JP2016515593A

JP2016515593A - ピペラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン及び［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

Info

Publication number: JP2016515593A
Application number: JP2016505780A
Authority: JP
Inventors: ヤーガジア，ラヴィ; ヤーコップ−ルートネ，ローラント; ヴィッヒマン，ユルゲン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2013-04-02
Filing date: 2014-03-31
Publication date: 2016-05-30
Anticipated expiration: 2034-03-31
Also published as: EP2981538B1; BR112015020179A2; JP6212623B2; CA2905270C; RU2628126C2; US9586966B2; MX2015013915A; TW201443056A; KR101767329B1; WO2014161801A1; CA2905270A1; AR095970A1; CN105246895B; US20160016963A1; CN105246895A; KR20150122234A; HK1213553A1; EP2981538A1; RU2015144197A

Abstract

本発明は、一般式Ｉ（式中、Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はシアノであり；Ｒ２は、水素、ＣＦ３、又は低級アルキルであり；Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、シアノによって置換されている低級アルキル、シアノ、ハロゲンによって置換されているベンジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルであるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；Ｘは、−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２−である）で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体に関する。該化合物は、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、化学療法誘導認知機能不全、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン等）の乱用を処置するために用いることができる。

Description

本発明は、一般式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はシアノであり；
Ｒ^２は、水素、ＣＦ_３、又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、シアノによって置換されている低級アルキル、シアノ、ハロゲンによって置換されているベンジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルであるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体に関する。

現在、本化合物は、神経幹細胞（ＮＳＣ）からの神経発生を刺激することが示されている。神経発生は、発生中及び成人の脳で生じる。概念的には、この神経発生のプロセスは、４つの過程に分けることができる：（ｉ）ＮＳＣの増殖；（ｉｉ）ＮＳＣのニューロンの発生運命の決定；（ｉｉｉ）新規ニューロンの生存及び成熟；並びに（ｉｖ）新規ニューロンの神経回路網への機能統合。

成人の神経発生は、成人の脳において生涯を通じて生じる発生過程であり、それによって、成人の神経幹細胞から新規機能性ニューロンが発生する。生理学的条件下における構成的な成人の神経発生は、主に２つの「神経形成」脳領域で生じる：１）新規歯状回顆粒細胞が発生する、海馬の歯状回における顆粒細胞下帯（ＳＧＺ）、２）新規ニューロンが発生し、次いで、吻側遊走流（ＲＭＳ）を通して嗅球に遊走して介在ニューロンになる、側脳室の脳室下帯（ＳＶＺ）。

海馬における成人の神経発生が認知状態及び情動状態において重要な役割を果たしていることを広範囲にわたる証拠が示唆しているが、正確な機能は分かっていないままである。歯状回内の多くの介在ニューロンを比較的少数の新生顆粒ニューロンが神経支配し、それぞれが数百の成熟顆粒細胞を阻害して神経発生依存性のフィードバック阻害を引き起こすので、該新生顆粒ニューロンが脳の全体機能に影響を与え得ると主張されている。興奮の閾値が低いことと合わせて、該新生ニューロンは、コンテクストの非常にかすかな変化に対する応答を誘発する。このプロセスにおける撹乱は、精神疾患に関連するパターン分離の障害において挙動的に顕在化し得る。例えば、成人の海馬における神経発生は、認知的及び情動的能力、例えば、身体の運動と相関しており、刺激を多く含んだ環境への曝露及び典型的な抗うつ剤は、随伴的に成人の海馬における神経発生並びに認知的及び／又は情動的状態を促進するが、慢性ストレス、うつ病、睡眠障害、及び老化は、成人の神経発生を減少させ、そして、負の認知的及び／又は情動的状態と関連している（Neuron 70, May 26, 2011, pp 582 -588及びpp 687 - 702；国際公開公報第２００８／０４６０７２号）。興味深いことに、抗うつ剤は、海馬における成人の神経発生を促進し、そして、該抗うつ剤の特定の挙動に対する効果は、神経発生の刺激を必要とする。他の成人ＣＮＳ領域における神経発生は、通常の生理学的条件下においては非常に限られていると一般に考えられているが、脳卒中、並びに中枢及び末梢の脳損傷等の傷害後に誘導され得る。

したがって、成人の神経発生の刺激は、正常老化、そして、特に、様々な神経変性及び神経精神疾患（例えば、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、化学療法誘導認知機能不全（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴（Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276）、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中；及び放射線療法、慢性ストレス、又は神経刺激薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン等）の乱用に起因する障害を含む）の神経再生治療標的を表すと考えられる（米国特許第２０１２／００２２０９６号）。

したがって、成人の神経発生の化学的刺激は、新規再生手段、並びに神経疾患及び神経精神障害を処置するための新規薬物を開発する機会を与える。

したがって、本発明の目的は、新規再生を調節する化合物を同定することであった。式Ｉで表される化合物は、この分野において有効であり、したがって、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、化学療法誘導認知機能不全（「ケモブレイン」）、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中；及び放射線療法、慢性ストレス、又は神経刺激薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン等）の乱用に起因する障害を処置するために用いることができることが見出された。

式Ｉで表される化合物の最も好ましい適応症は、アルツハイマー病、うつ病、不安障害、及び脳卒中である。

本発明は、式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩類、薬学的活性物質としてのこれら化合物、これらの製造方法に加えて、神経発生に関連する障害、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、心的外傷後ストレス障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、化学療法誘導認知機能不全、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン等）の乱用の治療又は予防における使用、並びに該式Ｉで表される化合物を含有する医薬組成物に関する。

本明細書で用いられる一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で用いられるか組み合わせて用いられるかに関係なく適用される。

本明細書で使用するとき、用語「低級アルキル」とは、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を含む、飽和、即ち脂肪族の炭化水素基を意味する。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等である。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する。

本明細書で使用するとき、用語「低級アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合が含まれる、２〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を含む炭化水素基を意味し、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２等である。

本明細書で使用するとき、用語「低級アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合が含まれる、２〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝状の炭素鎖を含む炭化水素基を意味し、例えば、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ等である。

用語「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、上に定義した通りの低級アルキルである）を意味する。

用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素を意味する。

用語「シアノによって置換されている低級アルキル」とは、少なくとも１つの水素原子がシアノによって置換されている、上に定義した通りのアルキル基を意味し、例えば、ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮ等である。

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つのＮ、Ｓ、又はＯ原子を含有する、５又は６個の環原子を有する非芳香環を意味し、例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロ−チオフェニルである。

用語「薬学的に許容し得る塩」又は「薬学的に許容し得る酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩を包含する。

本発明の１つの実施形態は、以下の式：

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はシアノであり；
Ｒ^２は、水素、ＣＦ_３、又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、シアノによって置換されている低級アルキル、シアノ、ハロゲンによって置換されているベンジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルであるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシである）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体であり、例えば、以下の化合物：
８−フルオロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−６−イソブチル−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−６，１０−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−６−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−６，１０−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−エチル−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−６−エチル−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−アリル−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−６−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
４−（８−フルオロ−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−６−イル）−ブチロニトリル
８−クロロ−６−イソブチル−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−６−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−１０−メチル−６−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル
６−エチニル−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−イソブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル
８−フルオロ−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−６−カルボニトリル
１０−メチル−１−オキソ−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル
８−メチル−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−メトキシ−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−（２−メチルプロピル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
１０−メチル−６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル、又は
６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル
である。

本発明の更なる目的は、以下の式：

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はシアノであり；
Ｒ^２は、水素、ＣＦ_３、又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、シアノによって置換されている低級アルキル、シアノ、ハロゲンによって置換されているベンジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルであるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシである）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体であり、例えば、以下の化合物：
９−フルオロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
９−フルオロ−７−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
９−クロロ−７−（２−メチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
９−クロロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
９−メチル−７−（２−メチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
１１−メチル−７−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
７，１１−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
９−クロロ−１１−メチル−７−（２−メチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
９−クロロ−７，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
７−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
１１−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル、又は
７−モルホリン−４−イル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
である。

本発明の更なる目的は、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、化学療法誘導認知機能不全、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、神経刺激薬（例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン等）の乱用の処置において治療活性物質として用いるための、以下の式：

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はシアノであり；
Ｒ^２は、水素、ＣＦ_３、又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、シアノによって置換されている低級アルキル、シアノ、ハロゲンによって置換されているベンジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルであるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体である。

式Ｉで表される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩類は、当技術分野において公知の方法、例えば、下記プロセスによって調製することができ、該プロセスは、
以下の式

で表される化合物を以下の式

で表される化合物と反応させるか、又は窒素−炭素結合を形成する場合、ブッフバルトカップリング反応によって、以下の式

（式中、置換基は、上記の通りである）
で表される化合物にし、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む。

本発明の式Ｉで表される化合物の調製は、逐次的又は収束的合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１に示す。この反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、特に指定のない限り、本明細書において先に示した意味を有する。

より詳細には、式Ｉで表される化合物は、以下に示す方法により、実施例に示す方法により、又は類似の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１に提示するものに限定されず、出発物質及びそのそれぞれの反応性に依存して、反応工程の順序を自由に変えることができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似の方法によって、本明細書若しくは実施例で引用した参考文献に記載されている方法によって、若しくは当技術分野において公知の方法によって調製することができる。

式中、置換基は、上記の通りであり、そして、Ｒ^４は、低級アルキルである。

式３で表されるアニリンから出発して、式４で表される対応するヒドラジンを調製した。この誘導体は、式５で表される中間体を介して式６で表されるインドール−２−カルボキシレートが生成される古典的なインドール合成の出発点であった。式７で表される市販の試薬を用いるＮ−アルキル化によって、式８で表されるＮ−Ｂｏｃ保護前駆体を生じさせ、これを、保護基の開裂後、式１で表される基本単位に変換した。例えば、市販のボロン酸との反応によって、式Ｉで表される最終化合物が生成された。

化合物の単離及び精製
本明細書に記載する化合物及び中間体の単離及び精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧若しくは高圧液体クロマトグラフィー、又はこれら手順の組み合わせ等の任意の好適な分離又は精製手順によって行うことができる。好適な分離及び単離手順の具体的な説明は、本明細書下記の調製及び実施例を参照することによって得ることができる。しかし、無論、他の等価な分離又は単離手順を用いてもよい。

式Ｉで表される化合物の塩類
式Ｉで表される化合物は、塩基性であり、そして、対応する酸付加塩に変換することができる。該変換は、少なくとも化学量論的量の適切な酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等）で処理することによって達成される。典型的には、遊離塩基を不活性有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール、又はメタノール等）に溶解させ、そして、類似の溶媒中の酸を添加する。温度は、０℃〜５０℃で維持する。得られる塩は、自発的に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒を用いて溶液から取り出すことができる。

式Ｉで表される塩基性化合物の酸付加塩類は、少なくとも化学量論的当量の好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム又はカリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、アンモニア等）で処理することによって、対応する遊離塩基に変換することができる。

式Ｉで表される化合物及びその薬学的に有用な付加塩類は、価値ある薬理学的特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、神経形成剤(neurogenic agent)としての活性を有することが見出された。

下記試験に従って化合物について調べた。

神経発生アッセイ
神経幹細胞増殖アッセイ
既に記載されている通りに二重ｓｍａｄ阻害を介して得られた、ヒト胚幹細胞由来の神経幹細胞（ＮＳＣ）の増殖に基づいて、低分子の神経形成特性を決定する(Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.)。

化合物の反応は、４日間のインキュベート時間後のＡＴＰレベル（Promega:CellTiterGlo（登録商標））に基づく細胞数の増加によって測定する。

ＮＳＣを解凍し、３代継代して増殖させる。１４日目に、細胞密度２１０００細胞／cm²、培地体積３８μLで、ポリオルニチン／ラミニンでコーティングされた３８４ウェルプレートにＮＳＣを播種する。

細胞を播種した４時間後、体積２μLの化合物溶液を添加する。化合物の原液（水、５％ＤＭＳＯ）を希釈して、８μM〜８nMの範囲にわたる用量反応を得る（１１点、希釈係数は２である）。細胞の神経形成特性を堅実に決定するためにコントロールを実施する。

ネガティブ（中立）コントロールは、細胞培養培地（最終ＤＭＳＯ濃度：０．２５％）である。

ポジティブコントロールは、
１．細胞培養培地＋１００ng/mL ＦＧＦ２（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
２．細胞培養培地＋２０ng/mL ＥＧＦ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
３．細胞培養培地＋１００ng/mL Ｗｎｔ３ａ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）
である。

３７℃、５％ＣＯ_２で４日間インキュベートした後、１ウェル当たりのＡＴＰの量を定量する。ＡＴＰ濃度は、細胞数に比例する。ＡＴＰは、Promega CellTiterGlo（登録商標）キットを用いることによって定量する。CellTiterGlo（登録商標）試薬は、細胞溶解バッファ、熱安定性ルシフェラーゼ（UltraGlo（商標）組み換えルシフェラーゼ）、マグネシウム、及びルシフェリンを含有する。ルシフェリンは、ＡＴＰと反応して、オキシルシフェリン、ＡＭＰ、及び光を生成する。発光シグナルは、ＡＴＰ含量に比例する。

ネガティブ（中立）コントロールの値は、ネガティブコントロールウェル１６個の平均を取ることによって各アッセイプレートについて決定する。神経形成化合物反応は、各化合物について、（化合物／ネガティブコントロール）×１００として計算される。

用量反応曲線から得られるＥＣ_１５０の値を各試験化合物について決定する。ＥＣ_１５０は、活性がコントロール（１００％）の１５０％に達する化合物の濃度である。

好ましい化合物は、以下の表に示す通り＜４．０μMの範囲のＥＣ_１５０（μM）を示す。

式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類は、例えば、医薬製剤の形態で医薬として用いることができる。該医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形態で経口投与することができる。しかし、直腸内に投与（例えば坐剤の形態で）してもよく、又は非経口投与（例えば、注射液の形態で）してもよい。

式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類は、医薬製剤を作製するために薬学的に不活性な無機又は有機担体を用いて処理してよい。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩類等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル用の担体として用いることができる。軟質ゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等であるが、活性物質の性質次第では、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤を作製するための好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のアジュバントを、式（Ｉ）で表される化合物の水溶性塩類の水性注射液に用いることができるが、一般に、必須ではない。坐剤用の好適な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。

更に、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化させるための塩類、バッファ、マスキング剤、又は酸化防止剤を含有してよい。また、該医薬製剤は、更に他の治療的に有用な物質を含有してもよい。

上述の通り、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及び治療的に不活性な賦形剤を含有する医薬も本発明の目的であり、同様に、１つ以上の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類と、必要に応じて、１つ以上の他の治療的に価値ある物質とを、１つ以上の治療的に不活性な担体と共にガレヌス剤形にすることを含む、このような医薬を製造する方法も本発明の目的である。

更に上述した通り、上記疾患の予防及び／又は処置において有用な医薬を調製するための式（Ｉ）で表される化合物の使用も、本発明の目的である。

用量は、広い限度範囲内で変動してよく、そして、無論、各具体的な症例における個々の要件に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与の有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、上記適応症の全てについて０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人の日用量は、０．７〜１４００mg/日、好ましくは７〜７００mg/日である。

本発明の化合物を含む医薬組成物：
錠剤処方（湿潤顆粒）
品目成分 mg/錠剤
mg ５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉで表される化合物５２５１００５００
２．無水ラクトースＤＴＧ１２５１０５３０１５０
３．Ｓｔａ−Ｒｘ１５００６６６３０
４．微結晶性セルロース３０３０３０１５０
５．ステアリン酸マグネシウム１１１１
合計１６７１６７１６７８３１

製造手順
１．品目１、２、３、及び４を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
２．５０℃で顆粒を乾燥させる。
３．該顆粒を好適な粉砕機器に通す。
４．品目５を添加し、そして、３分間混合し；好適なプレス機で圧縮する。

カプセル剤処方
品目成分 mg/カプセル剤
mg ５mg ２５mg １００mg ５００mg
１．式Ｉで表される化合物５２５１００５００
２．含水ラクトース１５９１２３１４８ −−−
３．コーンスターチ２５３５４０７０
４．タルク１０１５１０２５
５．ステアリン酸マグネシウム１２２５
合計２００２００３００６００

製造手順
１．品目１、２、及び３を好適なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を添加し、そして、３分間混合する。
３．好適なカプセルに充填する。

実験部
中間体
中間体１
６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
ＤＭＦ（５．６ml）中の水素化ナトリウム［５５〜６５％分散］（１７５mg、４．３７mmol）の撹拌混合物に、ＤＭＦ（２．８ml）中の市販のエチル７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート［CAS No. 396076-60-1］（１．０４ｇ、３．６４mmol）の溶液を、室温でアルゴン雰囲気下で滴下した。その後、混合物を室温で５分間撹拌し、次に市販の２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 459817-82-4］（９７５mg、４．３７mmol）を加え、溶液を室温で１５時間撹拌した。溶液を氷浴中で冷却し、クエン酸（１０％、６２ml）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、酢酸エチル（２×７０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗物質（２．０４ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０〜８０％）により精製して、７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを明黄色の油状物（１．３７ｇ、８８％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝４３１．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

工程Ｂ
ジクロロメタン（１５．２ml）中のエチル７−ブロモ−１−（２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（工程Ａ）（１．４３ｇ、３．３３mmol）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（４．７９ｇ、３．２３ml、４２．０mmol）を０℃で滴下した。その後、溶液を０℃で１５分間、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、残留物をメタノール（１５．２ml）に溶解した。炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．３mmol）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を蒸発させて、水（５０ml）を加え、混合物をジクロロメタン（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物（０．８６ｇ）をジクロロメタン（３ml）及びヘプタン（１５ml）でのトリチュレーションにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（０．８５ｇ、９０％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２８３．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２５３．５℃。

中間体２
７−ブロモ−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
７−ブロモ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、黄色の油状物（０．２９ｇ、７４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４３．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、を市販のエチル７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート［CAS No. 396076-60-1］（０．２５ｇ、０．８８mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−２λ’−［１，２，３］オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 521267-18-5］（０．２５ｇ、１．０６mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
標記化合物、オフホワイトの固体（０．１４ｇ、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９７．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２４９℃を、７−ブロモ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ）（０．２９ｇ、０．６６mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体３
（ＲＳ）−７−ブロモ−９−フルオロ−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
７−ブロモ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−プロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、黄色の油状物（０．３８ｇ、１９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５７．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を、市販のエチル７−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート［CAS No. 396076-60-1］（１．２５ｇ、４．３８mmol）及び２，２−ジオキソ−６−メチル−２λ’−［１，２，３］オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 1311368-91-8］（１．３２ｇ、５．２５mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
標記化合物、明黄色の固体（０．２ｇ、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１３．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１５２．５℃を、７−ブロモ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチル−プロピル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ）（０．３８ｇ、０．８３mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体４
６−ブロモ−８，９−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
市販の２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−アニリン（５ｇ、２４．０mmol）及び塩酸（２５％、２２．９ml）の撹拌混合物を０℃に冷却し、水（１５ml）中の亜硝酸ナトリウム（１．９１ｇ、２７．６mmol）の溶液を１５分かけて（温度が１０℃より上がらないように）滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、塩酸（２５％、３４．２ml）中の塩化スズ（ＩＩ）（２０．５ｇ、１０８mmol）の溶液を０℃で（温度が１０℃より上がらないように）滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、形成された沈殿物を濾過により回収し、水及びヘプタンで洗浄した。水（４６ml）及び水酸化ナトリウム溶液（３７％、２５ml）を粗生成物に加え、混合物をジクロロメタン（３×７０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。
粗生成物（４．７５ｇ）をヘプタン（２５ml）でのトリチュレーションによりさらに精製して、（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジンを明褐色の固体（４．２９ｇ、８０％）として生成した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝２２２．０［（Ｍ）^＋］、融点９８℃。

工程Ｂ
エタノール（１３．８ml）中の（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）（４．２９ｇ、１９．２mmol）の撹拌溶液を０℃に冷却し、エタノール（４ml）中のエチルピルビン酸（２．３９ｇ、２．３ml、２０．０mmol）の溶液を０℃で１５分間滴下した。混合物を室温で２２時間撹拌した後、これを蒸発させて、粗（Ｚ）−エチル２−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロパノアート（６．１８ｇ、１００％）を明褐色の固体として与え、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２３．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点７８℃、それをさらに精製しないで用いた。

工程Ｃ
（Ｚ）−エチル２−［２−（２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロパノアート（工程Ｂ）（６．１８ｇ、１９．２mmol）及び市販のイートン試薬（メタンスルホン酸中７．７ｗｔ％五酸化リン溶液）（４６．６ml）の混合物を、５０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ml）に注意深く注ぎ、重炭酸ナトリウムを加えてpH８〜９にした。反応混合物をジクロロメタン（３×７０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物（５．７６ｇ）をさらにシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル４：１）並びに、ジエチルエーテル及びヘプタンでのトリチュレーションにより精製して、エチル７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを明褐色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０４．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２１４℃。

工程Ｄ
７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、明黄色の固体（１．６ｇ、９４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４９．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１２７℃を、エチル７−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（工程Ｃ）（１．１６ｇ、３．８mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 459817-82-4］（１．０２ｇ、４．５６mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｅ
標記化合物、白色の固体（１．０５ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０３．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２４２．５℃を、７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−４，５−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（工程Ｄ）（１．５９ｇ、３．５５mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体５
７−ブロモ−９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
７−ブロモ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、明黄色の固体（１．４８ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６１．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１１５．５℃を、市販のエチル７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート［CAS No. 1352896-41-3］（１．１５ｇ、３．８mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−２λ’−［１，２，３］オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 521267-18-5］（１．０８ｇ、４．５６mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
標記化合物、明黄色の固体（０．８８ｇ、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１４．９［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２１９℃を、７−ブロモ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ）（１．４７ｇ、３．２mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体６
６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、黄色の油状物（１．３６ｇ、８０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４７．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を、市販のエチル７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート［CAS No. 1352896-41-3］（１．１５ｇ、３．８mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 459817-82-4］（１．０２ｇ、４．５６mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
標記化合物、白色の固体（０．７４ｇ、８２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０１．０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２４７℃を、７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ）（１．３５ｇ、３．０３mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体７
６−ブロモ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、橙色の固体（０．４１ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２５．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点９２．５℃を、市販のエチル７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート［CAS No. 15936-72-8］（０．３２ｇ、１．１２mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 459817-82-4］（０．３ｇ、１．３５mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
標記化合物、白色の固体（０．２３ｇ、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７９．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２４３℃を、７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ）（０．４ｇ、０．９５mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体８
７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
７−ブロモ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、オフホワイトの固体（０．３８ｇ、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３３９．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１０７．５℃を、市販のエチル７−ブロモ−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート［CAS No. 1352896-41-3］（０．３２ｇ、１．１２mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−２λ’−［１，２，３］オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 521267-18-5］（０．３２ｇ、１．３５mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
標記化合物、白色の固体（０．２２ｇ、８６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９３．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２３２℃を、７−ブロモ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（工程Ａ）（０．３８ｇ、０．８６mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体９
６−ブロモ−８−クロロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−ヒドラジン、オフホワイトの固体（１．９８ｇ、６０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２２３．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１０２℃を、市販の２−ブロモ−４−クロロ−アニリン（３．１ｇ、１５．０mmol）から、中間体４、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
エタノール（６．５ml）中の（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）（１．９８ｇ、８．９４mmol）の撹拌溶液を０℃に冷却し、エタノール（２ml）中の市販のメチル２−ケトブチラート（１．０８ｇ、１．０４ml、９．３mmol）の溶液を０℃で１５分間滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した後、それを蒸発させた。粗物質（３．０１ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０〜２０％）により精製して、（Ｚ）−２−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−酪酸メチルエステル（２．６７ｇ、９４％）を明黄色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２１．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点６７℃。

工程Ｃ
酢酸（３０ml）中の（Ｚ）−２−［（２−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−酪酸メチルエステル（工程Ｂ）（２．６７ｇ、８．３５mmol）の撹拌溶液に、塩化亜鉛（６．２６ｇ、４６．０mmol）を室温で加え、混合物を還流条件下で１時間撹拌した。その後、反応混合物を氷／水（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物（２．５ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０〜２０％）並びにジエチルエーテル（５ml）及びヘプタン（１５ml）でのトリチュレーションによりさらに精製して、メチル７−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートをオフホワイトの固体（２．０２ｇ、８０％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３０２．３［（Ｍ−Ｈ）⁻］、融点１６３．５℃。

工程Ｄ
７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、明黄色の油状物（１．４５ｇ、９７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４７．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を、メチル７−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（工程Ｃ）（１．０１ｇ、３．３４mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 459817-82-4］（０．８９５ｇ、４．０１mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｅ
標記化合物、白色の固体（０．９ｇ、８８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１５．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２６１℃を、７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（工程Ｄ）（１．４５ｇ、３．２５mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体１０
７−ブロモ−９−クロロ−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
７−ブロモ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、明黄色の油状物（１．４ｇ、９１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４６１．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を、メチル７−ブロモ−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体９，工程Ｃ）（１．０１ｇ、３．３４mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−２λ’−［１，２，３］オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 521267-18-5］（０．９５ｇ、４．０１mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
標記化合物、白色の固体（０．８５ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２９．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２３２℃を、７−ブロモ−１−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−５−クロロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（工程Ａ）（１．４ｇ、３．０５mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体１１
６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン、白色の固体（１．６３ｇ、８９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２０５．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点７６℃を、市販の２−ブロモ−４−フルオロ−アニリン（１．７ｇ、８．９５mmol）から、中間体４、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
（Ｚ）−２−［（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−酪酸メチルエステル（２．０３ｇ、８５％）、橙色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０３．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点４４℃を、（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）（１．６２ｇ、７．９mmol）から、中間体９、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

工程Ｃ
メチル７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、明黄色の固体（１．６２ｇ、８５％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２８６．３［（Ｍ−Ｈ）⁻］、融点１２７℃を、（Ｚ）−２−［（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−ヒドラゾノ］−酪酸メチルエステル（工程Ｂ）（２．０２ｇ、６．６６mmol）から、中間体９、工程Ｃの一般的方法に従って調製した。

工程Ｄ
７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、明黄色の固体（１．４１ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２９．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１１０℃を、メチル７−ブロモ−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（工程Ｃ）（０．９５６ｇ、３．３４mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 459817-82-4］（０．８９５ｇ、４．０１mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｅ
標記化合物、白色の固体（０．９１ｇ、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９９．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２２９℃を、７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（工程Ｄ）（１．３９ｇ、３．２４mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体１２
６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル

工程Ａ
ＴＨＦ（７．７ml）中の市販の４−アミノ−３−ブロモ−５−インドベンゾニトリル（０．５ｇ、１．５５mmol）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ−無水物（０．７１ｇ、７５５μl、３．２５mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１８．９mg、１５５μmol）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０〜５０％）により精製し、明黄色の固体（０．７４ｇ）を生成して、続いてそれをジクロロメタン（２．２ml）に溶解し、０℃に冷却した。その後、トリフルオロ酢酸（３１８mg、２１５μl、２．７９mmol）を加え、溶液を０℃で３時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液（５ml）を加え、混合物をジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物（０．６９ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０〜２０％）及び結晶化（ヘプタン）によりさらに精製して、（２−ブロモ−４−シアノ−６−ヨード−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．４２ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝４２１．３［（Ｍ−Ｈ）⁻］、融点１１７．５℃。

工程Ｂ
（２−ブロモ−４−シアノ−６−ヨード−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（工程Ａ）（４１３mg、０．９８mmol）、３，３−ジエトキシプロパ−１−イン（１２５mg、１４０μl、０．９８mmol）、トリエチルアミン（３９５mg、５４４μl、３．９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．５８mg、２９．３μmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）クロリド（３４．３mg、４８．８μmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。その後、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（２９７mg、２９２μl、１．９５mmol）及びＤＭＦ（１．５８ml）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌し、水（１０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物（０．５１ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０〜２０％）によりさらに精製して、７−ブロモ−５−シアノ−２−ジエトキシメチル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２９ｇ、６４％）を明黄色の油状物として生成した。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ＝４２２［（Ｍ）^＋］。

工程Ｃ
７−ブロモ−５−シアノ−２−ジエトキシメチル−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２９ｇ、６８５μmol）をＴＨＦ（２ml）に溶解し、０℃に冷却した。その後、塩酸（３７％、１．３５ｇ、１．１４ml、１３．７mmol）を素早く加え、混合物を０℃で１５分間、室温で５時間撹拌した。混合物を冷却し（氷浴）、飽和炭酸ナトリウム溶液（１０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２５ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物（０．１８ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０〜２０％）によりさらに精製して、７−ブロモ−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．１７ｇ、１００％）を橙色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２４７．４［（Ｍ−Ｈ）⁻］、融点１１７．５℃。

工程Ｄ
ＭｅＯＨ（６．０３ml）中の７−ブロモ−２−ホルミル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（０．１７ｇ、６８３μmol）の撹拌溶液に、シアン化ナトリウム（１６７mg、３．４１mmol）及び二酸化マンガン（２９７mg、３．４１mmol）を加え、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を蒸発させて、水（２０ml）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１５ml）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物（０．１１ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル０〜２０％）によりさらに精製して、メチル７−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（０．１０５ｇ、５５％）を橙色の固体として生成した。ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２７９．３［（Ｍ−Ｈ）⁻］、融点２４８℃。

工程Ｅ
７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、明黄色の油状物（１．７４ｇ、９５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４２３．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を、メチル７−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（工程Ｄ）（１．２１ｇ、４．３４mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 459817-82-4］（１．１６ｇ、５．２mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｆ
標記化合物、明褐色の固体（０．９３ｇ、７８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８８．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２７９℃を、７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル（工程Ａ）（１．７４ｇ、４．１２mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体１３
６−ブロモ−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル

工程Ａ
（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−ヒドラジン、白色の固体（５．０５ｇ、４７％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２１０．１［（Ｍ−Ｈ）⁻］、融点１１５℃を、市販の２−ブロモ−４−シアノ−アニリン（１０．０ｇ、５０．８mmol）から、中間体４、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
（Ｚ）−２−［（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−ヒドラゾノ］−酪酸メチルエステル（７．３３ｇ、９９％）、褐色の固体、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３１０．３［（Ｍ−Ｈ）⁻］、融点１０３℃を、（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）（５．０４ｇ、２３．８mmol）から、中間体９、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

工程Ｃ
メチル７−ブロモ−５−シアノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート，オフホワイトの固体（３．４４ｇ、５０％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２９３．４［（Ｍ−Ｈ）⁻］、融点２４８℃を、（Ｚ）−２−［（２−ブロモ−４−シアノ−フェニル）−ヒドラゾノ］−酪酸メチルエステル（工程Ｂ）（７．２２ｇ、２３．３mmol）から、中間体９、工程Ｃの一般的方法に従って調製した。

工程Ｄ
７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−シアノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル、明褐色の泡状物（３．８８ｇ、７７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３６．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を、メチル７−ブロモ−５−シアノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（工程Ｃ）（３．４０ｇ、１１．６mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 459817-82-4］（３．１１ｇ、１３．９mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｅ
標記化合物、オフホワイトの固体（２．４２ｇ、９１％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３０２．５［（Ｍ−Ｈ）⁻］、融点３１３℃を、７−ブロモ−１−（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−５−シアノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（工程Ｄ）（３．８ｇ、８．７１mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体１４
７−ブロモ−１１−メチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル

工程Ａ
メチル７−ブロモ−５−シアノ−３−メチル−１−［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）−オキシカルボニルアミノ］プロピル］−インドール−２−カルボキシラート、白色の固体（５．６１ｇ、９８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４５１．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１３６℃を、メチル７−ブロモ−５−シアノ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１６，工程Ｃ）（３．７１ｇ、１２．７mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−２λ’−［１，２，３］オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 521267-18-5］（３．６ｇ、１５．２mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
標記化合物、白色の固体（２．８ｇ、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１８．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２４９℃を、メチル７−ブロモ−５−シアノ−３−メチル−１−［３−［（２−メチルプロパン−２−イル）−オキシカルボニルアミノ］プロピル］−インドール−２−カルボキシラート（工程Ａ）（５．６１ｇ、１２．５mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体１５
６−ブロモ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジン、褐色の固体（４．３４ｇ、８４％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２１６．１［（Ｍ−Ｈ）⁻］、融点７０℃を、市販の２−ブロモ−４−メトキシ−アニリン（４．７９ｇ、２３．７mmol）から、中間体４、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
エチル（２Ｚ）−２−［（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−ヒドラジニリデン］−プロパノアート、褐色の固体（６．２８ｇ、９９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１７．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点６９℃を、（２−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）（４．３３ｇ、１５．９mmol）から、中間体４、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

工程Ｃ
エチル７−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、明黄色の固体（１．７３ｇ、３１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９８．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１２１．５℃を、エチル（２Ｚ）−２−［（２−ブロモ−４−メトキシフェニル）−ヒドラジニリデン］−プロパノアート（工程Ｂ）（５．９ｇ、１８．７mmol）から、中間体９、工程Ｃの一般的方法に従って調製した。

工程Ｄ
エチル７−ブロモ−５−メトキシ−１−｛２−［（２−メチルプロパン−２−イル）−オキシカルボニルアミノ］−エチル｝−インドール−２−カルボキシラート、明黄色の油状物（１．４８ｇ、１００％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４２．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を、エチル７−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（工程Ｃ）（１．０ｇ、３．３５mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 459817-82-4］（０．９ｇ、４．０３mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｅ
標記化合物、オフホワイトの固体（０．９１ｇ、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９５．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２６１℃を、エチル７−ブロモ−５−メトキシ−１−｛２−［（２−メチルプロパン−２−イル）−オキシカルボニルアミノ］−エチル｝−インドール−２−カルボキシラート（工程Ｄ）（１．４８ｇ、３．３５mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体１６
６−ブロモ−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジン、褐色の油状物（２．６４ｇ、５０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７１．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を、市販の２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−アニリン（５．０ｇ、１９．５mmol）から、中間体４、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
エチル（２Ｚ）−２−［（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジニリデン］−プロパノアート、明褐色の固体（３．６１ｇ、１００％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６９．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点６５℃を、（２−ブロモ−３，４−ジフルオロ−フェニル）−ヒドラジン（工程Ａ）（２．６５ｇ、９．７８mmol）から、中間体４、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

工程Ｃ
エチル７−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、オフホワイトの固体（２．５３ｇ、７７％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３５０．４［（Ｍ−Ｈ）⁻］、融点１１７℃を、エチル（２Ｚ）−２−［（２−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジニリデン］−プロパノアート（工程Ｂ）（３．４４ｇ、９．３２mmol）から、中間体４、工程Ｃの一般的方法に従って調製した。

工程Ｄ
エチル７−ブロモ−１−｛２−［（２−メチルプロパン−２−イル）−オキシカルボニルアミノ］−エチル｝−５−（トリフルオロメトキシ）−インドール−２−カルボキシラート、明黄色の油状物（１．６６ｇ、１００％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４９６．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を、エチル７−ブロモ−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（工程Ｃ）（１．１８ｇ、３．３５mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 459817-82-4］（０．９ｇ、４．０２mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｅ
標記化合物、オフホワイトの固体（１．０４ｇ、８９％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝３４９．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２１４℃を、エチル７−ブロモ−１−｛２−［（２−メチルプロパン−２−イル）−オキシカルボニルアミノ］−エチル｝−５−（トリフルオロメトキシ）−インドール−２−カルボキシラート（工程Ｄ）（１．６６ｇ、３．３５mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

中間体１７
７−ブロモ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル

工程Ａ
メチル７−ブロモ−５−シアノ−１−｛３−［（２−メチルプロパン−２−イル）−オキシカルボニルアミノ］−プロピル｝−インドール−２−カルボキシラート、白色の固体（１．１５ｇ、５７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４３８．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１４４℃を、メチル７−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１２、工程Ｄ）（１．３ｇ、４．６６mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−２λ’−［１，２，３］オキサチアジナン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 521267-18-5］（１．３３ｇ、５．５９mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
標記化合物、オフホワイトの固体（０．６５ｇ、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０６．３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２５６．５℃を、メチル７−ブロモ−５−シアノ−１−｛３−［（２−メチルプロパン−２−イル）−オキシカルボニルアミノ］−プロピル｝−インドール−２−カルボキシラート（工程Ａ）（１．１５ｇ、２．６４mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

実施例１
９−フルオロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

ＤＭＦ（１．６６ml）中の７−ブロモ−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体２）（７４．３mg、０．２５mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２８．９mg、２５．０μmol）及び炭酸カリウム（１０４mg、０．７５mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で５分間撹拌した。次に市販の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（７１．４μl、０．２５mmol）を加え、反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗物質（９０mg）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー［ジクロロメタン-ジクロロメタン／ＭｅＯＨ９：１（２０〜８０％）］並びにジエチルエーテル（１ml）及びヘプタン（１０ml）でのトリチュレーションにより精製して、標記化合物を白色の固体（５８mg、４４％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２３３．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１９８℃。

実施例２
８−フルオロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、明黄色の固体（４４mg、８１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２１９．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２５０．５℃を、６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１）（７０．８mg、０．２５mmol）及び市販の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（７１．４μl、０．２５mmol）から、実施例１の一般的方法に従って調製した。

実施例３
８−フルオロ−６−イソブチル−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

トルエン（３ml）中の６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（７４．３mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（１０２mg、１．０mmol）の混合物に、リン酸三カリウム（１０６mg、０．５mmolを）を室温で加え、反応混合物を超音波浴中アルゴンで５分間パージした。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．４mg、１２．５μmol）を加え、反応混合物を還流条件下で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ml）に注ぎ、酢酸ジエチル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物（１２０mg）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、２０〜１００％）及びジクロロメタン／ヘプタンからの結晶化によりさらに精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（３３mg、４８％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７５．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１８９℃。

実施例４
８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（１６mg、２９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２１９．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２３０℃を、所望の生成物の代わりに、実施例３の一般的方法に従って、６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（７４．３mg、０．２５mmol）及び市販のイソプロピルボロン酸（８７．９mg、１．０mmol）の反応により得た。

実施例５
８−フルオロ−６，１０−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（３４mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２３３．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２０８℃を、６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（７４．３mg、０．２５mmol）及び市販の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（７１．４μl、０．２５mmol）から、実施例１の一般的方法に従って調製した。

実施例６
８−フルオロ−１０−メチル−６−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

トルエン（２ml）中の６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（１４９mg、０．５mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（７２．１mg、０．７５mmol）、（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２４．９mg、４０．０μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１８．３mg、２０．０μmol）及びモルホリン（８７．１mg、８７．１μl、１．０mmol）の混合物を、１００℃で２１時間撹拌した。その後、反応混合物をジカライトを通して濾過し、回収した固体を酢酸ジエチルで洗浄し、有機相を蒸発させた。粗生成物（１４０mg）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ、０〜２０％）により精製して、標記化合物を白色の固体（２２mg、１４％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０４．６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２２６℃。

実施例７
８−クロロ−６，１０−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（４３mg、６９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２４９．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２５１℃を、７−ブロモ−９−クロロ−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体９）（７８．４mg、０．２５mmol）及び市販の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（７１．４μl、０．２５mmol）から、実施例１の一般的方法に従って調製した。

実施例８
６−エチル−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（３５mg、５７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２４７．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１７７℃を、６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（７４．３mg、０．２５mmol）及び市販のエチルボロン酸（７３．９mg、１．０mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例９
６−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（１８mg、１０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５２．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点３８７℃を、６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（１４９mg、０．５０mmol）及び市販のチオモルホリン１，１−ジオキシド（１３５mg、１．０mmol）から、実施例６の一般的方法に従って調製した。

実施例１０
８−クロロ−６−エチル−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、オフホワイトの固体（４０mg、６１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６３．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１９１℃を、７−ブロモ−９−クロロ−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体９）（７８．４mg、０．２５mmol）及び市販のエチルボロン酸（２２．２mg、０．３mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例１１
６−アリル−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（４３mg、６７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２５９．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１７２℃を、６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（７４．３mg、０．２５mmol）及び市販のアリルボロン酸（８５．９mg、１．０mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例１２
８−フルオロ−１０−メチル−６−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（４７mg、６５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８９．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１６１℃を、６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（７４．３mg、０．２５mmol）及び市販のイソペンチルボロン酸（１１６mg、１．０mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例１３
４−（８−フルオロ−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−６−イル）−ブチロニトリル

標記化合物、白色の固体（２０mg、２８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８６．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１９４℃を、６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（７４．３mg、０．２５mmol）及び市販の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ブタンニトリル（１９５mg、１．０mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例１４
８−クロロ−６−イソブチル−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（３２mg、４４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９１．６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１９９℃を、７−ブロモ−９−クロロ−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体９）（７８．４mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（１０２mg、１．０mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例１５
８−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（５８mg、７１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２７．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１７８℃を、６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（７４．３mg、０．２５mmol）及び市販の２−（４−フルオロベンジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７６．７mg、０．３２５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例１６
８−フルオロ−１０−メチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、オフホワイトの固体（２０mg、１３％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１６．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２３７℃を、６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（１４９mg、０．５０mmol）及び市販の２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンオキサラート（１８９mg、１．０mmol）から、実施例６の一般的方法に従って調製した。

実施例１７
８−クロロ−６−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（８mg、４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３６８．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点３８６℃を、７−ブロモ−９−クロロ−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体９）（１５７mg、０．５mmol）及び市販のチオモルホリン１，１−ジオキシド（１３５mg、１．０mmol）から、実施例６の一般的方法に従って調製した。

実施例１８
８−クロロ−１０−メチル−６−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（６mg、４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２０．６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２０７℃を、７−ブロモ−９−クロロ−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体９）（１５７mg、０．５mmol）及び市販のモルホリン（８７．１mg、８７．１μl、１．０mmol）から、実施例６の一般的方法に従って調製した。

実施例１９
６−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル

標記化合物、白色の固体（１０mg、６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５９．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点４００℃を、６−ブロモ−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル（中間体１３）（１５２mg、０．５０mmol）及び市販のチオモルホリン１，１−ジオキシド（１３５mg、１．０mmol）から、実施例６の一般的方法に従って調製した。

実施例２０
６−エチニル−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

工程Ａ
テトラヒドロフラン（１ml）中のトリフェニルホスフィン（１７．７mg、６７．３μmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．５６mg、３３．７μmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（８．０１mg、４２．１μmol）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（５７９mg、７９７μl、５．７２mmol）、６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（０．２５ｇ、０．８４mmol）及び市販のエチニルトリメチルシラン（１２４mg、１７５μl、１．２６mmol）を室温で加え、反応混合物を７０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を水（３０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物（１５０mg 暗褐色の固体）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル５０〜１００％）によりさらに精製して、８−フルオロ−１０−メチル−６−トリメチルシラニルエチニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オンを褐色の固体（４３mg、１６％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１５．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１９４℃。

工程Ｂ
メタノール（１ml）及びテトラヒドロフラン（１ml）中の８−フルオロ−１０−メチル−６−トリメチルシラニルエチニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（工程Ａ）（４３mg、１３７μmol）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（９．４５mg、６８．４μmol）を０℃で加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン（５ml）で希釈し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸ジエチル）及びトリチュレーション（ジエチルエーテル）により精製して、標記化合物を明褐色の固体（２１mg、６３％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２４３．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２５９℃。

実施例２１
６−イソブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル

標記化合物、オフホワイトの固体（７８mg、５８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６８．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２６０．５℃を、６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル（中間体１２）（１４５mg、０．５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（２０４mg、２．０mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例２２
９−フルオロ−７−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（３３mg、４８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７５．６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１５７℃を、７−ブロモ−９−フルオロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体２）（７４．３mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（３８．２mg、０．３７５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例２３
８−フルオロ−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（３３mg、５１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６１．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２２９℃を、６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１）（７０．８mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（３８．２mg、０．３７５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例２４
８−フルオロ−１０−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（１４９mg、０．５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．５２mg、５０．０μmol）、炭酸セシウム（２２８mg、０．７mmol）、エチル２−シクロヘキサノンカルボキシラート（１８．９mg、１７．７μl、０．１mmol）及び２，２，２−トリフルオロエタノール（７００mg、５０６μl、７．０mmol）の混合物を、密閉マイクロ波管中で１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過（ジカライト）し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を蒸発させて、粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル２０〜８０％）及び結晶化（ジクロロメタン／メタノール／ヘプタン）により精製して、標記化合物を白色の固体（３１mg、２０％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１７．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２３９℃。

実施例２５
９−クロロ−７−（２−メチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、オフホワイトの固体（２８mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９１．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１８６℃を、７−ブロモ−９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体５）（７８．４mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（３８．２mg、０．３７５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例２６
８−クロロ−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（３２mg、４６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７７．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２３６℃を、６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体６）（７４．９mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（３８．２mg、０．３７５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例２７
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（２２mg、３７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２３５．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２６３℃を、６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体６）（７４．９mg、０．２５mmol）及び市販の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（７１．４μl、０．２５mmol）から、実施例１の一般的方法に従って調製した。

実施例２８
９−クロロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（２１mg、３４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２４９．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２０７℃を、７−ブロモ−９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体５）（７８．４mg、０．２５mmol）及び市販の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（７１．４μl、０．２５mmol）から、実施例１の一般的方法に従って調製した。

実施例２９
８−フルオロ−１０−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−６−カルボニトリル

ＤＭＦ（１．５ml）中の６−ブロモ−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１１）（０．１ｇ、３３７μmol）の溶液に、シアン化亜鉛（４５．９mg、３９０μmol）を室温で加え、反応混合物を５分間超音波浴中でアルゴンでパージした。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６mg、２２．５μmol）を加え、反応混合物を９０℃で９０分間撹拌した。反応混合物を２M炭酸カリウム溶液（２０ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）及びトリチュレーション（ジエチルエーテル）によりさらに精製して、標記化合物を白色の固体（６７mg、８２％）として生成した。ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２４４．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２６５℃。

実施例３０
１０−メチル−１−オキソ−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル

工程Ａ
４−ヒドラジル−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル、明緑色の固体（０．８ｇ、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２１８．２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１２７℃を、市販の４−アミノ−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル（１．０ｇ、４．９５mmol）から、中間体４、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｂ
メチル（２Ｚ）−２−［（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジニリデン］−ブタノアート（１．１４ｇ、９８％）、褐色の油状物として、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１６．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］を、４−ヒドラジニル−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾニトリル（工程Ａ）（０．８ｇ、３．６８mmol）から、中間体９、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

工程Ｃ
メチル５−シアノ−３−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート、明黄色の固体（０．４６ｇ、４３％）、ＭＳ（ＩＳＮ）ｍ／ｚ＝２９９．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１８４℃を、メチル（２Ｚ）−２−［（４−シアノ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドラジニリデン］−ブタノアート（工程Ｂ）（１．１４ｇ、３．６２mmol）から、中間体９、工程Ｃの一般的方法に従って調製した。

工程Ｄ
メチル５−シアノ−３−メチル−１−｛２−［（２−メチルプロパン−２−イル）−オキシカルボニルアミノ］−エチル｝−７−トリフルオロメトキシ−インドール−２−カルボキシラート、明黄色の固体（０．４５ｇ、９２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝４４２．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１３３℃を、メチル５−シアノ−３−メチル−７−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（工程Ｃ）（０．３３ｇ、１．１１mmol）及び市販の２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル［CAS No. 459817-82-4］（０．３ｇ、１．３３mmol）から、中間体１、工程Ａの一般的方法に従って調製した。

工程Ｅ
標記化合物、白色の固体（２４５mg、７９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１０．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２５３℃を、メチル５−シアノ−３−メチル−１−｛２−［（２−メチルプロパン−２−イル）−オキシカルボニルアミノ］−エチル｝−７−トリフルオロ−メトキシ−インドール−２−カルボキシラート（工程Ｄ）（４４５mg、１．０１mmol）から、中間体１、工程Ｂの一般的方法に従って調製した。

実施例３１
８−メチル−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（３９mg、６１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２５７．６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１８２℃を、６−ブロモ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体７）（６９．８mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（３８．２mg、０．３７５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例３２
９−メチル−７−（２−メチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（４０mg、５９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７１．６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１６０℃を、７−ブロモ−９−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体８）（７３．３mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（３８．２mg、０．３７５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例３３
６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（２１mg、３９％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２１５．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２５３℃を、６−ブロモ−８−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体７）（６９．８mg、０．２５mmol）及び市販の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（７１．４μl、０．２５mmol）から、実施例１の一般的方法に従って調製した。

実施例３４
１１−メチル−７−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル

標記化合物、白色の固体（４１mg、５６％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９６．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２３５℃を、７−ブロモ−１１−メチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル（中間体１４）（７９．５mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（３８．２mg、０．３７５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例３５
７，１１−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル

標記化合物、白色の固体（５３mg、８４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２５４．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２５５℃を、７−ブロモ−１１−メチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル（中間体１４）（７９．５mg、０．２５mmol）及び市販の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（８５．７μl、０．３０mmol）から、実施例１の一般的方法に従って調製した。

実施例３６
８−メトキシ−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（３５mg、５１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２７３．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１７５℃を、６−ブロモ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１５）（７３．８mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（３８．２mg、０．３７５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例３７
６−（２−メチルプロピル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（４１mg、５０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２７．４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１６６℃を、６−ブロモ−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１６）（８７．３mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（３８．２mg、０．３７５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例３８
９−クロロ−１１−メチル−７−（２−メチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（４２mg、５５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３０５．６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１７６℃を、７−ブロモ−９−クロロ−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１０）（８１．９mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（３８．２mg、０．３７５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例３９
９−クロロ−７，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン

標記化合物、白色の固体（４９mg、７５％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２６３．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１９８℃を、７−ブロモ−９−クロロ−１１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン（中間体１０）（８１．９mg、０．２５mmol）及び市販の２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（８５．７μl、０．３０mmol）から、実施例１の一般的方法に従って調製した。

実施例４０
７−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル

標記化合物、明黄色の固体（３８mg、５４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２８２．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点１９９℃を、７−ブロモ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル（中間体１７）（７６．０mg、０．２５mmol）及び市販のイソブチルボロン酸（３８．２mg、０．３７５mmol）から、実施例３の一般的方法に従って調製した。

実施例４１
１０−メチル−６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル

標記化合物、明黄色の固体（４mg、４％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１１．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２７６℃を、６−ブロモ−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル（中間体１３）（１００mg、０．３３mmol）及び市販のモルホリン（３１．５mg、３１．１μl、０．３６mmol）から、実施例６の一般的方法に従って調製した。

実施例４２
７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル

標記化合物、オフホワイトの固体（１５mg、８％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３７３．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点３９３℃を、７−ブロモ−１１−メチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル（中間体１４）（１５９mg、０．５mmol）及び市販のチオモルホリン１，１−ジオキシド（１３５mg、１．０mmol）から、実施例６の一般的方法に従って調製した。

実施例４３
７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル

標記化合物、オフホワイトの固体（１３mg、７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３５９．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点４０４．５℃を、７−ブロモ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル（中間体１７）（１５２mg、０．５mmol）及び市販のチオモルホリン１，１−ジオキシド（１３５mg、１．０mmol）から、実施例６の一般的方法に従って調製した。

実施例４４
１１−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル

標記化合物、オフホワイトの固体（１６mg、１０％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３２５．５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２２７℃を、７−ブロモ−１１−メチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル（中間体１４）（１５９mg、０．５mmol）及び市販のモルホリン（８７．１mg、８７．１μl、１．０mmol）から、実施例６の一般的方法に従って調製した。

実施例４５
７−モルホリン−４−イル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル

標記化合物、明黄色の固体（３４mg、２２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝３１１．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２２１℃を、７−ブロモ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル（中間体１７）（１５２mg、０．５mmol）及び市販のモルホリン（８７．１mg、８７．１μl、１．０mmol）から、実施例６の一般的方法に従って調製した。

実施例４６
６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル

標記化合物、明灰色の固体（２８mg、３２％）、ＭＳ（ＩＳＰ）ｍ／ｚ＝２９７．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］、融点２８０℃を、６−ブロモ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル（中間体１２）（８５mg、０．２９mmol）及び市販のモルホリン（５１．１mg、５１．１μl、０．５８mmol）から、実施例６の一般的方法に従って調製した。

Claims

式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はシアノであり；
Ｒ^２は、水素、ＣＦ_３、又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、シアノによって置換されている低級アルキル、シアノ、ハロゲンによって置換されているベンジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルであるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり；
Ｘは、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
請求項１に記載の式Ｉに包含される、式ＩＡ：

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はシアノであり；
Ｒ^２は、水素、ＣＦ_３、又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、シアノによって置換されている低級アルキル、シアノ、ハロゲンによって置換されているベンジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルであるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシである）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体。
８−フルオロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−６−イソブチル−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−６，１０−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−６−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−６，１０−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−エチル−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−６−エチル−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−アリル−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−６−（３−メチル−ブチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
４−（８−フルオロ−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−６−イル）−ブチロニトリル
８−クロロ−６−イソブチル−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−６−（４−フルオロ−ベンジル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−６−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−６−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−１０−メチル−６−モルホリン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−１０−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル
６−エチニル−８−フルオロ−１０−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−イソブチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル
８−フルオロ−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−クロロ−６−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−フルオロ−１０−メチル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−６−カルボニトリル
１０−メチル−１−オキソ−６−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル
８−メチル−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６，８−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
８−メトキシ−６−（２−メチルプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
６−（２−メチルプロピル）−８−（トリフルオロメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
１０−メチル−６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル、又は
６−モルホリン−４−イル−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−カルボニトリル
である、請求項２に記載の式ＩＡで表される化合物。
請求項１に記載の式Ｉに包含される、式ＩＢ：

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルコキシ、又はシアノであり；
Ｒ^２は、水素、ＣＦ_３、又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヘテロシクロアルキル、シアノによって置換されている低級アルキル、シアノ、ハロゲンによって置換されているベンジル、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イルであるか、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシである）
で表される化合物、又はその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、若しくはその対応するエナンチオマー及び／若しくは光学異性体、例えば、以下の化合物。
９−フルオロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
９−フルオロ−７−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
９−クロロ−７−（２−メチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
９−クロロ−７−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
９−メチル−７−（２−メチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
１１−メチル−７−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
７，１１−ジメチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
９−クロロ−１１−メチル−７−（２−メチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
９−クロロ−７，１１−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−１−オン
７−（２−メチルプロピル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
７−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
１１−メチル−７−モルホリン−４−イル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル、又は
７−モルホリン−４−イル−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，４］ジアゼピノ［１，２−ａ］インドール−９−カルボニトリル
である、請求項４に記載の式ＩＢで表される化合物。
請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉで表される化合物の製造方法であって、
以下の式

で表される化合物を以下の式

で表される化合物と反応させるか、又は窒素−炭素結合を形成する場合、ブッフバルトカップリング反応によって、以下の式

（式中、置換基は、請求項１に記載の通りである）
で表される化合物にし、必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換することを含む方法。
請求項６に記載の方法に従って製造したときの、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物並びに、薬学的に許容し得る担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、化学療法誘導認知機能不全、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン等の神経刺激薬の乱用の処置における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物並びに、薬学的に許容し得る担体及び／又はアジュバントを含む医薬組成物。
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、化学療法誘導認知機能不全、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン等の神経刺激薬の乱用の処置における治療活性物質としての使用のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、化学療法誘導認知機能不全、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン等の神経刺激薬の乱用の治療及び／又は予防処置のための医薬を調製するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
有効量の請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む、統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、化学療法誘導認知機能不全、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン等の神経刺激薬の乱用を治療又は予防する方法。
統合失調症、強迫性人格障害、大うつ病、双極性障害、不安障害、正常老化、てんかん、網膜変性症、外傷性脳損傷、脊椎損傷、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、パーキンソン病、認知症、アルツハイマー病、軽度認知機能障害、化学療法誘導認知機能不全、ダウン症候群、自閉症スペクトラム障害、難聴、耳鳴、脊髄小脳失調、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、脳卒中、放射線療法、慢性ストレス、例えば、アルコール、アヘン、メタンフェタミン、フェンシクリジン、及びコカイン等の神経刺激薬の乱用を治療又は予防するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
本明細書に記載される発明。