KR20050057226A - 알레르기성 비염 치료용 약제를 제조하기 위한 인돌릴 유도체의 용도 - Google Patents

알레르기성 비염 치료용 약제를 제조하기 위한 인돌릴 유도체의 용도 Download PDF

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폴 제이. 던포드
제임스 피. 에드워즈
라르스 칼손
와이-핑 러웅
로빈 엘. 터몬드
젠메이 웨이
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 환자에게 특정 인돌릴 화합물을 투여하는, 알레르기성 비염의 치료방법에 관한 것이다.

Description

알레르기성 비염 치료용 약제를 제조하기 위한 인돌릴 유도체의 용도{Use of indolyl derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment allergic rhinitis}
본 발명은 신규한 약제학적 활성의 융합 헤테로사이클릭 화합물 및 히스타민 H4 수용체에 의해 매개된 장애 및 상태의 치료 또는 예방을 위한 이의 사용방법에 관한 것이다.
히스타민은 처음에 호르몬으로 밝혀졌으며[참조: G. Barger 및 H. H. Dale, J. Physiol.(London) 1910, 41:19-59], 이후 H1 수용체를 통한 염증성 "삼중반응"[참조: A.S.F. Ash 및 H.O. Schild, Br.J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439], H2 수용체를 통한 위산 분비[참조: J.W. Black et al., Nature 1972, 236:385-390] 및 H3 수용체를 통한 중추신경계내의 신경전달물질 방출[참조: J. -M. Arrang et al., Nature 1983, 302:832-837]을 포함하는 각종 생리학적 과정에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 입증되어 왔다[참조: S.J. Hill et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49(3): 253-278]. 3종류의 히스타민 수용체 아유형 모두 G단백질-커플링된 수용체의 슈퍼패밀리(superfamily)의 구성원인 것으로 입증되어 왔다[참조: I. Gantz et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88:429-433; T. W. Lovenberg et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55(6):1101-1107; M. Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88:11515-11519]. 그러나, 어떠한 수용체도 확인되지 않은 히스타민의 추가적 기능이 보고되어 있다. 예를 들면, 1994년, 레이블(Raible)은 히스타민 및 R-α-메틸히스타민이 사람 호산구에서 칼슘 동원을 활성화시킬 수 있음을 입증하였다[참조: D. G. Raible et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:1506-1511]. 이러한 반응은 H3-수용체 길항제 티오페라미드에 의해 차단되었다. 그러나, R-α-메틸히스타민은 히스타민보다 현저히 덜 효능적이었으며, 이는 공지된 H3 수용체 아유형과의 연관과는 일치하지 않는 것이었다. 따라서, 레이블은 호산구에 대한, 비-H1, 비-H2 및 비-H3인 신규한 히스타민 수용체의 존재의 존재를 가정하였다. 가장 최근에 몇개의 그룹[참조: T. Oda et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(47): 36781-36786; C. Liu et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):420-426; T. Nguyen et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59 (3):427-433; Y. Zhu et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59(3):434-441; K. L. Morse et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296(3): 1058-1066]이 동정되었으며 이를 제4의 히스타민 수용체 아유형, H4 수용체로 확인하였다. 당해 수용체는 히스타민 H3 수용체와 약 40% 상동인, 390개의 아미노산, 7-경막, G단백질-커플링된 수용체이다. 주로 뇌에 위치하고 있는 H3 수용체와 대조적으로, H4 수용체는 모스(Morse)에 의해 보고된 바와 같이(상기 참조) 다른 세포들 중 호중구 및 비만세포(mast cell)에서 다량으로 발현된다.
염증 반응을 유발하는 사건은 물리적 자극(외상 포함), 화학적 자극, 감염 및 이물질의 침입을 포함한다. 염증 반응은 통증, 체온 상승, 홍조, 종창, 기능 감소 또는 이들의 배합으로 특징지어진다. 알레르기, 천식, 폐쇄성폐질환(COPD), 죽상경화증 및 자가면역 질환(류마티스 관절염 및 루푸스 포함)과 같은 많은 상태가 과도하거나 지속적인 염증에 의해 특징지어진다. 백혈구 점증의 억제는 현저한 치료학적 가치를 제공할 수 있다. 염증 질환 또는 염증-매개된 질환 또는 상태는 급성 염증, 알레르기성 염증 및 만성 염증을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
비만세포 탈과립{세포외유출(exocytosis)}은 초기에 히스타민-조절된 팽진 및 발적 반응에 의해 특징지어질 수 있는 염증 반응을 초래한다. 매우 다양한 면역학적 자극(예: 알레르기항원 또는 항체) 및 비-면역학적 자극(예: 화학적 자극)이 비만세포의 활성화, 점증 및 탈과립을 유발할 수 있다. 비만세포 활성화는 알레르기성(H1) 염증 반응을 개시하며, 이는 다시 염증 반응에 추가로 기여하는 다른 효과기 세포의 점증을 유발한다. 히스타민 H2 수용체는 위산 분비를 조절하며, 히스타민 H3 수용체는 중추신경계에서 신경절달물질 방출에 영향을 준다.
염증을 주제로 한 문헌의 예에는 다음의 문헌[참조: J.I. Gallin and R. Snyderman, Inflammation: Basic Principles and Clinical Correlates, 3rd Edition, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky and I. Hulin, "Inflammation and Fever", Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18th Edition (W.B. Saunders Company, 1988); and Steadmans Medical Dictionary]이 포함된다.
다음은 본 발명의 요약이다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
X4는 NR1{여기서, R1은 Ra, RaRb-, Ra-O-Rb- 또는 (Rc)(Rd)N-Rb-[여기서, Ra는 H, 시아노, -(C=O)N(Rc)(Rd), -C(=NH)(NH2), C1-10알킬, C3-8알케닐, C3-8사이클로알킬, C2-5헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐이고, Rb는 C1-8알킬렌, C2-8알케닐렌, C3-8사이클로알킬렌, 2가 C3-8헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐렌이고, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C3-8사이클로알킬 또는 페닐이다]이다} 또는 S이고,
R2'는 H, 메틸, 에틸, NRpRq, -(CO)NRpRq, -(CO)ORr, -CH2NRpRq 또는 CH2ORr[여기서, Rp, Rq 및 Rr는 독립적으로 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, (C3-6사이클로알킬)(C1-2알킬렌), 벤질 및 펜에틸로부터 선택되거나, Rp와 Rq는, 이들이 부착된 질소와 함께, O, S 및 N로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1개를 갖거나 갖지 않는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이며,
R3'는 H, 메틸, 에틸, NRsRt, -(CO)NRsRt, -(CO)ORu, -CH2NRsRt 또는 CH2ORu[여기서, Rs, Rt 및 Ru는 독립적으로 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, (C3-6사이클로알킬)(C1-2알킬렌), 벤질 및 펜에틸로부터 선택되거나, Rs와 Rt는, 이들이 부착된 질소와 함께, O, S 및 N로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1개를 갖거나 갖지 않는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이고,
R5'는 메틸, 에틸 또는 H이며,
R6'는 메틸, 에틸 또는 H이고,
R7'은 메틸, 에틸 또는 H이며,
X1은 CR3[여기서, R3은 F, Cl, Br, CHO, Rf, RfRg-, Rf-O-Rg- 또는 (Rh)(Ri)N-Rg-(여기서, Rf는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, C2-5헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐이고, Rg는 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌, C3-6사이클로알킬렌, 2가 C3-6헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐렌이고, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 또는 페닐이다)이다]이며,
X2는 NRe(여기서, Re는 H 또는 C1-6알킬이다) 또는 0이고,
X3은 N이며,
Z는 =O 또는 =S이고,
R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, COOH, OH, 니트로, 아미노, 시아노, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬이며,
R5는 H, F, Cl, Br, I, (C=O)Rj, OH, 니트로, NRjRk, 시아노, 페닐, -OCH2-Ph, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬[여기서, Rj와 Rk는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 하이드록시, 페닐, 벤젤, 펜에틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된다]이고,
R7은 H, F, Cl, Br, I, (C=O)Rm, OH, 니트로, NRlRm, 시아노, 페닐, -OCH2-Ph, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬[여기서, Rl과 Rm은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 하이드록시, 페닐, 벤젤, 펜에틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된다]이며,
위에서 언급한 하이드로카빌(알킬, 알콕시, 페닐, 벤질, 사이클로알킬 등을 포함함) 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹은 각각 독립적으로 C1-3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
n은 0, 1 또는 2[여기서, n이 2인 경우, 잔기 -(CHR5')n=2는 -(CHR5'-CHR7')-이고, 여기서 CHR5'는 CHR6'와 CHR7'와의 사이에 위치한다]이며,
단 Z가 O인 경우, R1, R2', R3, R4, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 H 이외의 것이고,
Z가 O이고 n이 1이며 R4, R5, R6, R7, R2', R3', R5' 및 R6'가 각각 H인 경우(또는 이들 10가지의 제한 사항 중 적어도 7, 8 또는 9가지가 적용되는 경우), (a) X2가 NH이면, R1은 (i) 메틸, 피리딜, 페닐 또는 벤질이 아니거나, (ii) 밝혀진 가능한 것들로부터 선택되지만, C1-2 알킬 및 6원 아릴 또는 6원 질소-함유 헤테로아릴 또는 페닐(C1-2알킬렌)은 아니며[대신, 단 Z가 O이고 n이 1이며 X2가 NH이인 경우, R4, R5, R6, R7, R2', R3, R5' 및 R6' 중 2 (또는 3)가지 이상이 H 이외의 것이다], (b) X2가 O이면, R1은 메틸이 아니며,
Z가 O이고 X2가 NH이며 n이 1이고 R1이 메틸이고 R4, R6, R7, R2', R3', R5' 및 R6'가 각각 H인 경우(또는 이들 11가지의 제한 사항 중 적어도 7, 8, 9 또는 10가지가 적용되는 경우), R5는 (i) 메톡시가 아니거나, (ii) 메톡시 또는 에톡시가 아니거나, (iii) C1-4알콕시가 아니거나, (iv) 메톡시 또는 하이드록시가 아니다.
본 발명의 한가지 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드에 관한 것이다.
위의 화학식 Ib에서,
R1은 Ra, RaRb-, Ra-O-Rb- 또는 (Rc)(Rd)N-Rb-[여기서, Ra는 H, C1-10알킬, C3-8알케닐, C3-8사이클로알킬, C2-5헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐이고, Rb는 C1-8알킬렌, C2-8알케닐렌, C3-8사이클로알킬렌, 2가 C3-8헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐렌이고, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8사이클로알킬 또는 페닐이다]이고,
R2는 오르토 또는 메타 위치에 존재하며, R2는 메틸 또는 H이며,
X1은 CR3[여기서, R3은 F, Cl, Br, Rf, RfRg-, Rf-O-Rg- 또는 (Rh)(Ri)N-Rg-(여기서, Rf는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, C2-5헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐이고, Rg는 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌, C3-6사이클로알킬렌, 2가 C3-6헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐렌이며, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 또는 페닐이다)이다]이고,
X2는 NRe(여기서, Re는 H 또는 C1-6알킬이다) 또는 O이며,
X3은 N이고,
Z는 =O 또는 =S이며,
R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, COOH, OH, 니트로, 아미노, 시아노, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬이고,
R5는 H, F, Cl, Br, I, (C=O)Rj, OH, 니트로, NRjRk, 시아노, -OCH2-Ph, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬(여기서, Rj와 Rk는 각각 독립적으로 H, Cl-6알킬, 하이드록시, 페닐, 벤질, 펜에틸 및 Cl-6알콕시로부터 선택된다)이며,
R7은 H, F, Cl, Br, I, (C=O)Rm, OH, 니트로, NRlRm, 시아노, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬(여기서, Rl과 Rm은 각각 독립적으로 H, Cl-6알킬, 하이드록시, 페닐, 벤질, 펜에틸 및 Cl-6알콕시로부터 선택된다)이고,
위에서 언급한 하이드로카빌 또는 헤테로사이클릭 그룹은 각각 독립적으로 C1-3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고,
단 Z가 O인 경우, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 H 이외의 것이다.
또한, 본 발명은 약제학적 조성물 및 포장 약물 중의 이들 화합물의 제조방법 및 H4-매개된 질환 및 상태의 치료 또는 예방(특히, H4 수용체를 길항하는 것이 바람직하다)에의 이들 화합물의 사용방법에 관한 것이다. 예를 들면, 임의의 백혈구 및 비만세포를 포함하는 면역 세포에서의 H4 수용체의 발현은 이를 면역학적 장애 및 염증 장애(예: 알레르기, 만성 또는 급성 염증)의 범위에서의 치료학적 개입을 위한 중요한 표적으로 제정하고 있다. 구체적으로, H4 수용체 리간드는 각종 포유동물 질환 상태의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 기대되고 있다. 이의 예에는, 염증 장애(예: 백혈구 또는 비만세포에 의해 매개되는 장애), 천식, 건선, 류마티스 관절염, 궤양결장염, 크론병, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 알레르기성 장애, 알레르기성 비염, 자가면역 질환, 림프 장애, 죽상경화증 및 면역결핍 장애가 포함된다.
추가로, H4 수용체 리간드는 화학치료법을 위한 보조제로서 유용할 수 있다. 이러한 치료방법에서, 또한, 본 발명은 H4-매개된 상태의 치료를 위한 약제학적 조성물 및 H4-매개된 질환의 치료 방법에 화학식 I의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물(상기한 "단 Z가 O인 경우, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 H 이외의 것이다"라는 단서는 해당되지 않음)을 사용하는 것을 포함한다. 예를 들면, 이러한 화합물은 실시예 4의 화합물이다.
상기 화합물의 중요한 합성 중간체는 R4, R5, R6 및 R7 중 1개 이상이 Br, I, 시아노, 니트로, 알콕시 또는 -OCH2Ph인 화합물을 포함하며, 이는 넓은 범위의 치환체를 제공하도록 추가로 변형시킬 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 청구의 범위에서 명백해질 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물과 화학식 Ib의 화합물, 이들의 제조방법, 및 H4-매개된 질환 및 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 이의 사용방법에 관한 것이다.
A. 용어
다음의 용어들은 본원에 걸친 이들의 용도에 의해 다음에 정의되어 있다.
"알킬"은 라디칼 그룹을 형성하기 위해 1개 이상의 수소가 제거된 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 포함한다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, 2급-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 알킬은 사이클로알킬을 포함하지 않는다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합(sp2)을 갖는, 상기한 바와 같은 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알케닐은 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(또는 알릴), 이소프로페닐(또는 1-메틸비닐), 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부타디에닐, 펜테닐, 헥사-2,4-디에닐 등을 포함한다. 이중 결합과 삼중결합의 혼합을 갖는 탄화수소 라디칼(예: 2-펜텐-4-인일)은 본원에서 알키닐로 범주화되어 있다. 알케닐은 사이클로알케닐을 포함하지 않는다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중결합(sp)을 갖는 상기한 바와 같은 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 펜티닐을 포함한다. 이중결합과 삼중결합의 혼합을 갖는 탄화수소 라디칼(예: 2-펜텐-4-인일)은 본원에 알키닐로 범주화되어 있다. 알키닐은 사이클로알키닐을 포함하지 않는다.
"알콕시"는 당해 분자에서 알콕시 그룹 이외의 부분에 알킬 그룹을 연결시키는 말단 산소를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. 알콕시의 말단 산소 원자를 각각 NH(또는 NR), S 및 SO2로 치환시킨 "아미노알킬", "티오알킬" 및 "설포닐알킬"은 알콕시와 유사하다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐릴 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 사이클로부테닐, 사이클로부타디에닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헥사트리에닐(페닐), 사이클로헵테닐 등을 포함한다. "사이클로알키닐"은 1개 이상의 삼중결합을 갖는 동종 환을 포함한다.
"헤테로사이클릭 라디칼"은 환에 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자(O, S, N) 또는 헤테로원자 잔기(SO2, CO, CONH, COO)를 갖는 방향족 및 비방향족 환을 포함한다. 달리 제시되지 않는 한, 헤테로사이클릭 라디칼은 분자에서 헤테로사이클릭 라디칼 이외의 부분에 헤테로사이클릭 라디칼을 탄소 원자를 통해 연결하는 3-푸릴 또는 2-이미다졸릴과 같은 원자가 결합 또는 헤테로원자를 통해 연결하는 N-피페리딜 또는 1-피라졸릴과 같은 원자가 결합을 가질 수 있다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예에는 티아졸릴릴, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀릴, 푸라자닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐 및 모르폴리닐이 포함된다. 예를 들면, Ra에 대한 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼에는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 사이클로헥실이미노, 사이클로헵틸이미노 및 보다 바람직하게는 피페리디닐이 포함된다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 및 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 포함한다.
"환자" 또는 "피검체"는 관련 질환 또는 상태와 연관된 관찰, 실험, 치료 또는 예방을 필요로 하는 사람 및 동물(개, 고양이, 말, 래트, 토끼, 마우스, 사람이 아닌 영장류)과 같은 포유동물을 포함한다. 바람직하게는, 환자는 사람이다.
"조성물"은 특정량의 특정 성분 및 특정량의 특정 성분의 배합으로부터 직간접적으로 기인한 임의의 생성물을 포함하는 생성물을 포함한다.
본원 및 청구항 중의 각종 라디칼과 관련하여, 일반적으로 2가지를 주의해야 한다. 제1의 주의점은 원자가와 관련된다. 포화, 불포화 또는 방향족인지, 그리고 사이클릭인지 아닌지, 직쇄 또는 측쇄인지에 관계없이, 모든 탄화수소 라디칼(하이드로카빌) 및 또한, 유사하게는 모든 헤테로사이클릭 라디칼에 관하여, 각각의 라디칼은 청구항의 내용에 제시된 바와 같이, 이러한 유형의 치환된 라디칼 및 1가, 2가 및 다가 라디칼을 포함한다. 하이드로카빌은 알콕시를 포함하며, 알콕시 부분의 알킬 부분은 치환될 수 있다. 본원은 치환체가 적어도, 2개의 수소 원자가 제거된 알킬렌 또는 탄화수소(2가 알킬렌 또는 탄화수소) 또는 그 이상의 수소 원자가 제거된 알킬렌 또는 탄화수소(다가 알킬렌 또는 탄화수소)인 것으로 제시할 수 있다. 분자의 2개의 부분을 연결하는 2가 라디칼의 예는 화학식 I의 Rb이며, 이는 분자에서 Rb 이외의 부분의 환 질소 원자와 N(Rc)(Rd)를 연결시킬 수 있다. 2가 잔기의 또 다른 예는 알킬렌 또는 알케닐렌이다.
제2의 주의점은, 본원에 정의된 바와 같은 라디칼 또는 구조 단편은 치환된 라디칼 또는 구조 단편을 포함하는 것으로 이해된다는 것이다. 예로서, "알킬"을 사용하는 경우, "알킬"은 1 내지 5개, 1 내지 3개 또는 2 내지 4개의 치환체와 같은 1개 이상의 치환체를 갖는 치환된 알킬을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 당해 치환체는 동일하거나(디하이드록시, 디메틸), 유사하거나(클로로플루오로), 상이할 수 있다(클로로벤질-또는 아미노메틸-치환된). 치환된 알킬의 예에는 할로알킬(예: 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 퍼클로로메틸, 2-브로모에틸 및 3-요오도사이클로펜틸), 하이드록시알킬, 아미노알킬, 니트로알킬, 알킬알킬 등이 포함된다. Ra에 대한 바람직한 치환체에는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 퍼플루오로메틸(트리플루오로메틸), 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 에톡시, 플루오로에톡시, 플루오로, 클로로 및 브로모, 및 특히 메틸, 플루오로메틸, 퍼플루오로, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 메톡시 및 플루오로가 포함된다.
B. 화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 화합물에는 (a) X1이 CR3인 화합물, (b) X3가 N인 화합물, (c) X2가 N인 화합물, (d) R1이 H, 메틸, 또는 에틸인 화합물, (e) X2가 N이고 X1이 CR3인 화합물, (f) X2가 O이고 X1가 CR3인 화합물, (g) X2가 N이고 Z가 O인 화합물, (h) R7이 H 또는 Cl인 화합물, (i) R1이 메틸 또는 에틸인 화합물, (j) R3' 또는 R2' 또는 둘 다가 H인 화합물, (k) R3이 H 또는 Cl인 화합물, (I) R5 및 R7이 각각 독립적으로 H, F, Cl 및 Br로부터 선택되는 화합물, (m) R3이 Cl인 화합물, (n) R5 및 R7 중 1개 이상이 F, Cl, Br 또는 메틸인 화합물, (o) R5 또는 R7 또는 둘 다가 H, F, Cl 또는 Br 중에서 독립적으로 선택되는 화합물, (p) R3' 또는 R2'가 메틸(여기서, R1은 H이다)이거나, R3' 또는 R2'가 H 이외의 것인 화합물 또는 (q) R5 및 R7 중 1개 이상이 H가 아닌 화합물 또는 (r) 이들의 배합물이 포함된다.
상기한 바람직한 화합물 또는 이들의 배합물의 추가의 예에는 (s) X3이 N이고, R3이 H 또는 Cl이고, R5가 F, Cl, Br 또는 메틸이고, R7이 H, F, Cl 또는 Br인 화합물, (t) R3이 H 또는 Cl이고, R5이 F, Cl, Br 또는 메틸이고, R7이 H, F, Cl, Br 또는 메틸인 화합물, (u) R2이 메틸(여기서, R1이 H이다)이고, R2는 H 이외의 것이고, X1이 CR3이고, R3이 H, F 또는 Cl이고, X2가 NRe 또는 O이고, Re이 H 또는 C1-3알킬이고, Z가 =O 또는 =S이고, R4 및 R6이 각각 독립적으로 H, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 아미노이고, R5이 H, F, Cl, Br, (C=O)Rj, OH, 아미노, 시아노, C1-4알콕시, 또는 C1-4알킬이고, R7이 H, F, Cl, Br, (C=O)Rm, C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 아미노인 화합물 및 (v) R3' 및 R2'가 메틸 또는 H이고, X1이 CR3이고, R3이 H, F 또는 Cl이고, X2이 NRe 또는 0이고, Re이 H 또는 C1-6알킬이고, Z이 =O 또는 =S이고, R4 및 R6이 각각 H이고, R5이 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸 또는 프로필이고, R7이 H, F, Cl, Br 또는 C 1-4알킬인 화합물이 포함된다.
당해 화합물의 예에는
(4-메틸-피페라진-1-일)-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메탄온,
(7-아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-아미노-7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(7-아미노-5-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-아미노-7-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(7-플루오로-5-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(6-브로모-5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-브로모-6-하이드록시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(6-브로모-7-하이드록시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(4-브로모-7-하이드록시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(6-브로모-7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
(4-브로모-7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온이포함된다.
화합물의 추가의 예에는
(5,7-디클로로-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일-메탄온,
(5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일-메탄온,
(5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
(4,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온이 포함된다.
화합물의 추가의 예에는
1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-4-메틸-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-1-메틸-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-1-메틸-피페라진-2-카복실산 아미드,
1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-4-메틸-피페라진-2-카복실산 아미드,
4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-1-메틸-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-4-메틸-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-1-메틸-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-4-메틸-피페라진-2-카복실산디메틸아미드,
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(3-하이드록시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(2-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-3-메틸아미노메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-2-메틸아미노메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(3-디메틸아미노메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(2-디메틸아미노메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온이 포함된다.
바람직한 화합물의 예에는
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(7-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5,7-디클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
(3,5-디클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온이 포함된다.
당해 그룹의 보다 바람직한 화합물에는
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(7-아미노-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
(5,7-디클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온이 포함된다.
바람직한 화합물의 추가의 예에는
(6-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(1H-인돌-2-일)-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(7-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
(5-브로모-벤조푸란-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
(1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄티온이 포함된다.
가장 바람직한 화합물은 (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온이다.
개시된 화합물을 다음의 방법에 따라 제조할 수 있다.
C. 합성
개시된 화합물은 아래의 반응식 1 내지 12 및 화학적 실시예 1 내지 86에 개괄된 바와 같은 조합적 또는 전통적 유기 합성 방법 또는 유사한 반응에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 통상의 아미드 결합 형성 방법을 사용하여 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물 (II)의 카복실 그룹을 활성 에스테르, 염소산, 무수 화합물, 혼합된 무수 화합물, 탄소 혼합 무수 화합물 등으로서 활성화시키고, 아민 함유 그룹으로 처리하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 화학식 Ⅱ의 화합물은 카보디이미드, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에 1-하이드록시벤조트리아졸을 사용한 처리에 따라, 또는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 1-에틸-3-(3'-디메틸-아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드를 사용한 처리에 따라 상응하는 활성 에스테르로 전환될 수 있다. 바람직한 양태에서, 화학식 Ⅱ의 화합물을 용매, 예를 들면, DMF, THF 등 중의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로-포스페이트(HATU), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 및 N,N-디이소프로필에틸아민과 아민 성분 (IV)을 함께 처리하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득한다. 추가의 바람직한 양태에서, 화학식 Ⅱ의 화합물을 용매, 예를 들면, THF, DMF, 디클로로메탄 등 중의 카보닐디이미다졸로 처리한 후 아민 성분 IV로 처리하여 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득한다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 페닐하이드라진을 알데하이드 또는 케톤을 사용하여 축합시켜 중간체 하이드라존을 수득함을 포함하는, 피셔-인돌(Fischer-Indol) 합성에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 V의 화합물을 통상, 산 촉매, 예를 들면, 황산의 존재하에 에틸피루베이트를 사용하여 축합시켜 화학식 VI의 하이드라존을 수득할 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 환화를 수행하기 위해, 필요에 따라, 고온에서 양성자성 또는 루이스산으로 처리함으로써 화학식 Ⅶ의 인돌로 전환시킬 수 있다. 산의 예에는 폴리인산, 파라-톨루엔설폰산, 피리딘 하이드로클로라이드, 염화아연, 삼염화인, 폴리인산 트리메틸실릴 에스테르 및 아세트산이 포함된다. 화합물 (VI)는 또한, 고온, 예를 들면, 약 150 내지 250℃에서 용매, 예를 들면, 에틸렌 글리콜, 테트랄린 등 속에서 화학식 VI의 화합물을 가열함으로써 열적 상태하에 화합물 (Ⅶ)로 전환시킬 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 화학식 V의 화합물이 치환체를 함유하는 경우, 화학식 VI의 화합물의 화학식 Ⅶ의 화합물로의 환화가 이성체를 발생시킬 수 있다는 것을 인지하고 있을 것이다. 또한, 환화를 수행하는 상태는 화학식 VI의 상이한 화합물에 대해 상이할 수 있음을 인지할 것이다.
추가의 양태에서, 화학식 Ⅶ의 화합물은 염기의 존재하에 옥살레이트 디-에스테르를 사용하여 적합하게 치환된 2-니트로톨루엔을 축합시킨 후 화학식 Ⅶ의 화합물을 수득하기 위해 당해 중간체를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 양태에서는, 2-니트로톨루엔을 에탄올, 메탄올 또는 부탄올과 같은 용매 중 나트륨 메톡사이드, 나트륨 부톡사이드 또는 나트륨 에톡사이드와 같은 염기의 존재하에, 에틸피루베이트를 사용하여 축합시킨다. 예를 들면, 에탄올 중 2-니트로톨루엔의 용액을 환류 온도에서 나트륨 에톡사이드의 존재하에 에틸 피루베이트로 가열한다. 환원제, 바람직하게는 수성 아세트산 중 아연을 사용하여 축합 생성물을 화학식 Ⅶ의 화합물로 전환시킬 수 있다. 표준 에스테르 가수분해 방법(예: 필요에 따라, 고온에서 수성 산 또는 염기를 사용하여 처리)을 사용하여 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅱ의 화합물로 전환시킬 수 있다. 바람직한 양태에서, 가수분해는 알콜성 용매, 바람직하게는 에탄올 중 수산화리튬 용액으로 화학식 Ⅶ의 화합물을 처리함으로써 수행될 수 있다. 화학식 Ⅱ의 화합물을 상기한 과정에 따라 화학식 Ⅲ의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 Ⅷ의 적합한 카복실산을 아민 성분 IV을 사용하여 축합시켜 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 것에 대한 상기한 바와 같은 통상의 아미드 결합 형성 방법을 사용하여, 화학식 IX의 화합물을 화학식 Ⅷ의 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 화학식 Ⅲ의 화합물은 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 임의 치환된 2-니트로톨루엔(화학식 X)을 염기의 존재하에 옥살레이트, 예를 들면, 디에틸 옥살레이트로 처리하여 화학식 XI의 2-케토 에스테르를 수득한다. 이러한 전환을 수행하기 위해 사용되는 통상의 염기에는 칼륨 에톡사이드, 나트륨 수소화물 및 리튬 t-부톡사이드가 포함된다. 상응하는 아닐린에 대한 화학식 XI의 화합물의 니트로 그룹의 환원은 화학식 Ⅶ의 화합물인 인돌 2-카복실레이트로의 환화에 의해 수행한다. 이러한 전환을 위한 통상의 환원제에는 팔라듐상 수소, 염화제2주석 및 황이 포함된다. 표준 에스테르 가수분해 방법을 사용하여, 예를 들면, 필요에 따라 고온에서 수성 산 또는 염기로 처리하여 화학식 Ⅶ의 화합물을 화학식 Ⅱ의 화합물로 전환시킬 수 있다. 바람직한 양태에서, 화학식 Ⅶ의 화합물을 THF 중 수산화리튬 용액으로 처리함으로써 가수분해를 수행할 수 있다. 표적 화합물 Ⅲ으로의 전환은 반응식 2에 기술된 바와 같이 수행한다.
화학식 XII 및 XⅢ은 본원에 존재하지 않는다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 또한, 화학식 Ⅱ의 화합물로부터의 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조에 대해 기술한 바와 같은 통상의 아미드 결합 형성의 통상의 방법을 사용하여, 화학식 XIV의 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 화학식 Ⅱ의 화합물로 축합시킴으로써 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 제조할 수 있다. 바람직한 양태에서, 화학식 Ⅱ의 화합물을 용매, 예를 들면, THF, DMF, 디클로로메탄 등 중의 카보닐디이미다졸(CDI)로 처리한 후, 화학식 XIV의 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로 처리하여 화학식 XV의 화합물을 수득한다. 화합물 (XV)는 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, THF, 디옥산 등 중의 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하여 화학식 XVI의 화합물로 전환시킬 수 있다. 바람직한 양태에서, 당해 산은 트리플루오로아세트산이고 용매는 디클로로메탄이다. 염기의 존재하에 알킬화제로 화학식 XVI의 화합물을 처리함으로써 이로부터 화학식 Ⅲ의 화합물을 수득할 수 있다. 적합한 알킬화제에는 브롬화알킬, 염화알킬, 요오드화알킬, 알킬메실레이트 및 알킬토실레이트가 포함된다. 이러한 전환은 용매, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 디클로로메탄, DMF, THF 등 중의 염기, 예를 들면, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 트리메틸아민 등의 존재하에 수행한다. 바람직한 조건은 아세톤 중 탄산칼륨을 사용한다. 당해 반응은 고온, 바람직하게는 약 50℃에서 수행할 수 있다.
화학식 XⅧ의 화합물은 C-3에서의 공지된 인돌 핵의 작용화 방법에 따라 화학식 XⅦ의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이러한 방법에는 할로겐화, 예를 들면, 용매 중의 할로겐 원료, 예를 들면, 아세트산 중 브롬, N-클로로석신아미드, N-브로모석신아미드, 디클로로메탄 중 N-요오도석신아미드, 사염화탄소, 클로로포름 등으로 처리함; 포르밀화, 예를 들면, 화학식 XⅦ의 화합물의 DMF 용액을 산염화인으로 가열함(Vilsmeier-Haack 조건); 아미노알킬화, 예를 들면, 화학식 XⅦ의 화합물을 아민 및 포름알데하이드의 원료의 혼합물로 처리하는 것(Mannich 조건)이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 당해 분야의 숙련가는 친전자체와 인돌의 모든 반응이 C-3에서만 치환을 초래하는 것은 아니며, 추가의 치환이 또한, 발생할 수 있으며 생성물의 혼합물이 수득될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 치환 반응의 생성물(3-치환된 인돌)을 추가의 전환을 위해 사용할 수 있음을 인지할 수 있을 것이다.
화학식 XX의 화합물은 화학식 XIX의 화합물을 용매, 예를 들면, 에테르, THF 또는 디옥산) 중 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드[또한, 라웨슨(Lawesson's) 시약으로 공지되어 있음]으로 처리함으로써 수득할 수 있다. 바람직한 양태에서는, 화학식 XIX의 화합물을 주위 온도에서 THF 중 라웨슨 시약으로 처리함으로써, 화학식 XX의 화합물을 수득한다.
화학식 XXI의 화합물은 통상의 아미드 결합 환원 방법을 사용하여 화학식 XIX의 화합물로부터 수득할 수 있다. 예를 들면, THF 중 리튬 알루미늄 수소화물, THF 중 마그네슘 알루미늄 수소화물, 리튬 트리메톡시알루미늄 수소화물, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)-알루미늄 수소화물, THF 중 알란 및 THF 중 보란 또는 보란-디메틸 설파이드 복합체를 사용한다. 바람직한 방법은 25℃ 내지 선택된 용매의 비점에서 용매, 예를 들면, THF, 디옥산, 에테르 등 중의 리튬 일루미늄 수소화물을 사용하는 것이다. 보다 바람직한 양태에서, 환원제는 환류 온도에서 THF 중 리튬 알루미늄 수소화물이다.
반응식 9에 나타낸 바와 같이, 화학식 XI의 화합물은 카복실산 등을 사용한 오르토-아릴렌 디아민의 축합을 수행하여 벤즈이미다졸 코어를 생성하는, 필립스형(Phillips-type) 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 XXII의 화합물을 글리콜산 및 통상 산 촉매, 예를 들면, 염산을 사용하여 축합시켜 화학식 XXⅢ의 화합물을 수득할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 화학식 XXII의 화합물의 화학식 XXⅢ의 화합물로의 축합은 화학식 XXII의 화합물이 치환체를 함유하는 경우, 이성체를 발생시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 화학식 XXⅢ의 화합물을 적합한 산화제로 산화시켜 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있다. 산화제는 과망간산칼륨, 삼산화크롬, 아염소산나트륨, 염화옥살릴을 갖는 디메틸 설폭사이드, 이산화망간 또는 임의의 이의 배합물을 포함할 수 있다. 화학식 Ⅱ의 화합물에 대한 상기한 과정에 따라, 화학식 X의 적합한 카복실산을 아민 성분 (IV)로 축합시켜 화학식 X의 화합물을 화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 10은 치환된 근위 및 원위 위치이성체의 제조방법을 예시한다. 유사한 방법은 6원환 외에, 5원환 또는 7원환과 같은 환을 사용할 수 있다. 반응식 11 및 12에 상세히 기술된 이들 방법을 비제한적으로 포함하는, 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 방법을 사용하여 추가의 변형을 가하여 하이드록시메틸 및 메틸 에스테르 치환체를 변형시킬 수 있다. 피페라진-1,2,4-트리카복실산 1-벤질 에스테르 4-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르를 문헌[참조: Bigge et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30:5193-5196]의 과정에 따라 제조할 수 있다. CBz 또는 BOC 그룹 중 어느 하나의 선택적 탈보호를 표준 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 예를 들면, H2 및 Pd/C 또는 에탄올 또는 에틸 아세테이트 등과 같은 용매 중 암모늄 포르메이트 및 Pd/C를 사용하여 피페라진-1,2,4-트리카복실산 1-벤질 에스테르 4-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 CBz 그룹을 선택적으로 제거하여 피페라진-1,3-디카복실산 1,3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르를 수득할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 피페라진-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르의 4-메틸-피페라진-1,3-디카복실산 1-3급-부틸 에스테르 3-메틸 에스테르로의 전환은 환원적 아민화를 위한 표준 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 이들은 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 1,2-디클로로에탄, 트리플루오로에탄올 등과 같은 용매 중 나트륨 보로하이드리드, 나트륨 시아노보로하이드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 등의 환원제의 존재하에 파라포름알데하이드를 사용한 처리를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 당해 분야의 숙련가는 반응 혼합물의 pH를 pH 7 미만으로 감소시키기 위해 산을 첨가하는 것이 반응을 수행하는 데 필요할 수 있으며, 여기서 산은 필요한 만큼 첨가하며 예를 들면, 아세트산, 염산 등임을 인지할 것이다. 바람직한 환원제는 나트륨 시아노보로하이드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드이다. 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, THF, 디옥산 등 중의 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산을 사용하여 처리함으로써 BOC 그룹을 제거하여 1-메틸-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득할 수 있다. THF 또는 디에틸 에테르 등과 같은 용매 중 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물 등과 같은 환원제를 사용한 처리를 비제한적으로 포함하는 표준 조건을 사용하여 메틸 에스테르의 환원을 수행하여 (1-메틸-피페라진-2-일)-메탄올을 수득할 수 있다.
또한, 피페라진-1,2,4-트리카복실산 1-벤질 에스테르 4-3급-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르의 BOC 그룹의 선택적 제거를 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, THF, 디옥산 등 중의 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리함으로써 수행하여 피페라진-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르를 수득할 수 있다. 피페라진-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르의 4-메틸-피페라진-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르로의 전환은 환원적 아민화를 위한 표준 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 이들은 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올, 1,2-디클로로에탄, 트리플루오로에탄올 등 중의 환원제, 예를 들면, 나트륨 보로하이드리드, 나트륨 시아노보로하이드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드 등의 존재하에 파라포름알데하이드로 처리함을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 당해 분야의 숙련가는 반응 혼합물의 pH를 pH 7 미만으로 감소시키기 위한 산의 첨가가 반응을 수행하는데 필요할 수 있으며, 여기서, 산은 필요한 만큼 첨가하고 예를 들면, 아세트산, 염산 등임을 인지할 것이다. 바람직한 환원제는 나트륨 시아노보로하이드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드이다. H2 및 Pd/C 또는 에탄올 또는 에틸 아세테이트 등과 같은 용매 중 암모늄 포르메이트 및 Pd/C를 사용하여 4-메틸-피페라진-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르의 CBz 그룹을 제거하여 4-메틸-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 메틸 에스테르의 환원을 용매, 예를 들면, THF 또는 디에틸 에테르 등 중의 환원제, 예를 들면, 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디이소부틸알루미늄 수소화물 등으로 처리함을 비제한적으로 포함하는 표준 조건을 사용하여 수행하여 (4-메틸-피페라진-2-일)-메탄올을 수득할 수 있다.
화학식 XXIV 및 XXⅦ의 화합물은, 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 화학식 Ⅲ의 화합물을 제조하는 것에 대해 기술된 바와 같은 통상의 아미드 결합 형성 방법을 사용하여, 화학식 Ⅱ의 적합한 카복실산을 반응식 10에 기술된 바와 같은 아민 성분으로 축합시켜 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 제조할 수 있다. 반응식 11 및 12는 화합물 (XXVI) 및 (XXIX)에 나타난 치환된 피페라진과 같은 치환된 환을 제공하는 비제한적 방법을 예시한다. 반응식 11에서, 에스테르의 가수분해는 표준 에스테르 가수분해 방법(예: 필요에 따라 고온에서, 수성 산 또는 염기로 처리하는)을 사용하여 수행할 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물(여기서, Y는 질소이다)은 화학식 Ⅱ의 화합물로부터의 화학식 Ⅲ의 화합물의 제조에 대해 기술된 바와 같은, 통상의 아미드 결합 형성 방법을 사용하여, 화학식 XXV의 적합한 카복실산을 적합한 아민 성분으로 축합시켜 제조할 수 있다. 화학식 XXVI의 화합물(여기서, Y는 산소이다)은 염화옥살릴 등과 같은 시약을 사용하여 염소산으로 전환시킨 후, 적합한 알콜로 처리하는 것과 같지만 이에 제한되지는 않는 통상의 에스테르 형성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 반응식 12에서, 화학식 XXⅧ의 화합물은 트리페닐포스핀 및 사브롬화탄소, 브롬화티오닐 또는 HBr로 처리하는 바와 같은 통상의 방법을 사용하여 화학식 XXⅦ의 화합물로부터 제조할 수 있다. 가능하게는, 화학식 XXⅧ의 화합물을 탄산세슘 또는 트리에틸아민과 같지만 이에 제한되지는 않는 적합한 염기의 존재하에 알콜 또는 아민으로 처리하여 화학식 XXIX의 화합물(여기서, Y는 각각, 산소 또는 질소이다)을 수득할 수 있다.
D. 용도
본 발명에 따르면, 개시된 화합물 및 조성물은 염증 장애, 천식, 죽상경화증, 건선, 류마티스 경화증, 궤양 결장염, 크론병, 염증성 장질환, 다발성 경화증, 알레르기성 장애, 알레르기성 비염, 피부 장애, 자가면역 질환, 림프 장애 및 면역결핍 장애와 같은 상태 및 질환과 연관된 증상의 개선, 치료 및 예방에 유용하다. 또한, 개시된 화합물은 화학치료법 또는 피부 가려움증 치료의 에쥬번트로 유용할 수 있다. 또한, 본 발명은 1개 이상의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 비제한적으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 측면에는 (a) 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 본원에 기술된 바와 같은 1개 이상의 바람직한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물 및 (b) 제1항, 제2항 또는 제3항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물(1) 및 H4-매개된 질환 또는 상태의 치료 또는 예방을 위한 당해 조성물의 투여 지침(2)을 포함하는 포장 약물이 포함된다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 다른 개시되거나 바람직한 화합물을 포함하는 조성물 약제학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함하여, 환자의 H4-매개된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 다른 개시되거나 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 약제학적으로 유효한 H4-길항 작용량을 환자에 투여함을 포함하여, 환자의 H4-매개된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
길항제의 효과는 또한, 역효능제에 의해 유발될 수 있다. 역효능제는 지속적 활성을 나타내는 수용체를 활성적으로 중지시키는 화합물의 특성을 기술한다. 지속적 활성은 인위적으로 사람 H4 수용체를 과발현시키도록 한 세포내에서 확인할 수 있다. 지속적 활성은 cAMP 수준을 관찰하거나 포르스콜린과 같은 cAMP-자극제로 처리한 후 cAMP 수준에 감수성인 보고 유전자를 측정함으로써 측정할 수 있다. H4 수용체를 과발현시키는 세포는 포르스콜린 처리 후 비발현 세포보다 낮은 cAMP 수준을 나타낼 것이다. H4 효능제로서 작용하는 화합물은 H4-발현 세포에서 포르스콜린-자극된 cAMP 수준을 용량-의존적으로 보다 낮출 것이다. 역 H4 효능제로서 작용하는 화합물은 H4-발현 세포에서 cAMP 수준을 용량-의존적으로 자극할 것이다. H4 길항제로서 행동하는 화합물은 cAMP의 H4 효능제-유도성 억제 또는 역 H4 효능제-유도성 증가를 차단할 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 포유동물 히스타민 H4 수용체 작용의 억제제, 생체내 또는 시험관내 염증 또는 염증 반응의 억제제, 포슈동물 히스타민 H4 수용체 단백질의 조절제, 생체내 또는 시험관내 다형핵 백혈구 활성의 억제제 또는 상기한 것의 배합물인 개시된 화합물 및 개시된 화합물의 용도를 포함하는 치료, 예방 및 진단 방법을 포함한다.
1. 투여량
당해 분야의 숙련가는 공지된 방법에 따라, 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 및 치료가 요구되는 증상의 유형 및 다른 약제의 존재와 같은 요인을 고려하여, 환자에게 적합한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 정상 체중의 성인 피검체에 대한 유효량은 체중 1kg당 1일 0.01 내지 1000mg, 바람직하게는 0.5 내지 300mg이며, 1일 투여량은 10 내지 5000mg일 것이다. 캡슐, 정제 또는 다른 제형(액상 및 필름-피복 제형과 같은)의 유효량은 0.5 내지 200mg(예: 1, 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50, 60 및 100mg)일 수 있으며 개시된 방법에 따라 투여될 수 있다.
2. 제형
투여 단위 형태는 정제, 캡슐, 환제, 산제, 과립, 수성 및 비수성 경구 액제 및 현탁액제 및 개별 용량으로 세분하기에 적합한 용기에 포장된 비경구 액제를 포함한다. 투여 단위 형태는 또한, 피하 이식물과 같이, 제어된 방출 제형을 포함하는 각종 투여 방법에 맞추어 조정할 수 있다. 투여 방법은 경구, 직장, 비경구(정맥내, 근육내, 피하), 수조내, 질내, 복강내, 방광내, 국소(점적약제, 산제, 연고, 겔 또는 크림), 및 흡입(구강 또는 비강 스프레이)을 포함한다.
비경구 제형은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 액제, 분산액제, 현탁액제, 유제 및 이의 제제용 멸균 산제를 포함한다. 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일 및 주입성 유기 에스테르(예: 에틸 올리에이트)가 포함된다. 유동성은 레시틴과 같은 피복제, 계면활성제를 사용하거나 적합한 입자 크기를 유지시킴으로써 유지할 수 있다. 고체 투여 형태를 위한 담체에는 (a) 충전재 또는 증량제, (b) 결합제, (c) 보습제, (d) 붕해제, (e) 용해 지연제, (f) 흡수 촉진제, (g) 흡착제, (h) 윤활제, (i) 완충제 및 (j) 분사제가 포함된다.
또한, 조성물은 보존제, 습윤제, 유화제 및 분배제와 같은 보조제; 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 및 소르브산과 같은 항미생물제; 당 또는 염화나트륨과 같은 등장제; 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수-지속제; 및 흡수-증강제를 함유할 수 있다.
3. 관련 화합물
본 발명은 개시된 화합물 및 밀접하게 관련된, 개시된 화합물의 약제학적으로 허용되는 형태, 예를 들면, 이의 염, 에스테르, 아미드, 수화물 또는 용매화된 형태; 차폐되거나 보호된 형태; 및 라세미체 혼합물 또는 에난티오머적으로 또는 광학적으로 순수한 형태를 제공한다.
약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 및 아미드는 합리적인 이익/위험비 내에 있고, 약리학적으로 유효하며 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 환자의 조직과 접촉시키기에 적합한 카복실레이트 염(예: C1-8알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 비-방향족 헤테로사이클릭), 아미노산 부가 염, 에스테르 및 아미드를 포함한다. 대표적 염은 브롬화수소, 염화수소, 황산염, 중황산염, 질산염, 아세테이트, 옥살레이트, 발러레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락티오비오네이트 및 라우릴설포네이트를 포함한다. 이들은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 양이온(예: 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘)과 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온(예: 테트라메틸 암모늄, 메틸아민, 트리메틸아민 및 에틸아민)을 포함할 수 있다. 본원에 참조의 목적으로 인용되어 있는 문헌[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts', J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19]을 참조한다. 본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용되는 아미드에는 암모니아, 1급 C1-6알킬 아민 및 2급 디(C1-6알킬)아민로부터 유래한 아미드가 포함된다. 2급 아민은 1개 이상의 질소 원자 및 임의로는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 헤테로방향족 환 잔기를 포함한다. 바람직한 아미드는 암모니아, C1-3 알킬 1급 아민 및 디(C1-2알킬)아민으로부터 유래한다. 본 발명의 대표적인 약제학적으로 허용되는 에스테르는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1-6)알킬 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다.
또한, 본 발명은 보호 그룹에 의해 차폐된 1개 이상의 작용기(예: 하이드록실, 아미노 또는 카복실)를 갖는 개시된 화합물을 포함한다. 이들 차폐되거나 보호된 화합물 중 일부는 약제학적으로 허용되며; 다른 화합물들은 중간체로서 유용할 수 있다. 본원에 개시된 합성 중간체 및 과정 및 이의 근소한 변형이 또한, 본 발명의 영역 내에 포함된다.
하이드록실 보호 그룹
하이드록실 그룹에 대한 보호는 메틸 에스테르, 치환된 메틸 에스테르, 치환된 에틸 에테르, 치환된 벤질 에테르 및 실릴 에테르를 포함한다.
치환된 메틸 에테르
치환된 메틸 에테르의 예에는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸, 벤질옥시메틸, p-메톡시벤질옥시메틸, (4-메톡시펜옥시)메틸, 과이아콜메틸, t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸, 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥시도, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일, 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐 및 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일이 포함된다.
치환된 에틸 에테르
치환된 에틸 에테르의 예에는 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐 및 벤질이 포함된다.
치환된 벤질 에테르
치환된 벤질 에테르의 예에는 p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴 및 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디 (p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐) 메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시)페닐디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일메틸)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일 및 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도가 포함된다.
실릴 에테르
실릴 에테르의 예에는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디메틸이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 t-부틸메톡시페닐실릴이 포함된다.
에스테르
에테르 외에, 하이드록실 그룹이 에스테르로서 보호될 수 있다.
에스테르의 예에는 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 펜옥시아세테이트, p-클로로펜옥시아세테이트, p-P-페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트 및 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트)가 포함된다.
카보네이트
카보네이트의 예에는 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 2-(트리페닐포스포니오)에틸, 이소부틸, 비닐, 알릴, p-니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 및 메틸 디티오카보네이트가 포함된다.
보조 개열
보조 개열의 예에는 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트,4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸) 벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸 카보네이트, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트 및 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트가 포함된다.
기타 에스테르
기타 에스테르의 예에는 2, 6-디클로로-4-메틸펜옥시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)펜옥시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)펜옥시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노석시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트(티글로에이트), o-(메톡시카보닐)벤조에이트, p-P-벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일 및 2,4-디니트로페닐설페네이트가 포함된다.
설포네이트
설포네이트의 예에는 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트 및 토실레이트가 포함된다.
1,2-디올 및 1,3-디올에 대한 보호
사이클릭 아세탈 및 케탈
사이클릭 아세탈 및 케탈의 예에는 메틸렌, 에틸리덴, 1-t-부틸에틸리덴, 1-페닐에틸리덴, (4-메톡시페닐)에틸리덴, 2,2,2-트리클로로에틸리덴, 아세토니드(이소프로필리덴), 사이클로펜틸리덴, 사이클로헥실리덴, 사이클로헵틸리덴, 벤질리덴, p-메톡시벤질리덴, 2,4-디메톡시벤질리덴, 3,4-디메톡시벤질리덴 및 2-니트로벤질리덴이 포함된다.
사이클릭 오르토 에스테르
사이클릭 오르토 에스테르의 예에는 메톡시메틸렌, 에톡시메틸렌, 디메톡시메틸렌, 1-메톡시에틸리덴, 1-에톡시에틸리덴, 1,2-디메톡시에틸리덴, α-메톡시벤질리덴, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N-디메틸아미노)벤질리덴 유도체 및 2-옥사사이클로펜틸리덴이 포함된다.
실릴 유도체
실릴 유도체의 예에는 디-t-부틸실렌 그룹 및 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥사닐리덴)유도체가 포함된다.
아미노 보호 그룹
아미노 그룹에 대한 보호의 예에는 카바메이트, 아미드 및 특수-NH 보호 그룹이 포함된다.
카바메이트의 예에는 메틸 및 에틸 카바메이트, 치환된 에틸 카바메이트, 보조 개열 카바메이트, 광분해 개열 카바메이트, 우레아형 유도체 및 기타 카바메이트가 포함된다.
카바메이트
메틸 및 에틸 카바메이트의 예에는 메틸 및 에틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸, 2,7-디-t-부틸-[9-(10, 10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 및 4-메톡시펜아실이 포함된다.
치환된 에틸
치환된 에틸 카바메이트의 예에는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-페닐에틸, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸, 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(4'-피리딜)에틸, 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸, t-부틸, 1-아다만틸, 비닐, 알릴, 1-이소프로필알릴, 신나밀, 4-니트로신나밀, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 알킬디티오, 벤질, p-메톡시벤질, p-니트로벤질, p-브로모벤질, p-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸설피닐벤질, 9-안트릴메틸 및 디페닐메틸이 포함된다.
보조 개열
보조 개열의 예에는 2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐) 에틸, [2-(1,3-디티아닐)]메틸, 4-메틸티오페닐, 2,4-디메틸티오페닐, 2-포스포니오에틸, 2-트리페닐포스포니오이소프로필, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, m-클로로-p-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸 및 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸이 포함된다.
광분해 개열
광분해 개열의 예에는 m-니트로페닐, 3,5-디메톡시벤질, o-니트로벤질, 3, 4-디메톡시-6-니트로벤질 및 페닐(o-니트로페닐)메틸이 포함된다.
우레아형 유도체
우레아형 유도체의 예에는 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 및 N'-페닐아미노티오카보닐이 포함된다.
기타 카바메이트
기타 카바메이트의 예에는 t-아밀, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질, 사이클로부틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로프로필메틸, p-데실옥시벤질,디이소프로필메틸, 2,2-디메톡시카보닐비닐, o-(N,N-디메틸카복사미도)벤질, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필, 1,1-디메틸프로피닐, 디(2-피리딜)메틸, 2-푸라닐메틸, 2-요오도에틸, 이소보닐, 이소부틸, 이소니코티닐, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 1-메틸사이클로부틸, 1-메틸사이클로헥실, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 페닐, p-(페닐아조)벤질, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, 4-(트리메틸암모늄)벤질 및 2,4,6-트리메틸벤질이 포함된다.
아미드의 예에는 다음이 포함된다:
아미드
N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-페닐아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-피콜리노일, N-3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-벤조일, N-p-페닐벤조일.
보조 개열
N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로펜옥시아세틸, N-아세토아세틸, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로펜옥시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조펜옥시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-3-메틸-3-니트로부티릴, N-o-니트로신나모일, N-아세틸메티오닌 유도체, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일 및 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온.
사이클릭 이미드 유도체
N-프탈이미드, N-디티아석시노일, N-2,3-디페닐말레오일, N-2,5-디메틸피롤릴, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 첨가생성물, 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온 및 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리도닐.
특수 NH 보호 그룹의 예에는 다음이 포함된다
N-알킬 아민 및 N-아릴 아민
N-메틸, N-알릴, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸, N-3-아세톡시프로필, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4급 암모늄 염, N-벤질, N-디(4-메톡시페닐)메틸, N-5-디벤조수베릴, N-트리페닐메틸, N-(4-메톡시페닐)디페닐메틸, N-9-페닐플루오레닐, N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌, N-페로세닐메틸 및 N-2-피콜릴아민 N'-옥사이드.
이민 유도체
N-1,1-디메틸티오메틸렌, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-디페닐메틸렌, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌 및 N-(N', N'-디메틸아미노메틸렌).
카보닐 그룹에 대한 보호
어사이클릭 아세탈 및 케탈
어사이클릭 아세탈 및 케탈의 예에는 디메틸, 비스(2,2,2-트리클로로에틸), 디벤질, 비스(2-니트로벤질) 및 디아세틸이 포함된다.
사이클릭 아세탈 및 케탈
사이클릭 아세탈 및 케탈의 예에는 1,3-디옥산, 5-메틸렌-1,3-디옥산, 5,5-디브로모-1,3-디옥산, 5-(2-피리딜)-1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 4-브로모메틸-1, 3-디옥솔란, 4-(3-부테닐)-1,3-디옥솔란, 4-페닐-1,3-디옥솔란, 4-(2-니트로페닐)-1,3-디옥솔란, 4,5-디메톡시메틸-1,3-디옥솔란, O,O'-페닐렌디옥시 및 1,5-디하이드로-3H-2,4-벤조디옥세핀이 포함된다.
어사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈
어사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈의 예에는 S,S'-디메틸, S,S'-디에틸, S,S'-디프로필, S,S'-디부틸, S,S'-디펜틸, S,S'-디페닐, S,S'-디벤질 및 S,S'-디아세틸이 포함된다.
사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈
사이클릭 디티오 아세탈 및 케탈의 예에는 1,3-디티안, 1,3-디티올란 및 1,5-디하이드로-3H-2,4-벤조디티에핀이 포함된다.
어사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈
어사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈의 예에는 O-트리메틸실릴-S-알킬, 0-메틸-S-알킬 또는 0-메틸-S-페닐 및 O-메틸-S-2-(메틸티오)에틸이 포함된다.
사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈
사이클릭 모노티오 아세탈 및 케탈의 예에는 1,3-옥사티올란이 포함된다.
기타 유도체
O-치환된 시아노하이드린
0-치환된 시아노하이드린의 예에는 0-아세틸, O-트리메틸실릴, 0-1-에톡시에틸 및 0-테트라하이드로피라닐이 포함된다.
치환된 하이드라존
치환된 하이드라존의 예에는 N, N-디메틸 및 2,4-디니트로페닐이 포함된다.
옥심 유도체
옥심 유도체의 예에는 O-메틸, 0-벤질 및 O-페닐티오메틸이 포함된다.
이민
치환된 메틸렌 유도체, 사이클릭 유도체
치환된 메틸렌 및 사이클릭 유도체의 예에는 옥사졸리딘, 1-메틸-2-(1'-하이드록시알킬)이미다졸, N,N'-디메틸이미다졸리딘, 2,3-디하이드로-1,3-벤조티아졸, 디에틸아민 첨가생성물, 및 메틸알루미늄 비스(2,6-디-t-부틸-4-메틸펜옥사이드)(MAD)복합체가 포함된다.
디카보닐 화합물의 단일보호
α-디케톤 및 β-디케톤의 선택적 보호
α-디케톤 및 β-디케톤의 선택적 보호의 예에는 에나민, 에놀 아세테이트, 에놀 에테르, 메틸, 에틸, i-부틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸-1,3-디옥솔라닐, 피롤리디닐, 벤질, S-부틸 및 트리메틸실릴이 포함된다.
사이클릭 케탈, 모노티오 및 디티오 케탈
사이클릭케탈, 모노티오 및 디티오 케탈의 예에는 비스메틸렌디옥시 유도체 및 테트라메틸비스메틸렌디옥시 유도체가 포함된다.
카복실 그룹에 대한 보호
에스테르
치환된 메틸 에스테르
치환된 메틸 에스테르의 예에는 9-플루오레닐메틸, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 펜아실, p-브로모펜아실, α-메틸펜아실, p-메톡시펜아실, 카복사미도메틸 및 N-프탈이미도메틸이 포함된다.
2-치환된 에틸 에스테르
2-치환된 에틸 에스테르의 예에는 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, (ω-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 1,3-디티아닐-2-메틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 2-(2'-피리딜)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 3-부텐-1-일, 4-(트리메틸실릴)-2-부텐-1-일, 신나밀, α-메틸신나밀, 페닐, p-(메틸머캅토)페닐 및 벤질이 포함된다.
치환된 벤질 에스테르
치환된 벤질 에스테르의 예에는 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-디옥소)안트릴메틸, 5-디벤조수베릴, 1-피레닐메틸, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로밀메틸, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-(메틸설피닐)벤질, 4-설포벤질, 피페로닐, 4-피콜릴 및 p-P-벤질이 포함된다.
실릴 에스테르
실릴 에스테르의 예에는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴 및 디-t-부틸메틸실릴이 포함된다.
활성화된 에스테르
활성화된 에스테르의 예에는 티올이 포함된다.
각종 유도체
각종 유도체의 예에는 옥사졸, 2-알킬-1,3-옥사졸린, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, 오르토 에스테르, 페닐 그룹 및 펜타아미노코발트(Ⅲ) 복합체가 포함된다.
스탄닐 에스테르
스탄닐 에스테르의 예에는 트리에틸스탄닐 및 트리-n-부틸스탄닐이 포함된다.
아미드
아미드의 예에는 N,N-디메틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 5,6-디하이드로펜안트리디닐, o-니트로아닐리드, N-7-니트로인돌릴, N-8-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴 및 p-P-벤젠설폰아미드가 포함된다.
하이드라지드
하이드라지드의 예에는 N-페닐 및 N,N'-디이소프로필이 포함된다.
E. 화학적 실시예
실시예 1
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
DMF(0.6㎖) 중 5-클로로인돌-2-카복실산(0.234g), HATU(0.569g), HOAT(0.203g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.191㎖)의 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 N-메틸피페라진(0.1㎖)로 처리한 후 감압하에 농축시켰다. 당해 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M 염산, 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 당해 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올 중 2M 암모니아/디클로로메탄 3-10%)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.18g)을 수득하였다.
다음의 실시예 2 내지 14의 표제 화합물을 실시예 1에 제시된 바와 같이, 반응식 1의 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 2
(5-플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 3
(5-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 4
(1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 5
(5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 6
(5-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 7
(5,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 8
(4-메틸-피페라진-1-일)-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 9
(4-메틸-피페라진-1-일)-(5-니트로-3-페닐-1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 10
(4-메틸-피페라진-1-일)-(5-트리플루오로메톡시-1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 11
(6-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 12
(5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 13
(6-플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 14
(4,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 15
(1H-인돌-2-일)-(4-옥틸-피페라진-1-일)-메탄온
THF(25㎖) 중 인돌-2-카복실산(0.193g)을 카보닐디이미다졸(0.178g)로 처리하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 이에 1-옥틸-피페라진(0.142g)을 첨가하였다. 당해 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 당해 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시켰다. 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.28g)을 수득하였다.
실시예 16 내지 38의 표제 화합물을 실시예 15에 제시된 바와 같이, 반응식 1의 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 16
(4-에틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 17
(1H-인돌-2-일)-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 18
[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 19
(4-부틸-피페라진-1일)-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 20
(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 21
(1H-인돌-2-일)-(4-페닐에틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 22
(1H-인돌-2-일)-[4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
실시예 23
[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 24
(4-2급-부틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 25
[4-(1-에틸-프로필)-피페라진-1-일]-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 26
(1H-인돌-2-일)-[4-(3-페닐-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온
실시예 27
(1H-인돌-2-일)-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일]-메탄온
실시예 28
[4-(2-디프로필아미노-에틸)-피페라진-1-일]-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 29
(1H-인돌-2-일)-[4-(3-페닐-알릴)-피페라진-1-일]-메탄온
실시예 30
(1H-인돌-2-일)-(4-펜틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 31
(4-헵틸-피페라진-1-일)-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 32
[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 33
(1H-인돌-2-일)-[4-(4-메틸-부틸)-피페라진-1-일]-메탄온
실시예 34
(4-알릴-피페라진-1-일)-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 35
[4-(2-디메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 36
(1H-인돌-2-일)-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-피페라진-1-일]-메탄온
실시예 37
(1H-인돌-2-일)-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 38
(1-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 39
(7-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
에탄올(25㎖) 중 2-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드(0.5g)를 에틸피부레이트(0.324g)로 처리하고 황산(3방울)으로 농축시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 5분 동안 교반하고 폴리인산(0.5g)으로 처리하였다. 혼합물을 환류온도에서 24시간 동안 가열한 후, 이에 폴리인산(0.5g)을 추가로 첨가하고 추가로 48시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고 수성 층의 pH를 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 중성으로 적정하였다. 유기 분획을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(5-10% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 7-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(0.227g)을 수득하였다. 당해 물질(0.102g)을 추가의 정제 없이 사용하였다. 당해 에스테르를 에탄올(5㎖) 중 1M 수산화리튬으로 처리한 후 물(3㎖)로 처리하고 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 10% 염산으로 산성화시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 7-클로로-1H-인돌-2-카복실산(0.089g)을 수득하였다. 당해 물질(0.089g)을 DMF(0.6㎖) 중 HATU(0.259g), HOAT(0.093g), N,N-디이소프로필에틸아민(0.158㎖) 및 N-메틸피페라진(0.05㎖)으로 처리하고 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올 중 2M 암모니아/디클로로메탄 2 내지 10%)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.56g)을 수득하였다.
실시예 40 내지 43의 표제 화합물을 실시예 39에 제시된 바와 같이, 반응식 2의 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 40
(5,7-디클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 41
(4-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 42
(6-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 43
(7-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 44의 표제 화합물을 반응식 3의 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 44
(5-브로모-벤조푸란-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
THF(7㎖) 중 5-브로모-벤조푸란-2-카복실산(0.346g)을 카보닐디이미다졸(0.214g)로 처리하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 이에 메틸-피페라진(0.129g)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올 중 2M 암모니아/디클로로메탄 5%)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.222g)을 수득하였다.
실시예 45
(4-헥실-피페라진-1-일)-(1H-인돌-2-일)-메탄온
THF(200㎖) 중 인돌-2-카복실산(5.2g)을 카보닐디이미다졸(4.8g)로 처리하고 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 이에 4-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(5.0g)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 증발시켜 고체를 수득하였다. 고온의 에탄올로부터 재결정화시켜 4-(1H-인돌-2-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(4.2g)를 수득하였다.
디클로로메탄(10㎖) 중 4-(1H-인돌-2-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.165g)를 트리플루오로아세트산(2㎖)으로 처리하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일-메탄온 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다.
당해 중간체를 아세톤(5㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(0.22g), 요오도헥산(0.106g)으로 처리하고 50℃에서 10시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 조생성물을 수득하고, 이를 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 예비 박층 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(0.06g)을 수득하였다.
실시예 46 내지 47의 표제 화합물을 실시예 74에 제시된 바와 같이, 반응식 5의 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 46
[4-(2-사이클로헥실-에틸)-피페라진-1-일]-(1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 47
(1H-인돌-2-일)-[4-(4-메틸-펜틸)-피페라진-1-일]-메탄온
실시예 48
(3-브로보-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
아세트산(1㎖) 중 (1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(실시예 4, 0.222g)을 주위 온도에서 브롬(0.05㎖)으로 처리하고 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1M 수산화나트륨을 첨가하여 염기성 pH로 적정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하고, 1-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시켜 표제 화합물(0.154g)을 수득하였다.
실시예 49
(3,5-디브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
아세트산(1㎖) 중 (1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(실시예 4, 0.222g)을 주위 온도에서 브롬(0.10㎖)으로 처리하고 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1M 수산화나트륨을 첨가하여 염기성 pH로 적정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 1-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(0.123g)을 수득하였다.
실시예 50
(4-메틸-피페라진-1-일)-(3,5,7-트리브로모-1H-인돌-2-일)-메탄온
아세트산(1㎖) 중 (1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(실시예 4, 0.222g)을 주위 온도에서 브롬(0.15㎖)으로 처리하고 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1M 수산화나트륨을 첨가하여 염기성 pH로 적정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 1-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(0.038g)을 수득하였다.
실시예 51
2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드
DMF(1.5㎖) 중 (1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(실시예 4, 0.206g)을 0℃에서 10분에 걸쳐 산염화인(0.1㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물 주위 온도로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 1M 수산화나트륨을 첨가하여 중성 pH로 적정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 1-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(0.108g)을 수득하였다.
실시예 52
(3-하이드록시메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
에틸 아세테이트(1.5㎖) 중 2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-1H-인돌-3-카브알데하이드(실시예 51, 0.094g)를 나트륨 보로하이드리드(0.024g)로 처리하고 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 포화 탄산수소나트륨 용액으로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 1-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(0.042g)을 수득하였다.
실시예 53
(4-메틸-피페라진-1-일)-(3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인돌-2-일)-메탄온
아세트산(1.5㎖) 중 (1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(실시예 4, 0.231g)을 주위 온도에서 파라포름알데하이드(0.4g) 및 피롤리딘(0.16㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열한 후, 물에 붓고 당해 용액을 1M 수산화나트륨을 첨가하여 염기성 pH로 적정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 1-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(0.1g)을 수득하였다.
실시예 54
(3-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
디클로로메탄(3㎖) 중 (1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(실시예 4, 0.5g)을 주위 온도에서 N-클로로석신이미드(0.301g)로 처리하고 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 1-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(0.36g)을 수득하였다.
실시예 55
(3,5-디클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
디클로로메탄(3㎖) 중 (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(실시예 1, 0.23g)을 주위 온도에서 N-클로로석신이미드(0.123g)로 처리하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 1-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(0.13g)을 수득하였다.
실시예 56
(5-브로모-3-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
디클로로메탄(3㎖) 중 (5-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(실시예 3, 0.27g)을 주위 온도에서 N-클로로석신이미드(0.103g)로 처리하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 1-8% 메탄올/디클로로메탄으로 용출하는 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물(0.16g)을 수득하였다.
실시예 57
(3-디메틸아미노메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
당해 표제 화합물을 실시예 53의 일반적인 과정에 따라 (1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(실시예 4)으로부터 제조하였다[참조: J. Am. Chem. Soc., 71:3541, 1949].
실시예 58
(1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄티온
THF(1㎖) 중 (1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(실시예 4, 0.123g)을 라웨슨 시약(0.243g)으로 처리하고 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔사를 예비 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.02g)을 수득하였다.
실시예 59 및 60의 표제 화합물을 반응식 1의 일반적 과정에 따라 제조하였다.
실시예 59
(4-메틸-피페라진-1-일)-(5-니트로-1H-인돌-2-일)-메탄온
디클로로메탄(150㎖) 중 5-니트로인돌-2-카복실산(4.38g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC, 4.89g)의 혼합물을 N-메틸피페라진(2.83㎖)으로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200㎖)으로 붓고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올 중 2M 암모니아/디클로로메탄 0-10%)를 통해 정제하여 표제 화합물(1.8g)을 수득하였다.
실시예 60
(7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
CH2Cl2(100㎖) 중 7-메틸인돌-2-카복실산(1.79g, 10mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC, 2.88g, 15mmol)의 혼합물을 N-메틸피페라진(2.22㎖, 20mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2(100㎖)에 용해시키고, 물(25㎖로 2회)로 세척한 후 염수(25㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 당해 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(5-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물(2.5g, 97.3%)을 수득하였다.
실시예 61
(5-아미노-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 59의 생성물, (4-메틸-피페라진-1-일)-(5-니트로-1H-인돌-2-일)-메탄온(1.8g)을 CH3OH(50㎖)에 용해시켰다. 실온에서, 암모늄 포르메이트(3.94g)를 첨가한 후, 10% 탄소상 팔라듐(0.66g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 환류로 가열하고, 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올 중 2M 암모니아/디클로로메탄 3-10%)를 통해 정제하여 표제 화합물(1.60g)을 수득하였다.
실시예 62
(7-아미노-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 8의 생성물, (4-메틸-피페라진-1-일)-(7-니트로-1H-인돌-2-일)-메탄온(6.4g, 22.2mmol)을 CH3OH(110㎖)에 용해시켰다. 실온에서, 암모늄 포르메이트(14.0g, 222mmol)를 첨가한 후, 10% 탄소상 팔라듐(2.4g, 2.22mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 환류로 가열하고, 냉각시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올 중 2M 암모니아/디클로로메탄 3-10%)를 통해 정제하여 회백색 고체로서의 표제 화합물(4.4g, 76.7%)을 수득하였다.
실시예 63 내지 66의 표제 화합물을 반응식 1의 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 63
(6-하이드록시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
6-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(5.0g)을 THF(90㎖) 중 수산화리튬(2.33g)으로 처리한 후 물(30㎖)로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 10% 염산으로 산성화시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 6-메톡시-1H-인돌-2-카복실산(4.60g)을 수득하였다. 당해 물질(4.64g) 및 디클로로메탄(200㎖) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(5.60g)을 N-메틸피페라진(3.23㎖)으로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200㎖)으로 붓고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올 중 2M 암모니아/디클로로메탄 0-10%)로 정제하여 (6-메톡시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(6.60g)을 수득하였다. 당해 물질(0.16g)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시켰다. 실온에서, 1M 삼브롬화붕소(1.5㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류로 밤새 가열한 후, 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올 중 2M 암모니아/디클로로메탄 0-10%)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.12g)을 수득하였다.
실시예 64
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
디클로로메탄(10㎖) 중 5-클로로인돌-2-카복실산(0.196g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.288g)의 혼합물을 2-메틸-피페라진(0.15g)으로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50㎖)에 붓고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.229g)을 수득하였다.
실시예 65
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 66
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 67
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-(3,4-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 64의 생성물, (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(0.19g)을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시켰다. 실온에서, 파라포름알데하이드(0.031g)을 첨가한 후, 아세트산(1방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드리드(0.318g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고 디클로로메탄(20㎖)에 붓고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.22g)을 수득하였다.
실시예 68의 표제 화합물을 반응식 5의 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 68
(7-아미노-1H-인돌-2-일0-피페라진-1-일-메탄온
디클로로메탄(50㎖) 중 7-니트로인돌-2-카복실산(4.38g) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(4.89g)의 혼합물을 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.63g)로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20㎖)에 붓고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-5% 메탄올/디클로로메탄)을 통해 정제하여 4-(7-니트로-1H-인돌-2-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(2.17g)를 수득하였다. 당해 물질(1.69g)을 CH3OH(50㎖)에 용해시켰다. 실온에서, 암모늄 포르메이트(2.85g)를 첨가한 후, 10% 탄소상 팔라듐(0.47g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 환류로 가열하고, 냉각시키고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)를 통해 정제하여 4-(7-아미노-1H-인돌-2-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.34g)를 수득하였다. 당해 물질(1.3g)을 20% 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(50㎖)으로 처리하고 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (7-아미노-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일-메탄온 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 당해 중간체를 디클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, 포화탄산수소나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올 중 2M 암모니아/디클로로메탄 0-10%)로 정제하여 표제 화합물(0.824g)을 수득하였다.
실시예 69 내지 70의 표제 화합물을 반응식 4의 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 69
(7-하이드록시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실온에서, 디에틸 옥살레이트(13.6㎖)를 무수 에틸 에테르(200㎖) 중 칼륨 에톡사이드(8.4g)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 3-메틸-2-니트로애니솔(16.7g)을 첨가하고 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 덩어리진, 진홍색 칼륨 염을 여과시켜 분리하고 무수 에테르로 여액이 무색이 될때까지 세척하였다. 당해 염을 수성 염화암모늄에 용해시키고, 당해 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(5-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 3-(3-메톡시-2-니트로-페닐)-2-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(14.0g)를 수득하였다. 당해 물질(14.0g)을 5wt.% 활성 탄소상 팔라듐(1.4g)을 함유하는 에탄올(200㎖)에 용해시키고 60psi H2에서 Parr 수소화기에 두었다. 2시간 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 맑은 액체를 수득하였다. 당해 액체를 실리카 겔 크로마토그래피(5%-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 (7-메톡시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-6-메톡시-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(11.7g)를 수득하였다. 당해 에틸 에스테르(4.0g)를 THF(100㎖) 중 수산화리튬(1.75g)으로 처리한 후 물(30㎖)로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 당해 용액을 10% 염산으로 산성화시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 6-메톡시-1H-인돌-2-카복실산(3.50g)을 수득하였다. 당해 물질(3.50g) 및 디클로로메탄(100㎖) 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(5.26g)를 N-메틸피페라진(3.05㎖)으로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(200㎖)으로 붓고, 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 (7-메톡시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(4.50g)을 수득하였다. 당해 물질(3.5g)을 디클로로메탄(85㎖)에 용해시켰다. 실온에서, 1M 삼브롬화붕소(2.42㎖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열하고, 냉각시킨 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭시켰다. 현탁액을 여과하였다. 여액을 포화 수산화나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 및 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(1.95g)을 수득하였다.
실시예 70
(5,7-디메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 71
(5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
에탄올(3㎖) 및 에틸아세테이트(5㎖)의 혼합물 중실시예 5의 생성물, (5-벤질옥시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(0.2g)의 혼합물을 10% 탄소상 팔라듐(약 0.025g)으로 처리하고 대기압에서 2시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 잔사를 메탄올로 세척하였다. 배합된 여액 중 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올 중 2M 암모니아/디클로로메탄 3-10%)를 통해 정제하여 표제 화합물(0.034g, 23%)을 수득하였다.
실시예 72
(4,5-디클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
당해 표제 화합물을 반응식 2의 일반적인 과정에 따라 제조하였다. 벤젠(50㎖) 중 3,4-디클로로페닐하이드라진(5.0g)의 혼합물을 에틸피루베이트(2.6㎖) 및 p-톨루엔설폰산(미량)으로 연속적으로 처리하였다. 혼합물을 환류 온도(Dean 및 Stark 조건)에서 5시간 동안 가열한 후 주위 온도로 냉각시켜 2-[(3,4-디클로로-페닐)-하이드라조노]-프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 수득하였다. 개별적으로 벤젠(150㎖) 중 p-톨루엔설폰산(15g)의 용액을 환류 온도(Dean 및 Stark 조건)에서 2시간 동안 가열한 후 하이드라존 용액으로 처리하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산수소 용액 및 디에틸 에테르로 처리하였다. 유기 분획을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 증발시켜 유기 고체를 수득하였다. 당해 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(15-75% 에틸아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 4,5-디클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(0.5g, 8%) 및 5,6-디클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(0.297g, 5%)를 수득하였다. 이들 물질을 추가의 정제 없이 개별적으로 사용하였다. 4,5-디클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르(0.5g)를 에탄올(3㎖) 중 1M 수산화리튬으로 처리하고 2시간 동안 수욕에서 가열하였다. 당해 용액을 10% 염산으로 산성화시키고, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고, 용매를 증발시켜 4,5-디클로로-1H-인돌-2-카복실산(0.27g, 60%)를 수득하였다. 당해 물질을 DMF(2㎖) 중 에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 하이드로클로라이드(0.5g), HOBT(0.4g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1㎖)으로 처리하고 디클로로메탄(2㎖)을 N-메틸피페라진(0.2㎖)으로 처리하고 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후 물로 희석시켰다. 유기부를 분리시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올 중 2M 암모니아/디클로로메탄 3-8%)로 정제하여 표제 화합물(0.15g, 40%)을 수득하였다.
실시예 73
(5,6-디클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 72의 과정을 사용하여, 당해 표제 화합물을 5,6-디클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 74의 표제 화합물을 반응식 5의 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 74
(5-클로로-1H-인돌-2-일)-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
A. 4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
CH2Cl2(200㎖) 중 5-클로로인돌-2-카복실산(10g), 3급-부틸 1-피페라진카복실레이트(10.5g) 및 4-디메틸아미노피리딘(6.3g)의 혼합물을 HOBT(0.2g)로 처리하였다. 수득된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, EDCl(10.8g)을 첨가하였다. 이어서 당해 반응물을 주위 온도로 서서히 가온시키고 24시간 동안 교반한 후 감압하에 농축시켰다. 물을 수득한 잔사에 첨가하였다. 당해 생성물을 침전시키고 물(2×50㎖) 및 Et2O(30㎖)로 세척하였다. 수득한 고체를 감압하에 건조시켜 표제 화합물(18.2g)을 수득하였다.
B. (5-클로로-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일-메탄온
단계 A로부터의 생성물(11g)을 CH2Cl2(75㎖)에 현탁시키고, TFA를 적가하였다(75㎖). 수득한 용액을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 수득한 잔사를 CH2Cl2(100㎖)에 용해시켰다. 포화 수성 NaHCO3(100㎖)를 서서히 교반하며 첨가하였다. 20분 후, 유기 층을 분리하고, 물(10㎖)로 세척한 후 염수(30㎖)로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 이어서 유기 층을 감압하에 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피(0-35% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(7.6g)을 수득하였다.
C. (5-클로로-1H-인돌-2-일)-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
단계 B(1.0g)로부터의 생성물을 CH3CN(10㎖)에 용해시키고 2-브로모에탄올(0.5g) 및 이어서 K2CO3(0.8g)으로 처리하였다. 수득한 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(0.5g)을 수득하였다.
실시예 75
[5-(3-메톡시-페닐)-1H-인돌-2-일]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
무수 톨루엔(0.5㎖) 중 (5-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온(실시예 3, 0.057g)의 현탁액을 N2 대기하에 Pd(OH)2(0.001g)으로 처리하였다. 이어서 수득한 혼합물을 3-메톡시페닐보론산(0.057g) 및 이어서 K3PO4(0.12g)으로 처리하고 95℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 물(2㎖) 및 톨루엔(10㎖)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 염수(2㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 수득한 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(0-12% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(0.005g)을 수득하였다.
실시예 76의 표제 화합물을 실시예 75의 일반적인 과정에 따라 제조하였다.
실시예 76
(4-메틸-피페라진-1-일)-(5-p-톨릴-1H-인돌-2-일)-메탄온
실시예 77
(5-클로로-7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
F. 생물학적 실시예
실시예 1
재조합체 사람 히스타민 H 4 수용체에 대한 결합 검정
SK-N-MC 세포 또는 COS7 세포를 pH4R로 일시적으로 형질감염시키고 150㎝2 조직 배양 디쉬에서 배양하였다. 세포를 염수로 세척하고, 세포 스크래퍼(scraper)로 스크랩하고 원심분리(1000rpm, 5분)하여 수집하였다. 20mM 트리스-HCl 중 세포 펠렛을 폴리트론 조직 균질기를 사용하여 고속에서 10분 동안 균질화시켜 세포막을 제조하였다. 균질물을 1000rpm에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 이어서 상층액을 수집하고 20,000xg에서 25분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50mM 트리스-HCl에 재현탁시켰다. 세포막을 과량의 히스타민(10000nM)의 존재 또는 부재하에 3H-히스타민(5nM-70nM)과 항온처리하였다. 실온에서 45분 동안 항온처리하였다. 막을 왓트만(Whatman) GF/C 여과기 상에서 급속 여과시켜 수거하고 빙냉 50mM 트리스 HCl로 4회 세척하였다. 이어서 여과기를 건조시키고, 섬광체와 혼합하고 방사선에 대해 계수하였다. 사람 히스타민 H4 수용체를 발현하는 SK-N-MC 또는 COS7 세포를 사용하여 각종 농도의 시험할 억제제 또는 화합물의 존재하에 상기한 반응물을 항온처리함으로써 다른 화합물의 결합 친화도 및 3H-리간드 결합을 대체시키는 능력을 측정하였다. 3H-히스타민을 사용한 경쟁 결합 연구에 대해, Ki 값은 문헌[참조: Y.-C. Cheng and W.H. Prusoff, 여기서, Ki=(IC50)/(1+([L]/(KD)]에 따라 5nM의 실험적으로 측정된 KD 값 및 5nM의 리간드 농도를 기준으로 하여 계산하였다.
실시예 2
히스타민 H 4 수용체 길항제에 의한 마우스에서의 자이모산 유도성 복막염의 억제
당해 실시예는 히스타민 H4 수용체 길항제가 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)의 세포벽 상의 불용성 다당류 성분인 자이모산에 의해 유도된 복막염을 막을 수 있다는 발견을 입증한다. 이는 통상 마우스에서 복막염을 유도하기 위해 사용되며 비만세포 의존성 방법으로 작용하는 것으로 나타난다.
재료 및 방법
동물
수컷 이계교배된 스위스 알비노 마우스를 제조원[Bantin 및 Kingman(T.O. strain; Hull, Humberside)]에서 구입하고 수도수를 자유급수하며 표준 급이 펠렛 식단 및 12:00시간 낮/밤 주기로 유지시켰다. 모든 동물을 실험 전 적어도 3일 동안 사육하며 실험 당일 체중이 약 30g에 이르도록 하였다. 이러한 특수 실험을 위한 체중은 30.5±0.3g(n=32)였다. 하기한 피하 및 복강내 치료를 위해 동물을 할로탄을 사용하여 짧게(30 내지 60초) 마취시켰다.
약물 처리 및 실험 설계
약물은 실온에서 암실에 저장하였다. 실험 당일, 약물을 하기한 바와 같이 멸균 PBS에 용해시키고 충분히 교반하였다.
화학적 실시예 1로부터의 화합물을 10mg/5㎖로 제조하고 5㎖/kg으로 주입하였다. 이메티트를 5mg/5㎖로 제조하고 5㎖/kg으로 주입하였다. 티오페라미드를 5mg/5㎖로 제조하고 5㎖/kg으로 주입하였다.
시점 -15분: 화합물 또는 PBS를 보고된 용량으로 피하내로 투여하였다.
시점 0: 시점 0에, 마우스에 자이모산 A(Sigma) 1mg을 복강내로 투여하였다.
시점 +2시간: 화합물 또는 PBS를 보고된 용량으로 피하내로 투여하였다.
시점 +4시간: 복강을 3mM EDTA를 함유하는 PBS 3㎖로 4시간 후에 세척하였고, 세척액의 분취액(100㎕)을 흡수시키고 터크(Turk's) 용액(3% 아세트산 중 0.01% 크리스탈 바이올렛)에 1:10으로 희석시켜 이동한 백혈구 수를 측정하였다. 이어서 당해 샘플을 교반하고 염색된 세포 용액 10㎕를 Neubauer 혈구계에 두었다. 광현미경(Olympus B061)을 사용하여 감별 세포 계수를 수행하였다. 이들의 색채 특성 및 이들의 핵 및 세포질 외양을 고려하여, 다형핵 백혈구(PMN; >95% 친전자체)를 용이하게 확인할 수 있었다.
실험 그룹은 아래에 기술되어 있다:
PBS + 자이모산, n = 8
실시예 1로부터의 화합물 + 자이모산, n = 8
이메티트 + 자이모산, n = 8
티오페라미드 + 자이모산, n= 8
통계
1마리의 마우스에 대한 데이타를 나타내며, 또한, 그룹 당 8마리의 마우스의 평균 ±SD 또는 표준 오차(SE)를 나타낸다. 억제율(%) 또한 나타낸다. 통계 차이는 Bonferroni의 사후 시험(Bonferroni's post-hoc test)에 따라 Anova에 의해 측되었다.
결과
데이타 분석으로부터, 자이모산이 4시간 시점에서 강해진 백혈구 혈관외유출 반응을 유도하였음을 확인할 수 있다. 화합물 1 10mg/kg의 처리는 PMN 유입을 현저히 감소시켰다(PBS 그룹을 표 1의 화합물 1 그룹에 비교하여). 억제율은 60%를 초과하였다. 이메티트(5mg/kg)는 불활성이었던 반면, 티오페라미드 5mg/kg에 의해서는 현저한 억제 효과가 나타났다.
결론
결론적으로, 당해 연구는 10mg/kg으로 제공된 히스타민 H4 수용체 길항제, 화합물 1이, 세포 점증의 실험 모델에서 자이모산의 마우스 복강내로의 국소 적용에 대한 반응으로 PMN 축적을 감소시키는 데 효과적임을 입증한다. 추가로, 이중 H3/H4 수용체 길항제인 티오페라미드도 또한, 효과적이다. 이중 H3/H4 수용체 효능제, 이메티트는 어떠한 효과도 갖지 않는다. 이는 히스타민 H4 수용체가 자이모산에 의해 유도된 염증을 억제할 수 있음을 나타낸다.
실시예 3
히스타민 H 4 수용체 길항제에 의한 마우스에서의 나트륨 요산염 결정 유도성 복막염의 억제
당해 실시예는 히스타민 H4 수용체 길항제가 나트륨 요산염 결정에 의해 유도된 복막염을 막을 수 있다는 최초의 발견을 입증한다. 이러한 결정은 급성 통풍 관절염과 관련된 염증의 제1의 원인이다.
재료 및 방법
동물
수컷 이계교배된 스위스 알비노 마우스를 제조원[Bantin 및 Kingman(T.O. strain; Hull, Humberside)]에서 구입하고 수도수를 자유급수하며 표준 급이 펠렛 식단 및 12:00시간 명/암 주기로 유지시켰다. 모든 동물을 실험 전 적어도 3일 동안 사육하며 실험 당일 체중이 약 30g에 이르도록 하였다. 이러한 특수 실험을 위한 체중은 30 ±1g(n=32)이었다.
약물 처리 및 실험 설계
화합물 1을 실온에서 임실에서 저장하였다. 실험 당일, 화합물 1을 인산완충염(PBS)에 농도 3mg/㎖이 되도록 용해시켰다. 시점 -15분에, 화합물 1을 10mg/kg의 용량으로 피하내로 투여한 반면, 대조군에는 비히클(10㎖/kg)만을 투여하였다. 시점 0에, 마우스에 일나트륨 요산염 결정(MSU) 3mg을 복강내로 투여하였다. 시점 +2시간 및 시점 +4시간에, 화합물 1(10mg/kg) 또는 비히클(10㎖/kg)을 피하내로 주입하였다.
시점 +6시간: 6시간 후에 3mM EDTA를 함유하는 PBS 3㎖로 복강을 세척하고, 세척액의 분취액(100㎕)을 흡수시키고 및 터크 용액(3% 아세트산 중 0.01% 크리스탈 바이올렛)에 1:10으로 희석시켜 이동한 백혈구수를 측정하였다. 이어서 당해 샘플을 교반하고 염색된 세포 용액 10㎕를 Neubauer 혈구계에 두었다. 광현미경(Olympus B061)을 사용하여 감별 세포 계수를 수행하였다. 이들의 색채 특성 및 이들의 핵 및 세포질 외양을 고려하여, 다형핵 백혈구(PMN; >95% 친전자체)를 용이하게 확인할 수 있었다.
실험 그룹은 아래에 기술되어 있다:
비히클 + MSU 결정 n=8
화합물 1 + MSU 결정 n=8
통계
1마리의 마우스에 대한 데이타를 나타내고, 또한, 그룹 당 (n)마리의 마우스의 평균 ±SE로서 나타낸다. 통계 차이는 스튜던트 t 시험(Student's t test)에 의해 측정하였다. 0.05 미만의 P 값이 유의적으로 받아들여졌다.
결과
마우스를 15분, +2시간 및 +4시간에 PBS(10㎖/kg) 또는 화합물 1(10㎖/kg)로 처리하고 시점 0에 MSU 결정 3mg으로 처리하였다. 복강내로의 PMN 유입은 세척액의 수집 및 실험 부분에 기술한 바와 같은 특이적 염색 후 6시간 시점에 측정하였다.
결론
예상대로, MSU 결정은 6시간 시점에 강해진 PMN 세포외유출을 유도하였다. 특이적 히스타민 H4 수용체 길항제, 화합물 1을 사용한 처리는, PMN 이동을 현저히 감소시켰고(표 2); 억제율은 24%였다. 결론적으로, 당해 연구는 히스타민 H4 수용체 길항제가, 세포 점증의 실험 모델에서 MSU 결정의 마우스 복강내로의 국소 적용에 대한 반응으로 PMN 축적을 감소시키는 데 효과적임을 입증한다.
실시예 4
히스타민 H 4 수용체 길항제에 의한 마우스내의 파두유 유도성 국소 염증의 억제
당해 실시예는 히스타민 H4 수용체 길항제가 파두유의 국소 적용과 관련된 염증을 막을 수 있다는 발견을 입증한다.
재료 및 방법
동물
체중 22 ±1g의 수컷 및 암컷 ICR 기원 마우스를 사용하였다. 5마리의 동물에 대한 공간 할당은 45 ×23 ×15㎝였다. 마우스를 APEC R 우리에서 사육하였다. 모든 동물은 12시간 명/암 주기를 갖는 제어된 온도(22℃-24℃) 및 습도(60%-80%) 환경에서 유지시켰다. 마우스가 표준 실험실 사료(Lab Diet Rodent Diet, PMI Nutrition International, USA) 및 수도관수에 자유롭게 접근하도록 하였다.
화학 약품
아세톤(Wako, Japan), 파두유(Sigma, USA), 인도메타신(Sigma, USA) 및 무발열원 염수(Astar, Taiwan)
파두유 유도성 국소 염증의 프로토콜
체중 22 ±1g의 5마리의 ICR 기원 수컷 마우스의 그룹을 사용하였다. 화합물 1(10mg/kg) 및 비히클(0.9% NaCl) 및 양성 대조군 인도메타신(30mg/kg)을 파두유(20㎕ 아세톤 중 8%)를 국소 투여하기 30분 전, 2시간 후 및 4시간 후에 시험 동물에 피하내로 투여하였다. 염증 지수로서, 파두유 투여 6시간 후 Dyer 모델 ㎛ 게이지로 이염 종창을 측정하였다.
결과
결론
파두유 유도성 국소 염증 이염 종창 검정에서, 10mg/kg ×3(피하)의 용량의 히스타민 H4 수용체 길항제, 화합물 1은 비히클 대조군에 관하여 종창을 현저히 감소시켰다. 이러한 효과는 인도메타신(30mg/kg ×3)과 유사하였다. 이들 결과는 히스타민 H4 수용체 길항제가 소염제로서 작용할 수 있음을 나타낸다.
실시예 5
H 4 발현의 세포 형태 분포
제조업자의 지침에 따라 RNeasy 킷트(Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 상이한 세포로부터 RNA를 제조하였다. RNA 샘플(5㎍)을 RNA 겔상에서 전개시킨 후 나일론 블롯(Hybond, Amersham Parmacia Biotech, Piscataway, NJ))으로 밤새 옮겼다. 당해 블롯을 30분 동안 68℃에서 ExpressHyb 용액(CLONTECH)으로 예비-하이브리드화시켰다. H4 수용체 DNA를 레디프라딤(rediprime) II 킷트(Amersham Pharmacia Biotech)를 사용하여 레이블링시켰다. 당해 블롯을 2시간 동안 68℃에서 하이브리드화시킨 후, 40분 동안 실온에서 제1 세척 단계(23 SSC 및 0.05% SDS)에 적용시키고, 40분 동안 50℃에서 제2 세척 단계(0.13SSC 및 0.1% SDS)에 적용시켰다. 당해 블롯을 27℃에서 2개의 강화 스크린을 갖는 X-선 필름에 밤새 노출시켰다.
결론
노던 블롯 결과는 H4 수용체가 골수-기원 비만세포(BMMC) 복강 비만세포 및 호산구상에 발현됨을 나타낸다. 이들 양성 결과는 공개 문헌(예: 배경기술 부분의 문헌[참조: Oda et al., Nguyen et al., 및 Morse et al]과 일치한다. 그러나, 노던 블롯 실험의 음성 결과(예: 호중구에 의해서는 명백하게 측정가능한 수준의 H4 수용체가 발현되지 않는다는 발견)는 상기 문헌의 발견과 다소 상이하다. 이는 사용한 방법학의 상이함에 의해 설명될 수 있다. 추가 조사가 또한, 이러한 문제를 명백히 할 수 있다.
노던 블롯에 의한 H4 발현의 세포 형태 분포
종 세포 형태 H4
인간 호산구증다증미성숙 수지상 세포(immature dendritic cell)성숙 수지상 세포CD14+ 모노CD4+ T 세포CD8+ T 세포B 세포뉴트로필 +-------
마우스 호산구증다증복막 비만 세포(peritoneal mast cell)BMMCBM 유도된 대식세포복막 대식세포CD4+ T 세포B 세포 +++----
G. 다른 양태
본 발명의 특징 및 이익은 당해 분야의 숙련가에게 명백하다. 요약, 상세한 설명, 배경기술, 실시예 및 청구항을 포함하는 본원을 근거로 하여, 당해 분야의 숙련가는 각종 조건 및 용법에 변형 및 응용을 가할 수 있을 것이다. 본원에 기술된 문헌은 이의 전문이 참조의 목적으로 인용되어 있다. 이들 다른 양태 또한 본 발명의 영역 내에 포함된다.

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드를 포함하는 조성물을 약제학적 유효량으로 알레르기성 비염 환자에게 투여함을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    X4는 NR1{여기서, R1은 Ra, RaRb-, Ra-O-Rb- 또는 (Rc)(Rd)N-Rb-[여기서, Ra는 H, 시아노, -(C=O)N(Rc)(Rd), -C(=NH)(NH2), C1-10알킬, C3-8알케닐, C3-8사이클로알킬, C2-5헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐이고, Rb는 C1-8알킬렌, C2-8알케닐렌, C3-8사이클로알킬렌, 2가 C3-8헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐렌이고, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C3-8사이클로알킬 또는 페닐이다]이다} 또는 S이고,
    R2'는 H, 메틸, 에틸, NRpRq, -(CO)NRpRq, -(CO)ORr, -CH2NRpRq 또는 CH2ORr[여기서, Rp, Rq 및 Rr는 독립적으로 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, (C3-6사이클로알킬)(C1-2알킬렌), 벤질 및 펜에틸로부터 선택되거나, Rp와 Rq는, 이들이 부착된 질소와 함께, O, S 및 N로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1개를 갖거나 갖지 않는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이며,
    R3'는 H, 메틸, 에틸, NRsRt, -(CO)NRsRt, -(CO)ORu, -CH2NRsRt 또는 CH2ORu[여기서, Rs, Rt 및 Ru는 독립적으로 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, (C3-6사이클로알킬)(C1-2알킬렌), 벤질 및 펜에틸로부터 선택되거나, Rs와 Rt는, 이들이 부착된 질소와 함께, O, S 및 N로부터 선택된 추가의 헤테로원자 1개를 갖거나 갖지 않는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다]이고,
    R5'는 메틸, 에틸 또는 H이며,
    R6'는 메틸, 에틸 또는 H이고,
    R7'은 메틸, 에틸 또는 H이며,
    X1은 CR3[여기서, R3은 F, Cl, Br, CHO, Rf, RfRg-, Rf-O-Rg- 또는 (Rh)(Ri)N-Rg-(여기서, Rf는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, C2-5헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐이고, Rg는 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌, C3-6사이클로알킬렌, 2가 C3-6헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐렌이고, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 또는 페닐이다)이다]이며,
    X2는 NRe(여기서, Re는 H 또는 C1-6알킬이다) 또는 0이고,
    X3은 N이며,
    Z는 =O 또는 =S이고,
    R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, COOH, OH, 니트로, 아미노, 시아노, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬이며,
    R5는 H, F, Cl, Br, I, (C=O)Rj, OH, 니트로, NRjRk, 시아노, 페닐, -OCH2-Ph, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬[여기서, Rj와 Rk는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 하이드록시, 페닐, 벤젤, 펜에틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된다]이고,
    R7은 H, F, Cl, Br, I, (C=O)Rm, OH, 니트로, NRlRm, 시아노, 페닐, -OCH2-Ph, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬[여기서, Rl과 Rm은 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, 하이드록시, 페닐, 벤젤, 펜에틸 및 C1-6알콕시로부터 선택된다]이며,
    위에서 언급한 하이드로카빌(알킬, 알콕시, 페닐, 벤질, 사이클로알킬 등을 포함함) 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹은 각각 독립적으로 C1-3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    n은 0, 1 또는 2[여기서, n이 2인 경우, 잔기 -(CHR5')n=2는 -(CHR5'-CHR7')-이고, 여기서 CHR5'는 CHR6'와 CHR7'와의 사이에 위치한다]이며,
    단 Z가 O인 경우, R1, R2', R3, R4, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 H 이외의 것이고,
    Z가 O이고 n이 1이며 R4, R5, R6, R7, R2', R3', R5' 및 R6'가 각각 H인 경우, (a) X2가 NH이면, R1은 (i) 메틸, 피리딜, 페닐 또는 벤질이 아니고, (b) X2가 O이면, R1은 메틸이 아니며,
    Z가 O이고 X2가 NH이며 n이 1이고 R1이 메틸이며 R4, R6, R7, R2', R3', R5' 및 R6'가 각각 H인 경우, R5는 메톡시가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 조성물이 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드를 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ib에서,
    R1은 Ra, RaRb-, Ra-O-Rb- 또는 (Rc)(Rd)N-Rb-[여기서, Ra는 H, C1-10알킬, C3-8알케닐, C3-8사이클로알킬, C2-5헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐이고, Rb는 C1-8알킬렌, C2-8알케닐렌, C3-8사이클로알킬렌, 2가 C3-8헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐렌이고, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, C3-8알케닐, C3-8사이클로알킬 또는 페닐이다]이고,
    R2는 오르토 또는 메타 위치에 존재하며, R2는 메틸 또는 H이며,
    X1은 CR3[여기서, R3은 F, Cl, Br, Rf, RfRg-, Rf-O-Rg- 또는 (Rh)(Ri)N-Rg-(여기서, Rf는 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬, C2-5헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐이고, Rg는 C1-6알킬렌, C2-6알케닐렌, C3-6사이클로알킬렌, 2가 C3-6헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐렌이며, Rh 및 Ri는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6사이클로알킬 또는 페닐이다)이다]이고,
    X2는 NRe(여기서, Re는 H 또는 C1-6알킬이다) 또는 O이며,
    X3은 N이고,
    Z는 =O 또는 =S이며,
    R4 및 R6은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, COOH, OH, 니트로, 아미노, 시아노, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬이고,
    R5는 H, F, Cl, Br, I, (C=O)Rj, OH, 니트로, NRjRk, 시아노, -OCH2-Ph, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬(여기서, Rj와 Rk는 각각 독립적으로 H, Cl-6알킬, 하이드록시, 페닐, 벤질, 펜에틸 및 Cl-6알콕시로부터 선택된다)이며,
    R7은 H, F, Cl, Br, I, (C=O)Rm, OH, 니트로, NRlRm, 시아노, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬(여기서, Rl과 Rm은 각각 독립적으로 H, Cl-6알킬, 하이드록시, 페닐, 벤질, 펜에틸 및 Cl-6알콕시로부터 선택된다)이고,
    위에서 언급한 하이드로카빌 또는 헤테로사이클릭 그룹은 각각 독립적으로 C1-3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환되고,
    단 Z가 O인 경우, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 H 이외의 것이다.
  3. 제1항에 있어서, 조성물이
    R1이 Ra, RaRb-, Ra-O-Rb- 또는 (Rc)(Rd)N-Rb-[여기서, Ra는 H, C1-10알킬, C2-5알케닐, C3-8사이클로알킬, C2-5헤테로사이클릭 라디칼 또는 페닐이고, Rb는 C1-6알킬렌 또는 C2-8알케닐렌이고, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C3-8사이클로알킬 또는 페닐이다]이고,
    R2'가 메틸 또는 H이고,
    R3'는 메틸 또는 H이며,
    R5'가 메틸 또는 H이고,
    R6'가 메틸 또는 H이며,
    R7'가 메틸 또는 H이고,
    X1이 CR3(여기서, R3는 F, Cl, Br, 메틸, 에틸 또는 프로필이다)이며,
    X2가 NRe(여기서, Re는 H 또는 C1-6알킬이다) 또는 O이고,
    X3이 N이고,
    Z가 =O 또는 =S이며,
    R4 및 R6이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, COOH, OH, 니트로, 아미노, 시아노, C1-3알콕시 또는 C1-3알킬이고,
    R5가 H, F, Cl, Br, I, (C=O)Rj, OH, 니트로, NRjRk, 시아노, -OCH2-Ph, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬[여기서, Rj와 Rk는 독립적으로 H, Cl-6알킬, 하이드록시, 페닐, 벤질, 펜에틸 및 Cl-6알콕시로부터 선택된다]이며,
    R7이 H, F, Cl, Br, I, (C=O)Rm, OH, 니트로, NRlRm, 시아노, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬[여기서, Rl과 Rm은 독립적으로 H, Cl-6알킬, 하이드록시, 페닐, 벤질, 펜에틸 및 Cl-6알콕시로부터 선택된다]이고,
    위에서 언급한 하이드로카빌 또는 헤테로사이클릭 그룹이 각각 독립적으로 C1-3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체로 임의 치환되며,
    n이 1이고,
    단 Z가 O인 경우, R1, R2', R3, R4, R5, R6 및 R7 중 1개 이상은 H 이외의 것인 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 에스테르 또는 아미드를 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  4. 제1항에 있어서, 조성물이
    R1이 H, 메틸 또는 에틸이고,
    R2'와 R3' 중 1개는 메틸이고, 다른 1개는 H이며,
    R1이 H인 경우, R2는 H가 아니고,
    X1이 CR3(여기서, R3는 H, F, Cl 또는 Br이다)이고,
    X2가 NRe(여기서, Re는 H 또는 C1-3알킬이다) 또는 O이며,
    Z가 =O 또는 =S이고,
    R4 및 R6이 각각 독립적으로 H, OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 아미노이며,
    R5가 H, F, Cl, Br, COOH, OH, 아미노, 시아노, C1-4알콕시 또는 C1-4알킬이고,
    R7이 H, F, Cl, Br, C1-4알킬, C1-4알콕시, 시아노 또는 아미노이며,
    단 R5와 R7 중 1개 이상은 H가 아닌 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  5. 제1항에 있어서, 조성물이
    R1이 H, 메틸 또는 에틸이고,
    R2'와 R3'이 독립적으로 메틸 또는 H이고,
    X1이 CR3(여기서, R3은 H, F 또는 Cl이다) 또는 N이고,
    X2가 NRe(여기서, Re는 H 또는 C1-6알킬이다) 또는 O이고,
    Z가 =O 또는 =S이며,
    R4와 R6이 각각 H이고,
    R5가 H, F, Cl, Br, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
    R7이 H, F, Cl, Br 또는 C1-4알킬이고,
    단 R5와 R7 중 1개 이상은 H가 아닌 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  6. 제1항에 있어서, 조성물이 X2가 N인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  7. 제1항에 있어서, 조성물이 X2가 O인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  8. 제1항에 있어서, 조성물이 R1이 H, 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  9. 제1항에 있어서, 조성물이 R1이 메틸인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  10. 제1항에 있어서, 조성물이 R2'가 H인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  11. 제1항에 있어서, 조성물이 R2'가 메틸인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  12. 제1항에 있어서, 조성물이 R3이 H 또는 Cl인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  13. 제12항에 있어서, 조성물이 R3이 Cl인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  14. 제1항에 있어서, 조성물이 R5가 F, Cl, Br 또는 메틸이고, R7이 F, Cl 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  15. 제1항에 있어서, 조성물이 R5 및 R7이 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br 및 메틸로부터 선택되고, 단 R5와 R7 중 1개 이상은 H가 아닌 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  16. 제1항에 있어서, 조성물이 R4 및 R6이 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 Cl인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  17. 제1항에 있어서, 조성물이 R3가 H 또는 Cl이고, R5가 F, Cl, Br 또는 메틸이며, R7이 H, F, Cl 또는 Br인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  18. 제17항에 있어서, 조성물이 R4 및 R6이 각각 독립적으로 H, 메틸 또는 Cl인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  19. 제1항에 있어서, 조성물이 Z가 =S인 화학식 I의 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  20. 제1항에 있어서, 조성물이
    (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (7-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5,7-디클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-클로로-7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
    (3,5-디클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  21. 제1항에 있어서, 조성물이
    (6-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (1H-인돌-2-일)-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (7-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-브로모-벤조푸란-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
    (1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄티온으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  22. 제1항에 있어서, 조성물이
    (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
    (5,7-디클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  23. 제1항에 있어서, 조성물이
    (4-메틸-피페라진-1-일)-(5-트리플루오로메틸-1H-인돌-2-일)-메탄온,
    (7-아미노-5-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-아미노-7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (7-아미노-5-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-아미노-7-브로모-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-플루오로-7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (7-플루오로-5-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (6-브로모-5-하이드록시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-브로모-6-하이드록시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (6-브로모-7-하이드록시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (4-브로모-7-하이드록시-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (6-브로모-7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
    (4-브로모-7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  24. 제1항에 있어서, 조성물이
    (5,7-디클로로-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일-메탄온,
    (5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-피페라진-1-일-메탄온,
    (5,7-디플루오로-1H-인돌-2-일)-(3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
    (4,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  25. 제1항에 있어서, 조성물이
    1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-4-메틸-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-1-메틸-피페라진-2-카복실산 메틸 에스테르,
    4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-1-메틸-피페라진-2-카복실산 아미드,
    1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-4-메틸-피페라진-2-카복실산 아미드,
    4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-1-메틸-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
    1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-4-메틸-피페라진-2-카복실산 메틸아미드,
    4-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-1-메틸-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
    1-(5-클로로-1H-인돌-2-카보닐)-4-메틸-피페라진-2-카복실산 디메틸아미드,
    (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(3-하이드록시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(3-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(2-메톡시메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-3-메틸아미노메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-2-메틸아미노메틸-피페라진-1-일)메탄온,
    (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(3-디메틸아미노메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및
    (5-클로로-1H-인돌-2-일)-(2-디메틸아미노메틸-4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온으로부터 선택된 화합물을 포함하는, 환자의 알레르기성 비염의 치료방법.
  26. 화합물 (5-클로로-7-메틸-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온.
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