RU2673489C2 - Производные индолкарбоксамида - Google Patents
Производные индолкарбоксамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2673489C2 RU2673489C2 RU2016111814A RU2016111814A RU2673489C2 RU 2673489 C2 RU2673489 C2 RU 2673489C2 RU 2016111814 A RU2016111814 A RU 2016111814A RU 2016111814 A RU2016111814 A RU 2016111814A RU 2673489 C2 RU2673489 C2 RU 2673489C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carboxamide
- indole
- cyano
- methyl
- fluoro
- Prior art date
Links
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 10
- -1 opiates Chemical compound 0.000 claims abstract description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 claims abstract description 8
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 claims abstract description 7
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims abstract description 7
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000005786 degenerative changes Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims abstract description 6
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 6
- 208000027104 Chemotherapy-Related Cognitive Impairment Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 314
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- JYAFGPLBBSOIMR-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccncc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccncc1)C(N)=O JYAFGPLBBSOIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims description 4
- HSVPXFVUDXESSJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-1-methyl-7-(3,4,5-trifluorophenyl)indole-2-carboxamide Chemical compound Cn1c(cc2cc(cc(-c3cc(F)c(F)c(F)c3)c12)C#N)C(N)=O HSVPXFVUDXESSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BJEPITZKBSXSFY-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-7-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-methylindole-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC(=NC=C1)F)C)C(=O)N BJEPITZKBSXSFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNAWZELZTILKTM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-7-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(F)=CC2=C1NC(C(N)=O)=C2C GNAWZELZTILKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WLABWJCSRNMZCA-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chloro-2-fluorophenyl)-5-fluoro-3-methyl-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C(=C(NC12)C(=O)N)C)F)F WLABWJCSRNMZCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMKGJRWZCYPYKS-UHFFFAOYSA-N 7-(4-chloro-3-fluorophenyl)-5-cyano-1-methylindole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C)C(=O)N)C#N)F BMKGJRWZCYPYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SDBMYGKXPRXNBF-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)N)C)F Chemical compound C(#N)C1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)N)C)F SDBMYGKXPRXNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNHSHCQQKHFQKH-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C)C(=O)N)C Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C)C(=O)N)C MNHSHCQQKHFQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JPANUOLWJBQWQO-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C)C(=O)N)C Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C)C(=O)N)C JPANUOLWJBQWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YDUXNEHVXHOLSH-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C)C(=O)N)C Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C)C(=O)N)C YDUXNEHVXHOLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSVKPBGCJRDCTM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C(=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C#N)C(=O)N)C Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C#N)C(=O)N)C LSVKPBGCJRDCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBEHXQVMSWUHQV-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C(=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C(=O)N)C Chemical compound C(#N)C=1C=C2C(=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C(=O)N)C DBEHXQVMSWUHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VUYFJJNQDSXDJQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C)C(=O)N VUYFJJNQDSXDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFMHAEDKHPEFGU-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)C)C)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)C)C)C(=O)N FFMHAEDKHPEFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ULDGVPWSAWYWRP-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C)C(=O)N ULDGVPWSAWYWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRMLMKCMPGOJCC-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)CO)C)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)CO)C)C(=O)N GRMLMKCMPGOJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKAGURUNPLDQDO-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C)C(=O)N JKAGURUNPLDQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JUVSWXKBVXFJDF-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)OC)C)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)OC)C)C(=O)N JUVSWXKBVXFJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZIVPOMYQWBQAFY-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)C(=O)N ZIVPOMYQWBQAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXERHHSQKGHZDC-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC=NC=C1)C)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=CC=NC=C1)C)C(=O)N JXERHHSQKGHZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HZRNNPBTAVYPFD-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C(=O)N HZRNNPBTAVYPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKSCAZPTNOVWRC-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C(=O)N LKSCAZPTNOVWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SZZLFDTUMLFAEP-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C(=O)N SZZLFDTUMLFAEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFEXEJCBNVCGBH-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(=O)N OFEXEJCBNVCGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HXUYZUYIQZIYAC-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)CO)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)CO)C(=O)N HXUYZUYIQZIYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UKYGCHKEEJPHLP-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C(=O)N UKYGCHKEEJPHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSLBTIPWOTWCHX-UHFFFAOYSA-N CC1=C(NC2=C(C=C(Cl)C=C12)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(N)=O Chemical compound CC1=C(NC2=C(C=C(Cl)C=C12)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C(N)=O LSLBTIPWOTWCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PHDZENBMJVLGOB-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1)C#N Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1)C#N PHDZENBMJVLGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DRKIHZPBGVEBRX-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=C(F)C=C(Cl)C=C1)C#N Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=C(F)C=C(Cl)C=C1)C#N DRKIHZPBGVEBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPWNBIVDQOLCPD-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=C(F)C=C(F)C=C1)C#N Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=C(F)C=C(F)C=C1)C#N MPWNBIVDQOLCPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JKMFQEUYIWOCSF-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC(C)=C(F)C=C1)C#N Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC(C)=C(F)C=C1)C#N JKMFQEUYIWOCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTBHXIFJHCZZAP-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC(Cl)=NC=C1)C#N Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC(Cl)=NC=C1)C#N JTBHXIFJHCZZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZQZTMNKACUORK-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1)C#N Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC(F)=C(Cl)C=C1)C#N RZQZTMNKACUORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LRTYTKKYZMALSF-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC(F)=NC=C1)C#N Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC(F)=NC=C1)C#N LRTYTKKYZMALSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMOOFBOQKQDREI-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC=C(CO)C=C1)C#N Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC=C(CO)C=C1)C#N UMOOFBOQKQDREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTMKFANMHLHBJS-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC=C(F)N=C1)C#N Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC=C(F)N=C1)C#N JTMKFANMHLHBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JPIZEXBXKUNUPG-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC=NC=C1)C#N Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(=CC(=C12)C1=CC=NC=C1)C#N JPIZEXBXKUNUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DVWMUFHNRBSVFP-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(F)=CC(=C12)C1=CC(C)=C(F)C=C1 Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(F)=CC(=C12)C1=CC(C)=C(F)C=C1 DVWMUFHNRBSVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ACCHEPKGDYUTIQ-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(F)=CC(=C12)C1=CC=NC=C1 Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(F)=CC(=C12)C1=CC=NC=C1 ACCHEPKGDYUTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCSODVMZBWPPJZ-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)-c1cc(F)cc2c(C)c(C(N)=O)n(C)c12 Chemical compound COc1ccc(cc1)-c1cc(F)cc2c(C)c(C(N)=O)n(C)c12 PCSODVMZBWPPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MMQGBDBDTSRMQO-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)-c1cc(cc2cc([nH]c12)C(N)=O)C#N Chemical compound COc1ccc(cc1)-c1cc(cc2cc([nH]c12)C(N)=O)C#N MMQGBDBDTSRMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLDJWHJCIQFRJT-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(F)cc1 Chemical compound Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(F)cc1 YLDJWHJCIQFRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GNUYJTOLWARENH-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(F)cc1 Chemical compound Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(F)cc1 GNUYJTOLWARENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHJKHOGWRKWVEN-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(F)cc12)-c1ccccc1 Chemical compound Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(F)cc12)-c1ccccc1 AHJKHOGWRKWVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MAKFRPUPLSXFEB-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)cc1 MAKFRPUPLSXFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJDNSEOJGHPCMX-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)nc1 Chemical compound Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)nc1 QJDNSEOJGHPCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QXOSIIMQLQQLPF-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)cc1 Chemical compound Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)cc1 QXOSIIMQLQQLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LGTFXXITUPPKSN-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(cc1)C#N Chemical compound Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(cc1)C#N LGTFXXITUPPKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSHNICVKOPREPH-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(Cl)c(F)c1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(Cl)c(F)c1)C(N)=O NSHNICVKOPREPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSKDYPBFLTXICV-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(Cl)cc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(Cl)cc1)C(N)=O BSKDYPBFLTXICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FWTCEUKVUXZCMD-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(F)c(F)c1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(F)c(F)c1)C(N)=O FWTCEUKVUXZCMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAODYTWDPXXUSX-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(F)cc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(F)cc1)C(N)=O FAODYTWDPXXUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OBCZFDNPXBMADJ-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(F)cc1F)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(F)cc1F)C(N)=O OBCZFDNPXBMADJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IEJHTKJZVAAOAS-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(cc1)C#N)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(Cl)cc12)-c1ccc(cc1)C#N)C(N)=O IEJHTKJZVAAOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UBGDJNKLRGBQNC-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(C)cc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(C)cc1)C(N)=O UBGDJNKLRGBQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBYNXXSXDPGAQD-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(Cl)cc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(Cl)cc1)C(N)=O JBYNXXSXDPGAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LZVIQLFNWJJDDU-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(F)c(C)c1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(F)c(C)c1)C(N)=O LZVIQLFNWJJDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJZMQZGKBOUGCK-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(F)c(F)c1F)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(F)c(F)c1F)C(N)=O CJZMQZGKBOUGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGSBCLMCJIWOIJ-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(OC(F)(F)F)cc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(OC(F)(F)F)cc1)C(N)=O UGSBCLMCJIWOIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OKSSLGKGXFOFMA-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(cc1)C#N)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(cc1)C#N)C(N)=O OKSSLGKGXFOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HSTJRBSPJMTMLO-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F)C(N)=O HSTJRBSPJMTMLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXQINWCYUYQLGP-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccccc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(F)cc12)-c1ccccc1)C(N)=O OXQINWCYUYQLGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WYUGAEYSVZIGSX-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1cc(F)c(F)c(F)c1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1cc(F)c(F)c(F)c1)C(N)=O WYUGAEYSVZIGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WNZROZAZZZONLG-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(CO)cc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(CO)cc1)C(N)=O WNZROZAZZZONLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GLSPUZSUBMBXNF-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)cc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)cc1)C(N)=O GLSPUZSUBMBXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYPJRHDAGRNULA-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)cc1Cl)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)cc1Cl)C(N)=O MYPJRHDAGRNULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VXTLTUIKSPTFEB-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)cc1F)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)cc1F)C(N)=O VXTLTUIKSPTFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRAITNOWQNMCEA-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)nc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(Cl)nc1)C(N)=O ZRAITNOWQNMCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FIQSRDFCUCNOJY-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)c(C)c1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)c(C)c1)C(N)=O FIQSRDFCUCNOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KUFZKXZUYVPWEE-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)c(F)c1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)c(F)c1)C(N)=O KUFZKXZUYVPWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HKGHELXZMLZMHF-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)cc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)cc1)C(N)=O HKGHELXZMLZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HROKXLKYJHAXGK-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)cc1F)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)cc1F)C(N)=O HROKXLKYJHAXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCWHPJOLEUUNFC-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)nc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(F)nc1)C(N)=O BCWHPJOLEUUNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AGIYXGJGWROUEZ-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccc(cc1)C(F)(F)F)C(N)=O AGIYXGJGWROUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MZMLOZLWQYJBLG-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccnc(Cl)c1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccnc(Cl)c1)C(N)=O MZMLOZLWQYJBLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SEYXMOLTIXLSPJ-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccnc(F)c1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccnc(F)c1)C(N)=O SEYXMOLTIXLSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YQQCBUVCHBRAIR-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccncc1)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(cc(cc12)C#N)-c1ccncc1)C(N)=O YQQCBUVCHBRAIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBSUZVPEZGTLFJ-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(ccc1F)-c1cc(cc2cc([nH]c12)C(N)=O)C#N Chemical compound Cc1cc(ccc1F)-c1cc(cc2cc([nH]c12)C(N)=O)C#N YBSUZVPEZGTLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VUBUGCBRMUSRGF-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C(=C(NC12)C(=O)N)C)C#N)F Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C(=C(NC12)C(=O)N)C)C#N)F VUBUGCBRMUSRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IQFFXIACWZWXFE-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C=C(NC12)C(=O)N)C#N)F Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C=C(NC12)C(=O)N)C#N)F IQFFXIACWZWXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSOSXVTXAWKLDG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)N)C)F Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)N)C)F LSOSXVTXAWKLDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNHGSJUVARENBB-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C=1C=C(C=C2C(=C(NC=12)C(=O)N)C)F Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)C=1C=C(C=C2C(=C(NC=12)C(=O)N)C)F DNHGSJUVARENBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GEXGUZNLNFAHHQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C)C(=O)N)C#N)F Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C)C(=O)N)C#N)F GEXGUZNLNFAHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFJQBKPVYZSMNH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C=C(NC12)C(=O)N)C#N)F Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C=C(NC12)C(=O)N)C#N)F XFJQBKPVYZSMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQCGOOCCUVVNAF-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)N)C)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)N)C)F AQCGOOCCUVVNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HLRZXOPEWRUILD-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C)C(=O)N)C#N Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C)C(=O)N)C#N HLRZXOPEWRUILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BCYGECZLTNCLPZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=N1)C=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C)C(=O)N)C#N Chemical compound ClC1=CC=C(C=N1)C=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C)C(=O)N)C#N BCYGECZLTNCLPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZOUUUGYGCPWJC-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=CC(=C1)C=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C)C(=O)N)C#N Chemical compound ClC1=NC=CC(=C1)C=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C)C(=O)N)C#N UZOUUUGYGCPWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTKJFDTYWCGAGT-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C)C(=O)N)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C)C(=O)N)C FTKJFDTYWCGAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDZMENNWMWIOKE-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC(=C(C=C1)Cl)F)C)C(=O)N)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC(=C(C=C1)Cl)F)C)C(=O)N)C GDZMENNWMWIOKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJDZPVZJSRVHGP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C)C(=O)N)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)C)C(=O)N)C KJDZPVZJSRVHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CFWIVJZJCKWQNN-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)C#N)C)C(=O)N)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)C#N)C)C(=O)N)C CFWIVJZJCKWQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWTNLJGLHPMTLL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C)C(=O)N)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C)C(=O)N)C XWTNLJGLHPMTLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GHYNVMPDLIXGCF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)Cl)C)C(=O)N)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)Cl)C)C(=O)N)C GHYNVMPDLIXGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WPUODJMNDJBRMK-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C)C(=O)N)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C)C(=O)N)C WPUODJMNDJBRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDNSTMYHULXPIF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(NC2=C(C1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C(=O)N)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(NC2=C(C1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C(=O)N)C NDNSTMYHULXPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CYYXFHLZUDRWMG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C(=O)N)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C(=O)N)C CYYXFHLZUDRWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKWKKCVNBQFTMU-UHFFFAOYSA-N Cn1c(cc2cc(F)cc(-c3ccc(F)cc3)c12)C(N)=O Chemical compound Cn1c(cc2cc(F)cc(-c3ccc(F)cc3)c12)C(N)=O SKWKKCVNBQFTMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UKUHGXRTNYVHQS-UHFFFAOYSA-N Cn1c(cc2cc(cc(-c3ccc(F)cc3)c12)C#N)C(N)=O Chemical compound Cn1c(cc2cc(cc(-c3ccc(F)cc3)c12)C#N)C(N)=O UKUHGXRTNYVHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JJWBUXDRNWYRMH-UHFFFAOYSA-N Cn1c(cc2cc(cc(-c3ccc(cc3)C(F)(F)F)c12)C#N)C(N)=O Chemical compound Cn1c(cc2cc(cc(-c3ccc(cc3)C(F)(F)F)c12)C#N)C(N)=O JJWBUXDRNWYRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XEPRIRDLWBPHIH-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)N)C)F Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)N)C)F XEPRIRDLWBPHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBZLIKUKYSBUKG-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=C2C(=C(NC12)C(=O)N)C)F Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)C=1C=C(C=C2C(=C(NC12)C(=O)N)C)F ZBZLIKUKYSBUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXMSWFMQRYHRBP-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1F)C=1C=C(C=C2C(=C(NC12)C(=O)N)C)F Chemical compound FC=1C=C(C=CC1F)C=1C=C(C=C2C(=C(NC12)C(=O)N)C)F AXMSWFMQRYHRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIRHREXDARLPMM-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)N)C)F Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1F)C=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)N)C)F SIRHREXDARLPMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKYAWSLJFOSDHV-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C)C(=O)N)C Chemical compound FC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F)C)C(=O)N)C RKYAWSLJFOSDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- COYTWGCVGZPMPS-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C)C(=O)N)C Chemical compound FC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C)C(=O)N)C COYTWGCVGZPMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZGNWRMSBSCYIY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C2C(=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)N)C Chemical compound FC=1C=C2C(=C(NC2=C(C1)C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)N)C AZGNWRMSBSCYIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DFIPUOUITMZQHO-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(F)cc(-c3ccc(F)cc3)c2[nH]1 Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(F)cc(-c3ccc(F)cc3)c2[nH]1 DFIPUOUITMZQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NIBMAJBVBJZBHA-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3cc(F)c(F)c(F)c3)c2[nH]1)C#N Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3cc(F)c(F)c(F)c3)c2[nH]1)C#N NIBMAJBVBJZBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YJTOSGZUXDFAMT-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(Cl)cc3)c2[nH]1)C#N Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(Cl)cc3)c2[nH]1)C#N YJTOSGZUXDFAMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CVECPEQWQSAPRX-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(Cl)nc3)c2[nH]1)C#N Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(Cl)nc3)c2[nH]1)C#N CVECPEQWQSAPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MVINZVDTJWGMAH-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(F)cc3)c2[nH]1)C#N Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(F)cc3)c2[nH]1)C#N MVINZVDTJWGMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FSDQTQBBCCCNKG-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(F)nc3)c2[nH]1)C#N Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(F)nc3)c2[nH]1)C#N FSDQTQBBCCCNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJCSFLGJPXTYHY-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(OC(F)(F)F)cc3)c2[nH]1)C#N Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(OC(F)(F)F)cc3)c2[nH]1)C#N CJCSFLGJPXTYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ONMBBAKDXHQMNI-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(cc3)C#N)c2[nH]1)C#N Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccc(cc3)C#N)c2[nH]1)C#N ONMBBAKDXHQMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCENCFSJUADGMV-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccnc(Cl)c3)c2[nH]1)C#N Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccnc(Cl)c3)c2[nH]1)C#N PCENCFSJUADGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJYFTLKDKLURDF-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccnc(F)c3)c2[nH]1)C#N Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccnc(F)c3)c2[nH]1)C#N OJYFTLKDKLURDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDSANXWDBXEFJW-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccncc3)c2[nH]1)C#N Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(cc(-c3ccncc3)c2[nH]1)C#N DDSANXWDBXEFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MYIRNFYUCPMHPN-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C)C(=O)N Chemical compound C(#N)C=1C=C2C=C(N(C2=C(C1)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl)C)C(=O)N MYIRNFYUCPMHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMGVTQDIIAOWOD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C)C(=O)N)C Chemical compound ClC=1C=C2C(=C(N(C2=C(C=1)C1=C(C=C(C=C1)F)F)C)C(=O)N)C RMGVTQDIIAOWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 167
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 165
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 161
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 150
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- ALCMMMHTAPNOQF-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(cc(Br)c2[nH]1)C#N Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(cc(Br)c2[nH]1)C#N ALCMMMHTAPNOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LMLUFJIBGUWQBP-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(Br)cc(cc12)C#N Chemical compound Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(Br)cc(cc12)C#N LMLUFJIBGUWQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PNYYPDKFDBKTHV-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(Br)cc(cc12)C#N)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(Br)cc(cc12)C#N)C(N)=O PNYYPDKFDBKTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBFZEVUCUGJRS-UHFFFAOYSA-N Cn1c(cc2cc(cc(Br)c12)C#N)C(N)=O Chemical compound Cn1c(cc2cc(cc(Br)c12)C#N)C(N)=O QTBFZEVUCUGJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- FPQKFZVEODSBLC-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(Br)cc(F)cc12)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(Br)cc(F)cc12)C(N)=O FPQKFZVEODSBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- XPONKXYVYIULSX-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(Br)cc(F)cc12 Chemical compound Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(Br)cc(F)cc12 XPONKXYVYIULSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JLGRVUGZHUTSJQ-UHFFFAOYSA-N Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(Br)cc(Cl)cc12 Chemical compound Cc1c(C(N)=O)n(C)c2c(Br)cc(Cl)cc12 JLGRVUGZHUTSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SOKSMUAXJBKZPH-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(Br)cc(Cl)cc12)C(N)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(Br)cc(Cl)cc12)C(N)=O SOKSMUAXJBKZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QNEGDGPAXKYZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1F QQLRSCZSKQTFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1C2=CC=NC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 HTFXWAOSQODIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HUOFUOCSQCYFPW-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HUOFUOCSQCYFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RMGYQBHKEWWTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CEBAHYWORUOILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- YBNDRTRLXPEWKQ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1F YBNDRTRLXPEWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CMJQIHGBUKZEHP-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C(F)=C1 CMJQIHGBUKZEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JCIJCHSRVPSOML-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(B(O)O)=CC=C1F JCIJCHSRVPSOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 5
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WJYRVVDXJMJLTN-UHFFFAOYSA-N (2-chloropyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC(Cl)=C1 WJYRVVDXJMJLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WXGBZJJAGLSBPR-UHFFFAOYSA-N (2-fluoropyridin-4-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC(F)=C1 WXGBZJJAGLSBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPAPNCXMYWRTTL-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)N=C1 WPAPNCXMYWRTTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 4
- ZAUJOWOCPLOJNM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC(Br)=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 ZAUJOWOCPLOJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009808 hippocampal neurogenesis Effects 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDDEIOYXFXNNJ-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trifluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 UHDDEIOYXFXNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJBYZWHAPXIJID-UHFFFAOYSA-N (6-fluoropyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)N=C1 OJBYZWHAPXIJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWIAKUMCDYJOMT-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-cyano-1-methylindole-2-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C)C(=O)O)C#N KWIAKUMCDYJOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009024 Epidermal Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- WYVFFWMPUOYDJH-UHFFFAOYSA-N methyl 7-bromo-5-chloro-3-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)=C(C(=O)OC)NC2=C1Br WYVFFWMPUOYDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWGWOHJVAVJAEE-UHFFFAOYSA-N methyl 7-bromo-5-cyano-3-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C)=C(C(=O)OC)NC2=C1Br NWGWOHJVAVJAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWGIZCBNPMPMAX-UHFFFAOYSA-N methyl 7-bromo-5-fluoro-3-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=C(C(=O)OC)NC2=C1Br QWGIZCBNPMPMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000015284 positive regulation of neurogenesis Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJMHGYZZACDGPA-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C=C1Br OJMHGYZZACDGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDBQIXTUWHFITK-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4-cyano-6-iodophenyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)Nc1c(Br)cc(cc1I)C#N MDBQIXTUWHFITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJJQYRJBFRVSEQ-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-4-fluorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(F)C=C1Br RJJQYRJBFRVSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIKBZUXHNPONPP-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-iodo-2-(trifluoromethyl)propane Chemical compound FC(F)(F)C(I)(C(F)(F)F)C(F)(F)F WIKBZUXHNPONPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIJISQUAMZVXQE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-hydrazinylbenzonitrile Chemical compound NNC1=CC=C(C#N)C=C1Br GIJISQUAMZVXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHKJDNOACFYSIZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2-formyl-1h-indole-5-carbonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC2=C1NC(C=O)=C2 KHKJDNOACFYSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBVBZWGPBMPAJQ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-fluoro-1,3-dimethylindole-2-carboxylic acid Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)O)C)F MBVBZWGPBMPAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNVIGGWDXLHFNW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-fluoro-1-methylindole-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Br)=C2N(C)C(C(O)=O)=CC2=C1 JNVIGGWDXLHFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFBHSZMCGYXTKO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-fluoro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(Br)=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 RFBHSZMCGYXTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMXGQFCVQAKPIP-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)O)C)C#N Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)O)C)C#N CMXGQFCVQAKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLGYMXGTWJIEAO-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)O)C)Cl Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)O)C)Cl CLGYMXGTWJIEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGBMMYQZBPZTAT-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)OC)C)Cl Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)OC)C)Cl HGBMMYQZBPZTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIVBALVUOUHOEA-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C(=O)O)C(OCC)OCC)C#N Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C(=O)O)C(OCC)OCC)C#N FIVBALVUOUHOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRHZFLQQASPUKV-UHFFFAOYSA-N CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(F)=CC(=C12)C1=C(F)C=C(Cl)C=C1 Chemical compound CN1C(C(N)=O)=C(C)C2=CC(F)=CC(=C12)C1=C(F)C=C(Cl)C=C1 DRHZFLQQASPUKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILIVPTMHPHXTQM-UHFFFAOYSA-N COC(=O)c1c(C)c2cc(cc(Br)c2n1C)C#N Chemical compound COC(=O)c1c(C)c2cc(cc(Br)c2n1C)C#N ILIVPTMHPHXTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPVZRLDALLVVLI-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(Br)cc(Cl)cc12)C(O)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(Br)cc(Cl)cc12)C(O)=O HPVZRLDALLVVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZUDWFBJHQWKHO-UHFFFAOYSA-N Cc1c([nH]c2c(Br)cc(cc12)C#N)C(O)=O Chemical compound Cc1c([nH]c2c(Br)cc(cc12)C#N)C(O)=O OZUDWFBJHQWKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRRQYNTYJHENNM-UHFFFAOYSA-N Cn1c(cc2cc(F)cc(Br)c12)C(N)=O Chemical compound Cn1c(cc2cc(F)cc(Br)c12)C(N)=O SRRQYNTYJHENNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVTRLWVPJUPUFK-UHFFFAOYSA-N NC(=O)c1cc2cc(F)cc(Br)c2[nH]1 Chemical compound NC(=O)c1cc2cc(F)cc(Br)c2[nH]1 RVTRLWVPJUPUFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGOOSBBSYVAYLH-UHFFFAOYSA-N OC(=O)c1cc2cc(cc(Br)c2[nH]1)C#N Chemical compound OC(=O)c1cc2cc(cc(Br)c2[nH]1)C#N DGOOSBBSYVAYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- QQMVPMOJHZTCRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-5-cyano-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C=C(N(C12)C)C(=O)OCC)C#N QQMVPMOJHZTCRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYOUGIAKPOFRIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-5-fluoro-1-methylindole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1cc2cc(F)cc(Br)c2n1C BYOUGIAKPOFRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKCFUFOPGRENAF-ZROIWOOFSA-N methyl (2z)-2-[(2-bromo-4-fluorophenyl)hydrazinylidene]butanoate Chemical compound COC(=O)C(/CC)=N\NC1=CC=C(F)C=C1Br MKCFUFOPGRENAF-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 2
- OVIJARQHURBSOI-UHFFFAOYSA-N methyl 7-bromo-5-cyano-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound N#CC1=CC(Br)=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 OVIJARQHURBSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMMODDGQQVEOPR-UHFFFAOYSA-N methyl 7-bromo-5-fluoro-1,3-dimethylindole-2-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C=C2C(=C(N(C=12)C)C(=O)OC)C)F XMMODDGQQVEOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLGIPVVEERQWSQ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4-trifluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F CLGIPVVEERQWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- SYTBIFURTZACKR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1Br SYTBIFURTZACKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLMFXCIATJJKQL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Br YLMFXCIATJJKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCXPHSSIDEPDP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-bromo-5-iodobenzonitrile Chemical compound NC1=C(Br)C=C(C#N)C=C1I ZXCXPHSSIDEPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POESQIHWIIWNJL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1Br POESQIHWIIWNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHVFNARZJIEUMY-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-fluoro-3-methyl-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1c([nH]c2c(Br)cc(F)cc12)C(O)=O QHVFNARZJIEUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CZPMKBRBGRYJGH-JYRVWZFOSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)N\N=C(/C(=O)O)\CC Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)N\N=C(/C(=O)O)\CC CZPMKBRBGRYJGH-JYRVWZFOSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POGTZEKHCXQMFE-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)c1cc2cc(cc(Br)c2[nH]1)C#N Chemical compound CCOC(=O)c1cc2cc(cc(Br)c2[nH]1)C#N POGTZEKHCXQMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007374 Smad Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007945 Smad Proteins Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000044880 Wnt3A Human genes 0.000 description 1
- 108700013515 Wnt3A Proteins 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- LIYGYAHYXQDGEP-UHFFFAOYSA-N firefly oxyluciferin Natural products Oc1csc(n1)-c1nc2ccc(O)cc2s1 LIYGYAHYXQDGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- WVYRZNBFTAYFNW-ZROIWOOFSA-N methyl (2z)-2-[(2-bromo-4-chlorophenyl)hydrazinylidene]butanoate Chemical compound COC(=O)C(/CC)=N\NC1=CC=C(Cl)C=C1Br WVYRZNBFTAYFNW-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- YPIGFBHJKKFKHR-GDNBJRDFSA-N methyl (2z)-2-[(2-bromo-4-cyanophenyl)hydrazinylidene]butanoate Chemical compound COC(=O)C(/CC)=N\NC1=CC=C(C#N)C=C1Br YPIGFBHJKKFKHR-GDNBJRDFSA-N 0.000 description 1
- XPIWVCAMONZQCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C(=O)OC XPIWVCAMONZQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007992 neural conversion Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007265 neurogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JJVOROULKOMTKG-UHFFFAOYSA-N oxidized Photinus luciferin Chemical compound S1C2=CC(O)=CC=C2N=C1C1=NC(=O)CS1 JJVOROULKOMTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к производным индолкарбоксамида, которые модулируют нейрогенез, их фармацевтическим композициям и применению для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, глубокой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта и нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 123 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы
где
R1 представляет собой арил или гетероарил, которые возможно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из низшего алкила, атома галогена, низшего алкила, замещенного атомом галогена, гидрокси, низшего алкила, замещенного группой гидрокси, низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного атомом галогена, циано или нитро;
R2 представляет собой атом галогена, низший алкил или циано;
R3 представляет собой водород, низший алкил или низший алкил, замещенный атомом галогена;
R4 представляет собой водород или низший алкил;
R5, R6 представляют собой водород, низший алкил или вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклоалкильное кольцо;
или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к ее соответствующему энантиомеру и/или их оптическим изомерам.
Сейчас показано, что соединения по настоящему изобретению стимулируют нейрогенез из нервных стволовых клеток (NSC; neural stem cells). Нейрогенез протекает в развивающемся и во взрослом (головном) мозге. По существу, этот процесс нейрогенеза можно подразделить на четыре стадии: (1) пролиферация NSC; (2) определение направления нейрональной дифференцировки NSC; (3) выживаемость и созревание новых нейронов; и (4) функциональная интеграция новых нейронов в нейронную сеть.
Нейрогенез у взрослых представляет собой процесс развития, который протекает на протяжении всей жизни в головном мозге взрослых, в результате которого из взрослых нервных стволовых клеток образуются новые функциональные нейроны. Конститутивный нейрогенез у взрослых в физиологических условиях протекает главным образом в двух участках головного мозга: 1) субгранулярной зоне (SGZ; subgranular zone), расположенной в зубчатой извилине гиппокампа, где образуются новые гранулярные клетки извилины, 2) субвентрикулярной зоне (SVZ; subventricular zone) боковых желудочков, где новые нейроны образуются и затем мигрируют через ростральный миграционный тракт (RMS; rostral migratory stream) в обонятельную луковицу, становясь интернейронами.
Многочисленные данные указывают на то, что гиппокампальный нейрогенез у взрослых играет важную роль в состояниях когнитивной и эмоциональной сферы, хотя точная функция остается не ясной. Высказано мнение, что на глобальную функцию головного мозга может влиять относительно небольшое число "новорожденных" гранулярных нейронов, потому что они иннервируют много интернейронов в зубчатой извилине, каждый из которых ингибирует сотни зрелых гранулярных клеток, что приводит к ингибированию по типу обратной связи. В сочетании с низким порогом активизации "новорожденные" нейроны запускают ответные реакции на очень тонкие изменения в окружении. Нарушения в этом процессе могут проявляться в поведении как дефициты в разделении образов, связанные с психическими заболеваниями. Например, гиппокампальный нейрогенез у взрослых коррелирует с когнитивной и эмоциональной способностью, например, физическая нагрузка, контакт с "обогащенной средой" и типичные антидепрессанты сообща стимулируют гиппокампальный нейрогенез у взрослых и познавательную способность и/или эмоциональные состояния, в то время как хронический стресс, депрессия, недосыпание и старение ослабляют нейрогенез у взрослых и ассоциируются с негативными состояниями когнитивной и/или эмоциональной сферы (Neuron, 70, May 26, 2011, pp. 582-588 и pp. 687-702; WO 2008/046072). Что интересно, антидепрессанты способствуют гиппокампальному нейрогенезу у взрослых, и для их влияния на некоторые варианты поведения требуется стимуляция нейрогенеза. Считается, что, как правило, нейрогенез в других участках ЦНС у взрослых очень ограничен в нормальных физиологических условиях, но может индуцироваться после повреждения, такого как инсульт и поражение центральных и периферических отделов головного мозга.
Ввиду этого считается, что стимуляция нейрогенеза у взрослых представляет собой терапевтическую мишень для нейрорегенерации в случае естественного старения и, в особенности, при разнообразных нейродегенеративных и нейропсихических заболеваниях, включая шизофрению, обсессивно-компульсивное расстройство личности, глубокую депрессию, биполярные расстройства, тревожные расстройства, эпилепсию, дегенеративные изменения сетчатки, травматическое повреждение головного мозга, травму спинного мозга, посттравматическое стрессовое расстройство, паническое расстройство, болезнь Паркинсона, деменцию, болезнь Альцгеймера, умеренную когнитивную недостаточность, индуцированную химиотерапией когнитивную дисфункцию ("химический мозг"), синдром Дауна, расстройства аутистического спектра, потерю слуха (Neuroscience, 167 (2010), 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276), шум в ушах, спиноцеребеллярную атаксию, амиотрофический боковой склероз, рассеянный склероз, болезнь Гентингтона, инсульт и нарушения, обусловленные лучевой терапией, хроническим стрессом или злоупотребление нейро-активными лекарственными средствами, такими как спирт, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин (US 2012/0022096).
Таким образом, химическая стимуляция нейрогенеза у взрослых выдвигает новые регенеративные подходы и перспективы в области разработки новых лекарственных средств для лечения неврологических заболеваний и нейропсихических расстройств.
Таким образом, предметом настоящего изобретения являются соединения, которые модулируют нейрогенез. Обнаружено, что соединения формулы I являются активными в этом отношении, и поэтому их можно применять для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, глубокой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции ("химический мозг"), синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта и нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса или злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, такими как спирт, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин.
Наиболее предпочтительными показаниями для применения соединений формулы I являются болезнь Альцгеймера, депрессия, тревожные расстройства и инсульт.
Одним из предметов данного изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I.
Одним из других предметов настоящего изобретения является применение соединения формулы I для изготовления лекарственных средств для терапевтического и/или профилактического лечения вышеупомянутых заболеваний.
Другим предметом данного изобретения является способ лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, глубокой депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта, нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, такими как спирт, опиаты, метамфетамин, фенциклидин и кокаин, при этом данный способ включает введение эффективного количества соединения формулы I.
Одним из воплощений настоящего изобретения являются соединения формулы I, где R5 и R6 представляют собой водород.
Одним из следующих воплощений изобретения являются соединения формулы I, где R1 представляет собой арил, например фенил, который возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из низшего алкила, атома галогена, низшего алкила, замещенного атомом галогена, гидрокси, низшего алкила, замещенного группой гидрокси, низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного атомом галогена, циано или нитро;
например, следующие соединения:
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,.
5-хлор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(214-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
7-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-цианофенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-цианофенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1-метилиндол-2-карбокса1\лид,
7-(2,4-дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-(4-нитрофенил)-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-метоксифенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-метоксифенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-(4-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-(2,3,4-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-(4-метилфенил)индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-метоксифенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-фенил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-фенилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид или
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.
Одним из воплощений изобретения являются другие соединения формулы I, где R1 представляет собой гетероарил, например пиридинил, который возможно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из низшего алкила, атома галогена, низшего алкила, замещенного атомом галогена, гидрокси, низшего алкила, замещенного группой гидрокси, низшего алкокси, низшего алкокси, замещенного атомом галогена, циано или нитро; например следующие соединения:
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид или
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид.
Приведенные далее определения общих терминов, использованных в описании настоящего изобретения, применяются независимо от того, появляются ли рассматриваемые термины по отдельности или в комбинации.
Использованный в данном описании термин "арил" означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, образующих одно кольцо или несколько колец, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, например, фенил или нафтил. Наиболее предпочтительной арильной группой является фенил.
Термин "гетероарил" означает карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 атомов углерода, образующих одно кольцо или несколько колец, где по меньшей мере один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, состоящий из О, N или S, и где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, например, оксазолил, пиридил, тиофенил, хинолинил, пирролил, фурил, бензоимидазолил, имидазолил и тому подобное. Наиболее предпочтительный группой является пиридил.
Термин "низший алкил" означает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, в том числе прямую или разветвленную углеродную цепь из 1-4 атомов углерода. Примерами "алкила" являются метил, этил, н-пропил и изопропил.
Термин "низший алкил, замещенный атомом галогена" означает низшую алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена. Термин "низший алкил, замещенный гидрокси" означает низшую алкильную группу, где по меньшей мере один атом водорода заменен на группу гидрокси.
Термин "алкокси" означает группу -O-R', где R' представляет собой низший алкил, определеннный выше.
Термин "низший алкил, замещенный атомом галогена", означает низшую алкильную группу, определенную выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена. Предпочтительной группой является CF3.
Термин "низший алкокси, замещенный атомом галогена" означает низшую алкоксигруппу, определенную выше, где по меньшей мере один атом водорода заменен на атом галогена. Предпочтительной группой является OCF3.
Термин "галоген" означает хлор, бром, фтор или йод.
Термин "гетероциклоалкил" означает ненасыщенное углеродное кольцо, где один или два атома углерода заменены на атомы N, О или S, например, пиперидинильное, морфолинильное, пиперазинильное, пирролидинильное кольцо.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.
Новые соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области техники, например, способами, описанными ниже, включающими
a) приведение во взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
с получением соединения формулы
и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или
b) приведение во взаимодействие соединения формулы 3
с соединением формулы
с получением соединения формулы
и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может быть осуществлено путем последовательного или конвергентного синтеза. Синтез соединений по изобретению показан на приведенной далее схеме 1. Навыки, необходимые для выполнения данной реакции и очистки полученных продуктов, известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем далее описании способов, имеют значения, приведенные в данном описании ранее, если не указано иное.
Более подробно, соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в разделе Примеры, или аналогичными способами. Реакционные условия, подходящие для отдельных стадий реакции, известны специалисту в данной области. Последовательность реакций не ограничена той, которая показана на схеме 1, однако в зависимости от исходных веществ и их соответствующей реакционной способности последовательность реакционных стадий можно менять по своему усмотрению. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами, аналогичными приведенным ниже способам, способами, описанными в ссылках, цитированных в данном описании или в разделе Примеры, или способами, известными в данной области.
Схема 1
Исходя из анилинов формулы 9, получали соответствующие гидразины формулы 8. Эти производные представляли собой начальные точки классического синтеза индолов с получением индол-2-карбоксилатов формулы 6 через промежуточные соединения формулы 7. Путем образования амидов с использованием классических методов получали структурные единицы формулы 3. В результате взаимодействия, например, с имеющимися в продаже бороновыми кислотами получали конечные соединения формулы I. Вместо образования амидов и реакции сочетания также можно провести реакцию с использованием соединения формулы 5 для получения карбоновых кислот формулы 1, которые далее превращают в конечные соединения формулы I.
Выделение и очистка соединений
Выделение и очистку соединений и промежуточных продуктов, описанных в данном изобретении, при желании можно выполнить по любой подходящей методике выделения или очистки, такой как, например, фильтрование, экстракция, кристаллизация, колоночная хроматография, тонкослойная хроматография, толстослойная хроматография, препаративная жидкостная хроматография низкого или высокого давления, или посредством комбинации этих методик. Конкретные иллюстрации подходящих методик разделения и выделения могут быть приведены посредством ссылки в разделах Подготовительные примеры и Примеры, представленных в данном описании ниже. Однако, несомненно, также можно использовать и другие эквивалентные методики разделения или выделения. Рацемические смеси хиральных соединений формулы I могут быть разделены с использованием хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC).
Соли соединений формулы I
Соединения формулы I являются основными и могут быть превращены в соответствующую соль присоединения кислоты. Такое превращение осуществляют путем обработки, по меньшей мере, стехиометрическим количеством соответствующих кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Обычно свободное основание растворяют в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, этилацетат, хлороформ, этанол или метанол и тому подобное, и добавляют кислоту в аналогичном растворителе. Температуру поддерживают в диапазоне от 0°С до 50°С. Полученная соль осаждается самопроизвольно или может быть выделена из раствора с использованием менее полярного растворителя.
Соли присоединения кислоты основных соединений формулы I могут быть превращены в соответствующие свободные основания путем обработки по меньшей мере стехиометрическим эквивалентом подходящего основания, такого как гидроксид натрия или калия, карбонат калия, бикарбонат натрия, аммиак и тому подобное.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты обладают чрезвычайно полезными фармакологическими свойствами. Точнее, обнаружено, что соединения по настоящему изобретению обладают активностью нейрогенных агентов.
Эти соединения исследовали согласно представленному далее тесту.
Анализ нейрогенеза
Анализ пролиферации нервных стволовых клеток
Нейрогенные свойства малых молекул определяют, основываясь на пролиферации происходящих из человеческих эмбриональных стволовых клеток нервных стволовых клеток (NSC), которые были получены посредством двойного ингибирования smad белков, как описано ранее (Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009, 27(3): p. 275-80).
Ответную реакцию на соединения измеряют по увеличению в клетках уровней аденозинтрифосфата (АТФ) (Promega: CellTiterGlo®) после инкубирования в течение 4 суток.
NSC размораживают и подращивают, используя 3 пассажа. На 14-е сутки NSC рассевают в покрытые полиорнитином/ламинином 384-луночные планшеты при плотности клеток 21000 клеток/см2 в 38 мкл среды.
Через 4 часа после рассевания клеток добавляют растворы соединений в объеме 2 мкл. Готовят разведения из концентрированных растворов соединений (вода, 5% диметилсульфоксида (DMSO)) для получения кривой зависимости ответа от дозы (по 11 точкам, с фактором разведения 2), в диапазоне от 8 мкМ до 8 нМ. Ставят контроли для единообразного определения нейрогенных свойств клеток.
В качестве отрицательного (нейтрального) контроля используют среду для культивирования клеток (конечная концентрация DMSO: 0,25%).
Используют следующие положительные контроли:
1) среда для культивирования клеток + FGF2 (fibroblast growth factor - фактор роста фибробластов) (100 нг/мл) (конечная концентрация DMSO: 0,1%),
2) среда для культивирования клеток + EGF (epidermal growth factor - эпидермальный фактор роста) (20 нг/мл) (конечная концентрация DMSO: 0,1%),
3) среда для культивирования клеток + белок Wnt3a (100 нг/мл) (конечная концентрация DMSO: 0,1%).
Через 4 суток инкубации при 37°С, 5% СO2, определяют количество АТФ из расчета на одну лунку. Концентрация АТФ пропорциональна количеству клеток. Количественное определение уровня АТФ выполняют, используя набор CellTiterGlo® от Promega. В список реагентов CellTiterGlo® включены лизирующий буфер для клеток, термостабильная люцифераза (рекомбинантная люцифераза UltraGlo™), магний и люциферин. Люциферин взаимодействует с АТФ с образованием оксилюциферина, аденозинмонофосфата (АМФ) и испусканием света. Сигнал люминесценции пропорционален содержанию АТФ.
Величину отрицательного (нейтрального) контроля определяют для каждого используемого в анализе планшета, беря среднее значение для 16 лунок с отрицательным контролем. Нейрогенную ответную реакцию на соединение рассчитывают для каждого соединения в виде (соединение/отрицательный контроль)*100.
По кривой зависимости ответа от дозы определяют значение EC150 для каждого тестируемого соединения. EC150 представляет собой концентрацию соединения, при которой достигается активность, равная 150% от активности контроля (100%).
Предпочтительные соединения демонстрируют EC150 (мкМ) в диапазоне менее 3,7 мкМ, как показано ниже в Таблице 1.
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I можно использовать в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Однако ведение также может быть выполнено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций.
Для изготовления фармацевтических препаратов соединения формулы I можно обрабатывать вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное. В случае мягких желатиновых капсул никаких носителей обычно не требуется, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для изготовления растворов и сиропов являются, например вода, полиолы, глицерин, растительное масло и тому подобное. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.
Помимо этого фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие дополнительные терапевтически полезные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также представляют собой предмет настоящего изобретения, равно как и способ их изготовления, который включает внесение одного или более чем одного соединения формулы I и/или одной или более чем одной фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и, при желании, одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в лекарственную форму в виде галенова препарата для введения вместе с одним или более чем одним терапевтически инертным носителем.
Наиболее предпочтительными показаниями по настоящему изобретению являются показания, которые включают расстройства центральной нервной системы, например лечение или предупреждение депрессии, психоза, болезни Паркинсона, тревоги, синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD; attention deficit hyperactivity disorder) и диабета.
Дозировку можно варьировать в широких пределах, и, несомненно, в каждом конкретном случае она должна быть подобрана с учетом индивидуальных потребностей. В случае перорального введения дозировка соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли может изменяться от примерно 0,01 мг до примерно 1000 мг в сутки. Суточная дозировка для взрослого человека массой 70 кг соответственно лежит в диапазоне 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно от 7 до 700 мг в сутки. Суточную дозировку можно вводить в виде разовой дозы или в разделенных дозах и, помимо этого, верхний предел также может быть превышен при получении на то показаний.
Состав таблеток (влажное гранулирование)
Методика изготовления
1. Перемешать ингредиенты пп. 1, 2, 3 и 4 и провести гранулирование с использованием очищенной воды.
2. Высушить гранулы при 50°С.
3. Пропустить гранулы через подходящее для измельчения приспособление.
4. Добавить ингредиент п. 5 и перемешать в течение трех минут; выполнить прессование на подходящем прессе.
Состав капсул
Методика изготовления
1. Перемешать ингредиенты пп. 1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 минут.
2. Добавить ингредиенты пп. 4 и 5 и перемешать в течение 3 минут.
3. Внести в подходящую капсулу.
Промежуточное соединение 1
7-Бром-5-фтор-1-метилиндол-2-карбоксамид
Стадия А
К перемешиваемому раствору имеющихся в продаже этил-7-бром-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (№ в химической реферативной службе (CAS; Chemical abstracts service) 396076-60-1) (150 мг; 524 мкмоль) и карбоната цезия (530 мг; 1,63 ммоль) в диметилформамиде (DMF) (2,5 мл) при комнатной температуре добавляли подметан (930 мг; 410 мкл; 6,55 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х 40 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (1х 30 мл), сушили (MgSO4) и упаривали, получая этил-7-бром-5-фтор-1-метилиндол-2-карбоксилат в виде светло-коричневого твердого вещества (157 мг; 99%); масс-спектроскопия (MS) с распылением положительных ионов (ISP; ion spray positive) m/z=300,4 [(M+H)+], т.пл. 58°С.
Стадия В
Раствор этил-7-бром-5-фтор-1-метилиндол-2-карбоксилата (стадия А) (150 мг; 500 мкмоль) в 1 М растворе гидроксида калия в МеОН (5 мл; 5,0 ммоль) и воде (2,5 мл) перемешивали в течение 45 мин при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и подкисляли 2 М раствором соляной кислоты (3 мл), твердое вещество отфильтровывали, разбавляли в смеси 9:1 дихлорметан/МеОН, раствор сушили (MgSO4) и упаривали, получая 7-бром-5-фтор-1-метилиндол-2-карбоновую кислоту в виде беловатого твердого вещества (132 мг; 97%), MS (ISN) m/z=272,4 [(М-Н)], т.пл. 245°С.
Стадия С
Перемешиваемый раствор 7-бром-5-фтор-1-метил индол-2-карбоновой кислоты (стадия В) (125 мг; 459 мкмоль) в тетрагидрофуране (THF) (2 мл) охлаждали до 0°С, затем добавляли DMF (20 мкл) и оксалилхлорид (117 мг; 80,4 мкл; 919 мкмоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали досуха, остаток суспендировали в THF (3 мл) и охлаждали до 0°С. После этого добавляли 25%-ный раствор гидроксида аммония (546 мг; 600 мкл; 4,01 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 10 мин и далее при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (3 мл), смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (125 мг; 100%), MS (ISN) m/z=271,2 [(М-Н)-], т.пл. 232°С.
Промежуточное соединение 2
7-Бром-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксамид
Стадия А
7-Бром-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, беловатое твердое вещество (129 мг; 95%), MS (ISN) m/z=256,4 [(М-Н)-], т.пл. 282°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из имеющегося в продаже этил-7-бром-5-фтор-1Н-индол-2-карбоксилата (№ в CAS 396076-60-1) (0,15 г; 0,52 ммоль).
Стадия В
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (125 мг; 100%), MS (ISN) m/z=257,2 [(М-Н)-], т.пл. 188°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-фтор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (стадия А) (125 мг; 0,48 ммоль).
Промежуточное соединение 3
7-Бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Стадия А
К перемешиваемому раствору соляной кислоты (25%-ному; 50 мл) добавляли имеющийся в продаже 4-амино-3-бромбензо-нитрил (10 г; 50,8 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям в течение 20 мин добавляли раствор нитрита натрия (4,03 г; 58,4 ммоль) в воде (33 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 ч, после этого медленно по каплям добавляли раствор хлорида олова(II) дигидрата (51,5 г; 228 ммоль) в соляной кислоте (25%-ной; 75,3 мл) при 0°С, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10°С. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при 0°С, подщелачивали раствором гидроксида натрия (32%-ным; 220 мл), разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х 500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2х 500 мл), сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (приблизительно 10 г коричневого твердого вещества) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 3:2) и растиранием со смесью диэтиловый эфир/гептан, получая (2-бром-4-циано-фенил)-гидразин в виде светло-коричневого твердого вещества (5,05 г; 47%), MS (ISN) m/z=210,1 [(М-Н)-], т.пл. 115°С.
Стадия В
(Z)-2-[(2-Бром-4-циано-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метиловый эфир (7,33 г; 99%), коричневое твердое вещество, MS (ISN) m/z=310,3 [(М-Н)-], т.пл. 103°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 5, стадия В, из (2-бром-4-циано-фенил)-гидразина (стадия А) (5,04 г; 23,8 ммоль).
Стадия С
Метил-7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилат, беловатое твердое вещество (3,44 г; 50%), MS (ISN) m/z=293,4 [(М-Н)-], т.пл. 248°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 5, стадия С, из (2)-2-[(2-бром-4-циано-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метилового эфира (стадия В) (7,22 г; 23,3 ммоль).
Стадия D
7-Бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, белое твердое вещество (560 мг; 98%), MS (ISN) m/z=277,2 [(М-Н)-], т.пл. 288°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (0,6 г; 2,05 ммоль).
Стадия Е
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (457 мг; 82%), MS (ISN) m/z=276,4 [(М-Н)-], т.пл. 310°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (стадия D) (560 мг; 2,01 ммоль).
Промежуточное соединение 4
7-Бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Стадия А
Метил-7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат, белое твердое вещество (0,6 г; 95%), MS (ISP) m/z=309,4 [(М+Н)+], т.пл. 170°C, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия А, из метил-7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 3, стадия С) (0,6 г; 2,05 ммоль).
Стадия В
7-Бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоновую кислоту, белое твердое вещество (0,56 г; 99%), MS (ISN) m/z=293,0 [(М-Н)-], т.пл. 259°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксилата (стадия А) (595 мг; 1,94 ммоль).
Стадия С
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (482 мг; 86%), MS (ISN) m/z=292,4 [(М-Н)-], т.пл. 281°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоновой кислоты (стадия В) (564 мг; 1,92 ммоль).
Промежуточное соединение 5
7-Бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Стадия А
(2-Бром-4-хлор-фенил)-гидразин, беловатое твердое вещество (1,98 г; 60%), MS (ISP) m/z=223,3 [(М+Н)+], т.пл. 102°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 3, стадия А, из имеющегося в продаже 2-бром-4-хлор-анилина (3,1 г; 15,0 ммоль).
Стадия В
Перемешиваемый раствор (2-бром-4-хлор-фенил)-гидразина (стадия А) (1,98 г; 8,94 ммоль) в этаноле (6,5 мл) охлаждали до 0°С и по каплям в течение 15 мин добавляли раствор имеющегося в продаже метил-2-кетобутирата (1,08 г; 1,04 мл; 9,3 ммоль) в этаноле (2 мл) при 0°С. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 3 ч ее упаривали. Неочищенное вещество (3,01 г) очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%), получая (Z)-2-[(2-бром-4-хлор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метиловый эфир (2,67 г; 94%) в виде светло-желтого твердого вещества, MS (ISP) m/z=321,3 [(М+Н)+], т.пл. 67°С.
Стадия С
К перемешиваемому раствору (Z)-2-[(2-бром-4-хлор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метилового эфира (стадия В) (2,67 г; 8,35 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли при комнатной температуре хлорид цинка (6,26 г; 46,0 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником. После этого реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х 50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (2,5 г) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%) и растиранием с диэтиловым эфиром (5 мл) и гептаном (15 мл), получая метил-7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилат в виде беловатого твердого вещества (2,02 г; 80%), MS (ISN) m/z=302,3 [(М-Н)-], т.пл. 163,5°С.
Стадия D
7-Бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, беловатое твердое вещество (0,75 г; 100%), MS (ISN) m/z=288,4 [(М-Н)-], т.пл. 277°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (0,79 г; 2,61 ммоль).
Стадия Е
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (736 мг; 99%), MS (ISN) m/z=287,4 [(М-Н)-], т.пл. 303°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (стадия D) (745 мг; 2,58 ммоль).
Промежуточное соединение 6
7-Бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Стадия А
Метил-7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат, белое твердое вещество (0,83 г; 99%), MS (ISP) m/z=318,3 [(М+Н)+], т.пл. 113°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия А, из метил-7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 5, стадия С) (0,8 г; 2,64 ммоль).
Стадия В
7-Бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоновую кислоту, беловатое твердое вещество (0,78 г; 99%), MS (ISN) m/z=302,4 [(М-Н)-], т.пл. 251°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксилата (стадия А) (0,82 г; 2,59 ммоль).
Стадия С
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (766 мг; 99%), MS (ISN) m/z=301,4 [(М-Н)-], т.пл. 253°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоновой кислоты (стадия В) (775 мг; 2,56 ммоль).
Промежуточное соединение 7
7-Бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид
Стадия А
К перемешиваемому раствору имеющегося в продаже 4-амино-3-бром-5-иодбензонитрила (0,5 г; 1,55 ммоль) в THF (7,7 мл) добавляли Вос-ангидрид (ангидрид трет-бутоксикарбоновой кислоты) (0,71 г; 755 мкл; 3,25 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (18,9 мг; 155 мкмоль) и раствор оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-50%), получая светло-желтое твердое вещество (0,74 г), которое далее растворяли в дихлорметане (2,2 мл) и охлаждали до 0°С. После этого добавляли трифторуксусную кислоту (318 мг; 215 мкл; 2,79 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться в течение 3 ч при 0°С. Добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (5 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2х 20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (0,69 г) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%) и кристаллизацией (гептан), получая (2-бром-4-циано-6-иод-фенил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (0,42 г; 64%) в виде беловатого твердого вещества, MS (ISN) m/z=421,3 [(М-Н)-], т.пл. 117,5°С.
Стадия В
Смесь (2-бром-4-циано-6-иод-фенил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (стадия А) (413 мг; 0,98 ммоль), 3,3-диэтоксипроп-1-ина (125 мг; 140 мкл; 0,98 ммоль), триэтиламина (395 мг; 544 мкл; 3,9 ммоль), иодида меди(I) (5,58 мг; 29,3 мкмоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)-палладия(II) (34,3 мг; 48,8 мкмоль) оставляли перемешиваться в течение 3 ч при комнатной температуре. После этого добавляли 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-а]азепин (297 мг; 292 мкл; 1,95 ммоль) и DMF (1,58 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 17 ч при комнатной температуре, выливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х 20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (0,51 г) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%), получая 7-бром-5-циано-2-диэтоксиметил-индол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (0,29 г; 64%) в виде светло-желтого масла, MS (EI) m/z=422 [(М)+].
Стадия С
7-Бром-5-циано-2-диэтоксиметил-индол-1-карбоновой кислоты mpem-бутиловый эфир (0,29 г; 685 мкмоль) растворяли в THF (2 мл) и охлаждали до 0°С. После этого быстро добавляли соляную кислоту (37%-ную; 1,35 г; 1,14 мл; 13,7 ммоль) и смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин при 0°С и в течение 5 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждали (ледяная баня), добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2х 25 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (30 мл), сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (0,18 г) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%), получая 7-бром-2-формил-1Н-индол-5-карбонитрил (0,17 г; 100%) в виде оранжевого твердого вещества, MS (ISN) m/z=247,4 [(М-Н)-], т.пл. 117,5°С.
Стадия D
К перемешиваемому раствору 7-бром-2-формил-1H-индол-5-карбонитрила (0,17 г; 683 мкмоль) в МеОН (6,03 мл) добавляли цианид натрия (167 мг; 3,41 ммоль) и двуокись марганца (297 мг; 3,41 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 17 ч при комнатной температуре. Смесь упаривали, добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2х 15 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (MgSO4) и упаривали. Неочищенный продукт (0,11 г) далее очищали флэш-хроматографией на силикагеле (гептан/этилацетат, 0-20%), получая метил-7-бром-5-циано-1H-индол-2-карбоксилат (0,105 г; 55%) в виде оранжевого твердого вещества, MS (ISN) m/z=279,3 [(М-Н)-], т.пл. 248°С.
Стадия Е
7-Бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, белое твердое вещество (0,9 г; 100%), MS (ISN) m/z=265,0 [(М-Н)-], т.пл. 310°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия D) (997 мг; 2,61 ммоль).
Стадия F
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (880 мг; 99%), MS (ISN) m/z=264,0 [(М-Н)-], т.пл. 283,5°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-циано-1H-индол-2-карбоновой кислоты (стадия Е) (896 мг; 3,38 ммоль).
Промежуточное соединение 8
7-Бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Стадия А
Этил-7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксилат, беловатое твердое вещество (0,44 г; 96%), MS (ISP) m/z=309,0 [(М+Н)+], т.пл. 138°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия А, из этил-7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 7, стадия D) (0,44 г; 1,5 ммоль).
Стадия В
7-Бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоновую кислоту, белое твердое вещество (0,4 г; 100%), MS (ISN) m/z=277,3 [(М-Н)-], т.пл. 287°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из этил-7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксилата (стадия А) (0,44 г; 1,43 ммоль).
Стадия С
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (370 мг; 93%), MS (ISN) m/z=276,0 [(М-Н)-], т.пл. 237,5°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоновой кислоты (стадия В) (0,4 г; 1,43 ммоль).
Промежуточное соединение 9
7-Бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Стадия А
(2-Бром-4-фтор-фенил)-гидразин, белое твердое вещество (1,63 г; 89%), MS (ISP) m/z=205,1 [(М+Н)+], т.пл. 76°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 3, стадия А, из имеющегося в продаже 2-бром-4-фтор-анилина (1,7 г; 8,95 ммоль).
Стадия В
(Z)-2-[(2-Бром-4-фтор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метиловый эфир (2,03 г; 85%) в виде оранжевого твердого вещества, MS (ISP) m/z=303,3 [(М+Н)+], т.пл. 44°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 5, стадия В, из (2-бром-4-фтор-фенил)-гидразина (стадия А) (1,62 г; 7,9 ммоль).
Стадия С
Метил-7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилат, светло-желтое твердое вещество (1,62 г; 85%), MS (ISN) m/z=286,3 [(М-Н)-], т.пл. 127°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 5, стадия С, из (Z)-2-[(2-бром-4-фтор-фенил)-гидразоно]-масляной кислоты метилового эфира (стадия В) (2,02 г; 6,66 ммоль).
Стадия D
7-Бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоновую кислоту, коричневое твердое вещество (0,73 г; 96%), MS (ISN) m/z=272,1 [(М-Н)-], т.пл. 265°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (стадия С) (0,8 г; 2,8 ммоль).
Стадия Е
Указанное в заголовке соединение, серое твердое вещество (613 мг; 84%), MS (ISP) m/z=271,3 [(М+Н)+], т.пл. 273°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоновой кислоты (стадия D) (0,73 г; 2,68 ммоль).
Промежуточное соединение 10
7-Бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Стадия А
Метил-7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксилат, светло-желтое твердое вещество (0,75 г; 89%), MS (ISP) m/z=302,3 [(М+H)+], т.пл. 76°C, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия А, из метил-7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилата (промежуточного соединения 9, стадия С) (0,8 г; 2,8 ммоль).
Стадия В
7-Бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоновую кислоту, белое твердое вещество (687 мг; 97%), MS (ISP) m/z=286,4 [(М+Н)+], т.пл. 225°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия В, из метил-7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксилата (стадия А) (0,74 г; 2,47 ммоль).
Стадия С
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (628 мг; 92%), MS (ISP) m/z=287,3 [(М+Н)+], т.пл. 248°С, получали в соответствии с общим способом получения промежуточного соединения 1, стадия С, из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоновой кислоты (стадия В) (687 мг; 2,4 ммоль).
Пример 1
7-(4-Хлор-фенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
К перемешиваемому раствору 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (98 мг; 335 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлорфенилбороновой кислоты (68,2 мг; 436 мкмоль) в 1,2-диметоксиэтане (2,3 мл) добавляли при комнатной температуре 2 М раствор карбоната натрия (559 мкл; 1,12 ммоль) и после этого реакционную смесь продували аргоном в ультразвуковой ванне в течение 5 мин. После этого добавляли трифенилфосфин (17,6 мг; 67,1 мкмоль) и ацетат палладия(II) (7,53 мг; 33,5 мкмоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через MgSO4 и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/МеОН, 0-5%) и кристаллизацией из смеси дихлорметан/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде серого твердого вещества (90 мг; 83%), MS (ISN) m/z=324,5 [(М+Н)+], т.пл. 237°С.
Пример 2
5-Фтор-7-(4-фтор-фенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, коричневое твердое вещество (117 мг; 92%), MS (ISP) m/z=287,5 [(М+Н)+], т.пл. 156°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1-метилиндол-2-карбоновой кислоты амида (промежуточного соединения 1) (120 мг; 0,443 ммоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (80,5 мг; 0,575 ммоль).
Пример 3
5-Фтор-7-(4-фтор-фенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (117 мг; 92%), MS (ISP) m/z=273,5 [(М+Н)+], т.пл. 162°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1H-индол-2-карбоновой кислоты амида (промежуточного соединения 2) (120 мг; 0,467 ммоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (84,9 мг; 0,607 ммоль).
Пример 4
5-Циано-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (63 мг; 82%), MS (ISP) m/z=308,5 [(М+Н)+], т.пл. 216°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 5
5-Циано-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (62 мг; 76%), MS (ISP) m/z=326,5 [(М+Н)+], т.пл. 212°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 6
5-Циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (74 мг; 83%), MS (ISP) m/z=358,5 [(М+Н)+], т.пл. 195°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 7
5-Циано-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (66 мг; 85%), MS (ISP) m/z=312,5 [(М+Н)+], т.пл. 222°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 8
5-Циано-3-метил-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (67 мг; 78%), MS (ISP) m/z=344,5 [(М+Н)+], т.пл. 243°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 9
5-Циано-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (57 мг; 78%), MS (ISP) m/z=292,4 [(М+Н)+], т.пл. 268°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 10
7-(4-Хлорфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (66 мг; 85%), MS (ISP) m/z=308,4 [(М+Н)+], т.пл. 291°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 11
5-Хлор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (62 мг; 82%), MS (ISP) m/z=301,5 [(М+Н)+], т.пл. 173°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 12
5-Хлор-7-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (63 мг; 79%), MS (ISP) m/z=317,5 [(М+Н)+], т.пл. 252°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 13
5-Хлор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (63 мг; 80%), MS (ISP) m/z=317,5 [(М+Н)+], т.пл. 178°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 14
5-Хлор-7-(4-хлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (66 мг; 79%), MS (ISP) m/z=333,5 [(М+Н)+], т.пл. 195°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 15
5-Хлор-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (64 мг; 80%), MS (ISP) m/z=321,4 [(М+Н)+], т.пл. 206°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 16
5-Хлор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1H-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (62 мг; 70%), MS (ISP) m/z=353,4 [(М+Н)+], т.пл. 184°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 17
5-Хлор-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (56 мг; 67%), MS (ISP) m/z=335,4 [(М+Н)+], т.пл. 196°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 18
5-Хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)фенил]индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (59 мг; 64%), MS (ISP) m/z=367,4 [(М+Н)+], т.пл. 206°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 19
5-Циано-3-метил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (36 мг; 40%), MS (ISP) m/z=360,4 [(М+Н)+], т.пл. 207°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1 Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющийся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновая кислота (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 20
5-Циано-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (54 мг; 72%), MS (ISP) m/z=299,4 [(М+Н)+], т.пл. 294°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 21
5-Циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (75 мг; 80%), MS (ISP) m/z=374,4 [(М+Н)+], т.пл. 106°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 22
5-Циано-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (60 мг; 76%), MS (ISP) m/z=315,4 [(М+Н)+], т.пл. 226°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 23
5-Хлор-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (60 мг; 78%), MS (ISP) m/z=310,4 [(М+Н)+], т.пл. 267°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 24
5-Хлор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (57 мг; 62%), MS (ISP) m/z=369,4 [(М+Н)+], т.пл. 149°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 25
5-Хлор-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (70 мг; 87%), MS (ISP) m/z=321,4 [(М+Н)+], т.пл. 196°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 26
5-Хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество (65 мг; 74%), MS (ISP) m/z=353,3 [(М+Н)+], т.пл. 195°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 27
5-Хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (60 мг; 63%), MS (ISP) m/z=383,4 [(М+Н)+], т.пл. 181°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 28
5-Хлор-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (67 мг; 83%), MS (ISP) m/z=324,4 [(М+Н)+], т.пл. 199°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 29
5-Хлор-7-(2,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (27 мг; 32%), MS (ISP) m/z=335,4 [(М+Н)+], т.пл. 220°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 30
5-Хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (62 мг; 67%), MS (ISP) m/z=367,3 [(М+Н)+], т.пл. 221°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 31
5-Хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (50 мг; 59%), MS (ISP) m/z=335,3 [(М+Н)+], т.пл. 283°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 5) (71,9 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 32
5-Хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (68 мг; 77%), MS (ISP) m/z=351,4 [(М+Н)+], т.пл. 192°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-хлор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 6) (75,4 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 33
5-Циано-7-(3,4-дифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (53 мг; 71%), MS (ISP) m/z=335,4 [(М+Н)+], т.пл. 262°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 34
5-Циано-7-(4-фторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (52 мг; 75%), MS (ISP) m/z=280,1 [(М+Н)+], т.пл. 234°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 35
7-(4-Хлорфенил)-5-циано-1H-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (58 мг; 79%), MS (ISP) m/z=296,0 [(М+Н)+], т.пл. 267,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 36
5-Циано-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (60 мг; 73%), MS (ISP) m/z=330,4 [(М+Н)+], т.пл. 277,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 37
5-Циано-1-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (68 мг; 79%), MS (ISP) m/z=344,5 [(М+Н)+], т.пл. 171°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 38
5-Циано-7-(4-фторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, серое твердое вещество (60 мг; 82%), MS (ISP) m/z=294,4 [(М+Н)+], т.пл. 203,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 39
7-(4-Хлорфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (63 мг; 81%), MS (ISP) m/z=310,4 [(М+Н)+], т.пл. 176°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метил индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 40
5-Циано-7-(3,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (58 мг; 75%), MS (ISP) m/z=312,5 [(М+Н)+], т.пл. 184,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 41
5-Циано-7-(2,4-дифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (50 мг; 67%), MS (ISP) m/z=298,5 [(М+Н)+], т.пл. 289,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 42
5-Циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1H-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (59 мг; 72%), MS (ISP) m/z=330,4 [(М+Н)+], т.пл. 276,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 43
5-Циано-7-(4-цианофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (35 мг; 49%), MS (ISP) m/z=287,5 [(М+Н)+], т.пл. 299°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 44
5-Циано-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (61 мг; 71%), MS (ISP) m/z=346,4 [(М+Н)+], т.пл. 247°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 45
5-Фтор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (43 мг; 60%), MS (ISP) m/z=287,4 [(М+Н)+], т.пл. 219°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 46
7-(4-Хлорфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (30 мг; 40%), MS (ISP) m/z=303,4 [(М+Н)+], т.пл. 230°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 47
7-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (46 мг; 60%), MS (ISP) m/z=305,1 [(М+Н)+], т.пл. 208°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 48
5-Фтор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1H-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (51 мг; 61%), MS (ISP) m/z=337,1 [(М+Н)+], т.пл. 200°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 49
5-Фтор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (58 мг; 77%), MS (ISP) m/z=301,1 [(М+Н)+], т.пл. 202°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-фенилбороновой кислоты (45,5 мг; 0,325 ммоль).
Пример 50
7-(4-Хлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (55 мг; 69%), MS (ISP) m/z=317,1 [(М+Н)+], т.пл. 210°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-фенилбороновой кислоты (50,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 51
5-Фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (61 мг; 70%), MS (ISP) m/z=351,1 [(М+Н)+], т.пл. 222°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметил-фенилбороновой кислоты (61,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 52
7-(3,4-Дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (57 мг; 72%), MS (ISP) m/z=319,1 [(М+Н)+], т.пл. 186°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 53
7-(4-Цианофенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (49 мг; 67%), MS (ISP) m/z=294,1 [(М+Н)+], т.пл. 230°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 54
5-Фтор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, серое твердое вещество (50 мг; 57%), MS (ISP) m/z=353,1 [(М+Н)+], т.пл. 108°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 55
7-(2,4-Дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (35 мг; 46%), MS (ISP) m/z=305,2 [(М+Н)+], т.пл. 200°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 56
7-(2,4-Дихлорфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (40 мг; 47%), MS (ISP) m/z=339,1 [(М+Н)+], т.пл. 198°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 57
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (51 мг; 65%), MS (ISP) m/z=314,0 [(М+Н)+], т.пл. 286,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1 Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 58
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (34 мг; 42%), MS (ISP) m/z=328,1 [(М+Н)+], т.пл. 192°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метил индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 59
7-(4-Цианофенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (52 мг; 68%), MS (ISP) m/z=308,2 [(М+Н)+], т.пл. 245°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-цианофенилбороновой кислоты (47,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 60
5-Фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (56 мг; 61%), MS (ISP) m/z=367,2 [(М+Н)+], т.пл. 171°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 61
7-(2,4-Дихлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (52 мг; 59%), MS (ISP) m/z=353,1 [(М+Н)+], т.пл. 169°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 62
5-Циано-7-(2,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (43 мг; 55%), MS (ISP) m/z=312,1 [(М+Н)+], т.пл. 206,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 63
5-Циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (39 мг; 45%), MS (ISP) m/z=344,1 [(М+Н)+], т.пл. 222,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 64
7-(2,4-Дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (16 мг; 20%), MS (ISP) m/z=319,1 [(М+Н)+], т.пл. 192°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 65
5-Циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (56 мг; 73%), MS (ISP) m/z=308,1 [(М+Н)+], т.пл. 220°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 66
5-Циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (53 мг; 72%), MS (ISP) m/z=294,1 [(М+Н)+], т.пл. 247°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 67
5-Циано-1-метил-7-(4-нитрофенил)-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество (64 мг; 80%), MS (ISP) m/z=321,1 [(М+Н)+], т.пл. 236°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метил индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-нитро-фенилбороновой кислоты (54,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 68
5-Циано-7-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество (30 мг; 39%), MS (ISP) m/z=307,1 [(М+Н)+], т.пл. 269°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-нитро-фенилбороновой кислоты (54,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 69
7-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (46 мг; 59%), MS (ISP) m/z=311,1 [(М+Н)+], т.пл. 209°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-хлор-пиридин-4-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 70
7-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-красное твердое вещество (17 мг; 23%), MS (ISP) m/z=297,1 [(М+Н)+], т.пл. 297°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-хлор-пиридин-4-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 71
5-Циано-7-(4-метоксифенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (61 мг; 80%), MS (ISP) m/z=306,1 [(М+Н)+], т.пл. 206,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-метокси-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 72
5-Циано-7-(4-метоксифенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (49 мг; 67%), MS (ISP) m/z=292,1 [(М+Н)+], т.пл. 255°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-метокси-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 73
5-Циано-1-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (66 мг; 74%), MS (ISP) m/z=360,1 [(М+Н)+], т.пл. 176°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-трифторметокси-фенилбороновой кислоты (66,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 74
5-Фтор-3-метил-7-(4-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (52 мг; 74%), MS (ISP) m/z=283,1 [(М+Н)+], т.пл. 192°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже п-толилбороновой кислоты (44,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 75
5-Фтор-3-метил-7-(2,3,4-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (19 мг; 24%), MS (ISP) m/z=323,1 [(М+Н)+], т.пл. 209°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,3,4-трифторфенилбороновой кислоты (57,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 76
5-Фтор-7-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (47 мг; 63%), MS (ISP) m/z=299,1 [(М+Н)+], т.пл. 217°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-метокси-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 77
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (41 мг; 51%), MS (ISP) m/z=321,1 [(М+Н)+], т.пл. 216°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 78
5-Фтор-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-оранжевое твердое вещество (29 мг; 43%), MS (ISP) m/z=270,2 [(М+Н)+], т.пл. 270°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 79
5-Фтор-1,3-диметил-7-(4-метилфенил)индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (43 мг; 58%), MS (ISP) m/z=297,2 [(М+Н)+], т.пл. 174°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже п-толилбороновой кислоты (44,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 80
5-Фтор-7-(4-метоксифенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (49 мг; 63%), MS (ISP) m/z=313,2 [(М+Н)+], т.пл. 156°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-метокси-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 81
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (28 мг; 33%), MS (ISP) m/z=335,2 [(М+Н)+], т.пл. 194°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 82
5-Фтор-3-метил-7-фенил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (48 мг; 72%), MS (ISP) m/z=269,2 [(М+Н)+], т.пл. 151°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже фенилбороновой кислоты (39,6 мг; 0,325 ммоль).
Пример 83
5-Фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, серое твердое вещество (48 мг; 64%), MS (ISP) m/z=301,2 [(М+Н)+], т.пл. 200°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-3-метил-1 Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 9) (67,8 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 84
5-Фтор-1,3-диметил-7-фенилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (50 мг; 71%), MS (ISP) m/z=283,2 [(М+Н)+], т.пл. 191°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже фенилбороновой кислоты (39,6 мг; 0,325 ммоль)
Пример 85
5-Фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (55 мг; 70%), MS (ISP) m/z=315,2 [(М+Н)+], т.пл. 194°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 86
5-Циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (30 мг; 43%), MS (ISP) m/z=281,1 [(М+Н)+], т.пл. 331°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-фтор-пиридин-3-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 87
5-Фтор-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (39 мг; 55%), MS (ISP) m/z=284,2 [(М+Н)+], т.пл. 217°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 10) (71,3 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 88
5-Циано-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (33 мг; 50%), MS (ISP) m/z=263,1 [(М+Н)+], т.пл. 341°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 89
5-Циано-1-метил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (40 мг; 58%), MS (ISP) m/z=277,1 [(М+Н)+], т.пл. 208,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 90
5-Циано-7-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (54 мг; 69%), MS (ISP) m/z=316,1 [(М+Н)+], т.пл. 274°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4,5-трифтор-фенилбороновой кислоты (57,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 91
5-Циано-1-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (50 мг; 61%), MS (ISP) m/z=330,1 [(М+Н)+], т.пл. 217,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4,5-трифтор-фенилбороновой кислоты (57,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 92
7-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (63 мг; 80%), MS (ISN) m/z=312,1 [(М-Н)-], т.пл. 260,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 93
7-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (53 мг; 65%), MS (ISP) m/z=328,1 [(М+Н)+], т.пл. 183,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 94
5-Циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (49 мг; 67%), MS (ISP) m/z=295,1 [(М+Н)+], т.пл. 203,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-фтор-пиридин-4-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 95
5-Циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-коричневое твердое вещество (22 мг; 30%), MS (ISP) m/z=292,1 [(М+Н)+], т.пл. 279,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-гидроксиметил-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 96
5-Циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (48 мг; 63%), MS (ISP) m/z=306,1 [(М+Н)+], т.пл. 240°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-гидроксиметил-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 97
5-Циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (14 мг; 20%), MS (ISP) m/z=281,1 [(М+Н)+], т.пл. 285°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-фтор-пиридин-4-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 98
7-(6-Хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (35 мг; 47%), MS (ISP) m/z=297,1 [(М+Н)+], т.пл. 266,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 7) (66 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-хлор-пиридин-3-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 99
7-(6-Хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (51 мг; 66%), MS (ISP) m/z=311,1 [(М+Н)+], т.пл. 189°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 8) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-хлор-пиридин-3-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 100
5-Циано-1,3-диметил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (30 мг; 35%), MS (ISP) m/z=344,1 [(М+Н)+], т.пл. 232,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4,5-трифтор-фенилбороновой кислоты (57,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 101
5-Циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-серое твердое вещество (25 мг; 31%), MS (ISP) m/z=322,2 [(М+Н)+], т.пл. 223°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 102
7-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (29 мг; 44%), MS (ISP) m/z=342,1 [(М+Н)+], т.пл. 179°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 103
5-Циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (25 мг; 28%), MS (ISP) m/z=358,1 [(М+Н)+], т.пл. 177,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 104
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (46 мг; 54%), MS (ISP) m/z=342,1 [(М+Н)+], т.пл. 213,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 105
5-Циано-7-(2,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (44 мг; 54%), MS (ISP) m/z=326,1 [(М+Н)+], т.пл. 219°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 106
7-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (55 мг; 68%), MS (ISP) m/z=325,1 [(М+Н)+], т.пл. 160°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-хлор-пиридин-4-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 107
5-Циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (62 мг; 80%), MS (ISP) m/z=309,1 [(М+Н)+], т.пл. 163°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-фтор-пиридин-4-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 108
7-(6-Хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (65 мг; 80%), MS (ISP) m/z=325,1 [(М+Н)+], т.пл. 197°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-хлор-пиридин-3-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 109
5-Циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (65 мг; 84%), MS (ISP) m/z=309,1 [(М+Н)+], т.пл. 183°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-фтор-пиридин-3-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 110
5-Циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (62 мг; 78%), MS (ISP) m/z=320,2 [(М+Н)+], т.пл. 166,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-гидроксиметил-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 111
5-Циано-3-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (24 мг; 29%), MS (ISP) m/z=330,2 [(М+Н)+], т.пл. 240°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 3,4,5-трифтор-фенилбороновой кислоты (57,2 мг; 0,325 ммоль).
Пример 112
5-Циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (11 мг; 14%), MS (ISP) m/z=308,2 [(М+Н)+], т.пл. 212,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-фтор-3-метил-фенилбороновой кислоты (50,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 113
5-Циано-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (25 мг; 29%), MS (ISP) m/z=344,1 [(М+Н)+], т.пл. 272,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дихлор-фенилбороновой кислоты (62,0 мг; 0,325 ммоль).
Пример 114
5-Циано-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, желтое твердое вещество (30 мг; 43%), MS (ISP) m/z=277,1 [(М+Н)+], т.пл. 316,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 115
5-Циано-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (49 мг; 68%), MS (ISP) m/z=291,1 [(М+Н)+], т.пл. 259°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 4) (73 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже пиридин-4-илбороновой кислоты (39,9 мг; 0,325 ммоль).
Пример 116
5-Циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (58 мг; 76%), MS (ISP) m/z=306,1 [(М+Н)+], т.пл. 224°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-гидроксиметил-фенилбороновой кислоты (49,4 мг; 0,325 ммоль).
Пример 117
7-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (51 мг; 62%), MS (ISP) m/z=328,0 [(М+Н)+], т.пл. 299°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-3-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 118
7-(4-Хлор-2-фторфенил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-желтое твердое вещество (30 мг; 37%), MS (ISP) m/z=328,1 [(М+Н)+], т.пл. 297°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 4-хлор-2-фтор-фенилбороновой кислоты (56,7 мг; 0,325 ммоль).
Пример 119
5-Циано-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (22 мг; 28%), MS (ISP) m/z=312,1 [(М+Н)+], т.пл. 266,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2,4-дифтор-фенилбороновой кислоты (51,3 мг; 0,325 ммоль).
Пример 120
5-Циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, белое твердое вещество (24 мг; 33%), MS (ISP) m/z=295,1 [(М+Н)+], т.пл. 248,5°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-фтор-пиридин-4-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 121
7-(6-Хлорпиридин-3-ил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (37 мг; 48%), MS (ISP) m/z=311,1 [(М+Н)+], т.пл. 265°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-хлор-пиридин-3-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Пример 122
5-Циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, беловатое твердое вещество (55 мг; 75%), MS (ISP) m/z=295,1 [(М+Н)+], т.пл. 298°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 6-фтор-пиридин-3-илбороновой кислоты (45,8 мг; 0,325 ммоль).
Пример 123
7-(2-Хлорпиридин-4-ил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение, светло-красное твердое вещество (19 мг; 25%), MS (ISP) m/z=311,0 [(М+Н)+], т.пл. 253°С, получали в соответствии с общим способом получения соединения примера 1 из 7-бром-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамида (промежуточного соединения 3) (69,5 мг; 250 мкмоль) и имеющейся в продаже 2-хлор-пиридин-4-илбороновой кислоты (51,1 мг; 0,325 ммоль).
Claims (130)
1. Соединение, выбранное из следующих:
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлорфенил)-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(3,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-цианофенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)-фенил]индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-цианофенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-хлор-7-(4-хлор-3-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-цианофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(трифторметокси)-фенил]-1H-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-фтор-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
7-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметил)-фенил]-индол-2-карбоксамид,
7-(3,4-дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-цианофенил)-5-фтор-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дифторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1H-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-цианофенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дихлорфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(2,4-дифторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-(4-нитрофенил)-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-нитрофенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-метоксифенил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-метоксифенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-[4-(трифторметокси)фенил]индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-(4-метилфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-(2,3,4-трифторфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-(4-метилфенил)индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-метоксифенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-фтор-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-фенил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-фенилиндол-2-карбоксамид,
5-фтор-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(3,4,5-трифторфенил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-(3,4,5-трифторфенил)индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-(3,4,5-трифторфенил)-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(4-фтор-3-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-[4-(гидроксиметил)фенил]-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-3-фторфенил)-5-циано-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
7-(4-хлор-2-фторфенил)-5-циано-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-3-метил-7-пиридин-4-ил-1H-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-фтор-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1-метил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1-метилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1-метилиндол-2-карбоксамид,
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-1,3-диметилиндол-2-карбоксамид,
5-циано-3-метил-7-пиридин-4-ил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-1,3-диметил-7-пиридин-4-илиндол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(2-фторпиридин-4-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
7-(6-хлорпиридин-3-ил)-5-циано-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид,
5-циано-7-(6-фторпиридин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-2-карбоксамид или
7-(2-хлорпиридин-4-ил)-5-циано-3-метил-1H-индол-2-карбоксамид.
2. Соединение по п. 1 для применения в качестве терапевтически активного вещества, стимулирующего нейрогенез.
3. Соединение по п. 1 для применения при лечении шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта, нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина.
4. Фармацевтическая композиция, стимулирующая нейрогенез, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
5. Применение соединения по п. 1 для изготовления лекарственного средства для лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта, нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина.
6. Способ лечения шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства личности, депрессии, биполярных расстройств, тревожных расстройств, естественного старения, эпилепсии, дегенеративных изменений сетчатки, травматического повреждения головного мозга, травмы спинного мозга, посттравматического стрессового расстройства, панического расстройства, болезни Паркинсона, деменции, болезни Альцгеймера, когнитивной недостаточности, индуцированной химиотерапией когнитивной дисфункции, синдрома Дауна, расстройств аутистического спектра, потери слуха, шума в ушах, спиноцеребеллярной атаксии, амиотрофического бокового склероза, рассеянного склероза, болезни Гентингтона, инсульта, нарушений, обусловленных лучевой терапией, хронического стресса, злоупотребления нейроактивными лекарственными средствами, выбранными из спирта, опиатов, метамфетамина, фенциклидина и кокаина, где данный способ включает введение эффективного количества соединения по п. 1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13184157 | 2013-09-12 | ||
EP13184157.9 | 2013-09-12 | ||
PCT/EP2014/069235 WO2015036412A1 (en) | 2013-09-12 | 2014-09-10 | Indol-carboxamide derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016111814A RU2016111814A (ru) | 2017-10-17 |
RU2016111814A3 RU2016111814A3 (ru) | 2018-05-04 |
RU2673489C2 true RU2673489C2 (ru) | 2018-11-27 |
Family
ID=49123801
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016111814A RU2673489C2 (ru) | 2013-09-12 | 2014-09-10 | Производные индолкарбоксамида |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9464049B2 (ru) |
EP (1) | EP3044207B1 (ru) |
JP (1) | JP6231691B2 (ru) |
KR (1) | KR101716099B1 (ru) |
CN (1) | CN105555763B (ru) |
CA (1) | CA2917628A1 (ru) |
HK (1) | HK1220178A1 (ru) |
MX (1) | MX2016001528A (ru) |
RU (1) | RU2673489C2 (ru) |
WO (1) | WO2015036412A1 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008002674A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
WO2012006419A2 (en) * | 2010-07-07 | 2012-01-12 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
EA025884B1 (ru) * | 2012-08-06 | 2017-02-28 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПИПЕРАЗИНО[1,2-a]ИНДОЛ-1-ОНЫ И [1,4]ДИАЗЕПИНО[1,2-a]ИНДОЛ-1-ОН |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JO2525B1 (en) * | 2004-04-08 | 2010-03-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Derived 4-alkyl-and-4-canoelperidine derivatives and their use as anti-neroquin |
EP1937252B1 (en) * | 2005-09-19 | 2017-10-25 | Neuronascent, Inc. | Compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration |
US20090093453A1 (en) * | 2006-04-26 | 2009-04-09 | Toyama Chemical Co., Ltd | Neurogenesis inducer or neuropathy therapeutic agent comprising alkyl ether derivative or salt thereof |
JP2009292782A (ja) * | 2008-06-06 | 2009-12-17 | Asahi Kasei Pharma Kk | 神経新生及び/又は神経再生促進剤 |
ES2487616T3 (es) * | 2009-03-10 | 2014-08-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Derivados de benzofurano |
JP2015107945A (ja) * | 2013-12-05 | 2015-06-11 | 国立大学法人京都大学 | 神経新生に関する化合物及び医薬組成物 |
-
2014
- 2014-09-10 MX MX2016001528A patent/MX2016001528A/es unknown
- 2014-09-10 CA CA2917628A patent/CA2917628A1/en not_active Abandoned
- 2014-09-10 CN CN201480049876.3A patent/CN105555763B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-10 JP JP2016541917A patent/JP6231691B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-09-10 RU RU2016111814A patent/RU2673489C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-09-10 WO PCT/EP2014/069235 patent/WO2015036412A1/en active Application Filing
- 2014-09-10 KR KR1020167006358A patent/KR101716099B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-10 EP EP14761651.0A patent/EP3044207B1/en not_active Not-in-force
-
2016
- 2016-03-10 US US15/066,154 patent/US9464049B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-12 HK HK16108129.9A patent/HK1220178A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008002674A2 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
WO2012006419A2 (en) * | 2010-07-07 | 2012-01-12 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Pro-neurogenic compounds |
EA025884B1 (ru) * | 2012-08-06 | 2017-02-28 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПИПЕРАЗИНО[1,2-a]ИНДОЛ-1-ОНЫ И [1,4]ДИАЗЕПИНО[1,2-a]ИНДОЛ-1-ОН |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3044207A1 (en) | 2016-07-20 |
US9464049B2 (en) | 2016-10-11 |
EP3044207B1 (en) | 2017-10-18 |
US20160185721A1 (en) | 2016-06-30 |
JP6231691B2 (ja) | 2017-11-15 |
CA2917628A1 (en) | 2015-03-19 |
MX2016001528A (es) | 2016-06-23 |
JP2016531143A (ja) | 2016-10-06 |
HK1220178A1 (zh) | 2017-04-28 |
CN105555763B (zh) | 2018-04-17 |
RU2016111814A (ru) | 2017-10-17 |
KR101716099B1 (ko) | 2017-03-13 |
CN105555763A (zh) | 2016-05-04 |
RU2016111814A3 (ru) | 2018-05-04 |
WO2015036412A1 (en) | 2015-03-19 |
KR20160042092A (ko) | 2016-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2669943C2 (ru) | Производные 1,7-нафтиридин-3-карбоксамида, полезные в качестве нейрогенных агентов | |
RU2647585C2 (ru) | Бензимидазолы в качестве активных агентов для центральной нервной системы | |
KR101757100B1 (ko) | 신경발생-자극성 이소퀴놀린 유도체 | |
AU2014350371B2 (en) | Pyrido[4,3-b]pyrazine-2-carboxamides as neurogenic agents for the treatment of neurodegenerative disorders | |
AU2014350371A1 (en) | Pyrido[4,3-b]pyrazine-2-carboxamides as neurogenic agents for the treatment of neurodegenerative disorders | |
JP6007339B2 (ja) | イミダゾピリジン誘導体 | |
RU2673489C2 (ru) | Производные индолкарбоксамида | |
RU2628126C2 (ru) | Пиперазино[1,2-а]индол-1-оны и [1,4]диазепино[1,2-а]индол-1-он |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190911 |