JP2019199463A - エチルセルロースで改質された糖又は糖アルコール顆粒を含む口腔崩壊錠 - Google Patents

Abstract

【課題】エチルセルロース溶液で湿式造粒して表面改質した糖又は糖アルコール顆粒を主賦形剤として含む口腔崩壊錠を提供する。【解決手段】糖又は糖アルコールをエチルセルロース溶液で表面改質した顆粒形態の主賦形剤を適用することによって、低圧打錠でも高い硬度を得ることができ、打錠障害なく実生産適用が可能であり、薬剤の製造、運搬、保管、分包、調製作業時の取扱中にも崩れず、高湿度条件下に長期間貯蔵しても硬度の低下及び崩壊の遅延を抑制できる優れた口腔崩壊錠を得ることができる。【選択図】図１

Description

本発明は、口腔崩壊錠に関し、特に、糖又は糖アルコールをエチルセルロース溶液で湿式造粒して表面改質して使用することによって、低圧打錠でも高い硬度を得ることができ、打錠障害なく実生産適用が可能であり、長期間貯蔵しても硬度の低下及び崩壊の遅延を抑制することができる口腔崩壊錠に関する。

薬物を体内に供給するための錠剤型の製剤は、長い間、便利で有用に使用されてきた。

しかし、多くの人々が錠剤を飲み込むことに不安を感じるだけでなく、手の震えや嚥下障害を持つ老人、錠剤を飲み込むことができないことから、シロップの形態にして飲ませたり錠剤を砕けて水に混ぜて飲ませたりしなければならない幼小児、旅行などのように水を入手し難い場合、腎臓病患者のような水分摂取制限患者、寝たきりの状態にあり、薬物を服用するために起き上がることが困難である患者などにとって、錠剤は依然として不便な剤形である。

このような不便さを改善するために開発されたものが口腔崩壊錠（Ｏｒａｌｌｙ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ）である。口腔崩壊錠は、口腔内で唾液によって数秒〜数十秒で錠剤が崩壊し、水無しにも服用可能にした錠剤の形態である。口腔崩壊錠は、速崩錠（Ｆａｓｔ Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ）、迅速溶融錠（Ｒａｐｉｄｌｙ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ）、口腔内拡散錠（Ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ Ｔａｂｌｅｔ）、速溶錠（Ｆａｓｔ Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ）、迅速崩壊錠（Ｒａｐｉｄｌｙ Ｅｒｏｄｉｎｇ Ｔａｂｌｅｔ）などの様々な名で呼ばれる。

このような口腔崩壊錠の主賦形剤として、糖、糖アルコールなどが使用されている。しかし、糖又は糖アルコールは打錠性がよくないことから、これを主賦形剤として使用する場合、結晶セルロースのような機能性賦形剤を混合したり、滑沢剤の量を増加する等して打錠性を高めようとしている。

しかしながら、こうすると、口腔崩壊錠を投与した時、食感が悪く、異物感が感じられ、崩壊時間が長くなるという問題点につながる。

大韓民国公開特許公報第１０−２００５−０１１８７７５号 大韓民国登録特許公報第１０−１５５４３７４号 大韓民国公開特許公報第１０−２０１３−０００９４１６号 大韓民国登録特許公報第１０−１５３１０３０号

上記の問題点を解決するために、本発明は、糖又は糖アルコールをエチルセルロース溶液で湿式造粒して表面改質し、口腔崩壊錠に適用することによって、低圧打錠でも高い硬度を得ることができ、打錠障害なく実生産適用が可能であり、薬剤の製造、運搬、保管、分包、調製作業のとき、取扱中にも崩れず、高湿度条件下に長期間貯蔵しても、硬度の低下及び崩壊の遅延を抑制できる口腔崩壊錠を提供することを目的とする。

上記の目的を達成するために、本発明では、
エチルセルロース溶液で湿式造粒して表面改質した糖又は糖アルコール顆粒を主賦形剤として含む口腔崩壊錠を提供する。

前記口腔崩壊錠において、前記糖は、グルコース、マルトース、デキストロース、ラクトース、トレハロース及び白糖の中から選択された１種以上が好ましい。

前記口腔崩壊錠において、前記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール及びラクチトールの中から選択された１種以上が好ましい。

前記口腔崩壊錠において、前記エチルセルロースは、６〜５５ｃｐｓの粘度を有することが好ましい。

前記口腔崩壊錠において、前記糖又は糖アルコール顆粒は、糖又は糖アルコールとエチルセルロース溶液を、固形分基準で、１０：１〜８０：１の重量比で混合して造粒されることが好ましい。

前記口腔崩壊錠において、前記エチルセルロースで改質された糖又は糖アルコールは、口腔崩壊錠の全重量に対して、３５〜８０重量％含まれることが好ましい。

前記口腔崩壊錠において、前記エチルセルロースで改質された糖又は糖アルコールは、口腔崩壊錠の全重量に対して、６０〜８０重量％含まれることが好ましい。

前記口腔崩壊錠は、崩壊剤をさらに含むことができる。
前記口腔崩壊錠において、前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムの中から選択された１種以上が好ましい。

前記口腔崩壊錠において、前記エチルセルロース溶液は、エタノールにエチルセルロースを分散させたものが好ましい。

前記口腔崩壊錠において、前記湿式造粒は、流動層造粒法を使用することが好ましい。

前記口腔崩壊錠において、前記流動層造粒法において流動化剤としては硬質無水ケイ酸を使用することが好ましい。

前記口腔崩壊錠において、前記流動化剤は、主賦形剤の固形分の全重量に対して、０．１〜１．０重量％使用することが好ましい。

本発明の糖又は糖アルコールをエチルセルロース溶液で表面改質した顆粒形態の主賦形剤は、エチルセルロースが錠剤の骨格を保持することから打錠性に優れ、口腔内投与時には水路として働き、迅速な崩壊を妨害しない。このような主賦形剤を口腔崩壊錠に適用することによって、低圧打錠でも高い硬度を得ることができ、打錠障害なく実生産適用が可能であり、薬剤の製造、運搬、保管、分包、調製作業のとき、取扱中にも崩れず、高湿度条件下に長期間貯蔵しても、硬度の低下及び崩壊の遅延を抑制することができる。

実施例５及び比較例６の試料に対して、打錠圧による硬度を確認した結果を示すグラフである。

本発明の口腔崩壊錠は、エチルセルロース溶液で湿式造粒して表面改質した糖又は糖アルコール顆粒を主賦形剤として使用することを特徴とする。

エチルセルロース溶液で湿式造粒して表面改質した糖又は糖アルコール顆粒は、次のように製造する。

糖としては、グルコース、マルトース、デキストロース、ラクトース、トレハロース、白糖などを使用することができ、糖アルコールとしては、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、ラクチトールなどを使用することができる。マンニトールを使用することがより好ましい。

糖又は糖アルコールを湿式造粒するための物質としては、エチルセルロース溶液を使用する。エチルセルロース溶液の溶媒としては、エタノールを使用することが好ましく、７５％エタノールを使用することが特に好ましい。エタノールにエチルセルロースを分散させてエチルセルロース溶液を製造する。

エチルセルロースは、６〜５５ｃｐｓの粘度を持つものを使用することが好ましい。最も好ましくは、６〜１１ｃｐｓの粘度を有するものを使用することができる。６〜１１ｃｐｓ粘度を有するエチルセルロースで湿式造粒すると適度の顆粒サイズになり、崩壊時間を短縮させ得るわけである。

糖又は糖アルコールをエチルセルロース溶液で湿式造粒して糖又は糖アルコールの表面を改質し、顆粒化する。

この時、糖又は糖アルコールとエチルセルロース溶液は、固形分を基準に、１０：１〜８０：１の重量比で混合することが好ましい。２０：１〜３０：１の重量比で混合することがより好ましい。

造粒方法には湿式造粒法を使用することが好ましいが、湿式造粒法を使用すると、乾式造粒法を使用する場合に比べて、均一な粒子径を得ることができ、微粉の比率が減少し、一般的に成形性の良い顆粒が得られるためである。

湿式造粒法には、流動層造粒法、撹拌造粒法、円筒押出造粒法、転動流動層造粒コーティング法、噴霧乾燥法などといった通常の湿式造粒法を使用することができ、流動層造粒機を用いた流動層造粒法を使用することがより好ましい。

流動層造粒法は、医薬成分及び医薬品賦形剤の混合物を流動状態に維持し、結合剤などを含む溶液又は懸濁液を噴霧し、混合物同士をその結合剤によって凝集造粒させる方法である。

流動層造粒法によって主賦形剤を造粒するには、流動化剤を使用し、流動化剤としては硬質無水ケイ酸を使用することがより好ましい。流動化剤は、主賦形剤固形分の全重量に対して、０．１〜１．０重量％使用することが好ましい。

主賦形剤を造粒する時は、甘味剤、崩壊剤、着色剤、結合剤などの通常の添加剤を添加することができる。

表面改質された顆粒形態の主賦形剤は、エチルセルロースが錠剤の骨格を維持し、打錠性に優れ、口腔内投与時には水路として働き、迅速な崩壊を妨害しない。
前記主賦形剤を使用して口腔崩壊錠を製造する。

口腔崩壊錠は、前記主賦形剤を使用する以外は、通常の方法によって製造する。

主賦形剤であるエチルセルロースで改質された糖又は糖アルコールは、口腔崩壊錠の全重量に対して、３５〜８０重量％含まれることが好ましく、４５〜８０重量％含まれることがより好ましく、６０〜８０重量％含まれることが最も好ましい。

本発明の口腔崩壊錠は、エチルセルロースで改質された糖又は糖アルコールを主賦形剤とし、崩壊剤を含む。

崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウムなどを使用することができる。崩壊剤は、口腔崩壊錠の全重量に対して、６〜２５重量％含まれることが好ましく、７〜２０重量％含まれることがより好ましく、８〜１５重量％含まれることが最も好ましい。

本発明の口腔崩壊錠は、結合剤、滑沢剤、甘味剤、副賦形剤、界面活性剤、酸味料、発泡剤、安定化剤、着香剤（香料）、着色剤、防腐剤、ｐＨ調節剤などを、錠剤の崩壊性を損傷しない範囲でさらに含むことができる。

結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、部分アルファ化（α化）デンプン、ポビドン、アラビアガム、プルラン、デキストリンなどを使用することができる。結合剤としては部分アルファ化デンプンを使用することがより好ましいが、部分アルファ化デンプンは、結合剤として十分の効果を発揮して良好な造粒性を示し、錠剤硬度を保持する一方で、錠剤の崩壊性を妨害しないためである。

滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ベヘン酸グリセリル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどを使用することができる。中でも、ステアリン酸マグネシウムを使用することがより好ましいが、少量の添加で十分の滑沢効果を得ることができるわけである。

甘味剤は、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、スクラロース、ステビオシド、ネオヘスペリジン、アリテーム、アセスルファムカリウムなどを使用することができる。

副賦形剤は、改質されていない糖や糖アルコール、微結晶質セルロース、とうもろこしデンプン、デンプン加水分解物（デキストリン、マルトデキストリンなど）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、硬化油、タルクなどを使用することができる。

界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、脂肪酸グリセリンエステル、ラウリル硫酸ナトリウムなどを使用することができる。

酸味料は、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などを使用することができる。

発泡剤は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなどを使用することができる。

安定化剤は、エデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリンなどを使用することができる。

着香剤（香料）は、レモン油、オレンジ油、メントールなどを使用することができる。

着色剤は、食用赤色２号、食用青色２号、食用黄色５号、食用レーキ色素、三酸化二鉄などを使用することができる。

防腐剤は、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどを使用することができる。

ｐＨ調節剤は、クエン酸、リン酸水素カルシウム、炭酸水素ナトリウムなどを使用することができる。

混合方法は、混合、練合、造粒などの通常の方法を使用する。例えば、バーチカルグラニュレータＶＧ１０［パウレック社製］、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＬＡＢ−１、ＦＤ−３Ｓ［パウレック社製］、転動流動型コーティング造粒機ＭＰ−１０、ＭＰ−４００［パウレック社製］などの装置を使用して混合することができる。

造粒方法は、公知の方法である湿式造粒法と乾式造粒法を使用することができる。湿式造粒法の場合、流動層造粒法、撹拌造粒法、円筒押出造粒法、転動流動層造粒コーティング法、噴霧乾燥法などの通常の湿式造粒法を使用することができる。乾式造粒法の場合、ローラコンパクタなどの乾式造粒機、スラグ打錠機などの通常の乾式造粒装置を用いて造粒することができる。

乾燥方法は、真空乾燥、流動層乾燥など、錠剤の製造に通常用いられる乾燥方法とする。

打錠は、単発錠剤機（菊水製作所製）、ロータリー式錠剤プレス機（菊水製作所製）などを用いて打錠することが好ましく、３．０〜３０．０ｋＮ／ｃｍ^２、好ましくは６．０〜１２．０ｋＮ／ｃｍ^２の圧力で打錠することが好ましい。

以下、実施例を用いて本発明をより詳しく説明する。下記の実施例は本発明を例示するもので、本発明の範囲がこれに限定されるものではない。

＜製造例１＞
Ｄ−マンニトール６６．３ｇと硬質無水ケイ酸０．３５ｇを流動層造粒機（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｖｅｃｔｏｒ ＶＦＣ−ＬＡＢ Ｍｉｃｒｏ）に投入し、エチルセルロース（７ｃｐｓ）３．３３ｇを７５％エタノール１１１．０ｇに分散させた液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

＜製造例２＞
Ｄ−マンニトール６６．３ｇと硬質無水ケイ酸０．３５ｇを流動層造粒機（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｖｅｃｔｏｒ ＶＦＣ−ＬＡＢ Ｍｉｃｒｏ）に投入し、エチルセルロース（１０ｃｐｓ）３．３３ｇを７５％エタノール１１１．０ｇに分散させた液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

＜製造例３＞
Ｄ−マンニトール６６．３ｇと硬質無水ケイ酸０．３５ｇを流動層造粒機（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｖｅｃｔｏｒ ＶＦＣ−ＬＡＢ Ｍｉｃｒｏ）に投入し、エチルセルロース（５０ｃｐｓ）３．３３ｇを７５％エタノール１１１．０ｇに分散させた液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

＜製造例４＞
Ｄ−マンニトール６７．４ｇと硬質無水ケイ酸０．３５ｇを流動層造粒機（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｖｅｃｔｏｒ ＶＦＣ−ＬＡＢ Ｍｉｃｒｏ）に投入し、エチルセルロース（７ｃｐｓ）２．２６ｇを７５％エタノール７５．４ｇに分散させた液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

＜実施例１＞
上記製造例１のエチルセルロース（７ｃｐｓ）で改質したＤ−マンニトール５６．０ｇ、とうもろこしデンプン７．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．８ｇを流動層造粒機に投入して混合し、ＰＣ−１０ ２．１ｇを精製水７０．０ｇに分散させた分散液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

得られた顆粒物６６．８ｇにクロスポビドンＣＬ−ＳＦ １．９ｇ、アスパルテーム０．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合し、打錠混合物を製造した。

該打錠混合物を打錠圧６〜７ｋＮで打錠し、直径７．２ｍｍ、重量１５０ｍｇの錠剤を得た。

＜実施例２＞
上記製造例１のエチルセルロース（７ｃｐｓ）で改質したＤ−マンニトール４７．９ｇ、とうもろこしデンプン７．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．８ｇを流動層造粒機に投入して混合し、ＰＣ−１０ ２．１ｇを精製水７０．０ｇに分散させた分散液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

得られた顆粒物５８．８ｇに上記製造例４で改質されたＤ−マンニトール７．０ｇ、クロスポビドンＣＬ−ＳＦ ３．３ｇ、アスパルテーム０．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合し、打錠混合物を製造した。

該打錠混合物を打錠圧６〜７ｋＮで打錠し、直径７．２ｍｍ、重量１５０ｍｇの錠剤を得た。

＜実施例３＞
上記製造例２のエチルセルロース（１０ｃｐｓ）で改質したＤ−マンニトール５６ｇ、とうもろこしデンプン７．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．８ｇを流動層造粒機に投入して混合し、ＰＣ−１０ ２．１ｇを精製水７０．０ｇに分散させた分散液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

得られた顆粒物６６．８ｇにクロスポビドンＣＬ−ＳＦ １．９ｇ、アスパルテーム０．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合し、打錠混合物を製造した。

該打錠混合物を打錠圧６〜７ｋＮで打錠し、直径７．２ｍｍ、重量１５０ｍｇの錠剤を得た。

＜実施例４＞
上記製造例３のエチルセルロース（５０ｃｐｓ）で改質したＤ−マンニトール５６ｇ、とうもろこしデンプン７．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．８ｇを流動層造粒機に投入して混合し、ＰＣ−１０ ２．１ｇを精製水７０．０ｇに分散させた分散液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

得られた顆粒物６６．８ｇにクロスポビドンＣＬ−ＳＦ １．９ｇ、アスパルテーム０．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合し、打錠混合物を製造した。

該打錠混合物を打錠圧６〜７ｋＮで打錠し、直径７．２ｍｍ、重量１５０ｍｇの錠剤を得た。

＜実施例５＞
上記製造例１のエチルセルロース（７ｃｐｓ）で改質したＤ−マンニトール３３．４ｇ、とうもろこしデンプン４．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇを流動層造粒機に投入して混合し、ＰＣ−１０ １．２ｇを精製水４０．０ｇに分散させた分散液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

得られた顆粒物３９．５ｇにジフェンヒドラミン薬物ペレット３６．９ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合した後、クロスポビドンＣＬ−ＳＦ ２．１ｇ、アスパルテーム０．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合し、打錠混合物を製造した。

該打錠混合物を打錠圧１１〜１２ｋＮ、１５〜１６ｋＮ、２２ｋＮでそれぞれ打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２２９．２ｍｇの錠剤を得た。

＜比較例１＞
改質されていない一般Ｄ−マンニトール５４．６ｇ、とうもろこしデンプン７．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．８ｇを流動層造粒機に投入して混合し、ＰＣ−１０ ２．１ｇを精製水７０．０ｇに分散させた分散液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

得られた顆粒物６５．４ｇにクロスポビドンＣＬ−ＳＦ ３．３ｇ、アスパルテーム０．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合し、打錠混合物を製造した。

該打錠混合物を打錠圧１１〜１２ｋＮで打錠し、直径７．２ｍｍ、重量１５０ｍｇの錠剤を得た。

＜比較例２＞
改質されていない一般Ｄ−マンニトール５４．６ｇ、とうもろこしデンプン７．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．８ｇを流動層造粒機に投入して混合し、ＰＣ−１０ ２．１ｇを精製水７０．０ｇに分散させた分散液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

得られた顆粒物６５．４ｇにクロスポビドンＣＬ−ＳＦ １．９ｇ、エチルセルロース（７ｃｐｓ）粉末１．４ｇ、アスパルテーム０．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合し、打錠混合物を製造した。

該打錠混合物を打錠圧１１〜１２ｋＮで打錠し、直径７．２ｍｍ、重量１５０ｍｇの錠剤を得た。

＜比較例３＞
改質されていない一般Ｄ−マンニトール５４．６ｇ、エチルセルロース（７ｃｐｓ）粉末１．４ｇ、とうもろこしデンプン７．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．８ｇを流動層造粒機に投入して混合し、ＰＣ−１０ ２．１ｇを精製水７０．０ｇに分散させた分散液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

得られた顆粒物６６．８ｇにクロスポビドンＣＬ−ＳＦ １．９ｇ、アスパルテーム０．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合し、打錠混合物を製造した。

該打錠混合物を打錠圧１１〜１２ｋＮで打錠し、直径７．２ｍｍ、重量１５０ｍｇの錠剤を得た。

＜比較例４＞
改質されていない一般Ｄ−マンニトール５４．６ｇ、エチルセルロース（１０ｃｐｓ）粉末１．４ｇ、とうもろこしデンプン７．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．８ｇを流動層造粒機に投入して混合し、ＰＣ−１０ ２．１ｇを精製水７０．０ｇに分散させた分散液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

得られた顆粒物６６．８ｇにクロスポビドンＣＬ−ＳＦ １．９ｇ、アスパルテーム０．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合し、打錠混合物を製造した。

該打錠混合物を打錠圧１１〜１２ｋＮで打錠し、直径７．２ｍｍ、重量１５０ｍｇの錠剤を得た。

＜比較例５＞
改質されていない一般Ｄ−マンニトール５４．６ｇ、エチルセルロース（５０ｃｐｓ）粉末１．４ｇ、とうもろこしデンプン７．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．８ｇを流動層造粒機に投入して混合し、ＰＣ−１０ ２．１ｇを精製水７０．０ｇに分散させた分散液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

得られた顆粒物６６．８ｇにクロスポビドンＣＬ−ＳＦ １．９ｇ、アスパルテーム０．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合し、打錠混合物を製造した。

該打錠混合物を打錠圧１１〜１２ｋＮで打錠し、直径７．２ｍｍ、重量１５０ｍｇの錠剤を得た。

＜比較例６＞
改質されていない一般Ｄ−マンニトール３２．３ｇ、エチルセルロース（７ｃｐｓ）粉末１．１ｇ、とうもろこしデンプン４．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０ｇを流動層造粒機に投入して混合し、ＰＣ−１０ １．２ｇを精製水４０．０ｇに分散させた分散液で顆粒化した後乾燥し、顆粒物を製造した。

得られた顆粒物３９．５ｇにジフェンヒドラミン薬物ペレット３６．９ｇをポリエチレンビニール袋で混合した後、クロスポビドンＣＬ−ＳＦ ２．１ｇ、アスパルテーム０．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．６ｇを加えてポリエチレンビニール袋で混合し、打錠混合物を製造した。

該打錠混合物を打錠圧２１〜２２ｋＮ、２７ｋＮ、４０〜４２ｋＮでそれぞれ打錠し、直径９．０ｍｍ、重量２２９．２ｍｇの錠剤を得た。

［実験例］
評価方法
実施例及び比較例の試料に対して次のような方法で硬度（ｋｐ）、崩壊時間（ｓｅｃ）及び摩損度を評価した。

１．硬度
錠剤の硬度は、硬度測定機（Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｓｔ社のＰＴＢ ３１１Ｅ）を用いて測定し、５回測定した平均値で表した。

２．崩壊時間
錠剤の崩壊時間を崩壊測定器（ＯＫＡＤＡ ＳＥＩＫＯ ＣＯ．，ＬＴＤ．社のＴｒｉｃｏｒｐｔｅｓｔｅｒ）を用いて測定し、５回測定した平均値で表した。

３．摩損度
錠剤の摩損度は、大韓民国薬典第１１改正に記載されている試験法によって確認した。すなわち、まず試験前後の錠剤重量を測定し、錠剤重量の減少率を下記の数学式１によって求めた。

４．湿度無包装安定性試験
７５％湿度条件のための飽和塩溶液は、脱イオン水や精製水を用いて製造し、約５％程度の塩化物が溶液中に溶けない状態になると、溶液が飽和した状態と見なした。この飽和塩溶液をデシケーターに入れて湿度が安定化すると、検体をペトリ皿に入れて保管しながら、時間経過に伴う硬度及び崩壊時間を測定し、５回測定した平均値を表記した。

５．官能試験
３〜５名の被験者が口腔内舌上に錠剤を置いて自然に崩壊させた。その後の錠剤を口腔に含んで完全に崩壊させた時の服用感を３段階（○：良好、△：普通、×：不良）と判定し、×の判定については、その詳細な服用感を括弧中に記載した。

＜実験例１＞
硬度、摩損度、崩壊時間及び打錠障害の有無の確認
実施例１〜４、比較例１〜５の試料の硬度、摩損度、崩壊時間、打錠障害の有無を確認し、その結果を下記の表１に示した。

上記の表１の結果から、実施例の試料が硬度、摩損度、崩壊時間及び打錠障害の有無において全般的に優れていることが分かる。

＜実験例２＞
湿度無包装安定性試験方法
上記実施例１と２、比較例１と２で製造された錠剤に対する湿度無包装安定性を次のように試験した。

７５％湿度条件のための飽和塩溶液は、脱イオン水や精製水を使用して製造し、約５％程度の塩化物が溶液中に溶けない状態になると溶液が飽和した状態と見なした。

この飽和塩溶液をデシケーターに入れて湿度が安定化すると、検体をペトリ皿に入れて保管しながら、時間経過に伴う硬度及び崩壊時間を測定し、５回測定した平均値を下記の表２及び表３にそれぞれ示した。

上記の表２及び表３の結果から、時間が経過した時、実施例の試料が比較例の試料に比べて安定性に優れていることが分かる。

＜実験例３＞
硬度、摩損度及び崩壊時間の確認
実施例５及び比較例６の試料に対して硬度、摩損度、崩壊時間を確認し、その結果を下記の表４に示した。

上記の表４の結果から確認されるように、実施例５及び比較例６の試料は、同じ硬度において実施例５の試料が１０秒早い崩壊時間を示した。

＜実験例４＞
打錠性の確認
実施例５及び比較例６の試料に対して、打錠圧による硬度を確認した。その結果を下記の表５及び図１に示した。

上記の表５及び図１の結果から確認されるように、実施例５の錠剤は、比較例６の錠剤に比べて低い打錠圧で高い硬度を表した。これは、表面が改質された主賦形剤を使用することから、改質されていない主賦形剤を使用した時に比べて打錠性に優れることを示す。

＜実験例５＞
官能試験

実施例５は、崩壊が速くて服用感が良好であり、比較例６は、打錠圧を多く受けただけにペレットコーティングが薄破れ、薬物の苦味が感じられたり、残留感やザラつきが感じられるという評価を受けた。

Claims (8)

1. エチルセルロース溶液で湿式造粒して表面改質した糖又は糖アルコール顆粒を主賦形剤として含む口腔崩壊錠。
2. 前記糖は、グルコース、マルトース、デキストロース、ラクトース、トレハロース及び白糖の中から選択された１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔崩壊錠。
3. 前記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール及びラクチトールの中から選択された１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔崩壊錠。
4. 前記エチルセルロース溶液は、６〜５５ｃｐｓの粘度を有することを特徴とする、請求項１に記載の口腔崩壊錠。
5. 前記糖又は糖アルコール顆粒は、糖又は糖アルコールとエチルセルロース溶液を、固形分基準で、１０：１〜８０：１の重量比で混合して造粒されることを特徴とする、請求項１に記載の口腔崩壊錠。
6. 前記糖又は糖アルコール顆粒は、腔崩壊錠の全重量に対して３５〜８０重量％で含まれることを特徴とする、請求項１に記載の口腔崩壊錠。
7. 前記口腔崩壊錠は、崩壊剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔崩壊錠。
8. 前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムの中から選択された１種以上であることを特徴とする、請求項７に記載の口腔崩壊錠。