-methoxyphenyl sulfide
To a mixture of 42.7 g of 3-amino-4-mercapto-anisole hydrochloride and 17.93 g of sodium hydroxide in 330 cm3 of methanol, a total of 46.4 g of 3-bromo-2-nitro-thiophene are added at 60 in portions and then
Maintained at 60 for 1/2 hour. Cool, filter off and dry.
After two recrystallizations from four times the amount of chlorobenzene each time, pure (2-nitro-thienyl-3) -2-amino-4-methoxyphenyl sulfide with a melting point of 164-165 is obtained. b) (2-nitro-thienyl-3) -2-formamido-4-methoxyphenyl sulfide
A mixture of 61.2 g (2-nitnothienyl-3) -2-amino-4-methoxyphonyl-sulfide and 350 cm3 of conc. Formic acid, about 98% strength, is refluxed for 1/2 hour. Cool, filter off and dry.
After three recrystallization from 35 times the amount of methyl ethyl ketone, the pure (2-nitro-thienyl 3) -2-formamido-4-methoxyphenyl sulfide of Zp. 204. c) 6-methoxy-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
A mixture of 46.0 g (2-nitro-thienyl-3) -2-form-amido-4-methoxyphenyl sulfide, 90.0 g finely powdered potassium carbonate, 2.5 g copper bronze and 400 cm3 dimethylformamide is added at 130 Heated oil bath temperature for 35 minutes. The reaction mixture is poured warm onto 2.0 liters of water, cooled, filtered off and dried.
The crude substance is refluxed with 1.0 liter of chloroform for 1 hour, filtered off, and the filtrate is evaporated. 9 g of the evaporation residue are dissolved in 50 cm3 of chloroform and absorbed on a column with 250 g of silica gel.
The first 1000 cm3 chloroform eluate are discarded and the following 1000 cm3 chloroform eluate are evaporated separately. Crystallization three times from benzene gives pure 6-methoxy-4Hthieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine of melting point 131-133.
Example 16 6-Methoxy-4-acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
1.0 g of 6-methoxy-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine and 1.95 g of acetic anhydride are refluxed for 3 hours at 180 Ílbath temperature. After evaporation in a water jet vacuum, the residue is crystallized twice from 5 cm3 of acetic acid ethyl ester each time. The pure 6-methoxy-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine has the melting point 111 to 113.
Example 17 6-Trifluoromethyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine a) 2,2'-Diamino-4,4'-ditrifluoromethyl-diphenyl disulfide
At the reflux temperature, 323 g of hydrazine hydrate are slowly added dropwise to a mixture of 488.76 g of 2,2'-dinitro-4, 4'-ditrifluoromethyldiphenyl disulfide and 900 cm3 of 22ithanol. The cooking is then continued for 5 hours. The reaction solution is evaporated at 80 bath temperature in a water-jet vacuum, the residue is mixed with 900 cm3 of water and extracted with a total of 1500 cm3 of chloroform.
After washing out the chloroform solution with 200 cm3 of water, it is evaporated and the evaporation residue is distilled in a high vacuum. The main fraction passing from 140-156 at 0.02 mm Hg is collected for itself. After four recrystallization from 15 times the amount of n-hexane each time, the pure 2,2'-diamino-4,4'-ditrifluoromethyldiphenyl disulfide of mp.
77-78. b) (2-nitro-thienyl-3) -2-amino-4-trifluoromethylphenyl sulfide
To a solution of 217.7 g of 2,2'-diamino-4, 4'-ditrifluoromethyldiphenyl disulfide and 45.2 g of sodium hydroxide in 1100 cm3 of methanol, a total of 235 g of 3-bromo-2 -nitro-thiophene added and then held at 60 for 1/2 hour. Cool, filter off and dry.
After three recrystallizations from 10 times the amount of 80% aqueous ethanol each time, pure (2-nitro-thienyl3) -2-amino-4-trifluoromethylphenyl sulfide with a melting point of 146 to 147 is obtained. c) (2-Nitro-thienyl-3) -2-formamido-4-trifluoromethylphenyl sulfide
A mixture of 200 g (2-nitro-thienyl-3) -2-amino-4-trifluoromethylphenyl-sulfide and 267 cm3 concentrated formic acid, about 98%, is refluxed for 2 hours. Cool, filter and dry.
After three recrystallization from 10 times the amount of 4-Meiyl-pentanol- (2), the pure (2-nitro-thienyl-3) -2-formamido-4-trifluoromethylphenyl sulfide of Zp. 192. d) 6-Trifluoromethyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
To a mixture of 90.0 g of finely powdered potassium carbonate, 2.0 g of copper bronze and 150 cm3 of dimethylformamide, a solution of 35; 0 g of (2-nitro-thienyl-3) -2-formamido-4-trnfluoromethylphenyl sulfide in 100 cnr dimethylformamide was added dropwise and immediately poured warm onto 1.0 liter of water, cooled, filtered off and dried.
The raw substance is refluxed with 500 cnr'Chloroform for 1/2 hour, filtered off and the filtrate is evaporated. After three crystallizations from chloroform, pure 6-trifluoromethyl-4H-thienof2, 3-b] [1,4] benzothiazine with a melting point of 162-164 is obtained.
Example 18
6-Trifluoromethyl-4-acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
2.0 g of 6-trifluoromethyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine and 3.36 g of acetic anhydride are refluxed for 3 hours at 180 oil bath temperature. After evaporation in a water jet vacuum, the evaporation residue is crystallized from 150 cm3 of low-boiling petroleum ether. The pure 6-trifluoromethyl-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine has the mp.
62-64.
Example 19
6-cyano-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine a) (2-nitro-thienyl-3) -2-amino-4-cyanophenyl-sulfide
16.9 g of the zinc salt of 3-amino-4-mercapto-benzonitrile are concentrated at room temperature with 150 cm3. Hydrochloric acid added. After filtering off, it is washed and dried. To a mixture of 15.19 g of the 3-amino-4-mercapto-benzonitrile hydrochloride obtained, 6.55 g of sodium hydroxide and 120 cm3 of methanol, a total of 16.9 g of 3-bromo-2-nitro-thiophene are added at 60 in portions gnaw. It is held at 60¯ for another 1/2 hour. Cool, filter and dry.
After four recrystallization from 17 times the amount of chlorobenzene, the pure (2-nitro thienyl-3) -2-amino-4-cyanophenyl sulfide from Zp. 214. b) (2-nitro-thienyl-3) -2-formamido-4-cyanophenyl sulfide
A mixture of 138.7 g of (2-nitro-thienyl-3) -2-amino-4-cyanophenyl sulfide and 950 cm3 of concentrated formic acid, about 98%, is refluxed for 1/2 hour. Cool, filter off and dry.
After two recrystallizations from 40 times the amount of methyl isobutyl ketone each time, the pure (2 nitro-thienyl-3) -2-formamido-4-cyanophenyl sulfide from Zp. 213. c) 6-cyano-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
A mixture of 30.0 g (2-nitro-thienyl-3) -2-form-amido-4-cyanophenylmsulfide, 90.0 g finely powdered potassium carbonate, 2.0 g copper bronze and 250 cm3 dimethylformamide is under a nitrogen gas stream at 603 oil bath temperature held for 13/4 hours and then at 130 oil bath for 3/4 hours.
The reaction mixture is poured warm onto 1.5 liters of water, cooled, filtered off and dried. The crude substance is refluxed with 50 cm 3 of chloroform for 2 hours, filtered off and the filtrate is evaporated. After three crystallizations from chloroform, the mixture is then recrystallized again from benzene and the pure 6-cyano-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine with a melting point of 160-162 is obtained.
Example 20 6-Cyano-4-acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4 benzothiazine
1.0 g of 6-cyano-4H-thieno [2,3-b] [1, 4] benzothiazine and 2.0 g of acetic anhydride are refluxed for 3 hours at 180 ° bath temperature. After evaporation in a water jet vacuum, the residue is crystallized twice from 10 cm3 ethyl acetate each time. The pure 6-cyano-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine has the melting point 158-160.
Example 21 6-Mefflglsulfonyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine a) 2,2'-Dinitro-4,4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfide
A mixture of 13.1 g sodium sulfide, 3.21 g sulfur powder and 95 cm3 abs. Ethanol is refluxed for 2 hours. After cooling to 30, this solution is slowly added to the solution of 47.13 g of 5-methylsulfonyl-2-chloronitro-benzene in 800 cm3 of abs. Ethanol added dropwise. Then continue cooking for 2 hours. Cool, filter off and slurry the moist residue in 800 cm3 of water.
Filter off again, wash and dry. After three recrystallization from 20 times the amount of diethylene glycol monomethyl ether, the pure 2,2'-dinitro-4,4t-dimethylsulfonyldiphenyl disulfide of Zp. 274. b) 2, 2'-diamino-4, 4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfide
At the reflux temperature, 356 g of hydrazine hydrate are slowly added to a mixture of 563 g of 2,2'-dinitro-4, 4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfide and 2420 cm of abs. Ethanol was added dropwise. The cooking is then continued for 5 hours. Cool, adjust to pH 5.1 with about 625 cm3 hydrochloric acid, 10 ig, filter off and dry.
After four recrystallization from 80% aqueous ethanol (60 to 100 fold), the pure 2,2'-diamino-4,4'-dimethylsulfonyl-diphenyl-disulfide with a melting point of 196-197¯ is obtained . c) (2-Nitro-thienyl-3) -2-amino-4-methylsulfonyl phenyl sulfide
To e! a mixture of 168 g of 2, 2'-diamino-4, 4'-dimethy! sulfonyMiphenyl-disulfide and 33.6 g of sodium hydroxide in 615 cm3 of methanol are added in portions to a total of 173 g of 3-bromo-2-nitro-thiophene (mp.
81-83¯) was added and then kept at 60¯ for 1/2 hour. Cool, filter and dry.
After repeated recrystallization from 25 times the amount of chlorobenzene, the pure (2-nitrothienyl-3) -2-amino-4-methylsulfonylphenyl sulfide from Zp. 182 d) (2-Nitro-thienyl-3) -2-formamido-4-methylsulfonyl-phenyl-sulSd
A mixture of 165.2 g (2-nitro-thienyl-3) -2 aminoRmethylsulfoinylphenyl-sulfide and 250 cm3 of conc.
Amaisensäupe, about 9 8%, is refluxed for 1/2 hour. Cool down, filter off and dry. After recrystallizing twice from 6 times the amount of diethylene glycol monomethyl ether, the pure t2-nitro-thienyl-3) -2-formamido-4-methylsulfonylphenyl sulfide from Zp.
217. e) 6-methylsulfonyl-4H-thienot2, 3-b] t 1,4] benzothiazine
A mixture of 20.0 g of (2-nitro-thienyl-3) -2-form amido-4-methylsulfonylphenyl sulfide, 60.0 g of finely powdered potassium carbonate, 1.5 g of copper bronze and 200 cm3 of dimethylformamide is under a stream of nitrogen gas in an itl bath 20 minutes to 100,
Heated to 120¯ for 15 minutes and 140 for 30 minutes.
The reaction mixture is poured warm onto 1 liter of water, cooled, filtered off and dried. The raw substance is mixed with 300 cm3 of chloroform during
Boiled at reflux for 1 hour, filtered off and that
Evaporated filtrate. Crystallize twice from chloroform and once from isopropanol. The pure 6-methylsulfonyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine obtained has the melting point 203-205.
Example 22 6-Methylsulfonyl-4-acetyl-4H-thieno [2,3-b] [1,4] benzothiazine
1.0 g of 6-methylsulfonyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine and 1.62 g of acetic anhydride are refluxed for 3 hours at an oil bath temperature of 180. After evaporation in a water jet vacuum, the evaporation residue is crystallized twice from 15 cm3 of ethyl acetate each time. Pure 6-methylsulfonyl-4-acetyl-4H-thieno [2, 3-b] [1, 4] benzothiazine has the melting point 173-175.