KR20160042092A - 인돌-카복스아마이드 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00167

상기 식에서,
R1은, 임의적으로 저급 알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 시아노 및 나이트로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고;
R3은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
R5 및 R6은 수소 또는 저급 알킬이거나, 이들이 부착된 N-원자와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
상기 화합물은, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주요 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애("케모브레인(chemobrain)"), 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중; 및 방사선 요법, 만성 스트레스, 또는 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인으로부터 선택되는 신경-활성 약물의 남용으로 인한 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

인돌-카복스아마이드 유도체{INDOL-CARBOXAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은, 임의적으로 저급 알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 시아노 및 나이트로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고;
R3은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
R5 및 R6은 수소 또는 저급 알킬이거나, 이들이 부착된 N-원자와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물이 신경 줄기 세포(NSC)로부터 신경발생을 자극하는 것으로 밝혀졌다.
신경발생은 성장중인 뇌 및 성인 뇌에서 발생한다. 개념상으로, 신경발생의 과정은 다음 4단계로 나뉠 수 있다: (i) NSC의 증식; (ii) NSC의 뉴런 운명 결정; (iii) 새로운 뉴런의 생존 및 성숙; 및 (iv) 새로운 뉴런의 뉴런 네트워크로 기능적 통합.
성인 신경발생은 새로운 기능적 뉴런이 성인 신경 줄기 세포로부터 발생되는 성인 뇌에서 전 생애에 걸쳐 발생하는 발달 중인 과정이다. 생리학적 조건하에서의 구조적 성인 신경발생은 주로 하기 2개의 "신경성(neurogenic)" 뇌 영역에서 발생한다: 1) 새로운 치상 과립 세포가 생성되는 해마의 치상회의 과립하 지역(SGZ), 2) 새로운 뉴런이 생성된 후에 부리쪽 이동 줄기(rostral migratory stream, RMS)를 통해 후신경구로 이동하여 개재 뉴런이 되는 측뇌실의 부뇌실 지역(SVZ).
광범위한 증거는, 정확한 기능은 밝혀지지 않았지만 성인 해마의 신경발생이 인지 및 정서 상태에 중요한 역할을 하는 것을 시사한다. 비교적 작은 수의 신생의 미립 뉴런이 치상회 내의 많은 개재 뉴런을 자극하고, 이들 각각은 신경발생-의존적 피드백 억제를 야기하는 수백의 성숙 미립 세포를 억제하기 때문에 전반적인 뇌 기능에 영향을 미칠 수 있다는 것이 주장되었다. 점화를 위한 저역치와 조합되어, 신생 뉴런은 전후사정에서 매우 미세한 변화에 대한 반응을 촉발한다. 이러한 과정에서의 장애는 정신 질환과 관련된 패턴 구분에서의 결함이 있는 행동으로 나타날 수 있다. 예를 들어, 성인 해마 신경발생은 인지 및 정서 능력, 예를 들어 육체적 운동, 풍족한 환경에 대한 노출과 관련되고, 전형적 항우울제는 성인 해마 신경발생 및 인지 및/또는 정서 상태를 부수적으로 촉진시키고, 만성 스트레스, 우울증, 수면 박탈 및 노화는 성인 신경발생을 감소시키며, 부정적 인지 및/또는 정서 상태와 관련된다(문헌[Neuron 70, May 26, 2011, pp 582 -588 and pp 687 - 702]; 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/046072 호). 흥미롭게도, 항우울제는 성인 해마 신경발생을 촉진시키고, 특정 행동에 대한 이의 효과는 신경발생의 자극을 요구한다. 다른 성인 CNS 영역에서 신경발생은 일반적으로 정상적 생리학적 조건하에 매우 제한되는 것으로 여겨지나, 손상, 예컨대 뇌졸중 및 뇌의 중심부 및 주변부의 손상 후에 유도될 수 있다.
따라서, 성인 신경발생의 자극은 정상 노화, 및 특히, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인(chemobrain)"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실(문헌[Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276]), 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 및 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용으로 인한 장애(미국 특허 출원 공개 제 2012/0022096 호)를 비롯한 다양한 신경퇴화성 및 신경정신병성 질환에 대한 신경-재생 치료적 표적을 제공하는 것으로 여겨진다.
성인 신경발생의 자극은 또한, 시각 신경병증(문헌[S. Isenmann, A. Kretz, A. Cellerino, Progress in Retinal and Eye Research, 22, (2003) 483]) 및 황반 변성(문헌[G. Landa, O. Butovsky, J. Shoshani, M. Schwartz, A. Pollack, Current Eye Research 33, (2008) 1011])에 대한 치료 표적을 제공한다.
따라서, 성인 신경발생의 화학적 자극은, 새로운 재생 방안 및 신경 질환 및 신경정신 장애의 치료용 신규 약물을 개발할 기회를 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은, 신경발생을 조절하는 화합물이다. 화학식 I의 화합물이 이러한 영역에서 활성이고, 따라서 이는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주요 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중; 및 방사선 요법, 만성 스트레스 또는 신경-활성 약물(예컨대, 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인)의 남용으로 인한 장애의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 가장 바람직한 징후는 알츠하이머병, 우울증, 불안 장애 및 뇌졸중이다.
본 발명의 하나의 목적은, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 목적은, 전술된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주요 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중; 및 방사선 요법, 만성 스트레스 또는 신경-활성 약물(예컨대, 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인)의 남용으로 인한 장애의 치료 방법이며, 상기 방법은, 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는, R5 및 R6이 수소인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, R1이, 임의적으로 저급 알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 시아노 및 나이트로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 아릴, 예를 들어 페닐인, 화학식 I의 화합물이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
7-(4-클로로페닐)-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(3,4-다이플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로페닐)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(4-플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(4-클로로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(3,4-다이플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)-페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-시아노페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-시아노페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(4-시아노페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(2,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(2,4-다이클로로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)-페닐]인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(4-시아노페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(2,4-다이플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(2,4-다이클로로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-클로로-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로페닐)-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-1-메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-플루오로페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로페닐)-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(3,4-다이플루오로페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(2,4-다이클로로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-시아노페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-[4-(트라이플루오로메톡시)-페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(3,4-다이플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]-인돌-2-카복스아마이드;
7-(3,4-다이플루오로페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-시아노페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(2,4-다이플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(2,4-다이클로로페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-시아노페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]인돌-2-카복스아마이드;
7-(2,4-다이클로로페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(2,4-다이클로로페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
7-(2,4-다이플루오로페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-1-메틸-7-(4-나이트로페닐)-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-나이트로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-메톡시페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-1-메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-3-메틸-7-(4-메틸페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-3-메틸-7-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-3-메틸-7-피리딘-4-일-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-1,3-다이메틸-7-(4-메틸페닐)인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-3-메틸-7-페닐-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-1,3-다이메틸-7-페닐인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-1-메틸-7-(3,4,5-트라이플루오로페닐)인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-1,3-다이메틸-7-(3,4,5-트라이플루오로페닐)인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(2,4-다이클로로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(2,4-다이플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-3-메틸-7-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(2,4-다이클로로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드; 또는
5-시아노-7-(2,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, R1이, 임의적으로 저급 알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 시아노 및 나이트로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 피리딘일인, 화학식 I의 화합물이며, 예를 들어 하기 화합물이다:
7-(2-클로로피리딘-4-일)-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
7-(2-클로로피리딘-4-일)-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-3-메틸-7-피리딘-4-일-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-플루오로-1,3-다이메틸-7-피리딘-4-일인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-피리딘-4-일-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-1-메틸-7-피리딘-4-일인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
7-(2-클로로피리딘-4-일)-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(2-플루오로피리딘-4-일)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
7-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-3-메틸-7-피리딘-4-일-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-1,3-다이메틸-7-피리딘-4-일인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(2-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
7-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
5-시아노-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드; 또는
7-(2-클로로피리딘-4-일)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드.
본원에 사용된 일반적 용어의 하기 정의는, 해당 용어가 단독으로 나타나든 또는 조합으로 나타나든 상관없이 적용된다.
본원에서 용어 "아릴"은, 하나 이상의 고리를 형성하는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 탄소환형 고리 시스템을 나타내며, 이때 하나 이상의 고리는 성질상 방향족이며, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이다. 가장 바람직한 아릴 기는 페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은, 하나 이상의 고리를 형성하는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 탄소환형 고리 시스템을 나타내며, 이때 하나 이상의 탄소 원자는, O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되며, 하나 이상의 고리는 성질상 방향족이고, 예를 들어 옥사졸릴, 피리딜, 티오페닐, 퀴놀린일, 피롤릴, 퓨릴, 벤조이미다졸릴, 이미다졸릴 등이다. 가장 바람직한 기는 피리딜이다.
용어 "저급 알킬"은, 포화된, 즉, 지방족 탄화수소 기를 나타내며, 예컨대 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 쇄이다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "할로겐-치환된 저급 알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 저급 알킬 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시-치환된 저급 알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 저급 알킬 기를 나타낸다.
용어 "알콕시"는, -O-R' 기(이때, R'은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬임)를 나타낸다.
용어 "할로겐-치환된 저급 알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 나타낸다. 바람직한 기는 CF3이다.
용어 "할로겐-치환된 저급 알콕시"는, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 나타낸다. 바람직한 기는 OCF3이다.
용어 "할로겐"은, 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 1 또는 2개의 탄소 원자가 N, O 또는 S로 대체된 비치환된 탄소 고리를 나타내며, 예를 들어 피페리딘일, 모폴린일, 피페라진일, 피롤리딘일이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은, 무기산 및 유기산(예컨대, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 포함한다.
본 발명의 신규한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 후술되는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 방법은,
(a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
[화학식 1]
Figure pct00002
[화학식 2]
NHR5R6
[화학식 I]
Figure pct00003
, 또는
(b) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
[화학식 3]
Figure pct00004
[화학식 4]
Figure pct00005
[화학식 I]
Figure pct00006
를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식 1에 도시한다. 반응의 수행 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 지시하지 않는 한 본원에 제시되는 의미를 가진다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 제시되는 방법, 실시예에 제시되는 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식 1에 나타낸 것에 제한되지 않으나, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 하기에 제시되는 방법과 유사한 방법, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 개시된 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00007
상기 식에서, R'은 저급 알킬이다.
화학식 9의 아닐린으로부터 출발하여, 화학식 8의 대응 히드라진이 제조된다. 이러한 유도체는, 화학식 7의 중간체를 통해 화학식 6의 인돌-2-카복실레이트를 제공하는 고전적인 인돌 합성의 출발점이었다. 고전적인 방법을 사용하는 아민 형성은 화학식 3의 구성 블록을 제공하였다. 예를 들어, 시판 보론산과의 반응은 화학식 I의 최종 화합물을 제공한다. 이러한 아마이드 형성 및 커플링 반응은 또한, 화학식 5의 화합물에서 화학식 1의 카복실산으로의 반응으로 교환될 수 있으며, 상기 카복실산은 후속적으로 화학식 I의 최종 화합물로 전환된다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 개시된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적 예시는 하기 제조 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 동등한 분리 또는 단리 절차도 당연히 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물을 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 대응 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 적어도 화학량론적 양의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔 설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 달성된다. 전형적으로, 자유 염기는 비활성 유기 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등) 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매를 갖는 용액으로부터 석출될 수 있다.
염기성의 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가염은 가치있는 약리학적 특성을 보유한다. 특히, 본 발명의 화합물은 신경성 제제로서 활성을 가는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물을 하기 제시되는 시험에 따라 조사하였다.
신경 발생 분석
신경 줄기 세포 증식 분석
소분자의 신경성 특성을, 과거에 개시된 바와 같이 이중 스마드(smad) 억제를 통해 유도된 신경 줄기 세포(NSC)로부터 유도된 인간 배아 줄기 세포의 증식을 기반으로 측정하였다(문헌[Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.]). 화합물 반응은, 4일 동안 배양한 후에, ATP 수준에 기반한 세포 증가에 의해 측정하였다(프로메가:셀티터글로(Promega:CellTiterGlo, 등록상표)). NSC를 해동하고, 3회 계대배양을 통해 확장시켰다. 제14일에, NSC를 폴리오르니틴/라미닌 코팅된 384 웰 플레이트에 38 μL의 배지 부피 중의 21,000개의 세포/cm2의 세포 밀도로 시딩하였다. 세포 시딩 후 4시간 후에, 본 발명의 화합물 용액을 2 μl의 부피로 첨가하였다. 본 발명의 화합물의 모액(물, 5% DMSO)을 희석하여 8 μM 내지 8 nM 범위의 투여량 반응을 수득한다. 대조구를 일관되게 처리하여, 세포의 신경성 특성을 측정하였다:
음성(중성) 대조구는 세포 배양 배지(최종 DMSO 농도: 0.25%)였다.
양성 대조구는 하기와 같았다:
1. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml FGF2(최종 DMSO 농도: 0.1%).
2. 세포 배양 배지 + 20 ng/ml EGF(최종 DMSO 농도: 0.1%).
3. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml Wnt3a(최종 DMSO 농도: 0.1%).
37℃, 5% CO2에서 항온처리 4일 후에, 웰 당 ATP의 양을 정량화한다. ATP 농도는 세포 수에 비례한다. ATP는 프로메가 셀티터글로(등록상표) 키트를 사용함으로써 정량화한다. 셀티터글로(등록상표) 시약은 세포 용해 완충제, 열안정성 루시페라제(울트라글로(UltraGlo, 상표명) 재조합형 루시페라제), 마그네슘 및 루시페린을 함유한다. 루시페린은, 옥시루시페린, AMP 및 광을 생성하는 ATP와 반응한다. 발광 신호는 ATP 함량에 비례한다. 음성(중성) 대조구의 값은 16개의 대조구 웰을 평균내어 각각의 분석 플레이트에 대해 측정한다. 신경성 화합물 응답은 (화합물/음성 대조구)*100으로 각각의 화합물에 대해 계산한다. 투여량 반응 곡선으로부터의 EC150 값을 각각의 시험 화합물에 대해 측정한다. EC150은 대조구(100%)의 150% 활성에 도달될 때의 화합물 농도이다. 하기 표 1에 도시되는 바와 같이, 바람직한 화합물은 3.7 μM 미만 범위의 EC150(μM)을 나타낸다.
[표 1]
신규 화합물의 실시예 및 EC150 데이터 목록
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는, 예를 들어 좌제의 형태로 직장으로, 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 및 이의 염 등은, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 비활성 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요한 경우, 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 성분을 하나 이상의 치료학적 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제공하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는, 중추 신경계의 장애를 포함하는 것, 예를 들어 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD) 및 당뇨병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적 요구에 따라 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 대응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있으며, 또한, 처방되는 것이 확인되는 경우, 이러한 상한을 초과할 수 있다.
정제 배합(습윤 과립화 )
Figure pct00026
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스 상에서 압축한다.
캡슐 배합
Figure pct00027
제조 절차
1. 적합한 혼합기에서 항목 1, 2 및 3을 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
중간체 1
7- 브로모 -5- 플루오로 -1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00028
단계 A
DMF(2.5 ml) 중의 시판되는 에틸 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실레이트[CAS 번호 396076-60-1](150 mg, 524 μmol) 및 세슘 카보네이트(530 mg, 1.63 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 요오도메탄(930 mg, 410 μL, 6.55 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 40 ml). 합친 유기 층을 염수로 세척하고(1 x 30 ml), 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 에틸 7-브로모-5-플루오로-1-메틸인돌-2-카복실레이트를 연갈색 고체로서 수득하였다(157 mg, 99%)(MS(ISP) m/z = 300.4 [(M+H)+], mp 58℃).
단계 B
MeOH(5 ml, 5.0 mmol) 및 물(2.5 ml) 중의 1 M 수산화 칼륨 용액 중의 에틸 7-브로모-5-플루오로-1-메틸인돌-2-카복실레이트(단계 A)(150 mg, 500 μmol)의 용액을 60℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2M 염산 용액(3 ml)으로 산성화시키고, 고체를 여과 제거하고, 다이클로로메탄/MeOH(9:1)에 희석하고, 이 용액을 건조하고(MgSO4), 증발시켜, 7-브로모-5-플루오로-1-메틸인돌-2-카복실산을 회백색 고체로서 수득하였다(132 mg, 97%)(MS(ISN) m/z = 272.4 [(M-H)-], mp 245℃).
단계 C
THF(2 ml) 중의 7-브로모-5-플루오로-1-메틸인돌-2-카복실산(단계 B)(125 mg, 459 μmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각하고, 이어서 DMF(20 μL) 및 옥살릴 클로라이드(117 mg, 80.4 μL, 919 μmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 잔사를 THF(3 ml)에 현탁시키고, 0℃로 냉각하였다. 이후, 25% 수산화 암모늄 용액(546 mg, 600 μL, 4.01 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 후속적으로 실온에서 30분 동안 교반하였다. 물(3 ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(125 mg, 100%)(MS(ISN) m/z = 271.2 [(M-H)-], mp 232℃).
중간체 2
7-브로모-5- 플루오로 -1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00029
단계 A
7-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산인 회백색 고체(129 mg, 95%)(MS(ISN) m/z = 256.4 [(M-H)-], mp 282℃)를, 시판되는 에틸 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실레이트[CAS 번호 396076-60-1](0.15 g, 0.52 mmol)로부터 중간체 1의 단계 B의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 B
표제 화합물인 회백색 고체(125 mg, 100%)(MS(ISN) m/z = 257.2 [(M-H)-], mp 188℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산(단계 A)(125 mg, 0.48 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 C의 일반 방법에 따라 제조하였다.
중간체 3
7- 브로모 -5- 시아노 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00030
단계 A
염산(25%, 50 ml)의 교반된 용액에, 시판되는 4-아미노-3-브로모벤조-나이트릴(10 g, 50.8 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 물(33 ml) 중의 아질산 나트륨(4.03 g, 58.4 mmol)의 용액을 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후, 이 반응 혼합물의 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 염산(25%, 75.3 ml) 중의 주석(II) 클로라이드 2수화물(51.5 g, 228 mmol)의 용액을 0℃에서 천천히 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 수산화 나트륨 용액(32%, 220 ml)으로 염기성화시키고, 물(500 ml)로 희석하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다(3 x 500 ml). 합친 유기 층을 물로 세척하고(2 x 500 ml), 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물(약 10 g의 갈색 고체)을 취하고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하고(헵탄/에틸 아세테이트(3:2)), 마쇄하여(다이에틸 에터/헵탄), (2-브로모-4-시아노-페닐)-히드라진을 연갈색 고체로서 수득하였다(5.05 g, 47%)(MS(ISN) m/z = 210.1 [(M-H)-], mp 115℃).
단계 B
(Z)-2-[(2-브로모-4-시아노-페닐)-히드라조노]-부티르산 메틸 에스터인 갈색 고체(7.33 g, 99%)(MS(ISN) m/z = 310.3 [(M-H)-], mp 103℃)를, (2-브로모-4-시아노-페닐)-히드라진 (단계 A)(5.04 g, 23.8 mmol)으로부터 중간체 5의 단계 B의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 C
메틸 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트인 회백색 고체(3.44 g, 50%)(MS(ISN) m/z = 293.4 [(M-H)-], mp 248℃)를, (Z)-2-[(2-브로모-4-시아노-페닐)-히드라조노]-부티르산 메틸 에스터(단계 B)(7.22 g, 23.3 mmol)로부터 중간체 5의 단계 C의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 D
7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산인 백색 고체(560 mg, 98%)(MS(ISN) m/z = 277.2 [(M-H)-], mp 288℃)를, 메틸 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(단계 C)(0.6 g, 2.05 mmol)로부터 중간체 1의 단계 B의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 E
표제 화합물인 회백색 고체(457 mg, 82%)(MS(ISN) m/z = 276.4 [(M-H)-], mp 310℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산(단계 D)(560 mg, 2.01 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 C의 일반 방법에 따라 제조하였다.
중간체 4
7-브로모-5- 시아노 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00031
단계 A
메틸 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복실레이트인 백색 고체(0.6 g, 95%)(MS(ISP) m/z = 309.4 [(M+H)+], mp 170℃)를, 메틸 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(중간체 3, 단계 C)(0.6 g, 2.05 mmol)로부터 중간체 1의 단계 A의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 B
7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복실산인 백색 고체(0.56 g, 99%)(MS(ISN) m/z = 293.0 [(M-H)-], mp 259℃)를, 메틸 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복실레이트(단계 A)(595 mg, 1.94 mmol)로부터 중간체 1의 단계 B의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 C
표제 화합물인 회백색 고체(482 mg, 86%)(MS(ISN) m/z = 292.4 [(M-H)-], mp 281℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복실산(단계 B)(564 mg, 1.92 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 C의 일반 방법에 따라 제조하였다.
중간체 5
7-브로모-5- 클로로 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00032
단계 A
(2-브로모-4-클로로-페닐)-히드라진, 회백색 고체(1.98 g, 60%)(MS(ISP) m/z = 223.3 [(M+H)+], mp 102℃)를, 시판되는 2-브로모-4-클로로-아닐린(3.1 g, 15.0 mmol)으로부터 중간체 3의 단계 A의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 B
에탄올(6.5 ml) 중의 (2-브로모-4-클로로-페닐)-히드라진(단계 A)(1.98 g, 8.94 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각하고, 에탄올(2 ml) 중의 시판되는 메틸 2-케토부티레이트(1.08 g, 1.04 ml, 9.3 mmol)의 용액을 0℃에서 15분 동안 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 이를 증발시켰다. 조 물질(3.01 g)을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/에틸 아세테이트 0-20%), (Z)-2-[(2-브로모-4-클로로-페닐)-히드라조노]-부티르산 메틸 에스터(2.67 g, 94%)를 연황색 고체로서 수득하였다: MS(ISP) m/z = 321.3 [(M+H)+], mp 67℃).
단계 C
아세트산(30 ml) 중의 (Z)-2-[(2-브로모-4-클로로-페닐)-히드라조노]-부티르산 메틸 에스터(단계 B)(2.67 g, 8.35 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 아연 클로라이드(6.26 g, 46.0 mmol)를 가하고, 이 혼합물을 환류 조건 하에 1시간 동안 교반하였다. 이후, 이 반응 혼합물을 빙수(50 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 50 ml). 합친 유기 층을 염수로 세척하고(50 ml), 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물(2.5 g)을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하고(헵탄/에틸 아세테이트 0-20%), 다이에틸 에터(5 ml) 및 헵탄(15 ml)으로 마쇄하여, 메틸 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다(2.02 g, 80%)(MS(ISN) m/z = 302.3 [(M-H)-], mp 163.5℃).
단계 D
7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산인 회백색 고체(0.75 g, 100%)(MS(ISN) m/z = 288.4 [(M-H)-], mp 277℃)를, 메틸 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(단계 C)(0.79 g, 2.61 mmol)로부터 중간체 1의 단계 B의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 E
표제 화합물인 백색 고체(736 mg, 99%)(MS(ISN) m/z = 287.4 [(M-H)-], mp 303℃)를, 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산(단계 D)(745 mg, 2.58 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 C의 일반 방법에 따라 제조하였다.
중간체 6
7-브로모-5- 클로로 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00033
단계 A
메틸 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복실레이트인 백색 고체(0.83 g, 99%)(MS(ISP) m/z = 318.3 [(M+H)+], mp 113℃)를, 메틸 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(중간체 5, 단계 C)(0.8 g, 2.64 mmol)로부터 중간체 1의 단계 A의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 B
7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복실산인 회백색 고체(0.78 g, 99%)(MS(ISN) m/z = 302.4 [(M-H)-], mp 251℃)를, 메틸 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복실레이트(단계 A)(0.82 g, 2.59 mmol)로부터 중간체 1의 단계 B의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 C
표제 화합물인 백색 고체(766 mg, 99%)(MS(ISN) m/z = 301.4 [(M-H)-], mp 253℃)를, 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복실산(단계 B)(775 mg, 2.56 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 C의 일반 방법에 따라 제조하였다.
중간체 7
7-브로모-5- 시아노 -1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00034
단계 A
THF(7.7 ml) 중의 시판되는 4-아미노-3-브로모-5-요오도벤조나이트릴(0.5 g, 1.55 mmol)의 교반된 용액에 Boc-무수물(0.71 g, 755 μL, 3.25 mmol) 및 4-다이메틸아미노피리딘(18.9 mg, 155 μmol)을 가하고, 이 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/에틸 아세테이트 0-50%), 연황색 고체(0.74 g)를 수득하고, 이를 후속적으로 다이클로로메탄(2.2 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이후, 트라이플루오로아세트산(318 mg, 215 μL, 2.79 mmol)을 가하고, 이 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화된 탄산 나트륨 용액(5 ml)을 가하고, 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다(2 x 20 ml). 합친 유기 층을 염수로 세척하고(30 ml), 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물(0.69 g)을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하고(헵탄/에틸 아세테이트 0-20%), 결정화시켜(헵탄), (2-브로모-4-시아노-6-요오도-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(0.42 g, 64%)를 회백색 고체로서 수득하였다: MS(ISN) m/z = 421.3 [(M-H)-], mp 117.5℃).
단계 B
(2-브로모-4-시아노-6-요오도-페닐)-카밤산 3급-부틸 에스터(단계 A)(413 mg, 0.98 mmol), 3,3-다이에톡시프로프-1-인(125 mg, 140 μL, 0.98 mmol), 트라이에틸아민(395 mg, 544 μL, 3.9 mmol), 구리(I) 요오다이드(5.58 mg, 29.3 μmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(34.3 mg, 48.8 μmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(297 mg, 292 μL, 1.95 mmol) 및 DMF(1.58 ml)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 물(10 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 20 ml). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물(0.51 g)을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여(헵탄/에틸 아세테이트 0-20%), 7-브로모-5-시아노-2-다이에톡시메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.29 g, 64%)를 연황색 오일로서 수득하였다: (EI) m/z = 422 [(M)+].
단계 C
7-브로모-5-시아노-2-다이에톡시메틸-인돌-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.29 g, 685 μmol)를 THF(2 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각하였다. 이후, 염산(37%, 1.35 g, 1.14 ml, 13.7 mmol)을 신속히 가하고, 이 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 냉각시키고(빙욕), 포화된 탄산 나트륨 용액(10 ml)을 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 25 ml). 합친 유기 층을 염수로 세척하고(30 ml), 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물(0.18 g)을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여(헵탄/에틸 아세테이트 0-20%), 7-브로모-2-폼일-1H-인돌-5-카보나이트릴(0.17 g, 100%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다: MS(ISN) m/z = 247.4 [(M-H)-], mp 117.5℃).
단계 D
MeOH(6.03 ml) 중의 7-브로모-2-폼일-1H-인돌-5-카보나이트릴(0.17 g, 683 μmol)의 교반된 용액에 시안화 나트륨(167 mg, 3.41 mmol) 및 이산화 망간(297 mg, 3.41 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 물(20 ml)을 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 15 ml). 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물(0.11 g)을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여(헵탄/에틸 아세테이트 0-20%), 메틸 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복실레이트(0.105 g, 55%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다: MS(ISN) m/z = 279.3 [(M-H)-], mp 248℃).
단계 E
7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복실산인 백색 고체(0.9 g, 100%)(MS(ISN) m/z = 265.0 [(M-H)-], mp 310℃)를, 메틸 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복실레이트(단계 D)(997 mg, 2.61 mmol)로부터 중간체 1의 단계 B의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 F
표제 화합물인 백색 고체(880 mg, 99%)(MS(ISN) m/z = 264.0 [(M-H)-], mp 283.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복실산(단계 E)(896 mg, 3.38 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 C의 일반 방법에 따라 제조하였다.
중간체 8
7- 브로모 -5- 시아노 -1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00035
단계 A
에틸 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복실레이트인 회백색 고체(0.44 g, 96%)(MS(ISP) m/z = 309.0 [(M+H)+], mp 138℃)를, 에틸 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복실레이트(중간체 7, 단계 D)(0.44 g, 1.5 mmol)로부터 중간체 1의 단계 A의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 B
7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복실산인 백색 고체(0.4 g, 100%)(MS(ISN) m/z = 277.3 [(M-H)-], mp 287℃)를, 에틸 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복실레이트(단계 A)(0.44 g, 1.43 mmol)로부터 중간체 1의 단계 B의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 C
표제 화합물인 백색 고체(370 mg, 93%)(MS(ISN) m/z = 276.0 [(M-H)-], mp 237.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복실산(단계 B)(0.4 g, 1.43 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 C의 일반 방법에 따라 제조하였다.
중간체 9
7-브로모-5- 플루오로 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00036
단계 A
(2-브로모-4-플루오로-페닐)-히드라진인 백색 고체(1.63 g, 89%)(MS(ISP) m/z = 205.1 [(M+H)+], mp 76℃)를, 시판되는 2-브로모-4-플루오로-아닐린(1.7 g, 8.95 mmol)으로부터 중간체 3의 단계 A의 일반 방법에 따라 제조하였다 .
단계 B
(Z)-2-[(2-브로모-4-플루오로-페닐)-히드라조노]-부티르산 메틸 에스터인 오렌지색 고체(2.03 g, 85%)(MS(ISP) m/z = 303.3 [(M+H)+], mp 44℃)를, (2-브로모-4-플루오로-페닐)-히드라진(단계 A)(1.62 g, 7.9 mmol)으로부터 중간체 5의 단계 B의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 C
메틸 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트인 연황색 고체(1.62 g, 85%)(MS(ISN) m/z = 286.3 [(M-H)-], mp 127℃)를, (Z)-2-[(2-브로모-4-플루오로-페닐)-히드라조노]-부티르산 메틸 에스터(단계 B)(2.02 g, 6.66 mmol)로부터 중간체 5의 단계 C의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 D
7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산인 갈색 고체(0.73 g, 96%)(MS(ISN) m/z = 272.1 [(M-H)-], mp 265℃)를, 메틸 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(단계 C)(0.8 g, 2.8 mmol)로부터 중간체 1의 단계 B의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 E
표제 화합물인 회색 고체(613 mg, 84%)(MS(ISP) m/z = 271.3 [(M+H)+], mp 273℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복실산(단계 D)(0.73 g, 2.68 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 C의 일반 방법에 따라 제조하였다.
중간체 10
7-브로모-5- 플루오로 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00037
단계 A
메틸 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복실레이트인 연황색 고체(0.75 g, 89%)(MS(ISP) m/z = 302.3 [(M+H)+], mp 76℃)를, 메틸 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(중간체 9, 단계 C)(0.8 g, 2.8 mmol)로부터 중간체 1의 단계 A의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 B
7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복실산인 백색 고체(687 mg, 97%)(MS(ISP) m/z = 286.4 [(M+H)+], mp 225℃)를, 메틸 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복실레이트(단계 A)(0.74 g, 2.47 mmol)로부터 중간체 1의 단계 B의 일반 방법에 따라 제조하였다.
단계 C
표제 화합물인 백색 고체(628 mg, 92%)(MS(ISP) m/z = 287.3 [(M+H)+], mp 248℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복실산(단계 B)(687 mg, 2.4 mmol)으로부터 중간체 1의 단계 C의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1
7-(4- 클로로 - 페닐 )-5- 시아노 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00038
1,2-다이메톡시에탄(2.3 ml) 중의 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(98 mg, 335 μmol) 및 시판되는 4-클로로페닐보론산(68.2 mg, 436 μmol)의 교반된 용액에 실온에서 2M 탄산 나트륨 용액(559 μL, 1.12 mmol)을 가하고, 이후 이 반응 혼합물을 초음파 욕 내에서 5분의 기간에 걸쳐 아르곤으로 퍼지하였다. 이후, 트라이페닐포스핀(17.6 mg, 67.1 μmol) 및 팔라듐(II)아세테이트(7.53 mg, 33.5 μmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 환류 조건 하에 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, MgSO4 상에서 여과하고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하고(다이클로로메탄/MeOH 0-5%), 다이클로로메탄/헵탄으로부터 결정화하여, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(90 mg, 83%)(MS(ISN) m/z = 324.5 [(M+H)+], mp 237℃).
실시예 2
5- 플루오로 -7-(4- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00039
표제 화합물인 갈색 고체(117 mg, 92%)(MS(ISP) m/z = 287.5 [(M+H)+], mp 156℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1-메틸인돌-2-카복실산 아마이드(중간체 1)(120 mg, 0.443 mmol) 및 시판되는 4-플루오로-페닐보론산(80.5 mg, 0.575 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 3
5- 플루오로 -7-(4- 플루오로 - 페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00040
표제 화합물인 연갈색 고체(117 mg, 92%)(MS(ISP) m/z = 273.5 [(M+H)+], mp 162℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산 아마이드(중간체 2)(120 mg, 0.467 mmol) 및 시판되는 4-플루오로-페닐보론산(84.9 mg, 0.607 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 4
5- 시아노 -7-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00041
표제 화합물인 백색 고체(63 mg, 82%)(MS(ISP) m/z = 308.5 [(M+H)+], mp 216℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-페닐보론산(45.5 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 5
5- 시아노 -7-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00042
표제 화합물인 연회색 고체(62 mg, 76%)(MS(ISP) m/z = 326.5 [(M+H)+], mp 212℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 6
5- 시아노 -1,3- 다이메틸 -7-[4-( 트라이플루오로메틸 )- 페닐 ]-인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00043
표제 화합물인 연황색 고체(74 mg, 83%)(MS(ISP) m/z = 358.5 [(M+H)+], mp 195℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(61.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 7
5- 시아노 -7-(3,4- 다이플루오로페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00044
표제 화합물인 연갈색 고체(66 mg, 85%)(MS(ISP) m/z = 312.5 [(M+H)+], mp 222℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 8
5- 시아노 -3-메틸-7-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00045
표제 화합물인 연갈색 고체(67 mg, 78%)(MS(ISP) m/z = 344.5 [(M+H)+], mp 243℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(61.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 9
5- 시아노 -7-(4- 플루오로페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00046
표제 화합물인 연갈색 고체(57 mg, 78%)(MS(ISP) m/z = 292.4 [(M+H)+], mp 268℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-페닐보론산(45.5 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 10
7-(4- 클로로페닐 )-5- 시아노 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00047
표제 화합물인 연갈색 고체(66 mg, 85%)(MS(ISP) m/z = 308.4 [(M+H)+], mp 291℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-페닐보론산(50.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 11
5- 클로로 -7-(4- 플루오로페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00048
표제 화합물인 회백색 고체(62 mg, 82%)(MS(ISP) m/z = 301.5 [(M+H)+], mp 173℃)를, 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 5)(71.9 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-페닐보론산(45.5 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 12
5- 클로로 -7-(4- 클로로페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00049
표제 화합물인 회백색 고체(63 mg, 79%)(MS(ISP) m/z = 317.5 [(M+H)+], mp 252℃)를, 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 5)(71.9 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-페닐보론산(50.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 13
5- 클로로 -7-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00050
표제 화합물인 회백색 고체(63 mg, 80%)(MS(ISP) m/z = 317.5 [(M+H)+], mp 178℃)를, 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 6)(75.4 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-페닐보론산(45.5 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 14
5- 클로로 -7-(4- 클로로페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00051
표제 화합물인 회백색 고체(66 mg, 79%)(MS(ISP) m/z = 333.5 [(M+H)+], mp 195℃)를, 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 6)(75.4 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-페닐보론산(50.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 15
5- 클로로 -7-(3,4- 다이플루오로페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00052
표제 화합물인 연갈색 고체(64 mg, 80%)(MS(ISP) m/z = 321.4 [(M+H)+], mp 206℃)를, 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 5)(71.9 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 16
5- 클로로 -3-메틸-7-[4-( 트라이플루오로메틸 )- 페닐 ]-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00053
표제 화합물인 회백색 고체(62 mg, 70%)(MS(ISP) m/z = 353.4 [(M+H)+], mp 184℃)를, 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 5)(71.9 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(61.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 17
5- 클로로 -7-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00054
표제 화합물인 회백색 고체(56 mg, 67%)(MS(ISP) m/z = 335.4 [(M+H)+], mp 196℃)를, 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 6)(75.4 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 18
5- 클로로 -1,3- 다이메틸 -7-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00055
표제 화합물인 백색 고체(59 mg, 64%)(MS(ISP) m/z = 367.4 [(M+H)+], mp 206℃)를, 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 6)(75.4 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(61.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 19
5- 시아노 -3-메틸-7-[4-( 트라이플루오로메톡시 )- 페닐 ]-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00056
표제 화합물인 연갈색 고체(36 mg, 40%)(MS(ISP) m/z = 360.4 [(M+H)+], mp 207℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메톡시-페닐보론산(66.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 20
5- 시아노 -7-(4- 시아노페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00057
표제 화합물인 연황색 고체(54 mg, 72%)(MS(ISP) m/z = 299.4 [(M+H)+], mp 294℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-시아노페닐보론산(47.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 21
5- 시아노 -1,3- 다이메틸 -7-[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ]인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00058
표제 화합물인 회백색 고체(75 mg, 80%)(MS(ISP) m/z = 374.4 [(M+H)+], mp 106℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메톡시-페닐보론산(66.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 22
5- 시아노 -7-(4- 시아노페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00059
표제 화합물인 회백색 고체(60 mg, 76%)(MS(ISP) m/z = 315.4 [(M+H)+], mp 226℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-시아노페닐보론산(47.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 23
5- 클로로 -7-(4- 시아노페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00060
표제 화합물인 회백색 고체(60 mg, 78%)(MS(ISP) m/z = 310.4 [(M+H)+], mp 267℃)를, 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 5)(71.9 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-시아노페닐보론산(47.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 24
5- 클로로 -3-메틸-7-[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00061
표제 화합물인 회백색 고체(57 mg, 62%)(MS(ISP) m/z = 369.4 [(M+H)+], mp 149℃)를, 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 5)(71.9 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메톡시-페닐보론산(66.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 25
5- 클로로 -7-(2,4- 다이플루오로페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00062
표제 화합물인 회백색 고체(70 mg, 87%)(MS(ISP) m/z = 321.4 [(M+H)+], mp 196℃)를, 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 5)(71.9 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 26
5- 클로로 -7-(2,4- 다이클로로페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00063
표제 화합물인 황색 고체(65 mg, 74%)(MS(ISP) m/z = 353.3 [(M+H)+], mp 195℃)를, 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 5)(71.9 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이클로로-페닐보론산(62.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 27
5- 클로로 -1,3- 다이메틸 -7-[4-( 트라이플루오로메톡시 )- 페닐 ]인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00064
표제 화합물인 회백색 고체(60 mg, 63%)(MS(ISP) m/z = 383.4 [(M+H)+], mp 181℃)를, 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 6)(75.4 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메톡시-페닐보론산(66.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 28
5- 클로로 -7-(4- 시아노페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00065
표제 화합물인 회백색 고체(67 mg, 83%)(MS(ISP) m/z = 324.4 [(M+H)+], mp 199℃)를, 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 6)(75.4 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-시아노페닐보론산(47.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 29
5- 클로로 -7-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00066
표제 화합물인 백색 고체(27 mg, 32%)(MS(ISP) m/z = 335.4 [(M+H)+], mp 220℃)를, 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 6)(75.4 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 30
5- 클로로 -7-(2,4- 다이클로로페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00067
표제 화합물인 백색 고체(62 mg, 67%)(MS(ISP) m/z = 367.3 [(M+H)+], mp 221℃)를, 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 6)(75.4 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이클로로-페닐보론산(62.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 31
5- 클로로 -7-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00068
표제 화합물인 회백색 고체(50 mg, 59%)(MS(ISP) m/z = 335.3 [(M+H)+], mp 283℃)를, 7-브로모-5-클로로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 5)(71.9 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-3-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 32
5- 클로로 -7-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
표제 화합물인 회백색 고체(68 mg, 77%)(MS(ISP) m/z = 351.4 [(M+H)+], mp 192℃)를, 7-브로모-5-클로로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 6)(75.4 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-3-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 33
5- 시아노 -7-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00070
표제 화합물인 연회색 고체(53 mg, 71%)(MS(ISP) m/z = 335.4 [(M+H)+], mp 262℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 34
5- 시아노 -7-(4- 플루오로페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00071
표제 화합물인 연회색 고체(52 mg, 75%)(MS(ISP) m/z = 280.1 [(M+H)+], mp 234℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-페닐보론산(45.5 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 35
7-(4- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00072
표제 화합물인 회백색 고체(58 mg, 79%)(MS(ISP) m/z = 296.0 [(M+H)+], mp 267.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-페닐보론산(50.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 36
5- 시아노 -7-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00073
표제 화합물인 회백색 고체(60 mg, 73%)(MS(ISP) m/z = 330.4 [(M+H)+], mp 277.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(61.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 37
5- 시아노 -1-메틸-7-[4-( 트라이플루오로메틸 )- 페닐 ]-인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00074
표제 화합물인 회백색 고체(68 mg, 79%)(MS(ISP) m/z = 344.5 [(M+H)+], mp 171℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(61.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 38
5- 시아노 -7-(4- 플루오로페닐 )-1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00075
표제 화합물인 회색 고체(60 mg, 82%)(MS(ISP) m/z = 294.4 [(M+H)+], mp 203.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-페닐보론산(45.5 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 39
7-(4- 클로로페닐 )-5- 시아노 -1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00076
표제 화합물인 백색 고체(63 mg, 81%)(MS(ISP) m/z = 310.4 [(M+H)+], mp 176℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-페닐보론산(50.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 40
5- 시아노 -7-(3,4- 다이플루오로페닐 )-1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00077
표제 화합물인 회백색 고체(58 mg, 75%)(MS(ISP) m/z = 312.5 [(M+H)+], mp 184.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 41
5- 시아노 -7-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00078
표제 화합물인 연갈색 고체(50 mg, 67%)(MS(ISP) m/z = 298.5 [(M+H)+], mp 289.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 42
5- 시아노 -7-(2,4- 다이클로로페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00079
표제 화합물인 연황색 고체(59 mg, 72%)(MS(ISP) m/z = 330.4 [(M+H)+], mp 276.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이클로로-페닐보론산(62.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 43
5- 시아노 -7-(4- 시아노페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00080
표제 화합물인 회백색 고체(35 mg, 49%)(MS(ISP) m/z = 287.5 [(M+H)+], mp 299℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-시아노페닐보론산(47.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 44
5- 시아노 -7-[4-( 트라이플루오로메톡시 )- 페닐 ]-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00081
표제 화합물인 연갈색 고체(61 mg, 71%)(MS(ISP) m/z = 346.4 [(M+H)+], mp 247℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메톡시-페닐보론산(66.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 45
5- 플루오로 -7-(4- 플루오로페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00082
표제 화합물인 백색 고체(43 mg, 60%)(MS(ISP) m/z = 287.4 [(M+H)+], mp 219℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-페닐보론산(45.5 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 46
7-(4- 클로로페닐 )-5- 플루오로 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00083
표제 화합물인 백색 고체(30 mg, 40%)(MS(ISP) m/z = 303.4 [(M+H)+], mp 230℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-페닐보론산(50.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 47
7-(3,4- 다이플루오로페닐 )-5- 플루오로 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00084
표제 화합물인 연황색 고체(46 mg, 60%)(MS(ISP) m/z = 305.1 [(M+H)+], mp 208℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 48
5- 플루오로 -3-메틸-7-[4-( 트라이플루오로메틸 )- 페닐 ]-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00085
표제 화합물인 연갈색 고체(51 mg, 61%)(MS(ISP) m/z = 337.1 [(M+H)+], mp 200℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(61.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 49
5- 플루오로 -7-(4- 플루오로페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00086
표제 화합물인 연황색 고체(58 mg, 77%)(MS(ISP) m/z = 301.1 [(M+H)+], mp 202℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-페닐보론산(45.5 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 50
7-(4- 클로로페닐 )-5- 플루오로 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00087
표제 화합물인 연황색 고체(55 mg, 69%)(MS(ISP) m/z = 317.1 [(M+H)+], mp 210℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-페닐보론산(50.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 51
5- 플루오로 -1,3- 다이메틸 -7-[4-( 트라이플루오로메틸 )- 페닐 ]-인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00088
표제 화합물인 백색 고체(61 mg, 70%)(MS(ISP) m/z = 351.1 [(M+H)+], mp 222℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메틸-페닐보론산(61.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 52
7-(3,4- 다이플루오로페닐 )-5- 플루오로 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00089
표제 화합물인 백색 고체(57 mg, 72%)(MS(ISP) m/z = 319.1 [(M+H)+], mp 186℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 53
7-(4- 시아노페닐 )-5- 플루오로 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00090
표제 화합물인 연황색 고체(49 mg, 67%)(MS(ISP) m/z = 294.1 [(M+H)+], mp 230℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-시아노페닐보론산(47.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 54
5- 플루오로 -3-메틸-7-[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ]-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00091
표제 화합물인 회색 고체(50 mg, 57%)(MS(ISP) m/z = 353.1 [(M+H)+], mp 108℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메톡시-페닐보론산(66.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 55
7-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5- 플루오로 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00092
표제 화합물인 백색 고체(35 mg, 46%)(MS(ISP) m/z = 305.2 [(M+H)+], mp 200℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 56
7-(2,4- 다이클로로페닐 )-5- 플루오로 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00093
표제 화합물인 백색 고체(40 mg, 47%)(MS(ISP) m/z = 339.1 [(M+H)+], mp 198℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이클로로-페닐보론산(62.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 57
7-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-5- 시아노 -1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00094
표제 화합물인 회백색 고체(51 mg, 65%)(MS(ISP) m/z = 314.0 [(M+H)+], mp 286.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-2-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 58
7-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-5- 시아노 -1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00095
표제 화합물인 백색 고체(34 mg, 42%)(MS(ISP) m/z = 328.1 [(M+H)+], mp 192℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-2-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 59
7-(4- 시아노페닐 )-5- 플루오로 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00096
표제 화합물인 백색 고체(52 mg, 68%)(MS(ISP) m/z = 308.2 [(M+H)+], mp 245℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-시아노페닐보론산(47.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 60
5- 플루오로 -1,3- 다이메틸 -7-[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ]인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00097
표제 화합물인 연회색 고체(56 mg, 61%)(MS(ISP) m/z = 367.2 [(M+H)+], mp 171℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메톡시-페닐보론산(66.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 61
7-(2,4- 다이클로로페닐 )-5- 플루오로 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00098
표제 화합물인 백색 고체(52 mg, 59%)(MS(ISP) m/z = 353.1 [(M+H)+], mp 169℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이클로로-페닐보론산(62.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 62
5- 시아노 -7-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00099
표제 화합물인 백색 고체(43 mg, 55%)(MS(ISP) m/z = 312.1 [(M+H)+], mp 206.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 63
5- 시아노 -7-(2,4- 다이클로로페닐 )-1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00100
표제 화합물인 백색 고체(39 mg, 45%)(MS(ISP) m/z = 344.1 [(M+H)+], mp 222.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이클로로-페닐보론산(62.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 64
7-(2,4- 다이플루오로페닐 )-5- 플루오로 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00101
표제 화합물인 백색 고체(16 mg, 20%)(MS(ISP) m/z = 319.1 [(M+H)+], mp 192℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 65
5- 시아노 -7-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00102
표제 화합물인 백색 고체(56 mg, 73%)(MS(ISP) m/z = 308.1 [(M+H)+], mp 220℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-3-메틸-페닐보론산(50.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 66
5- 시아노 -7-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00103
표제 화합물인 연갈색 고체(53 mg, 72%)(MS(ISP) m/z = 294.1 [(M+H)+], mp 247℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-3-메틸-페닐보론산(50.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 67
5- 시아노 -1-메틸-7-(4- 나이트로페닐 )-인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00104
표제 화합물인 황색 고체(64 mg, 80%)(MS(ISP) m/z = 321.1 [(M+H)+], mp 236℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-나이트로-페닐보론산(54.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 68
5- 시아노 -7-(4- 나이트로페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00105
표제 화합물인 황색 고체(30 mg, 39%)(MS(ISP) m/z = 307.1 [(M+H)+], mp 269℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-나이트로-페닐보론산(54.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 69
7-(2- 클로로피리딘 -4-일)-5- 시아노 -1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00106
표제 화합물인 회백색 고체(46 mg, 59%)(MS(ISP) m/z = 311.1 [(M+H)+], mp 209℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-일보론산(51.1 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 70
7-(2- 클로로피리딘 -4-일)-5- 시아노 -1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00107
표제 화합물인 연적색 고체(17 mg, 23%)(MS(ISP) m/z = 297.1 [(M+H)+], mp 297℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-일보론산(51.1 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 71
5- 시아노 -7-(4- 메톡시페닐 )-1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00108
표제 화합물인 회백색 고체(61 mg, 80%)(MS(ISP) m/z = 306.1 [(M+H)+], mp 206.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-메톡시-페닐보론산(49.4 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 72
5- 시아노 -7-(4- 메톡시페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00109
표제 화합물인 연회색 고체(49 mg, 67%)(MS(ISP) m/z = 292.1 [(M+H)+], mp 255℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-메톡시-페닐보론산(49.4 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 73
5- 시아노 -1-메틸-7-[4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ]인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00110
표제 화합물인 회백색 고체(66 mg, 74%)(MS(ISP) m/z = 360.1 [(M+H)+], mp 176℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-트라이플루오로메톡시-페닐보론산(66.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 74
5- 플루오로 -3-메틸-7-(4- 메틸페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00111
표제 화합물인 회백색 고체(52 mg, 74%)(MS(ISP) m/z = 283.1 [(M+H)+], mp 192℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 p-톨릴보론산(44.2 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 75
5- 플루오로 -3-메틸-7-(2,3,4- 트라이플루오로페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00112
표제 화합물인 백색 고체(19 mg, 24%)(MS(ISP) m/z = 323.1 [(M+H)+], mp 209℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,3,4-트라이플루오로페닐보론산(57.2 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 76
5- 플루오로 -7-(4- 메톡시페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00113
표제 화합물인 백색 고체(47 mg, 63%)(MS(ISP) m/z = 299.1 [(M+H)+], mp 217℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-메톡시-페닐보론산(49.4 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 77
7-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-5- 플루오로 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00114
표제 화합물인 백색 고체(41 mg, 51%)(MS(ISP) m/z = 321.1 [(M+H)+], mp 216℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-2-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 78
5- 플루오로 -3-메틸-7-피리딘-4-일-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00115
표제 화합물인 연오렌지색 고체(29 mg, 43%)(MS(ISP) m/z = 270.2 [(M+H)+], mp 270℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 피리딘-4-일보론산(39.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 79
5- 플루오로 -1,3- 다이메틸 -7-(4- 메틸페닐 )인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00116
표제 화합물인 백색 고체(43 mg, 58%)(MS(ISP) m/z = 297.2 [(M+H)+], mp 174℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 p-톨릴보론산(44.2 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 80
5- 플루오로 -7-(4- 메톡시페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00117
표제 화합물인 연회색 고체(49 mg, 63%)(MS(ISP) m/z = 313.2 [(M+H)+], mp 156℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-메톡시-페닐보론산(49.4 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 81
7-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-5- 플루오로 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00118
표제 화합물인 회백색 고체(28 mg, 33%)(MS(ISP) m/z = 335.2 [(M+H)+], mp 194℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-2-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 82
5- 플루오로 -3-메틸-7- 페닐 -1H-인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00119
표제 화합물인 회백색 고체(48 mg, 72%)(MS(ISP) m/z = 269.2 [(M+H)+], mp 151℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 페닐보론산(39.6 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 83
5- 플루오로 -7-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00120
표제 화합물인 회색 고체(48 mg, 64%)(MS(ISP) m/z = 301.2 [(M+H)+], mp 200℃)를, 7-브로모-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 9)(67.8 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-3-메틸-페닐보론산(50.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 84
5- 플루오로 -1,3- 다이메틸 -7- 페닐인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00121
표제 화합물인 백색 고체(50 mg, 71%)(MS(ISP) m/z = 283.2 [(M+H)+], mp 191℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 페닐보론산(39.6 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 85
5- 플루오로 -7-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00122
표제 화합물인 연황색 고체(55 mg, 70%)(MS(ISP) m/z = 315.2 [(M+H)+], mp 194℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-3-메틸-페닐보론산(50.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 86
5- 시아노 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00123
표제 화합물인 연황색 고체(30 mg, 43%)(MS(ISP) m/z = 281.1 [(M+H)+], mp 331℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 6-플루오로-피리딘-3-일보론산(45.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 87
5- 플루오로 -1,3- 다이메틸 -7-피리딘-4- 일인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00124
표제 화합물인 백색 고체(39 mg, 55%)(MS(ISP) m/z = 284.2 [(M+H)+], mp 217℃)를, 7-브로모-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 10)(71.3 mg, 250 μmol) 및 시판되는 피리딘-4-일보론산(39.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 88
5- 시아노 -7-피리딘-4-일-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00125
표제 화합물인 연황색 고체(33 mg, 50%)(MS(ISP) m/z = 263.1 [(M+H)+], mp 341℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 피리딘-4-일보론산(39.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 89
5- 시아노 -1-메틸-7-피리딘-4- 일인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00126
표제 화합물인 백색 고체(40 mg, 58%)(MS(ISP) m/z = 277.1 [(M+H)+], mp 208.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 피리딘-4-일보론산(39.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 90
5- 시아노 -7-(3,4,5- 트라이플루오로페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00127
표제 화합물인 백색 고체(54 mg, 69%)(MS(ISP) m/z = 316.1 [(M+H)+], mp 274℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4,5-트라이플루오로-페닐보론산(57.2 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 91
5- 시아노 -1-메틸-7-(3,4,5- 트라이플루오로페닐 )인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00128
표제 화합물인 연회색 고체(50 mg, 61%)(MS(ISP) m/z = 330.1 [(M+H)+], mp 217.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4,5-트라이플루오로-페닐보론산(57.2 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 92
7-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-5- 시아노 -1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00129
표제 화합물인 연황색 고체(63 mg, 80%)(MS(ISN) m/z = 312.1 [(M-H)-], mp 260.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-3-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 93
7-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-5- 시아노 -1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00130
표제 화합물인 회백색 고체(53 mg, 65%)(MS(ISP) m/z = 328.1 [(M+H)+], mp 183.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-3-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 94
5- 시아노 -7-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00131
표제 화합물인 회백색 고체(49 mg, 67%)(MS(ISP) m/z = 295.1 [(M+H)+], mp 203.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2-플루오로-피리딘-4-일보론산(45.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 95
5- 시아노 -7-[4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00132
표제 화합물인 연갈색 고체(22 mg, 30%)(MS(ISP) m/z = 292.1 [(M+H)+], mp 279.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-하이드록시메틸-페닐보론산(49.4 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 96
5- 시아노 -7-[4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00133
표제 화합물인 회백색 고체(48 mg, 63%)(MS(ISP) m/z = 306.1 [(M+H)+], mp 240℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-하이드록시메틸-페닐보론산(49.4 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 97
5- 시아노 -7-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00134
표제 화합물인 연황색 고체(14 mg, 20%)(MS(ISP) m/z = 281.1 [(M+H)+], mp 285℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2-플루오로-피리딘-4-일보론산(45.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 98
7-(6- 클로로피리딘 -3-일)-5- 시아노 -1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00135
표제 화합물인 연황색 고체(35 mg, 47%)(MS(ISP) m/z = 297.1 [(M+H)+], mp 266.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 7)(66 mg, 250 μmol) 및 시판되는 6-클로로-피리딘-3-일보론산(51.1 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 99
7-(6- 클로로피리딘 -3-일)-5- 시아노 -1- 메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00136
표제 화합물인 백색 고체(51 mg, 66%)(MS(ISP) m/z = 311.1 [(M+H)+], mp 189℃)를, 7-브로모-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 8)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 6-클로로-피리딘-3-일보론산(51.1 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 100
5- 시아노 -1,3- 다이메틸 -7-(3,4,5- 트라이플루오로페닐 )인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00137
표제 화합물인 회백색 고체(30 mg, 35%)(MS(ISP) m/z = 344.1 [(M+H)+], mp 232.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4,5-트라이플루오로-페닐보론산(57.2 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 101
5- 시아노 -7-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00138
표제 화합물인 연회색 고체(25 mg, 31%)(MS(ISP) m/z = 322.2 [(M+H)+], mp 223℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-3-메틸-페닐보론산(50.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 102
7-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-5- 시아노 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00139
표제 화합물인 회백색 고체(29 mg, 44%)(MS(ISP) m/z = 342.1 [(M+H)+], mp 179℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-3-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 103
5- 시아노 -7-(2,4- 다이클로로페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00140
표제 화합물인 회백색 고체(25 mg, 28%)(MS(ISP) m/z = 358.1 [(M+H)+], mp 177.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이클로로-페닐보론산(62.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 104
7-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-5- 시아노 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00141
표제 화합물인 회백색 고체(46 mg, 54%)(MS(ISP) m/z = 342.1 [(M+H)+], mp 213.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-2-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 105
5- 시아노 -7-(2,4- 다이플루오로페닐 )-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00142
표제 화합물인 회백색 고체(44 mg, 54%)(MS(ISP) m/z = 326.1 [(M+H)+], mp 219℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 106
7-(2- 클로로피리딘 -4-일)-5- 시아노 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00143
표제 화합물인 연황색 고체(55 mg, 68%)(MS(ISP) m/z = 325.1 [(M+H)+], mp 160℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-일보론산(51.1 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 107
5- 시아노 -7-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00144
표제 화합물인 연황색 고체(62 mg, 80%)(MS(ISP) m/z = 309.1 [(M+H)+], mp 163℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2-플루오로-피리딘-4-일보론산(45.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 108
7-(6- 클로로피리딘 -3-일)-5- 시아노 -1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00145
표제 화합물인 연황색 고체(65 mg, 80%)(MS(ISP) m/z = 325.1 [(M+H)+], mp 197℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 6-클로로-피리딘-3-일보론산(51.1 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 109
5- 시아노 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00146
표제 화합물인 회백색 고체(65 mg, 84%)(MS(ISP) m/z = 309.1 [(M+H)+], mp 183℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 6-플루오로-피리딘-3-일보론산(45.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 110
5- 시아노 -7-[4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-1,3- 다이메틸인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00147
표제 화합물인 회백색 고체(62 mg, 78%)(MS(ISP) m/z = 320.2 [(M+H)+], mp 166.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-하이드록시메틸-페닐보론산(49.4 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 111
5- 시아노 -3-메틸-7-(3,4,5- 트라이플루오로페닐 )-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00148
표제 화합물인 회백색 고체(24 mg, 29%)(MS(ISP) m/z = 330.2 [(M+H)+], mp 240℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 3,4,5-트라이플루오로-페닐보론산(57.2 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 112
5- 시아노 -7-(4- 플루오로 -3- 메틸페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00149
표제 화합물인 회백색 고체(11 mg, 14%)(MS(ISP) m/z = 308.2 [(M+H)+], mp 212.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-플루오로-3-메틸-페닐보론산(50.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 113
5- 시아노 -7-(2,4- 다이클로로페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00150
표제 화합물인 회백색 고체(25 mg, 29%)(MS(ISP) m/z = 344.1 [(M+H)+], mp 272.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이클로로-페닐보론산(62.0 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 114
5- 시아노 -3-메틸-7-피리딘-4-일-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00151
표제 화합물인 황색 고체(30 mg, 43%)(MS(ISP) m/z = 277.1 [(M+H)+], mp 316.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 피리딘-4-일보론산(39.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 115
5- 시아노 -1,3- 다이메틸 -7-피리딘-4- 일인돌 -2- 카복스아마이드
Figure pct00152
표제 화합물인 연황색 고체(49 mg, 68%)(MS(ISP) m/z = 291.1 [(M+H)+], mp 259℃)를, 7-브로모-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드(중간체 4)(73 mg, 250 μmol) 및 시판되는 피리딘-4-일보론산(39.9 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 116
5- 시아노 -7-[4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 ]-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00153
표제 화합물인 회백색 고체(58 mg, 76%)(MS(ISP) m/z = 306.1 [(M+H)+], mp 224℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-하이드록시메틸-페닐보론산(49.4 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 117
7-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-5- 시아노 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00154
표제 화합물인 백색 고체(51 mg, 62%)(MS(ISP) m/z = 328.0 [(M+H)+], mp 299℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-3-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 118
7-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )-5- 시아노 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00155
표제 화합물인 연황색 고체(30 mg, 37%)(MS(ISP) m/z = 328.1 [(M+H)+], mp 297℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 4-클로로-2-플루오로-페닐보론산(56.7 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 119
5- 시아노 -7-(2,4- 다이플루오로페닐 )-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00156
표제 화합물인 백색 고체(22 mg, 28%)(MS(ISP) m/z = 312.1 [(M+H)+], mp 266.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2,4-다이플루오로-페닐보론산(51.3 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 120
5- 시아노 -7-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00157
표제 화합물인 백색 고체(24 mg, 33%)(MS(ISP) m/z = 295.1 [(M+H)+], mp 248.5℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2-플루오로-피리딘-4-일보론산(45.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 121
7-(6- 클로로피리딘 -3-일)-5- 시아노 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00158
표제 화합물인 회백색 고체(37 mg, 48%)(MS(ISP) m/z = 311.1 [(M+H)+], mp 265℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 6-클로로-피리딘-3-일보론산(51.1 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 122
5- 시아노 -7-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00159
표제 화합물인 회백색 고체(55 mg, 75%)(MS(ISP) m/z = 295.1 [(M+H)+], mp 298℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 6-플루오로-피리딘-3-일보론산(45.8 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.
실시예 123
7-(2- 클로로피리딘 -4-일)-5- 시아노 -3-메틸-1 H -인돌-2- 카복스아마이드
Figure pct00160
표제 화합물인 연적색 고체(19 mg, 25%)(MS(ISP) m/z = 311.0 [(M+H)+], mp 253℃)를, 7-브로모-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드(중간체 3)(69.5 mg, 250 μmol) 및 시판되는 2-클로로-피리딘-4-일보론산(51.1 mg, 0.325 mmol)으로부터 실시예 1의 일반 방법에 따라 제조하였다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 대응 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체:
    [화학식 I]
    Figure pct00161

    상기 식에서,
    R1은, 임의적으로 저급 알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 시아노 및 나이트로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 할로겐, 저급 알킬 또는 시아노이고;
    R3은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬이고;
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R5 및 R6은 수소 또는 저급 알킬이거나, 이들이 부착된 N-원자와 함께 헤테로사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5 및 R6이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이, 임의적으로 저급 알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 시아노 및 나이트로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 아릴이고,
    다른 치환기는 제 1 항에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이, 임의적으로 저급 알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 시아노 및 나이트로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이
    7-(4-클로로페닐)-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(3,4-다이플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로페닐)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(4-플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(4-클로로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(3,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(3,4-다이플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)-페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-시아노페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-시아노페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(4-시아노페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(2,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(2,4-다이클로로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)-페닐]인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(4-시아노페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(2,4-다이플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(2,4-다이클로로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-클로로-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로페닐)-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-1-메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-플루오로페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로페닐)-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(3,4-다이플루오로페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(2,4-다이플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(2,4-다이클로로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-시아노페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-[4-(트라이플루오로메톡시)-페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(3,4-다이플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-7-(4-플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메틸)-페닐]-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(3,4-다이플루오로페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-시아노페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-3-메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(2,4-다이플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(2,4-다이클로로페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-시아노페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-1,3-다이메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]인돌-2-카복스아마이드;
    7-(2,4-다이클로로페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(2,4-다이플루오로페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(2,4-다이클로로페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    7-(2,4-다이플루오로페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-1-메틸-7-(4-나이트로페닐)-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-나이트로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-메톡시페닐)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-메톡시페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-1-메틸-7-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-3-메틸-7-(4-메틸페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-3-메틸-7-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-플루오로-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-3-메틸-7-피리딘-4-일-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-1,3-다이메틸-7-(4-메틸페닐)인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-7-(4-메톡시페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-플루오로-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-3-메틸-7-페닐-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-1,3-다이메틸-7-페닐인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-1-메틸-7-(3,4,5-트라이플루오로페닐)인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-1,3-다이메틸-7-(3,4,5-트라이플루오로페닐)인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드; 7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(2,4-다이클로로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(2,4-다이플루오로페닐)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-[4-(하이드록시메틸)페닐]-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드; 5-시아노-3-메틸-7-(3,4,5-트라이플루오로페닐)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(4-플루오로-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(2,4-다이클로로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-[4-(하이드록시메틸)페닐]-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드; 또는
    5-시아노-7-(2,4-다이플루오로페닐)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드
    인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이, 임의적으로 저급 알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 시아노 및 나이트로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴이고,
    다른 치환기는 제 1 항에 기술된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이, 임의적으로 저급 알킬, 할로겐, 할로겐-치환된 저급 알킬, 하이드록시, 하이드록시-치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐-치환된 저급 알콕시, 시아노 및 나이트로로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 피리딜인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이
    7-(2-클로로피리딘-4-일)-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    7-(2-클로로피리딘-4-일)-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-3-메틸-7-피리딘-4-일-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-플루오로-1,3-다이메틸-7-피리딘-4-일인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-피리딘-4-일-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-1-메틸-7-피리딘-4-일인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-1-메틸인돌-2-카복스아마이드;
    7-(2-클로로피리딘-4-일)-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(2-플루오로피리딘-4-일)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    7-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-1,3-다이메틸인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-3-메틸-7-피리딘-4-일-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-1,3-다이메틸-7-피리딘-4-일인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(2-플루오로피리딘-4-일)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    7-(6-클로로피리딘-3-일)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    5-시아노-7-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드; 또는
    7-(2-클로로피리딘-4-일)-5-시아노-3-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드
    인, 화학식 I의 화합물.
  9. (a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
    [화학식 1]
    Figure pct00162

    [화학식 2]
    NHR5R6
    [화학식 I]
    Figure pct00163

    [상기 식들에서, 치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같음], 또는
    (b) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
    [화학식 3]
    Figure pct00164

    [화학식 4]
    Figure pct00165

    [화학식 I]
    Figure pct00166

    [상기 식들에서, 치환기는 제 1 항에 정의된 바와 같음]
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중; 및 방사선 요법, 만성 스트레스, 또는 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인으로부터 선택되는 신경-활성 약물의 남용으로 인한 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중; 및 방사선 요법, 만성 스트레스, 또는 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인으로부터 선택되는 신경-활성 약물의 남용으로 인한 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 외상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중; 및 방사선 요법, 만성 스트레스, 또는 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인으로부터 선택되는 신경-활성 약물의 남용으로 인한 장애의 치료 방법.
  15. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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