RU2472795C1 - 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ - Google Patents
2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2472795C1 RU2472795C1 RU2011120126/04A RU2011120126A RU2472795C1 RU 2472795 C1 RU2472795 C1 RU 2472795C1 RU 2011120126/04 A RU2011120126/04 A RU 2011120126/04A RU 2011120126 A RU2011120126 A RU 2011120126A RU 2472795 C1 RU2472795 C1 RU 2472795C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- diazepin
- tetrahydro
- compounds
- evaporated
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к группе 2-замещенных 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-онов общей формулы
Description
Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к новой группе пирроло[1,2-а][1,4]диазепинов общей формулы:
где R = водород, линейный или разветвленный (С1-С4)-алкил; гидроксиалкил, содержащий алкильную цепь с 2-3 С-атомами; фениллалкил, содержащий алкильную цепь с 1-2 С-атомами, при этом фенильное кольцо может содержать одну или две метоксигруппы.
Заявляемые соединения обладают выраженной анксиолитической и антидепрессивной активностью.
Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что отдельные проявления психической патологии достаточно редко бывают изолированными и часто представлены в виде сложной композиции в структуре различных психопатологических синдромов. В полной мере это относится к психическим расстройствам невротического уровня, при которых выявляется значительная частота состояний с коморбидными тревожными, аффективными и когнитивными нарушениями [Депрессии и коморбидные расстройства. А.Б.Смулевич (ред.), Москва (1997)]. Лечение таких расстройств всегда представляет серьезную проблему, в связи с недостаточностью применения отдельных лекарственных препаратов разных групп из-за сложности «мишени» терапевтического воздействия [Г.Г.Незнамов, С.А.Сюняков, В.К.Бочкарев, Е.С.Телешова, Феназепам: 25 лет в медицинской практике, Москва (2007), сс.203-277] и возможным риском усиления побочных эффектов препаратов, обусловленных механизмами их взаимодействия при комбинированной терапии [Г.Г.Незнамов, Психофармакотерипия невротических расстройств, Москва (1987), сс.252-268].
Кроме того, и раздельно применяемые психотропные препараты также не лишены негативных эффектов. Так, уменьшение тревоги с помощью анксиолитиков сопровождается миорелаксантным, седативным и амнестическим эффектами, особенно выраженными у людей пожилого возраста. Кроме того, бензодиазепиновые анксиолитики (как и другие ГАМК-позитивные вещества) могут оказывать отрицательное влияние на иммунную систему [V.Covelli, I.Munno, P.Decandia, et al. Acta Neurologica, 1991, 13, 418]. Уменьшение депрессии с помощью антидепрессантов (в том числе, атипичных) нередко приводит к усилению тревоги, развитию кардиотоксических и антихолинергических эффектов. Длительное использование ноотропов для коррекции мнестических расстройств нередко приводит к отрицательным результатам и отказу больных от лечения. При совместном введении фармакологических препаратов разных классов (анксиолитиков с антидепрессантами или ноотропами, ноотропов с антидепрессантами) происходит усиление их основных эффектов, как правило, сопровождаемое также усилением побочного действия [Г.Г.Незнамов, Психофир. макотерапия невротических расстройств, Москва (1987), сс.252-268].
Все вышеуказанное определяет актуальность поиска и изучения лекарственных веществ, обладающих широким спектром фармакологической активности, потенциально перспективных в качестве средств терапии указанных расстройств.
Соединения I, их свойства и способ получения в литературе не описаны. Наиболее близким прототипом по химическому строению является 7-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-он [А.V.Butin, Т.A.Nevolina, V.A.Shcherbinin, M.G.Uchuskin, О.V.Serdyuk, I.V.Trushkov, Synthesis, 2010, 17, 2969]. Наиболее близким прототипом по фармакологическому действию являются 2,6-замещенные 1,2,3,4-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразины и их соли, обладающие анскиолитической активностью [Патент СССР 798104, 1981 (бюл. изобретений №3, 1981); US Patent 5378846 (1995)]. Описанные ранее соединения отличаются от заявляемых по структуре и по фармакологическим свойствам.
Незамещенный 1,2,4,5-тетрагидро-3Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-он (1а) и метиловый эфир 3-(2-{[3-оксо-4,5-дигидро-1Н-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2(3Н)-ил]метил}-1Н-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты (Iи) получают по следующей схеме:
При кипячении раствора 2,5-диметокси-2-(диметоксиметил)тетрагидрофурана (II) [В.П.Пересада, Р.У.Островская, А.М.Лихошерстов, А.П.Родионов, С.Г.Розенберг, А.П.Сколдинов, Хим.-фарм. журн., 1982, 16, 537] и 3-аминопропионовой кислоты (III) в воде в течение часа получают 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовую кислоту (IV). При гидрировании смеси 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты (IV) и гидроксиламина в метаноле на палладиевом катализаторе получают смесь аминокислот (V и VI), которую затем без разделения этерифицируют действием метанола в присутствии тионилхлорида и последующим подщелачиванием поташом. В результате образуется смесь аминоэфиров (VII и VIII), которую без выделения превращают в смесь соответствующих 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-онов (Ia и Iи), которую разделяют путем хромотографии на колонке с оксидом алюминия. Соединение Ia представляет собой светло-желтый порошок, нерастворимый в воде, растворимый в спиртах. Соединение Iи представляет собой желто-оранжевое масло, нерастворимое в воде, растворимое в спиртах.
2-Замещенные 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-оны (Iб-з) получают по следующей схеме:
При восстановительном аминировании альдегидокислоты (IV) с первичными аминами путем гидрирования на палладиевом катализаторе при атмосферном давлении получают аминокислоты (IХа-ж), которые далее этерифицируют действием метанола в тионилхлориде с последующим подщелачиванием поташом. Полученные аминоэфиры (X) без выделения далее циклизуют путем кипячения в о-ксилоле в соответствующие 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-оны (Iб-з). Соединения Iб-з представляют собой белые или слегка-желтоватые кристаллические вещества либо желто-оранжевые масла, нерастворимые в воде, растворимые в спирте.
Строение полученных веществ подтверждено данными элементного анализа и спектральными данными. Так, в спектрах ЯМР 1Н 2-замещенных 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-онов имеются мультиплеты Н2С(4)-групп в области 2.90-3.10 м.д., мультиплеты Н2С(5)-групп в области 4.10-4.27 м.д., синглеты (дублет для соединения Ia) Н2С(1)-групп и три мультиплета пиррольных протонов в области 5.85-6.65 м.д.
Пример 1: 2-метил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4|диазепин-3-он (Iб, R=Me).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1Н-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 5.10 г (33 ммоль) 20%-ного спиртового раствора метиламина в 80 мл этанола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. Остаток растворяли в 50 мл метанола. К полученному раствору при температуре -10°С прикалывали 2.55 мл (35 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 8 г К2СО3 в 40 мл воды, и продукт экстрагировали 30+20+10 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные растворы промывали 20 мл воды, профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов и упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из 15 мл толуола. Получили 2.81 г продукта в виде светло-желтых игольчатых кристаллов (выход 57%). Т.пл. 108-110°С. Найдено (%): С, 66.05; Н, 7.36; N, 17.34. C9H12N2O. Вычислено (%): С, 65.83; Н, 7.37; N, 17.06. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 3.01 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.03 (с, 3Н, Me); 4.21 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.43 (с, 2 Н, Н2С(1)); 5.96 (м, 1Н, НС(9)); 6.07 (м, 1Н, НС(8)); 6.61 (м, 1 Н, НС(7)).
Получение исходного соединения:
3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовая кислота (IV).
Раствор 17.82 г (0.2 моль) 3-аминопопионовой кислоты в 240 мл воды и 45.37 г (0.22 моль) 2,5-диметокси-2-(диметоксиметил)тетрагидрофурана кипятили с обратным холодильником в течение часа, упаривали до половины объема и охлаждали до комнатной температуры. Выпавший продукт реакции отфильтровывали, промывали водой и высушивали. Выход 92.2%, красно-коричневые кристаллы, т.пл. 98-99°С. Найдено (%): С, 57.64; Н, 5.40; N, 8.49. C8H9NO3. Вычислено (%): С, 57.48; Н, 5.43; N, 8.38. Спектр ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 2.93 (т, 2Н, СН 2-CO2H, 3J=6.5); 4.58 (т, 2Н, СН 2-СН2-CO2H, 3J=6.5); 6.15 (м, 1Н, НС(4)); 6.95 (м, 1Н, НС(3)); 7.31 (м, 1Н, НС(5)); 9.35 (с, 1Н, СОН).
Пример 2: 2-изобутил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а]|1,4]диазепин-3-он (Iв, R=i-Bu).
К суспензии 4.49 г (20 ммоль) 3-{2-[(изобутиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовой кислоты в 40 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+20+5 мл толуола. Объединенные толуольные растворы профильтровывали через бумажный фильтр, кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов, пропускали через колонку с окисью алюминия, используя в качестве элюента толуол, и упаривали досуха. Остаток перегоняли при 1.5 мм рт.ст. (т.кип. 152-154°С). Получили 2.60 г продукта в виде светло-желтого порошка (выход 63%). Т.пл. 57-59°С. Найдено (%): С, 69.74; Н, 8.66; N, 13.43. C9H12N2O. Вычислено (%): С, 69.87; Н, 8.79; N, 13.58. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д,.J/Гц): 0.84 (д, 6Н, 2 Me, J=6.7); 1.91 (м, 1H, CHMe2); 3.02 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.26 (д, 2Н, СН 2-СНМе2, 3J=7.6); 4.21 (м, 2Н, H2C(5)); 4.42 (с, 2H, H2C(1)); 5.92 (м, 1Н, НС(9)); 6.06 (м, 1Н, НС(8)); 6.60 (м, 1Н, НС(7)).
Получение исходного соединения:
3-{2-[(изобутиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовая кислота (IХ6, R=i-Bu).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 2.41 г (33 ммоль) изобутиламина в 80 мл этаиола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из 75 мл изопропанола. Получили 5.22 г продукта в виде желто-розового порошка (выход 78%). Т.пл. 154-156°С. Найдено (%): С, 64.29; Н, 9.21; N, 12.37. C12H20N2O2. Вычислено (%): С, 64.26; Н, 8.99; N, 12.49. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 0.91 (д, 6Н, 2 Me,3J=6.7); 1.95 (м, 1Н, СНМе2); 2.49 (т, 2Н, СН 2-CO2H, 3J=5.3); 2.67 (д, 2H, NH-CH 2-CH, 3J=7.5); 3.96 (м, 4Н, СН2-СН 2-CO2H и Pyrrol-CH 2-NH); 6.01 (м, 1Н, НС(3)); 6.09 (м, 1Н, НС(4)); 6.83 (м, 1Н, НС(5)).
Пример 3: 2-(2-гидроксиэтил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он (Iг, R=CH2CH2OH).
К суспензии 4.25 г (20 ммоль) 3-(2-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты в 70 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+10+5 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные растворы профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов и упаривали досуха. Остаток растворяли при нагревании в 15 мл толуола и оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 3.19 г продукта в виде белого порошка (выход 82%). Т.пл. 111-113°С. Найдено (%): С, 61.62; Н, 7.32; N, 14.66. C10H14N2O2. Вычислено (%): С, 61.84; Н, 7.27; N, 14.42. Спектр ЯМР 'Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 2.25 (уш. с, 1Н, ОН); 3.05 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.62 (т, 2Н, СН 2-СН2-ОН, 3J=5.2); 3.74 (т, 2Н, СН 2-ОН, 3J=5.2); 4.22 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.53 (с, 2Н, Н2С(1)); 5.96 (м, 1Н, НС(9)); 6.08 (м, 1Н, НС(8)); 6.62 (м, 1Н, НС(7)).
Получение исходного соединения:
3-(2-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовая кислота (IХв, R=CH2CH2OH).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 2.02 г (33 ммоль) 2-этаноламина в 70 мл этанола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали до ~20 мл и оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 5.35 г продукта в виде белого порошка (выход 84%). Т.пл. 158-160°С. Найдено (%): С, 56.51; Н, 7.83; N, 13.33. C10H16N2O3. Вычислено (%): С, 56.59; Н, 7.60; N, 13.20. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., 3J/Гц): 2.79 (т, 2Н, СН 2-CO2H, 3J=5.5); 3.52-3.62 (м, 4Н, CH 2-СН 2-ОН); 3.98 (с, 2Н, Pyrrol-CH 2-NH); 4.00 (т, 2Н, CH 2-СН2-CO2H, 3J=5.5); 5.96 (м, 1Н, НС(3)); 6.00 (м, 1Н, НС(4)); 6.81 (м, 1Н, НС(5)).
Пример 4: 2-(3-гидроксипропил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он (Iд, R=CH2CH2CH2OH).
К суспензии 4.53 г (20 ммоль) 3-(2-{[(3-гидроксипропил)амино]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты в 70 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+10+5 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные растворы профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов и упаривали досуха. Остаток растворяли в 5 мл толуола и пропускали через колонку с Al2O3, используя в качестве элюента толуол. Элюат упаривали досуха, получая 3.62 г продукта в виде светло-желтого порошка (выход 87%). Т.пл. 37-39°С. Найдено (%): С, 63.30; Н, 7.82; N, 13.46. C11H16N2O2. Вычислено (%): С, 63.44; Н, 7.74; N, 13.45. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 1.68 (м, 2Н, СН 2-СН2-ОН); 2.59 (уш. с, 1Н, ОН); 3.05 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.38 (т, 2Н, СН 2-(СН2)2-ОН, 3J=5.5); 3.60 (т, 2Н, CH 2-OH, 3J=6.1); 4.23 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.43 (с, 2Н, Н2С(1)); 5.95 (м, 1Н, НС(9)); 6.07 (м, 1Н, НС(8)); 6.61 (м, 1Н, НС(7)).
Получение исходного соединения:
3-(2-{[(3-гидроксипропил)амино]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовая кислота (IXг, R=CH2CH2CH2OH).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 2.48 г (33 ммоль) 3-пропаноламина в 70 мл этанола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали до ~20 мл и оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 5.6 г продукта в виде белого порошка (выход 83%). Т.пл. 164-166°С. Найдено (%): С, 58.49; Н, 8.25; N, 12.30. C11H18N2O3. Вычислено (%): С, 58.39; Н, 8.02; N, 12.38. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 1.72 (м, 2Н, CH 2-CH2-ОН); 2.49 (т, 2Н, NH-CH 2-CH2, 3J=6.7); 2.82 (т, 2Н, CH 2-CO2H, 2J=5.7); 3.48 (т, 2Н, СН 2-ОН, 3J=6.0); 4.00 (т, 2Н, СН 2-СН2-CO2H, 3J=5.7); 4.05 (с, 2Н, Pyrrol-CH 2-NH); 6.00 (м, 1Н, НС(3)); 6.03 (м, 1Н, НС(4)); 6.85 (м, 1Н, НС(5)).
Пример 5: 2-бензил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он (Ie, R=CH2Ph).
К суспензии 5.17 г (20 ммоль) 3-{2-[(бензиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовой кислоты в 70 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+20+5 мл толуола. Объединенные толуольные растворы профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов и упаривали досуха. Остаток перегоняли при 1 мм рт.ст. (т.кип. 204-206°С). Получили 3.12 г продукта в виде желтого масла (выход 65%). Найдено (%): С, 75.08; Н, 6.59; N, 11.80. C15H16N2O. Вычислено (%): С, 74.97; Н, 6.71; N, 11.66. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 3.10 (м, 2Н, Н2С(4)); 4.27 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.34 (с, 2Н, СН 2-Ph); 4.65 (с, 2Н, Н2С(1)); 5.85 (м, 1Н, НС(9)); 6.06 (м, 1Н, НС(8)); 6.63 (м, 1Н, НС(7)); 7.21-7.39 (м, 5Н, Ph).
Получение исходного соединения:
3-{2-[(бензиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовая кислота (IХд, R=СН3Рh).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 3.54 г (33 ммоль) бензиламина в 80 мл метанола и 40 мл воды прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из 60 мл этанола. Получили 6.51 г продукта в виде белого порошка (выход 84%). Т.пл. 174-175°С. Найдено (%): С, 69.79; Н, 6.88; N, 10.67. C15H18N2O2. Вычислено (%): С, 69.74; Н, 7.02; N, 10.84. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д, J/Гц): 2.62 (т, 2Н, СН 2-СО2Н, 3J=5.3); 3.75, 3.79 (оба с, по 2Н, CH 2-Ph, Pyrrol-CH 2-NH); 4.06 (т, 2Н, СН 2-СН2-CO2H, 3J=5.3); 5.93 (м, 2Н, НС(3), НС(4)); 6.76 (м, 1Н, НС(5)); 7.26-7.45 (м, 5Н, Ph).
Пример 6: 2-фенетил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он (Iж, R=CH2CH2Ph).
К суспензии 5.45 г (20 ммоль) 3-{2-[(фенетиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовой кислоты в 70 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+20+5 мл толуола. Объединенные толуольные растворы профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов и упаривали досуха. Остаток растворяли при нагревании в 12 мл изопропанола и оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 3.61 г продукта в виде светло-розового порошка (выход 71%). Т.пл. 101-102°С. Найдено (%): С, 75.55; Н, 6.98; N, 10.88. C16H18N2O. Вычислено (%): С, 75.56; Н, 7.13; N, 11.01. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 2.83 (т, 2Н, CH 2Ph, 3J=7.3); 2.97 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.71 (т, 2Н, CH 2-CH2-Ph, 3J=7.3); 4.10 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.34 (с, 2Н, Н2С(1)); 5.92 (м, 1Н, НС(9)); 6.08 (м, 1Н, НС(8)); 6.60 (м, 1Н, НС(7)); 7.05-7.29 (м, 5Н, Ph).
Получение исходного соединения:
3-{2-1(фенетиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовая кислота (IXe, R=CH2CH2Ph).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 4.00 г (33 ммоль) фенетиламина в 100 мл метанола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 6.54 г продукта в виде белого порошка (выход 80%). Т.пл. 160-161°С. Найдено (%): С, 70.79; Н, 7.72; N, 10.43. C16H20N2O2. Вычислено (%): С, 70.56; Н, 7.40; N, 10.29. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 2.72 (т, 2Н, СН 2-CO2H, 3J=5.3); 2.95 (м, 4Н, CH 2-CH 2-Ph); 3.92 (т, 2Н, СН 2-СН2-CO2H, 3J=5.3); 3.99 (с, 2Н, Pyrrol-CH 2-NH); 6.03-6.11 (м, 2Н, НС(3), НС(4)); 6.70 (м, 1Н, НС(5)); 7.03-7.26 (м, 5Н, Ph).
Пример 7: 2-(3,4-диметоксифенетил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он (Iз, R=CH2CH2Ph(OMe)2-3,4).
К суспензии 6.65 г (20 ммоль) 3-{2-[(фенетиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовой кислоты в 70 мл метанола при температуре -10°С прикалывали 1.82 мл (25 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 5 г K2CO3 в 20 мл воды, и продукт экстрагировали 20+20+5 мл толуола. Объединенные толуольные растворы профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов и упаривали досуха. Остаток растворяли при нагревании в 12 мл изопропанола и оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 4.65 г продукта в виде светло-желтого порошка (выход 74%). Т.пл. 115-116°С. Найдено (%): С, 68.78; Н, 7.11; N, 8.82. C16H18N2O. Вычислено (%): С, 68.77; Н, 7.05; N, 8.91. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 2.77 (т, 2Н, CH 2-Ph, 3J=7.3); 2.97 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.69 (т, 2Н, CH 2-CH2-Ph, 3J=7.3); 3.83, 3.84 (оба с, по 3Н, 2 ОМе); 4.11 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.35 (с, 2Н, H2C(1)); 5.90 (м, 1Н, НС(9)); 6.07 (м, 1Н, НС(8)); 6.58 (м, 1Н, НС(7)); 6.60-6.77 (м, 3Н, Ar).
Получение исходного соединения:
3-{2-[(3,4-диметоксифенетиламино)метил]-1H-пиррол-1-ил}пропионовая кислота (IХж, R=CH2CH2Ph(ОМе)2-3,4).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты и 5.98 г (33 ммоль) 3,4-диметоксифенетиламина в 100 мл метанола прибавляли 0.4 г палладия на угле (10% Pd), и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат оставляли на 1 сутки при 4°С. Выпавший осадок отфильтровывали. Получили 7.68 г продукта в виде белого порошка (выход 77%). Т.пл. 175-180°С. Найдено (%): С, 65.18; Н, 7.15; N, 8.59. C18H24N2O4. Вычислено (%): С, 65.04; Н, 7.28; N, 8.43. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 2.73 (т, 2Н, СН 2-CO2H, 3J=5.2); 2.85-3.05 (м, 4Н, CH 2-CH 2-Ph); 3.78, 3.81 (оба с, по 3Н, 2 ОМе); 3.92-3.99 (м, 4Н, СН 2-СН2-CO2H, Pyrrol-CH 2-NH); 6.04 (м, 1Н, НС(3)); 6.11 (м, 1Н, НС(4)); 6.62-6.74 (м, 4Н, НС(5), Ar).
Примеры 8 и 9: 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4)диазепин-3-он (Ia) и метиловый эфир 3-(2-{[3-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-2(3H)-ил]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты (Iи).
К раствору 5.01 г (30 ммоль) 3-(2-формил-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты (IV) и 4.95 г 50%-ного раствора гидроксиламина в воде (75 ммоль) в 70 мл метанола и 20 мл воды прибавляли 0.5 г палладия на угле (10% Pd)y и реакционную массу гидрировали при атмосферном давлении до поглощения теоретического количества водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. К остатку прибавляли 70 мл метанола. К полученной суспензии при температуре -10°С прикалывали 2.85 мл (39 ммоль) тионилхлорида в течение 5 минут. Реакционную массу выдерживали сутки при комнатной температуре и упаривали досуха. К остатку прибавляли раствор 10 г K2CO3 в 40 мл воды, и продукт экстрагировали 30+20+10 мл хлороформа. Объединенные хлороформенные растворы промывали 20 мл воды, профильтровывали через бумажный фильтр и упаривали досуха. Остаток растворяли в 30 мл ксилола, раствор кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов и упаривали досуха. Остаток хроматографировали на колонке с оксидом алюминия, используя в качестве элюента хлороформ. После полного выхода фракции с Rf=0.44 колонку промывали смесью метанола и хлороформа в соотношении 1:2 до полного выхода фракции с Rf=0.22. Первую фракцию (Rf=0.44) упаривали досуха, получая 2.71 г метилового эфира 3-(2-{[3-оксо-4,5-дигидро-1H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-2(3H)-ил]метил}-1H-пиррол-1-ил)пропионовой кислоты (Iи) в виде оранжевого масла (выход 57%). Найдено (%): С, 64.61; Н, 6.55; N, 13.45. C17H21N3O3. Вычислено (%): С, 64.74; Н, 6.71; N, 13.32. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 2.48 (т, 2Н, СН 2-CO2Me, 3J=6.9); 3.07 (м, 2Н, Н2С(4)); 3.65 (с, 3Н, ОМе); 4.05 (т, 2Н, СН 2-СН2-CO2Me, 3J=6.9); 4.25 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.34 (с, 2Н, Pyrrole-CH 2); 4.60 (с, 2Н, Н2С(1)); 5.76 (м, 1Н, Hpyrr′(3)); 6.03 (м, 1Н, Hpyrr′(4)); 6.08 (м, 1Н, НС(9)); 6.13 (м, 1Н, НС(8)); 6.59 (м, 1Н, Hpyrr′(5)); 6.65 (м, 1Н, НС(7)). Вторую фракцию (Rf=0.22) также упаривали досуха, остаток перекристаллизовывали из изопропанола, получая 0.84 г 1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-она (Ia) в виде желтого порошка (выход 19%). Т.пл. 115-117°С. Найдено (%): С, 63.83; Н, 6.80; N, 18.79. C8H10N2O. Вычислено (%): С, 63.98; Н, 6.71; N, 18.65. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д., J/Гц): 2.90 (м, 2Н, Н2С(4)); 4.21 (м, 2Н, Н2С(5)); 4.34 (д, 2 Н, Н2С(1), 3J=5.4); 5.96 (м, 1Н, НС(9)); 6.06 (м, 1Н, НС(8)); 6.62 (м, 1Н, НС(7)); 6.80 (уш. с, 1Н, NH).
Фармакологическое изучение заявляемых соединений.
Изучение антидепрессивной активности соединений.
Антидепрессивную активность соединений изучали с помощью модели вынужденного плавания у крыс - теста отчаяния [Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических, веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - Издание второе, переработанное и дополненное. / Гл. ред. Р.У.Хабриев, Москва (2005), сс.244-252] по методикам Porsolt et al. [R.D.Porsolt, G.Anton, N.Blavet, M.Jalfre, Eur. J. Pharmacol., 1978, 47, 379] и Nomura et al. [S.Nomura, J.Shimizu, M.Kinjo, H.Kametani, T.Nakazawa, Eur. J. Pharmacol., 1982, 83, 171]. Исследования проводили на белых беспородных крысах-самцах возраста 2-2,5 месяца и массой 220-250 г.
Для оценки антидепрессивного эффекта соединений по методу Nomura et al. в тесте вынужденного плавания у крыс в сосуде с водой и свободно вращающимися колесами была использована четырехканальная установка, разработанная в НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН [Г.M.Молодавкин, Т.А.Воронина, А.Л.Мдзинаришвили, Эксперим. и клин. фармакол., 1994, 57, 3]. Установка представляет собой сосуд размером 64×30×42 см, разделенный на 4 равных отсека. В отсеках находятся колеса шириной 11 см с 12 лопастями шириной 2 см, наружный диаметр колес 10 см. На краях каждого колеса укреплены магниты, а над колесами - герконы, которые срабатывают каждый раз, когда магнит проходит под ними. Так происходит автоматическая регистрация оборотов колес, которая является объективной мерой активности животных. Сосуд заполняли водой с температурой 25°С до середины колес. Крыс помещали в каждый отсек мордой от колеса и регистрировали число оборотов колес в течение 10 мин с помощью электромеханических счетчиков.
Эффект каждого соединения изучали на 8 животных, вещества суспендировали с помощью Твин-80 и вводили внутрибрюшинно в дозах: Ia - 1,1 мг/кг; Iб - 1,15 мг/кг; Iв 1,45 - мг/кг; Iг - 1,4 мг/кг; Iд - 1,5 мг/кг; Iж 1,8 - мг/кг и Iз - 2,2 мг/кг за 40 мин до опыта. Сравнение проводили с антидепрессантом амитриптилином.
При статистической обработке полученных результатов вычисляли средние величины числа оборотов для каждой группы и стандартные отклонения, достоверность различий между группами определяли с помощью дисперсионного анализа, входящего в состав пакета статистических программ Statistica 6,0 (MathSoft, США).
Установлено, что при использовании соединений Iб, Iг, Iд и Iж число оборотов колес достоверно увеличивалось по сравнению с контрольной группой (Таблица 1). Максимальный эффект, превышающий эффект амитриптилина, отмечен у соединений Iг и Iж.
Исследованные вещества проявляли также высокую эффективность и в тесте вынужденного плавания у крыс по методике Porsolt et al. Оценку эффекта соединений проводили в сравнении с амитриптилином.
Через 40 мин после введения препаратов животных помещали в сосуд с водой диаметром 40 см и глубиной 60 см, так чтобы крыса не могла ни выбраться из сосуда, ни найти в нем опору. В такой ситуации животное вынуждено совершать активные плавательные движения, чтобы выбраться, или зависнуть в воде и совершать незначительные гребущие движения для поддержания морды над поверхностью воды. Температура воды поддерживалась на уровне 25°С. Состояние иммобилизации оценивали визуально с определением ее длительности в течение 10 мин наблюдения.
Статистическую обработку проводили, вычисляя средние величины длительности обездвиживания и их стандартные отклонения для каждой группы животных. Различия между группами определяли с помощью дисперсионного анализа (Statistica, MathSoft, США).
Установлено, что соединения Iб, Iд, Iж и Iз достоверно уменьшают время неподвижности крыс по сравнению с контрольной группой (Таблица 2).
Изучение анксиолитической активности соединений.
Анксиолитическую активность соединений Iб, Iг, Iж и Iз изучали в тесте конфликтной ситуации, основанной на столкновении питьевой и оборонительной мотивации [Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. -Издание второе, переработанное и дополненное. / Гл. ред. Р.У.Хабриев, Москва (2005), сс.253-262]. Исследования проводили на белых беспородных крысах-самцах возраста 2-2,5 месяца и массой 220-250 г.
Предварительно животных лишали воды и сочных кормов на 24 ч, а затем вырабатывали навык взятия воды из поилки, помещая крысу в камеру, где она находила поилку с водой и начинала пить. Камера имеет размер 275×275×450 мм, электродный пол и поилку с водой (сосуд с соском на стене), расположенную на высоте 5 см от пола. Для проведения конфликтной ситуации использовали четырехкамерную установку, разработанную в НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН [Г.М.Молодавкин, Т.А.Воронина, Эксперим. и клин фармакол., 1995, 58, 54].
На следующий день проводили тренировку-выработку навыка взятия воды из поилок. Тренировку проводили в течение 5 мин, что позволяло развить навык взятий воды у крыс и не дать животным напиться перед опытом, т.е. сохранить питьевую мотивацию. На следующий день крысу помещали в камеру на 10 мин и через 10 секунд после начала питья на поилки и электродный пол камеры подавали ток силой 0,25 мА, так что каждое взятие воды становилось наказуемым. В результате, чтобы удовлетворить питьевую мотивацию, крыса должна преодолеть чувство страха перед наказанием. Число наказуемых взятий воды за 10 мин нахождения в камере является мерой анксиогенного состояния. Транквилизаторы устраняют чувство тревоги и страха и увеличивают число наказуемых взятий воды.
Анксиолитический эффект соединений исследовали в дозах: Iб - 1,15 мг/кг, Iг - 1,4 мг/кг, Iж - 1,8 мг/кг и Iз - 2,2 мг/кг. Эффект соединений в каждой дозе изучали на 6 животных. Вещества суспендировали с помощью твина-80 и вводили внутрибрюшинно за 40 мин до опыта. В качестве препарата сравнения использовали медазепам в дозе 10 мг/кг.
При статистической обработке вычисляли среднее число наказуемых взятий воды для каждой группы и их стандартные отклонения. Различия между группами определяли с помощью дисперсионного анализа (Statistica, MathSoft, США).
Установлено, что анксиолитические эффекты соединения Iб и Iз достоверно превышают эффект контрольной группы в тесте конфликтной ситуации. Эти же соединения проявляют максимальный анксиолитический эффект, превышающий эффект медазепам (Таблица 3).
Заключение
Выполненные исследования выявили выраженный антидепрессивный эффект соединений Iб, Iг, Iд и Iж. При этом эффект наиболее активного соединения Iг превышает эффект амитриптилина.
Установлено, что соединения Iб и Iз проявляют анксиолитический эффект, превышающий эффект медазепама.
| Таблица 1 | ||
| Антидепрессивный эффект соединений в тесте вынужденного плавания у крыс по методике S.Nomura | ||
| Группа | Доза, мг/кг | Число оборотов колес |
| Контроль | - | 88,30±21,10 |
| Ia | 1,10 | 69,13±29,83 |
| Iб | 1.15 | 120,00±27,69* |
| Iв | 1,45 | 87,63±57,38 |
| Iг | 1,40 | 172,41±7,62* |
| Iд | 1.50 | 119,49±22,49* |
| Iж | 1,80 | 124,20±22,92* |
| Iз | 2,20 | 100,00±70,41 |
| Амитриптилин | 10,00 | 117,64±16,71* |
| Примечание: * - различие с контрольной группой достоверно при Р<0,05. | ||
| Таблица 2 | ||
| Антидепрессивное действие соединений в тесте вынужденного плавания по методике Porsolt | ||
| Группа | Доза, мг/кг | Время неподвижности, (с) |
| Контроль | - | 462,40±29,40 |
| Ia | 1,10 | 419,53±68,41 |
| Iб | 1,15 | 352,47±48,31* |
| Iг | 1,40 | 420,66±24,41 |
| Iд | 1,50 | 380,84±15,93* |
| Iж | 1,80 | 319,79±92,69* |
| Iз | 2,20 | 294,00±74,72* |
| Амитриптилин | 10,00 | 308,91±69,86* |
| Примечание: * - различие с контрольной группой достоверно при Р<0,05. | ||
| Таблица 3 | ||
| Анксиолитическое действие соединений в тесте конфликтной ситуации | ||
| Группа | Доза, мг/кг | Число наказуемых взятий воды |
| Контроль | - | 614,60±112,84 |
| Iб | 1,15 | 885,05±84,34* |
| Iг | 1,40 | 348,42±186,53 |
| Iж | 1,80 | 404,50±286,80 |
| Iз | 2,20 | 1049,60±215,43* |
| Медазепам | 10,00 | 782,49±69,84* |
| Примечание: * - различие с контрольной группой достоверно при Р<0,05. | ||
Claims (6)
1. 2-Замещенные-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин-3-оны общей формулы
где R - водород, линейный или разветвленный (С1-С4)-алкил; гидроксиалкил, содержащий алкильную цепь с 2-3 С-атомами; фениллалкил, содержащий алкильную цепь с 1-2 С-атомами, при этом фенильное кольцо может содержать одну или две метоксигруппы.
где R - водород, линейный или разветвленный (С1-С4)-алкил; гидроксиалкил, содержащий алкильную цепь с 2-3 С-атомами; фениллалкил, содержащий алкильную цепь с 1-2 С-атомами, при этом фенильное кольцо может содержать одну или две метоксигруппы.
2. 2-Метил-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-a][1,4]диазепин-3-он, обладающий антидепрессантным и анксиолитическим действием.
3. 2-(2-Гидроксиэтил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2-а][1,4]диазепин- 3-он, обладающий антидепрессантным действием.
4. 2-(3,4-Диметоксифенетил)-1,2,4,5-тетрагидро-3H-пирроло[1,2- а][1,4]диазепин-3-он, обладающий анксиолитическим действием.
5. Способ получения соединений, охарактеризованных в п.1, включающий взаимодействие 2,5-диметокси-2-(диметоксиметил)тетрогидрофурана с 3- аминопропионовой кислотой с последующим восстановлением смеси образующейся альдегидокислоты и первичных аминов (или гидроксиламина), этерификацией получающихся аминокислот и последующей циклизацией образующихся соединений.
6. Применение соединений по пп.1-4 в качестве антидепрессантных и анксиолитических средств.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011120126/04A RU2472795C1 (ru) | 2011-05-20 | 2011-05-20 | 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2011120126/04A RU2472795C1 (ru) | 2011-05-20 | 2011-05-20 | 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011120126A RU2011120126A (ru) | 2012-11-27 |
| RU2472795C1 true RU2472795C1 (ru) | 2013-01-20 |
Family
ID=48806511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011120126/04A RU2472795C1 (ru) | 2011-05-20 | 2011-05-20 | 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2472795C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2809053C1 (ru) * | 2023-04-27 | 2023-12-06 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | ПРИМЕНЕНИЕ 7-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014161801A1 (en) * | 2013-04-02 | 2014-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperazino[1,2-a]indol-1-ones and [1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-one |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU798104A1 (ru) * | 1977-03-14 | 1981-01-23 | Научно-Исследовательский Институтфармакологии Amh Cccp | 1,2,3,4-Тетрагидропирроло/1,2-а/пиРАзиН B КАчЕСТВЕ пРОМЕжуТОчНОгОпРОдуКТА дл СиНТЕзА физиОлОги-чЕСКи АКТиВНыХ ВЕщЕСТВ и СпОСОбЕгО пОлучЕНи |
| US5378846A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Russian-American Institute For New Drug Development | 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives |
-
2011
- 2011-05-20 RU RU2011120126/04A patent/RU2472795C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU798104A1 (ru) * | 1977-03-14 | 1981-01-23 | Научно-Исследовательский Институтфармакологии Amh Cccp | 1,2,3,4-Тетрагидропирроло/1,2-а/пиРАзиН B КАчЕСТВЕ пРОМЕжуТОчНОгОпРОдуКТА дл СиНТЕзА физиОлОги-чЕСКи АКТиВНыХ ВЕщЕСТВ и СпОСОбЕгО пОлучЕНи |
| US5378846A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Russian-American Institute For New Drug Development | 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| A.V.BUTIN ЕТ AL, Synthesis, 17, 2010, р.2969. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2809053C1 (ru) * | 2023-04-27 | 2023-12-06 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | ПРИМЕНЕНИЕ 7-МЕТИЛ-2-(4-МЕТИЛФЕНИЛ)-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА В ОТНОШЕНИИ ДРОЖЖЕВЫХ ГРИБОВ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2011120126A (ru) | 2012-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2009288738B9 (en) | Substituted tricyclic acid derivatives as S1P1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders | |
| AU2014203808B2 (en) | New phosphate compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| MX2011012262A (es) | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak). | |
| JP6786566B2 (ja) | ヘテロアリール化合物及びその使用方法 | |
| CN108101780B (zh) | 一类氟比洛芬查尔酮类化合物、其制备方法和用途 | |
| EP2925762A1 (en) | Triazolo-pyrazine derivatives useful in the treatment of disorders of the central nervous system | |
| AU2019393754A1 (en) | IRE1 small molecule inhibitors | |
| CA3084029A1 (en) | Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
| RU2472795C1 (ru) | 2-ЗАМЕЩЕННЫЕ-1,2,4,5-ТЕТРАГИДРО-3H-ПИРРОЛО[1,2-a][1,4]ДИАЗЕПИН-3-ОНЫ | |
| JP2016185949A (ja) | （−）−フペルジンａの関連組成物 | |
| RU2441867C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 5H-ДИБЕНЗО[b, e][1, 4]ДИАЗЕПИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | |
| WO2023040810A1 (en) | Methods of cancer treatment using a combination of btk inhibitors and pi3 kinase inhibitors | |
| EP3700890A1 (en) | New alcoxyamino derivatives for treating pain and pain related conditions | |
| WO2021039961A1 (ja) | 縮環ピラゾール誘導体 | |
| CN102775413A (zh) | 氨基取代吴茱萸次碱类似物及其合成方法与在制备抗肥胖症药物中的应用 | |
| JP2011528028A (ja) | 新規三環式誘導体、その製造法、およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2008528552A (ja) | 新規のインドロピリジン、ベンゾフラノピリジン及びベンゾチエノピリジン | |
| RU2453549C1 (ru) | ЭТИЛ 3',7-ДИОКСО-5'-ФЕНИЛ-1,6-ДИГИДРО-1'H-СПИРО{ИНДЕНО[1,2-b]ХИНОЛИН-6,3'-ПИРРОЛ}-4'-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2822679C2 (ru) | Лечение ожирения | |
| Mokrov et al. | Synthesis and antidepressant and anxiolytic activity of 1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-pyrrolo [1, 2-a][1, 4] diazepin-3-ones | |
| WO2024026059A2 (en) | Delivery of therapeutic alkaloid compounds | |
| WO2023009708A1 (en) | Heteroaryloxy triazolo- and imidazo-azines as jak2 inhibitors | |
| JP2022529814A (ja) | 腎臓病の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 | |
| KR20210099566A (ko) | R-2-(치환된-술포닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온 및 S-2-(치환된-술포닐)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온을 비-라세미 비로 포함하는 상승작용적 조성물 | |
| KR20200023236A (ko) | 벤조산 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 자가면역질환 예방 또는 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |