JP2002316923A - 口腔内速崩壊性錠 - Google Patents

口腔内速崩壊性錠

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であ
り、酸性条件では水溶性は高いが、不快な味覚を生じる
ような薬物を含有する錠剤であって、服用したときに不
快な味覚を生じることなく、口腔内で速やかに崩壊し、
消化管内で速やかに吸収され、薬効を奏することのでき
る口腔内速崩壊性錠を提供する。 【解決手段】 該薬物と水溶性酸性物質を配合し、それ
らの一方または双方をアルコール系溶媒に不溶な水溶性
コーティング剤でコーティングし、さらにアルコール系
溶媒に溶解性の水溶性結合剤および水溶性糖類を配合
し、その混合物を低圧で加圧成型後、アルコール系溶媒
で処理することにより所望の口腔内速崩壊性錠を製造す
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、口腔内速崩壊性
錠、さらに詳しくは、中性またはアルカリ性条件で水に
難溶性であり、酸性条件では水溶性は高いが不快な味覚
を生じるような薬物および水溶性酸性物質を含有する口
腔内速崩壊性錠剤であって、該薬物または水溶性酸性物
質の少なくとも一方をアルコール系溶媒に不溶な水溶性
コーティング剤でコーティングすることにより、口腔内
での崩壊過程においては薬物の不快な味覚を生じること
なく、かつ服用後速やかに薬効を発現し得る口腔内速崩
壊性錠に関する。
【０００２】
【従来の技術】塩基性薬物は遊離の化合物のままでは、
一般に中性、アルカリ性領域での水溶性が低く、摂食後
直ちに服用した場合、特に無酸症患者の場合には、服用
した薬物が十分に溶解せず、薬効発現に時間を要し、バ
イオアベイラビリティーの低下を招くなどの問題を生じ
る。このような場合、従来、速やかな薬物の溶解、薬物
の吸収性向上を図り、速やかに薬効を発現させることを
目的として、中性・アルカリ性領域で水溶性が低い薬物
は酸付加塩に変換されている。
【０００３】また、最近、速効性、易服用性のために、
口腔内速崩壊性錠や顆粒剤が用いられるようになってき
ているが、これら製剤の場合には、口腔内で薬物が溶解
し始めるため、薬物の酸付加塩の水溶性が高くても、こ
れが不快な味覚を生じる場合には、そのままでは口腔内
速崩壊性錠、顆粒剤として患者に服用させることが困難
となる。このため、薬物の酸付加塩を含有する粒子を予
め、低ｐＨ溶解性ポリマーでコーティングする等の味の
マスキング法が取られており、例えば、ＷＯ９８／３０
２０９にはシルデナフィル・クエン酸塩にヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、オイドラギットＥ１００(胃
溶性ポリマー)で順次被覆した顆粒剤が開示されてい
る。しかしながら、この場合には、胃溶性ポリマーのコ
ーティングを施しているため、摂食後の服用、とくに無
酸症患者に投与した場合には、薬物の溶出速度、薬物吸
収性(バイオアベイラビリティ)が影響され、薬効発現に
難点が生じる。
【０００４】薬物の中には、服用後直ぐに薬効発現する
ことが必要となる薬物も数多く知られている。例えば、
クオリティ・オブ・ライフ(ＱＯＬ)向上を目的とした勃
起機能不全症の治療薬としてサイクリックＧＭＰ(ｃＧ
ＭＰ)特異的ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、と
りわけ、ＰＤＥ５阻害剤が使用されており、かかる薬物
では要求に応じて性的応答を調節するため、服用後の速
やかな薬効発現が望まれている。
【０００５】しかし、ＰＤＥ５阻害剤として臨床的に使
用されているシルデナフィル・クエン酸塩の速放錠(バ
イアグラ錠)では、薬効発現を希望する約１時間前に服
用する必要があるとされており(ＷＯ００／２４３８３
第２頁)、また、シルデナフィル・クエン酸塩および結
合性崩壊剤を含む混合物を湿式造粒し、これを圧縮成型
した口腔内速崩壊性錠も知られている(特開平１０−２
９８０６２号)が、この製剤では薬物の苦味が充分に遮
断されないため製品化には至っていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】中性またはアルカリ性
条件で水に難溶性であり、かつ、酸性条件では水溶性は
高いが不快な味覚を生じる薬物を含有する製剤であっ
て、口腔内で不快な味覚を生じることなく速やかに崩壊
し、消化管で薬物の速やかな溶出、吸収が行われ、薬効
の早期発現をもたらす製剤の開発が望まれる。すなわ
ち、本発明は、中性またはアルカリ性条件で水に難溶性
であり、酸性条件では水溶性は高いが不快な味覚を生じ
る薬物を含有する口腔内速崩壊性錠およびその製法を提
供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らの研究によれ
ば、中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、酸
性条件では水溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物に、
水溶性酸性物質を配合し、かつ、これらの薬物または水
溶性酸性物質の少なくとも一方をアルコール系溶媒に不
溶な水溶性コーティング剤でコーティングすることによ
り、口腔内速崩壊性でありながら、なお口腔内では薬物
の不快な味覚が生じることなく、消化管での薬物の溶
出、吸収が図れる口腔内速崩壊性錠が得られることを見
出し、本発明を完成した。
【０００８】すなわち、本発明は、下記(１)〜(４)の成
分： (１)中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、酸
性条件では、水溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物、
(２)水溶性酸性物質、(３)アルコール系溶媒に溶解性の
水溶性結合剤、および(４)水溶性糖類、但し、(１)およ
び(２)の成分の少なくとも一方がアルコール系溶媒に不
溶な水溶性コーティング剤でコーティングされている、
を含有し、硬度が２０Ｎ以上、空隙率が２５〜５０％で
ある口腔内速崩壊性錠を提供するものである。
【０００９】本発明は、また、上記口腔内速崩壊性錠の
製法、すなわち、下記(Ａ)〜(Ｃ)： (Ａ)口腔内速崩壊性錠の成分を含有する実質的に均質な
混合物を調製する、(Ｂ)上記(Ａ)の混合物を低圧で加圧
成型する、(Ｃ)上記(Ｂ)の加圧成型で得られた錠剤をア
ルコール系溶媒で処理後、アルコール系溶媒を除去す
る、工程からなることを特徴とする、上記口腔内速崩壊
性錠の製法を提供するものである。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の口腔内速崩壊性錠は、中
性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、酸性条件
では、水溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物(１)に、
とくに無酸症の患者や摂食後すぐに服用を望む者に用い
た場合に、服用された薬物の溶解性を増大させるため
に、水溶性酸性物質(２)を配合し、さらに圧縮成型後の
アルコール系溶媒処理により錠剤の強度を高めるために
必要なアルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤(３)、
および錠剤に良好な溶解性と共に甘味を与えるための水
溶性糖類(４)を配合し、かつ、該薬物(１)および水溶性
酸性物質(２)の少なくとも一方がアルコール系溶媒に不
溶な水溶性コーティング剤でコーティングされているこ
とを特徴とする。かかるコーティング処理により、該口
腔内速崩壊性錠の製造における混合工程(Ａ)および加圧
成型工程(Ｂ)のみならず、結合剤の溶解・固化によって
硬度を向上させる工程(Ｃ)においても、不快味の発生要
因である薬物と水溶性酸性物質との接触を防ぐことがで
きる。
【００１１】また、本発明の口腔内速崩壊性錠は、口腔
内で迅速に崩壊するが、酸性物質と薬物との相互作用が
生じる前に口腔内を通過し得るため、口腔内では不快な
味覚を生じにくい。加えて、本錠剤は口腔内の少量の唾
液で崩壊するため、服用時に必ずしも水を必要とせず、
かつ、服用後は消化管上部(食道〜胃)で薬物が素早く溶
解することから、消化管内での薬物濃度を高くすること
ができ、薬物吸収性が向上し、薬物の薬効発現時間を短
縮させ得るという特長を有する。
【００１２】本発明の製剤に用いられる水溶性酸性物質
としては、ｐＫａが５以下、好ましくは４以下であっ
て、水溶性(２５℃)が５ｍｇ／ｍｌ以上のものであり、
好ましくは有機酸、具体的にはフマル酸、酒石酸、コハ
ク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、またはアスパラギン
酸が挙げられる。これら有機酸は単独で、または２種以
上を組合せて用いられる。
【００１３】アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤
としては、水およびアルコール系溶媒への溶解性(２５
℃)がいずれも２０ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは５０ｍ
ｇ／ｍｌ以上のものであり、具体的には、ポリビニルピ
ロリドン(ＰＶＰ)等のポリビニル系結合剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース(ＨＰＣ)等のセルロース系結合剤が
挙げられ、これらの１種または２種以上が用いられる。
これら水溶性結合剤は平均粒子径が１〜１００μｍ、好
ましくは２０〜８０μｍのものが用いられる。
【００１４】水溶性糖類としては、水溶性(２５℃)が２
０ｍｇ／ｍｌ以上、好ましくは５０ｍｇ／ｍｌ以上であ
って、具体的にはマンニトール、キシリトール、エリス
リトール、マルチトール、ソルビトール、乳糖が挙げら
れ、これらの１種または２種以上が用いられる。この水
溶性糖類は、平均粒子径が１〜１００μｍ、好ましくは
２０〜８０μｍ、さらに好ましくは４０〜６０μｍのも
のが用いられる。
【００１５】薬物および水溶性酸性物質の少なくとも一
方をコーティングするための水溶性コーティング剤は、
水(２５℃)１ｍｌに対して２０ｍｇが溶解し、アルコー
ル系溶媒(２５℃)１ｍｌに対して１ｍｇ以下しか溶解し
ないものであり、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース(ＨＰＭＣ)、メチルセルロース(ＭＣ)、ヒドロ
キシエチルセルロース(ＨＥＣ)等のセルロース系コーテ
ィング剤、デキストラン、プルラン、アルギン酸ナトリ
ウム、寒天などの多糖類系コーティング剤、ポリビニル
アルコール(ＰＶＡ)などのポリビニル系コーティング
剤、ゼラチンなどのペプチド系コーティング剤が挙げら
れ、これらの１種または２種以上が用いられる。なお、
これらコーティング剤でコーティングされた後の薬物ま
たは水溶性酸性物質は平均粒子径が３０〜５００μｍ、
好ましくは５０〜３００μｍ、さらに好ましくは１００
〜２００μｍとなるように調製されることが望ましい。
【００１６】本発明が適用される薬物は、中性またはア
ルカリ性条件下で水に難溶性であり、酸性条件下では水
溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物である。該薬物
は、例えば、ｐＨ７以上で、水(２５℃)に０.１ｍｇ／
ｍｌ以下しか溶解しないが、ｐＨ２以下では、水(２５
℃)に１ｍｇ／ｍｌ以上溶解する薬物であり、ｐＨ１.２
の水に対する溶解度(２５℃)が、ｐＨ７の水に対する溶
解度(２５℃)の１０倍以上、好ましくは１００倍以上で
ある化合物が好ましい。また、本発明が適用される薬物
は、例えば、ｐＨ５以下、とりわけｐＨ４以下の酸性条
件下で苦味、渋み、えぐ味などの不快な味覚を生じる薬
物であり、例えば、本発明の製剤に用いられる水溶性酸
性物質(例えば、ｐＫａが５以下、とりわけ、ｐＫａが
４以下の酸)を用いて酸性にした場合に、不快な味覚を
生じる薬物である。かかる酸としては、例えば、フマル
酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、ア
スパラギン酸等の有機酸を挙げることができる。このう
ち、好ましい適用対象薬物としては、服用後１時間以内
の短時間に薬効発現することが望ましい薬物であり、例
えば、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を
有する薬物等が挙げられる。
【００１７】ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害
作用を有する薬物としては、例えば、特表平９−５１２
８３５、特表平９−５０３９９６、特開２０００−１２
８８８３、特開２０００−１２８８８４、特表平１１−
５０５２３６、特表平１１−５０５５３９、特表２００
０−５０７２５６、特表２０００−５０３９９６、特開
２０００−９５７５９、特開平１０−２９８１６４、特
開２０００−７２６７５、特開２０００−７２７５１、
特開平９−１２４６４８、特開平８−２３１５４５、特
開平８−２３１５４６、特開平８−２５３４５７、特表
平１１−５０３４４５、ＷＯ９７／４５４２７、特表平
１１−５０９２２１、特表平１１−５０９５１７、特表
平１１−５０９５３５、ＷＯ００／２００３３、ＷＯ０
０／３９０９９等に記載のＰＤＥ５阻害薬が挙げられ
る。
【００１８】好ましいＰＤＥ５阻害薬は、下記一般式
(Ｉ)：
【化３】 (式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環式
基、Ｒ1は式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ3(式中、Ｒ3は置換されて
いてもよい含窒素複素環式基、Ｑは低級アルキレン基ま
たは単結合を表す)で示される基、または式：−ＮＨ−
Ｒ4(式中、Ｒ4は置換されていてもよいシクロアルキル
基を表す)で示される基、Ｒ2は置換されていてもよいア
リール基、ＹおよびＺは一方が式：＝ＣＨ−であり、他
方が式：＝Ｎ−を表す)で示される芳香族含窒素六員環
化合物である(特願２０００−２７７６５２号を参照)。
【００１９】上記一般式(Ｉ)における環Ａで示される
「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複
素環式基としては、５〜１０員単環式もしくは二環式含
窒素複素環式基、より具体的には、５〜６員の単環式含
窒素複素環式基および８〜１０員の二環式含窒素複素環
式基が挙げられ、さらに具体的には、式：
【化４】 等で示される５〜６員の単環式含窒素複素環式基また
は、式：
【化５】 等で示される前記５〜６員の単環式含窒素複素環式基に
５〜６員の環が縮合した二環式含窒素複素環式基が挙げ
られる。
【００２０】Ｒ3で示される「置換されていてもよい含
窒素複素環式基」における含窒素複素環式基としては、
単環式または二環式含窒素複素環式基が挙げられ、具体
的には、式：
【化６】 等で示される非芳香族含窒素複素環式基または、式：
【化７】 等で示される芳香族含窒素複素環式基が挙げられる。
【００２１】環Ａで示される「置換されていてもよい含
窒素複素環式基」の置換基としては、(１)低級アルキル
基、(２)水酸基置換低級アルキル基、(３)ホルミル基、
(４)オキソ基、(５)アミノ基、(６)水酸基、(７)低級ア
ルコキシカルボニル基、および(８)(ｉ)ハロゲン原子と
低級アルコキシ基とで置換されたベンジルアミノ基およ
び(ｉｉ)水酸基置換シクロアルキルカルバモイル基で置
換されたピリミジニル基から選ばれる基が挙げられ、Ｒ
1としては式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ3で示される基または式：
−ＮＨ−Ｒ4で示される基が挙げられ、Ｒ3で示される
「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基と
しては、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、
オキソ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級ア
ルカノイル基およびシアノ基置換低級アルキル基が挙げ
られる。
【００２２】Ｒ2で示される「置換されていてもよいア
リール基」におけるアリール基としては、５〜１０員単
環もしくは二環式芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的
には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００２３】Ｒ2で示される「置換されていてもよいア
リール基」の置換基としては、例えば、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、シアノ基等が挙げられる。
【００２４】Ｒ4で示される「置換されていてもよいシ
クロアルキル基」の置換基としては、低級アルコキシ
基、水酸基、モルホリニル基等が挙げられる。
【００２５】本明細書を通じて、低級アルキル基とは、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜６の直鎖ま
たは分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基と
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオ
キシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルコ
キシ基を意味する。シクロアルキル基とは、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等の炭素数３〜８のシクロアルキル
を意味する。低級アルキレン基とは、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖
アルキレン基を意味する。
【００２６】本発明の口腔内速崩壊性錠は遊離体の薬物
に適用でき、酸付加塩にすると、味覚、安定性、操作性
等の点で都合が悪くなるような薬物に好都合に用いるこ
とができる。
【００２７】本発明で用いられるＰＤＥ５阻害薬として
は、特に好ましい具体例としては、下記の化合物が挙げ
られる。(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロ
リジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバ
モイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−
クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２
−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；２−
(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチリジン−
７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カル
バモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミジ
ニルメチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル]ピラジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−モ
ルホリノエチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４
−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル)ピラジン；および(Ｓ)−２−(２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,
３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カルバモイル]ピ
リミジン。
【００２８】本発明の口腔内速崩壊性錠には、他の成分
として、通常医薬用固形製剤に用いられる製剤用添加剤
を配合することができる。それらの添加剤としては、例
えば、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セ
ルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの賦
形剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、カルボ
キシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプ
ン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、
架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤；ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質
無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などの滑沢剤；オレンジ
油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン
油、ハッカ油、ユーカリ油などの香料；食用赤色２号、
３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１
号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、
黄色三二酸化鉄などの着色剤；サッカリン、アスパルテ
ーム、ステビアなどの甘味剤；塩化ナトリウムなどの嬌
味剤；シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリ
スアミノメタンなどの溶解補助剤等が挙げられる。な
お、滑沢剤の配合は少なくするのが望ましい。
【００２９】本発明の口腔内速崩壊性錠における各成分
の配合量は、錠剤全量当たりの各成分の含有率(成分重
量(g)÷錠剤重量(g)×１００)で示せば、薬物：１〜７
０％(重量％、以下同じ)、好ましくは５〜５０％、さら
に好ましくは１０〜３０％；水溶性酸性物質：０.１〜
５０％、好ましくは１〜３０％；水溶性糖類：５〜９５
％、好ましくは１０〜８５％、さらに好ましくは３０〜
８０％；水溶性結合剤：０.１〜３０％、好ましくは１
〜１０％；水溶性コーティング剤：０.０２〜１０％、
好ましくは０.１〜６％である。
【００３０】本発明の口腔内速崩壊性錠は下記のような
特性を有する。口腔内崩壊時間：６０秒以内、好ましく
は４５秒以内、さらに好ましくは３０秒以内；硬度：プ
レス・スルー・パッケージ(ＰＴＰ)包装から押し出せる
硬度である２０Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ(ニュートン)
以上；下記式で示される空隙率：２５〜５０％、好まし
くは３０〜４５％；
【数１】 薬物溶出率：日本薬局方(第１２改正)に規定された溶出
試験第２法(パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７℃)による
水における薬物溶出率が溶出開始後３０分で７０％以
上、好ましくは８０％以上。
【００３１】本発明の口腔内速崩壊性は、前述のとお
り、(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)工程に従って製造される。以
下に、各工程について詳述する。
【００３２】(Ａ)工程：製剤成分を含有する均質な混合
物を調製する。この混合物の調製には、各成分を順次混
合したのち、または同時に造粒して、加圧成型用造粒物
を調製する工程までを含む。混合方法としては、製剤分
野で慣用の混合方法で混合することができ、例えば、二
重円錐混合機(例えば、八洲化工機製ダブルコーンミキ
サー)、流動層造粒機(例えば、パウレック社製マルチプ
レックス、フロイント社製スパイラーフロー)、高速撹
拌造粒機(例えば、深江パウテック製ハイスピードミキ
サー、パウレック社製バーティカルグラニュレータ
ー)、または振動篩(例えば、ダルトン社製振動篩)等を
用いて行う。
【００３３】本工程では、(１)〜(４)の各成分は順次混
合されるが、混合前に、成分(１)または成分(２)のいず
れか一方または双方をアルコール系溶媒に不溶な水溶性
コーティング剤によって予めコーティングし、(a)成分
(１)または成分(２)の一方が水溶性コーティング剤でコ
ーティングされている場合には、コーティングされてい
ない成分(１)または成分(２)を予め成分(４)と混合し、
これに成分(３)またはその水溶液を加えて造粒後、必要
に応じて乾燥し、これに水溶性コーティング剤でコーテ
ィングされている成分(１)または成分(２)を混合する。
(b)成分(１)および成分(２)のいずれもが水溶性コーテ
ィング剤でコーティングされている場合には、まず成分
(４)に成分(３)またはその水溶液を加えて造粒し、必要
に応じて、乾燥後、これに、コーティングされた成分
(１)および成分(２)を混合する。
【００３４】造粒法としては、湿式造粒、レイヤリング
造粒、乾式造粒等の既知の造粒法が何れも使用できる。
湿式造粒法では、上記造粒する成分(４)[および成分
(１)、成分(２)のうち、コーティングされていないも
の]に成分(３)の水溶液を加えて、撹拌造粒機、高速撹
拌造粒機等を用いて撹拌、造粒する。別法として、造粒
する成分に、該結合剤の水溶液を添加し混練した後、押
出造粒機を用いて造粒、整粒する。更に、他の方法とし
て、造粒する成分に流動層造粒機、転動撹拌流動層造粒
機等を用い、流動下に該結合剤の水溶液を噴霧して造粒
する。
【００３５】レイヤリング造粒法では、遠心流動造粒機
等を用い、転動させた不活性な担体に成分(３)の水溶液
を噴霧しつつ、前記造粒する成分(４)[および成分
(１)、成分(２)のうち、コーティングされていないも
の]を添加し、担体上に付着させる。この方法で用いら
れる不活性な担体としては、糖類もしくは無機酸塩の結
晶、例えば、結晶乳糖、結晶塩化ナトリウム等、および
球形造粒物、例えば、精製白糖の球形造粒物(商品名：
ノンパレル−１０３フロイント産業製)、乳糖とα化デ
ンプンの球形造粒物等が挙げられる。
【００３６】乾式造粒法としては、前記造粒する成分
(４)[および成分(１)、成分(２)のうち、コーティング
されていないもの]に成分(３)を混合し、混合物をロー
ラーコンパクター、ロールグラニュレーター等を用いて
造粒する。
【００３７】成分(１)および／または成分(２)のアルコ
ール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤によるコーテ
ィングは、該成分(１)または成分(２)に、アルコール系
溶媒に不溶な水溶性コーティング剤の水溶液または水性
アルコール系溶液を添加して造粒することにより、成分
(１)および／または成分(２)の粒子の表面を水溶性コー
ティング剤で覆い、必要に応じて、さらにアルコール系
溶媒に不溶な水溶性コーティング剤の水溶液を噴霧コー
ティングすることによって実施することができる。この
際、コーティングされた粒子同士の凝集を防止し、ま
た、口腔内での水溶性コーティング剤の溶解速度を調節
するために、必要に応じて凝集防止剤(例えば、タルク)
を添加するのが好ましい。
【００３８】(Ｂ)工程：上記(Ａ)工程で得られる混合物
を低圧で加圧成型する。加圧成型方法としては、菊水製
作所製ロータリー式三層打錠機 ＲＴ−３Ｌ−１４、菊
水製作所製複式打錠機コレクトＤ６５ＲＣなどの通常の
錠剤製造用の打錠機を用い、打錠圧：５〜４０ＭＰａ、
好ましくは７〜２０ＭＰａの条件にて行う。なお、打錠
に際して、スティッキング等の打錠障害を防止するため
に、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム)と流動化剤(例えば、結晶セルロー
ス)との混合物の打錠と(Ａ)の混合物の打錠とを交互に
行い、打錠杵に滑沢剤を付着させながら打錠を行う方法
(特開平１０−２９８０６１号)が採用し得る。別法とし
て滑沢剤の粉末を打錠杵に噴霧しながら打錠する方法
(特公昭４１−１２７３号、特公昭４８−２０１０３
号)、あるいは張り付き防止フィルムを介して面取り成
型する方法(特開平８−１９５８９号)なども採用され得
る。
【００３９】(Ｃ)工程：上記(Ｂ)の加圧成型で得られた
錠剤をアルコール系溶媒で処理後、乾燥する。アルコー
ル系溶媒による処理はアルコール系溶媒の雰囲気下に錠
剤を維持する方法、アルコール系溶媒の蒸気を錠剤に吹
きつける方法によって行われる。アルコール系溶媒の蒸
気は、液体のアルコール系溶媒を噴霧、加温することに
よって得ることができる。この際、薬物の安定性を考慮
して、蒸気温度を６０℃以下、好ましくは４０℃以下と
するのが好ましい。アルコール系溶媒の蒸気による処理
によって、錠剤に含まれる結合剤が溶解するため、一定
限度迄は、処理時間を長くすると結合剤の溶解量が多く
なり、次の乾燥工程で硬度上昇が大きくなる。必要な硬
度が得られないか或いは崩壊時間が長くなる場合には、
必要となる硬度、崩壊時間に応じて、処方中の結合剤の
量、処理時間、吹き付け量等を適宜選択する。
【００４０】上記の処理で得られる生成物からアルコー
ル系溶媒を除去することにより、目的とする口腔内速崩
壊性錠が得られる。該アルコール系溶媒の除去には、上
記生成物を常温で空気中に放置してもよいが、アルコー
ル系溶媒の除去を速めるために、減圧、加温、通風を行
っても良い。なお、用いられるアルコール系溶媒として
は、常圧での沸点が８５℃以下のもの、例えば、メタノ
ール、エタノール、ｉ−プロパノール等の低級アルコー
ルが挙げられる。本発明で得られる口腔内速崩壊性錠の
形状としては、タブレット型、楕円形、球形、角型等が
含まれ、またその口腔内速崩壊性錠の体積は０.０５〜
１ｍｌ／錠、好ましくは０.１〜０.５ｍｌ／錠の範囲で
ある。
【００４１】なお、本発明において用いられる好ましい
薬物のＰＤＥ５阻害薬である化合物(Ｉ)は、一般式(Ｉ
Ｉ)：
【化８】 (但し、Ｘ1はハロゲン原子、Ｒ5はカルボキシル基の保
護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する)で示
される化合物と一般式(ＩＩＩ)： Ｒ2−ＣＨ2−ＮＨ2 (ＩＩＩ) (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とを反応させ、得られる一般式(ＩＶ)：
【化９】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化して一般式(Ｖ)：
【化１０】 (但し、ｎは１または２を表し、他の記号は前記と同一
意味を有する)で示されるメチルスルホニル(またはメチ
ルスルフィニル)化合物とし、さらに一般式(ＶＩ)：
【化１１】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物またはその塩と反応させて一般式(ＶＩＩ)：
【化１２】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、カルボキシル基の保護基Ｒ5を脱離して
一般式(ＶＩＩＩ)：
【化１３】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに一般式(ＩＸ−ａ) Ｒ1−Ｈ (ＩＸ−ａ) (但し、Ｒ1は前記と同一意味を有する)で示される化合
物と反応させることにより製造することができる。
【００４２】また、化合物(Ｉ)は、化合物(ＶＩＩＩ)を
ハロゲン化して一般式(Ｘ)：
【化１４】 (但し、Ｘ2はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する)で示される化合物としたのち、化合物
(ＩＸ−ａ)と反応させることによっても製造することが
できる。
【００４３】なお、上記化合物(ＶＩＩ)は、一般式(Ｘ
Ｉ)：
【化１５】 (但し、Ｘ3およびＸ4はハロゲン原子を表し、他の記号
は前記と同一意味を有する)で示されるジハロゲノ化合
物を二酸化炭素で処理し、得られる一般式(ＸＩＩ)：
【化１６】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物のカルボキシル基を保護して一般式(ＸＩＩＩ)：
【化１７】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、化合物(ＩＩＩ)と反応させて一般式(Ｘ
ＩＶ)：
【化１８】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに化合物(ＶＩ)と反応させることによって
も製造することができる。
【００４４】また、上記化合物(ＸＩＶ)は、化合物(Ｖ)
を加水分解し、得られる一般式(ＸＶ)：
【化１９】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物をハロゲン化することによっても製造することができ
る。
【００４５】上記方法は以下のようにして実施すること
ができる。化合物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)との反応は、
脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施すること
ができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、
酢酸エチル、クロロホルム、ジメトキシエタン、キシレ
ン、ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒
をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−１
０℃〜室温、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
【００４６】化合物(ＩＶ)を酸化してメチルスルホニル
(またはメチルスルフィニル)化合物(Ｖ)に導く反応は、
酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化
剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の過酸
類、二酸化マンガン,過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水
素、硝酸アシル、四酸化二窒素、ハロゲン、Ｎ−ハロゲ
ン化合物、ヒドロペルオキシド、酢酸ヨードベンゼン、
次亜塩素酸ｔ−ブチル、塩化スルフリル、オキソン等の
無機酸化剤を好適に用いることができる。溶媒として
は、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢
酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができ
る。本反応は、−７８℃〜５０℃、とりわけ−１０〜１
０℃で好適に進行する。
【００４７】化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)またはその塩と
の反応は、脱酸剤の存在下もしくは非存在下、溶媒中で
実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ
エチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基等を好適に用いることができる。化合物
(ＶＩ)の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩を好適に用いることができる。溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジメチルスルホキシド等の該反応を阻害
しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反
応は、０〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進
行する。
【００４８】化合物(ＶＩＩ)のカルボキシル基の保護基
Ｒ5を脱離して化合物(ＶＩＩＩ)を得るには、カルボキ
シル基の保護基の種類に応じて通常用いられる方法(加
水分解、接触還元等)を適宜利用することができ、加水
分解によりカルボキシル基の保護基を脱離する場合に
は、例えば、塩基の存在下、溶媒中で実施することがで
きる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を好
適に用いることができる。溶媒としては、水またはメタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等と
水との混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、
０〜８０℃、とりわけ５〜６０℃で好適に進行する。な
お、カルボキシル基の保護基Ｒ5としては、低級アルキ
ル基、ベンジル基等の通常一般的に用いられるカルボキ
シル基の保護基を用いることができる。
【００４９】化合物(ＶＩＩＩ)と化合物(ＩＸ−ａ)との
反応は、縮合剤、塩基或いは活性化剤の存在下または非
存在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤
としては、ペプチド合成で一般的に用いられるジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、１―エチル―３−(３−ジメ
チルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホス
ホリルアジド、ジエチルシアノホスホネート等を好適に
用いることができる。塩基としては、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を、活性化剤と
しては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、それ
ぞれ好適に用いることができる。溶媒としては、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル等
の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いること
ができる。また、本反応は、活性化剤或いは塩基を添加
することにより、好適に進行する。活性化剤としては、
ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、塩基としては、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いること
ができる。本反応は、−３０〜５０℃、とりわけ−１０
〜１０℃で好適に進行する。
【００５０】また、化合物(ＶＩＩＩ)を化合物(Ｘ)とし
た後、これと化合物(ＩＸ−ａ)とを反応させるに際して
は、まず、該化合物(ＶＩＩＩ)を、常法により、活性化
剤の存在下または非存在下、ハロゲン化剤と反応させて
化合物(Ｘ)とし、ついで化合物(ＩＸ−ａ)を反応させ
る。化合物(ＶＩＩＩ)とハロゲン化剤との反応は、溶媒
中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例
えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、五塩化
リン等を好適に用いることができる。活性化剤として
は、ジメチルホルムアミド等のアミド化合物を好適に用
いることができる。溶媒としては、塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、
ジオキサン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適
に用いることができる。本反応は、−３０〜１００℃、
とりわけ−５〜１０℃で好適に進行する。
【００５１】引き続く、化合物(Ｘ)と化合物(ＩＸ−ａ)
との反応は、脱酸剤の存在下、溶媒中で実施することが
できる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、水素
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基を好適に用いることができ
る。溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、
酢酸エチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適
に用いることができる。本反応は、−３０〜１００℃、
とりわけ−５〜１０℃で好適に進行する。
【００５２】また、ジハロゲノ化合物(ＸＩ)を二酸化炭
素で処理し、化合物(ＸＩＩ)を得る反応は、塩基の存在
下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウム２,２,６,６−
テトラメチルピペリジドなどの有機塩基のアルカリ金属
塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、テト
ラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチル
エーテル等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いること
ができる。本反応は、−１００℃〜−３０℃、とりわけ
−１００℃〜−７０℃で好適に進行する。
【００５３】化合物(ＸＩＩ)のカルボキシル基を保護し
て、化合物(ＸＩＩＩ)を得る反応は、常法により実施す
ることができるが、例えば保護基が低級アルキル基の場
合には、塩基および溶媒の存在下、アルキル化剤と反応
させることにより実施することができる。アルキル化剤
としては、ヨウ化メチルの如き低級アルキルハライドを
好適に用いることができる。塩基としては、炭酸水素ナ
トリウムの如き炭酸水素アルカリ金属を、溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の該
反応を阻害しない溶媒を好適に用いることができる。本
反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜７０℃で好適
に進行する。
【００５４】化合物(ＸＩＩＩ)に化合物(ＩＩＩ)を反応
させ化合物(ＸＩＶ)を得る反応は、化合物(ＩＩ)と化合
物(ＩＩＩ)との反応と同様に実施することができる。化
合物(ＸＩＶ)に化合物(ＶＩ)を反応させ化合物(ＶＩＩ)
を得る反応は、化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)との反応と同
様に実施することができる。また、化合物(Ｖ)を加水分
解して化合物(ＸＶ)を得る反応は、塩基の存在下、溶媒
中で実施することができる。塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。溶媒と
しては、水またはメタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることが
できる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ−５〜６
０℃で好適に進行する。
【００５５】化合物(ＸＶ)をハロゲン化して化合物(Ｘ
ＩＶ)を得る反応は、化合物(ＶＩＩＩ)をハロゲン化剤
によりハロゲン化して化合物(Ｘ)を得る反応と同様に実
施することができる。
【００５６】
【実施例】実施例１ (１)ＰＤＥ５阻害作用を有する次式の化合物(平均粒子
径：１０μｍ；５０ｇ)およびマンニトール(日研化成製
日局品 平均粒子径：５０μｍ；２１７.１ｇ)を流動
層造粒機(パウレック社製 マルチプレックスＭＰ−０
１／０３)に入れ、吸気温度を５０℃にコントロールし
ながら、５％(ｗ／ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ製ｋ−３０ 日
局品)水溶液９０ｇを５ｇ／分で１８分間噴霧する。噴
霧終了後、吸気温度を７０℃とし、造粒物の温度が４０
℃になるまで乾燥して、主薬顆粒を得る。
【化２０】
【００５７】(２)フマル酸(扶桑化学工業製 薬添規品
平均粒子径：１０μｍ；２００ｇ)を流動層造粒機(パ
ウレック社製 マルチプレックスＭＰ−０１／０３)に
入れ、吸気温度を５０℃にコントロールしながら、６％
(ｗ／ｗ)ＨＰＭＣ(信越化学工業製 ＴＣ−５ＥＷ 日
局品)水溶液１００ｇを５ｇ／分で２０分間噴霧する。
水溶液の噴霧終了後、吸気温度を６０℃にコントロール
しながら、ＨＰＭＣ(４０ｇ)、タルク(日本タルク製
日局品 ８ｇ)、エタノール(５２６.４ｇ)および水(２
２５.６ｇ)の混合物を５ｇ／分で１６０分間噴霧する。
噴霧終了後、吸気温度を７０℃とし、造粒物の温度が４
０℃になるまで乾燥して、ＨＰＭＣでコーティングされ
たフマル酸顆粒を得る。
【００５８】(３)(１)で得られる主薬顆粒(２４４.４４
ｇ)、(２)で得られるフマル酸顆粒(２２.８６ｇ)および
アスパルテーム(味の素製 食添規品 化学名：Ｎ−Ｌ
−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン；平均粒子
径：１０μｍ；２.７ｇ)を二重円錐混合機(八洲化工機
製 容量：２リットル)に入れ、５５ｒｐｍで３分間混
合して、打錠用顆粒を得る。
【００５９】(４)別途調製した、ステアリン酸マグネシ
ウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物
を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製 ＲＴ−３
Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：
１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステア
リン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧
縮部位にて(３)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打
錠圧で打錠することにより、錠剤(３００ｍｇ／錠)を得
る。
【００６０】(５)(４)の錠剤をエタノール蒸気で満たし
たデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥
機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去するこ
とにより、口腔内速崩壊性錠(３００ｍｇ)を得る。
【００６１】実施例２ (１)実施例１−(１)記載の化合物(５０ｇ)およびマンニ
トール(日研化成製 日局品 平均粒子径：５０μｍ；
２１３.４５ｇ)を高速撹拌造粒機(深江パウテック製
超小型ハイスピードミキサー)に入れ、１８％(ｗ／ｗ)
ＨＰＣ(日本曹達製ＨＰＣ ＳＬ)水溶液２４.５ｇ加えて
造粒する。造粒後、箱型乾燥機にて４５℃で８時間乾燥
し、整粒機で整粒した後、２２号篩(目開き：７１０μ
ｍ)で篩過して、主薬顆粒を得る。
【００６２】(２)(１)で得られる主薬顆粒(２１４.３６
ｇ)、実施例１−(２)で得られるフマル酸顆粒(１５.２
４ｇ)およびアスパルテーム(味の素製 食添規品 化学
名：Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ン；平均粒子径：１０μｍ；２.４ｇ)を二重円錐混合機
(八洲化工機製 容量：２リットル)に入れ、５５ｒｐｍ
で３分間混合して、打錠用顆粒を得る。
【００６３】(３)別途調製した、ステアリン酸マグネシ
ウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物
を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製 ＲＴ−３
Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：
１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステア
リン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧
縮部位にて(２)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打
錠圧で打錠することにより、錠剤(２９０ｍｇ／錠)を得
る。
【００６４】(４)(３)の錠剤をエタノール蒸気で満たし
たデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥
機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去するこ
とにより、口腔内速崩壊性錠(２９０ｍｇ)を得る。
【００６５】実施例３ (１)実施例１−(１)記載の化合物(５０ｇ)およびエリス
リトール(日研化学株式会社製 薬添規品 平均粒子
径：６０μｍ；２１７.１ｇ)を流動層造粒機(パウレッ
ク社製 マルチプレックスＭＰ−０１／０３)に入れ、
吸気温度を５０℃にコントロールしながら、５％(ｗ／
ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ製 ｋ−３０ 日局品)水溶液９０
ｇを５ｇ／分で１８分間噴霧する。噴霧終了後、吸気温
度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで乾燥
して、主薬顆粒を得る。
【００６６】(２)(１)で得られる主薬顆粒(２４４.４４
ｇ)、実施例１−(２)で得られるフマル酸顆粒(２２.８
６ｇ)およびアスパルテーム(味の素製 食添規品 化学
名：Ｎ−Ｌ−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ン；平均粒子径：１０μｍ；２.７ｇ)を二重円錐混合機
(八洲化工機製 容量：２リットル)に入れ、５５ｒｐｍ
で３分間混合して、打錠用顆粒を得る。
【００６７】(３)別途調製した、ステアリン酸マグネシ
ウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物
を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製 ＲＴ−３
Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：
１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステア
リン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧
縮部位にて(２)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打
錠圧で打錠することにより、錠剤(３００ｍｇ／錠)を得
る。
【００６８】(４)(３)の錠剤をエタノール蒸気で満たし
たデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥
機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去するこ
とにより、口腔内速崩壊性錠(３００ｍｇ)を得る。
【００６９】実施例４ (１)実施例１−(１)記載の化合物(５０ｇ)およびエリス
リトール(日研化学株式会社製 薬添規品 平均粒子
径：６０μｍ；２１２.８ｇ)を流動層造粒機(パウレッ
ク社製 マルチプレックスＭＰ−０１／０３)に入れ、
吸気温度を５０℃にコントロールしながら、５％(ｗ／
ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ製 ｋ−３０ 日局品)水溶液９０
ｇを５ｇ／分で１８分間噴霧する。噴霧終了後、吸気温
度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで乾燥
して、主薬顆粒を得る。
【００７０】(２)(１)で得られる主薬顆粒(２４０.５７
ｇ)および実施例１−(２)で得られるフマル酸顆粒(１
１.４３ｇ)を二重円錐混合機(八洲化工機製 容量：２
リットル)に入れ、５５ｒｐｍで３分間混合して、打錠
用顆粒を得る。
【００７１】(３)別途調製した、ステアリン酸マグネシ
ウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物
を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製 ＲＴ−３
Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：
８ｍｍ；球面曲率半径：１０ｍｍ)の表面に、ステアリ
ン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧縮
部位にて(２)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打錠
圧で打錠することにより、錠剤(１４０ｍｇ／錠)を得
る。
【００７２】(４)(３)の錠剤をエタノール蒸気で満たし
たデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥
機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去するこ
とにより、口腔内速崩壊性錠(１４０ｍｇ)を得る。
【００７３】実施例５ (１)実施例１−(１)記載の化合物(平均粒子径：１０μ
ｍ；１００ｇ)およびマンニトール(日研化成製 日局品
平均粒子径：５０μｍ；４０３.８ｇ)を流動層造粒機
(パウレック社製マルチプレックスＭＰ−０１)に入れ、
吸気温度を５０℃にコントロールしながら、５％(ｗ／
ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ製 ｋ−３０ 日局品)水溶液１８０
ｇを９ｇ／分で２０分間噴霧する。噴霧終了後、吸気温
度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで乾燥
して、主薬顆粒を得る。
【００７４】(２)フマル酸(扶桑化学工業製 薬添規品
平均粒子径：８０μｍ；４００ｇ)を流動層造粒機(パウ
レック社製マルチプレックスＭＰ−０１)に入れ、吸気
温度を５０℃にコントロールしながら、６％(ｗ／ｗ)Ｈ
ＰＭＣ(信越化学工業製 ＴＣ−５ＥＷ 日局品)水溶液２
００ｇを８ｇ／分で２５分間噴霧する。噴霧終了後、吸
気温度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで
乾燥して、ＨＰＭＣでコーティングされたフマル酸顆粒
を得る。
【００７５】(３)(１)で得られる主薬顆粒(４１０.２４
ｇ)、(２)で得られるフマル酸顆粒(３２.９６ｇ)および
アスパルテーム(味の素製 食添規品 化学名：Ｎ−Ｌ
−α−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニン；平均粒子
径：１０μｍ；４.８ｇ)を二重円錐混合機(八洲化工機
製 容量：２リットル)に入れ、５５ｒｐｍで３分間混合
して、打錠用顆粒を得る。
【００７６】(４)別途調製したステアリン酸マグネシウ
ム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物
を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製 ＲＴ−３
Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：
１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステア
リン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧
縮部位にて(３)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打
錠圧で打錠することにより、錠剤(２８０ｍｇ／錠)を得
る。
【００７７】(５)(４)の錠剤をエタノール蒸気で満たし
たデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱型乾燥
機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去するこ
とにより、口腔内速崩壊性錠(２８０ｍｇ)を得る。
【００７８】実施例６ 実施例１−(１)において、ＰＤＥ５阻害薬として２−
(５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−
ａ］ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−［Ｎ−(２−ピリミジニルメ
チル)カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は実施例
１と同様の操作を行い、口腔内速崩壊性錠を得る。
【００７９】実施例７ 実施例１−(１)において、ＰＤＥ５阻害薬として２−
(５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジ
ン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−［Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバ
モイル］ピリミジンを用いる以外は実施例１と同様の操
作を行い、口腔内速崩壊性錠を得る。
【００８０】実施例８ 実施例１−(１)において、ＰＤＥ５阻害薬として(Ｓ)−
２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−［Ｎ
−(５−ピリミジニルメチル)カルバモイル］ピリミジン
を用いる以外は実施例１と同様の操作を行い、口腔内速
崩壊性錠を得る。
【００８１】比較例１(アルコール系溶媒による処理を
欠く) 前記実施例１−(１)〜(４)と同様にして錠剤(３００ｍ
ｇ／錠)を得る(実施例１−(５)のエタノール処理工程を
省略)。
【００８２】比較例２(打錠による硬度向上) 別途調製した、ステアリン酸マグネシウム(９重量部)と
結晶セルロース(１重量部)との混合物を、ロータリー式
三層打錠機(菊水製作所製 ＲＴ−３Ｌ−１４)の第一予
備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：１０ｍｍ；球面曲
率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステアリン酸マグネシウ
ムを付着させる。錠剤を排出後、主圧縮部位にて実施例
１−(３)で得られる打錠用顆粒を５０ＭＰａの打錠圧で
打錠することにより、錠剤(３００ｍｇ／錠)を得る。
【００８３】比較例３(非コーティングフマル酸添加) (１)実施例１−(１)の化合物(平均粒子径：１０μｍ；
７５ｇ)、マンニトール(日研化成製 日局品 平均粒子
径：５０μｍ；３３８.２５ｇ)およびフマル酸(扶桑化
学工業製 薬添規品 平均粒子径：１０μｍ；３０ｇ)
を高速撹拌造粒機(深江パウテック製 超小型ハイスピ
ードミキサー)に入れ、１５％(ｗ／ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ
製 ｋ−３０ 日局品)水溶液４５ｇを添加して造粒す
る。造粒後、造粒物を箱型乾燥機にて４５℃で６時間乾
燥し、整粒機で整粒した後、２２号篩(目開き：７１０
μｍ)で篩過して打錠用顆粒とする。
【００８４】(２)別途調製した、ステアリン酸マグネシ
ウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物
を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製 ＲＴ−３
Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：
１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステア
リン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧
縮部位にて(１)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打
錠圧で打錠することにより、錠剤(３００ｍｇ／錠)を得
る。
【００８５】比較例４(非コーティングフマル酸添加＋
エタノール処理) 上記比較例３−(２)で得られた錠剤をエタノール蒸気で
満たしたデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱
型乾燥機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去
することにより、口腔内速崩壊性錠(３００ｍｇ)を得
る。
【００８６】比較例５(フマル酸無添加) (１)実施例１−(１)の化合物(平均粒子径：１０μｍ；
５０ｇ)およびマンニトール(日研化成製 日局品 平均
粒子径：５０μｍ；２４７ｇ)を流動層造粒機(パウレッ
ク社製 マルチプレックスＭＰ−０１／０３)に入れ、
吸気温度を５０℃にコントロールしながら、５％(ｗ／
ｗ)ＰＶＰ(ＢＡＳＦ製 ｋ−３０ 日局品)水溶液６０
ｇを５ｇ／分で１２分間噴霧する。噴霧終了後、吸気温
度を７０℃とし、造粒物の温度が４０℃になるまで乾燥
して、主薬顆粒を得る。
【００８７】(２)別途調製した、ステアリン酸マグネシ
ウム(９重量部)と結晶セルロース(１重量部)との混合物
を、ロータリー式三層打錠機(菊水製作所製 ＲＴ−３
Ｌ−１４)の第一予備圧縮部位で打錠し、打錠杵(直径：
１０ｍｍ；球面曲率半径：１３ｍｍ)の表面に、ステア
リン酸マグネシウムを付着させる。錠剤を排出後、主圧
縮部位にて(１)で得られる打錠用顆粒を１０ＭＰａの打
錠圧で打錠することにより、錠剤(３００ｍｇ／錠)を得
る。
【００８８】比較例６(フマル酸無添加＋エタノール処
理) 上記比較例５−(２)で得られた錠剤をエタノール蒸気で
満たしたデシケーター中、２５℃で１２時間放置後、箱
型乾燥機にて４５℃、５時間保持してエタノールを除去
することにより、口腔内速崩壊性錠(３００ｍｇ)を得
る。
【００８９】試験例１(硬度測定) 実施例１〜５の口腔内速崩壊性錠および比較例１〜６の
錠剤について、錠剤を破断するのに要する力を硬度計(S
chleuniger社製 Tablet Tester ６D)で測定し、錠剤
の硬度とした。測定は５回行い、平均をとった。その結
果を表１に示す。
【００９０】
【表１】
【００９１】試験例２(空隙率測定) 実施例１〜５の口腔内速崩壊性錠および比較例１〜６の
錠剤について、錠剤の重量(Ｍ)を測定し、マイクロメー
ター(ＮＳＫ製 Ｄｉｇｉｔｒｉｘ ＩＩ)で測定した錠
剤の体積(Ｖ)、ピクノメーター(Micrometeric社製 Aut
opycnometer Type 1320)で測定した錠剤の空隙部分以外
の密度(ρ)から、次式に従って、空隙率を算出した。
【数２】 その結果を表２に示す。
【００９２】
【表２】
【００９３】試験例３(口腔内崩壊性試験) 健康な成人男子(１〜４人)が舌の上に、実施例１〜５の
口腔内速崩壊性錠および比較例１〜６の錠剤を置き、噛
む、舐める等の動作をしない状態で錠剤が完全に崩壊す
る迄に要する時間を測定し、平均をとった。その結果を
表３に示す。
【００９４】
【表３】
【００９５】上記試験例１〜３の結果から明らかなよう
に、本発明の実施例１〜５の口腔内速崩壊性錠は、いず
れも充分な硬度、空隙率を有し、短時間の口腔内崩壊性
を示し、それに対し、比較例１、３および５の錠剤は空
隙率および口腔内崩壊性は満たすが硬度が低く、錠剤と
しては適さない。比較例２の錠剤は、強く打錠している
ため硬度の条件は満たすものの、空隙率が低く、口腔内
崩壊性が極めて劣る。比較例４の錠剤は硬度および空隙
率の要件は満たすが、比較例４の錠剤について下記試験
例４において官能試験に付したところ、本発明の口腔内
速崩壊性錠に比べて味覚性において極めて劣っている。
比較例６の錠剤は、硬度、空隙率および口腔内崩壊性共
に本発明の実施例の製品と同様に優れているが、以下の
試験例５の溶出試験に示されるように溶出性が極めて悪
く、また試験例６に示されるように、インビボでの薬物
吸収も極めて劣る。
【００９６】試験例４(官能試験) 健康な成人男子(４人)が舌の上に、実施例１の口腔内速
崩壊性錠および比較例４の錠剤を置き、噛む、舐める等
の動作をしない状態で錠剤が崩壊した後の味を表４に示
す４段階で評価し、平均をとった。その結果を表５に示
す。
【００９７】
【表４】
【００９８】
【表５】
【００９９】試験例５(溶出試験) 日本薬局方(第１２改正)、溶出試験法第２法(パドル法)
に従い、パドル回転数５０ｒｐｍ、３７℃で、水中にお
ける実施例１の口腔内速崩壊性錠および比較例６の錠剤
からの薬物溶出を検討した。溶出開始から２、５、１
０、１５、２０、２５および３０分後にサンプリング
し、２９５nm、４５０nmでの吸光度を測定し、別途作成
した薬物濃度と吸光度との関係を示す検量線より、サン
プル中の薬物濃度を推定し、これと溶出液の量とから薬
物溶出量を算出した。それらの結果をそれぞれ図１およ
び図２に示す。図１および図２に示されるとおり、本発
明の実施例１の口腔内速崩壊性錠は短時間で高い溶出性
を示すのに対し、比較例６の錠剤は極めて低い溶出性し
か示さなかった。
【０１００】試験例６(イヌでの血中濃度測定) 一夜絶食させたイヌ(雄性ビーグル犬、１〜２歳、1群：
６頭)に、実施例１の口腔内速崩壊性錠1錠および比較例
６の錠剤１錠をそれぞれ水(５０ｍｌ)と共に経口投与し
た。投与後、１５、３０、４５、６０、１２０、１８
０、３００および４２０分後に、イヌの前肢静脈より２
ｍｌ採血し、遠心分離後、血漿を分取して高速液体クロ
マトグラフィーに付し、別途作成した薬物濃度既知のサ
ンプルから作成した検量線から血漿中の薬物量を推定
し、これと採血量とから薬物の血中濃度を算出した。そ
の結果を図３に示す。図３に示されるように、本発明の
実施例１の口腔内速崩壊性錠は短時間に高い血漿中薬物
濃度を示し、高いバイオアベイラビリティを有するのに
対し、比較例６の錠剤は血漿中薬物濃度が低く、充分な
薬物吸収が認められなかった。
【０１０１】製造例１ (１)４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチル
チオピリミジン２５.３３ｇのＮ,Ｎ-ジメチルホルムア
ミド８５ｍｌ溶液に、氷冷下３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミン１９.６２ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１５ｍｌの溶液およびトリエチルアミン１６.７ｍ
ｌを加える。室温下２０分攪拌後、３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌後、
さらに該アミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌する。反応
混合物を氷水―クエン酸混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し、１０％クエン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去
し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニ
ル−２−メチルチオピリミジン３８.３４ｇを得る。
【０１０２】(２)上記(１)で得られる化合物５.００ｇ
のクロロホルム５０ｍｌ溶液に、氷冷下ｍ−クロロ過安
息香酸４.００ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液を加え、
２時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、４−(３−クロロ
−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボ
ニル−２−メチルスルフィニルピリミジンの粗成物を得
る。
【０１０３】(３)上記(２)で得られる粗成物をテトラヒ
ドロフラン４０ｍｌに溶解し、室温下Ｌ−プロリノール
１.５０ｇおよびトリエチルアミン１.６０ｇのテトラヒ
ドロフラン１０ｍｌ溶液を加える。一晩攪拌後、反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液
および食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム)にて精製
し、エーテル−n-ヘキサンより結晶化し、(Ｓ)―４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エト
キシカルボニル−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピ
ロリジニル)ピリミジン４.７２ｇを得る。
【０１０４】(４)上記(３)で得られる化合物３.４ｇ、
１０％水酸化ナトリウム水溶液２３ｍｌ、およびジメチ
ルスルホキシド３４ｍｌを室温下１５時間攪拌する。反
応混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、析出物をテト
ラヒドロフラン−エーテルより結晶化させ、(Ｓ)―４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−カル
ボキシ−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
ル)ピリミジン２.５２ｇを得る。
【０１０５】(５)上記(４)で得られる化合物６００ｍ
ｇ、２−アミノメチルピリミジン２１７ｍｇ、１−(３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミ
ド・塩酸塩３２３ｍｇ、１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール・一水和物２２７ｍｇ、およびＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１２ｍｌの混合物を室温下８時間攪拌後、反
応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。酢酸エチ
ルで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタノール
＝５０：１)にて精製し、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル)―４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチ
ル)カルバモイル]ピリミジン６１０ｍｇを得る。
【０１０６】製造例２〜４ 対応する出発物質を製造例１と同様に処理して下記表６
記載の化合物を得る。
【表６】
【０１０７】
【発明の効果】中性またはアルカリ性条件で水に難溶性
であり、酸性条件では、水溶性は高いが不快な味覚を生
じるような薬物を含有する本発明の口腔内速崩壊性錠
は、水溶性酸性物質を配合することにより、薬物の溶解
性を高め、速い溶出、生体内吸収を促進すると共に、該
薬物および水溶性酸性物質のいずれか一方または双方を
アルコール系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤でコー
ティングすることにより、薬物と酸性物質との初期接触
を抑え、口腔内での薬物の不快な味覚の発現を防ぎ、さ
らにアルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤および水
溶性糖類を配合し、それらの混合物を低圧で加圧成型
し、ついでアルコール系溶媒で処理することにより、硬
度、空隙率の要件を満たし、速やかな口腔内崩壊性を示
し、速やかな薬物の溶出、生体内吸収をもたらし、速や
かな薬効発現を達成することができる。従って、服用後
１時間以内のような短時間に薬効の発現が望まれる、例
えばｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有
する薬物の場合に特に適している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の実施例１の口腔内速崩壊性錠の溶出
試験結果を示すグラフである。
【図２】 比較例６の錠剤の溶出試験結果を示すグラフ
である。
【図３】 本発明の実施例１の口腔内速崩壊性錠および
比較例６の錠剤のイヌに経口投与した場合の、薬物血中
濃度を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/40 Ａ６１Ｋ 9/40 31/4985 31/4985 31/506 31/506 31/5375 31/5375 47/04 47/04 47/12 47/12 47/14 47/14 47/18 47/18 47/22 47/22 47/26 47/26 47/30 47/30 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA37 AA41 AA44 BB01 CC29 DD28A DD29A DD37E DD41C DD41Z DD51Z DD61T DD67T EE02A EE02H EE23H EE30H EE31A EE31H EE32H EE41H EE42H 4C086 BC42 CB05 CB09 GA02 GA12 MA03 MA05 MA35 MA37 MA52 NA11 NA20 ZC20

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の成分を含有し、硬度が２０Ｎ以上、
    空隙率が２５〜５０％である口腔内速崩壊性錠： (１)中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、酸
    性条件では、水溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物、
    (２)水溶性酸性物質、(３)アルコール系溶媒に溶解性の
    水溶性結合剤、および(４)水溶性糖類、但し、(１)およ
    び(２)の成分の少なくとも一方がアルコール系溶媒に不
    溶な水溶性コーティング剤によってコーティングされて
    いる。
  2. 【請求項２】 口腔内での崩壊時間が６０秒以内であ
    る、請求項１に記載の口腔内速崩壊性錠。
  3. 【請求項３】 日本薬局方(第１２改正)に規定された溶
    出試験法第２法(パドル回転数：５０ｒｐｍ；３７℃)に
    よる水における薬物溶出率が溶出開始後３０分で７０％
    以上である、請求項１または２に記載の口腔内速崩壊性
    錠。
  4. 【請求項４】 水溶性酸性物質のみがアルコール系溶媒
    に不溶な水溶性コーティング剤によってコーティングさ
    れている、請求項１〜３のいずれか１つに記載の口腔内
    速崩壊性錠。
  5. 【請求項５】 薬物が１〜７０重量％、水溶性酸性物質
    が０.１〜５０重量％、水溶性コーティング剤が０.０２
    〜１０重量％、水溶性結合剤が０.１〜３０重量％、お
    よび水溶性糖類が５〜９５重量％の範囲で含有されてい
    る、請求項１〜４のいずれか１つに記載の口腔内速崩壊
    性錠。
  6. 【請求項６】 薬物のｐＨ１.２の水に対する溶解度(２
    ５℃)がｐＨ７の水に対する溶解度(２５℃)の１０倍以
    上であり、水溶性酸性物質のｐＫａが５以下で、水溶性
    (２５℃)が５ｍｇ／ｍｌ以上である、請求項５に記載の
    口腔内速崩壊性錠。
  7. 【請求項７】 薬物または水溶性酸性物質をコーティン
    グするための水溶性コーティング剤が水(２５℃)１ｍｌ
    に対して２０ｍｇ以上が溶解し、アルコール系溶媒(２
    ５℃)１ｍｌに対して１ｍｇ以下しか溶解しないもので
    あり、水溶性糖類の水溶性(２５℃)が２０ｍｇ／ｍｌ以
    上で、水溶性結合剤の水およびアルコール系溶媒への溶
    解性(２５℃)がいずれも２０ｍｇ／ｍｌ以上である、請
    求項１に記載の口腔内速崩壊性錠。
  8. 【請求項８】 水溶性酸性物質が有機酸であり、水溶性
    コーティング剤がセルロース系、多糖類系、ポリビニル
    系、ポリアルキレンオキサイド系またはペプチド系コー
    ティング剤から選ばれ、水溶性結合剤がセルロース系ま
    たはポリビニル系結合剤である、請求項１〜７のいずれ
    か１つに記載の口腔内速崩壊性錠。
  9. 【請求項９】 水溶性酸性物質がフマル酸、酒石酸、コ
    ハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸およびアスパラギン
    酸から選ばれる１または２以上の有機酸、水溶性コーテ
    ィング剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチ
    ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デキスト
    ラン、プルラン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
    ニルアルコール、およびゼラチンから選ばれる１種、水
    溶性結合剤がポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプ
    ロピルセルロース、水溶性糖類がマンニトール、キシリ
    トール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール
    または乳糖から選ばれるものである、請求項８に記載の
    口腔内速崩壊性錠。
  10. 【請求項１０】 薬物が１時間以内に薬効発現すること
    が望ましい薬物である、請求項１〜９のいずれか１つに
    記載の口腔内速崩壊性錠。
  11. 【請求項１１】 薬物がｃＧＭＰ特異的ホスホジエステ
    ラーゼ阻害作用を有する、請求項１０に記載の口腔内速
    崩壊性錠。
  12. 【請求項１２】 薬物が下記一般式(Ｉ)： 【化１】 (式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環式
    基、Ｒ1は式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ3(式中、Ｒ3は置換されて
    いてもよい含窒素複素環式基、Ｑは低級アルキレン基ま
    たは単結合を表す)で示される基または式：−ＮＨ−Ｒ4
    (式中、Ｒ4は置換されていてもよいシクロアルキル基を
    表す)で示される基、Ｒ2は置換されていてもよいアリー
    ル基、ＹおよびＺは一方が式：＝ＣＨ−であり、他方が
    式：＝Ｎ−を表す)で示される芳香族含窒素六員環化合
    物である、請求項１１に記載の口腔内速崩壊性錠。
  13. 【請求項１３】 薬物が次の化合物群：(Ｓ)−２−(２
    −ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−ク
    ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−
    ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−
    ２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
    (３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
    −(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
    ２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]
    ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
    ベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)
    カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラ
    ヒドロ−１,７−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−
    クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２
    −モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−
    ２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
    (３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
    −(５−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジ
    ン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバ
    モイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
    ノ)−５−[２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル]
    ピラジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カ
    ルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジル
    アミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
    ル)ピラジン；および(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル
    −１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
    ベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−
    ４−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン；から選ばれ
    る１または２以上のものである、請求項１２に記載の口
    腔内速崩壊性錠。
  14. 【請求項１４】 １以上の薬理的に許容し得る製剤用添
    加剤を更に含有してなる、請求項１記載の口腔内速崩壊
    性錠。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の成分(１)乃至(４)お
    よび所望により１以上の薬理的に許容し得る製剤用添加
    剤を含有してなる混合物を圧縮成型し、当該成型物をア
    ルコール処理後、アルコールを除去することにより製造
    される、請求項１または１４記載の口腔内速崩壊性錠。
  16. 【請求項１６】 製剤用添加剤がステアリン酸マグネシ
    ウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ
    酸および含水二酸化ケイ素からなる群から選ばれる滑沢
    剤および／またはサッカリン、アスパルテームおよびス
    テビアからなる群から選ばれる甘味料である、請求項１
    ５記載の口腔内速崩壊性錠。
  17. 【請求項１７】 下記(Ａ)〜(Ｃ)： (Ａ)下記の成分および所望により他の製剤用添加剤を含
    有する実質的に均質な混合物を調製する (１)中性またはアルカリ性条件で水に難溶性であり、酸
    性条件では、水溶性は高いが不快な味覚を生じる薬物、 (２)水溶性酸性物質、 (３)アルコール系溶媒に溶解性の水溶性結合剤、および (４)水溶性糖類、 但し(１)および(２)の成分の少なくとも一方がアルコー
    ル系溶媒に不溶な水溶性コーティング剤によってコーテ
    ィングされている、(Ｂ)上記(Ａ)の混合物を低圧で加圧
    成型する、(Ｃ)上記(Ｂ)の加圧成型で得られた錠剤をア
    ルコール系溶媒で処理後、乾燥する、の工程からなるこ
    とを特徴とする、硬度が２０Ｎ以上、空隙率が２５〜５
    ０％であり、服用時の味覚が改善された口腔内速崩壊性
    錠の製法。
  18. 【請求項１８】 該工程(Ｂ)において加圧成型を５〜３
    ０ＭＰａで行い、硬度５〜２０Ｎの錠剤を製造する、請
    求項１７に記載の製法。
  19. 【請求項１９】 該工程(Ｂ)の加圧成型を次のいずれか
    の方法： (ｂ１)滑沢剤と流動化剤を含む混合物の打錠と、(Ａ)の
    混合物の打錠とを交互に行う、(ｂ２)滑沢剤の粉末を噴
    霧しながら打錠する、または(ｂ３)張り付き防止フィル
    ムを介して面取り成型する、で行う、請求項１８に記載
    の製法。
  20. 【請求項２０】 アルコール系溶媒がエタノールであ
    る、請求項１７〜１９のいずれか１つに記載の製法。
  21. 【請求項２１】 薬物がｃＧＭＰ特異的ホスホジエステ
    ラーゼ阻害作用を有する薬物である、請求項１７〜２０
    のいずれか１つに記載の製法。
  22. 【請求項２２】 薬物が下記一般式(Ｉ)： 【化２】 (式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環式
    基、Ｒ1は式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ3(式中、Ｒ3は置換されて
    いてもよい含窒素複素環式基、Ｑは低級アルキレン基ま
    たは単結合を表す)で示される基、または式：−ＮＨ−
    Ｒ4(式中、Ｒ4は置換されていてもよいシクロアルキル
    基を表す)で示される基、Ｒ2は置換されていてもよいア
    リール基、ＹおよびＺは一方が式：＝ＣＨ−であり、他
    方が式：＝Ｎ−を表す)で示される芳香族含窒素六員環
    化合物である、請求項２１に記載の製法。
  23. 【請求項２３】 薬物が次の化合物群：(Ｓ)−２−(２
    −ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−ク
    ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−
    ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−
    ２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
    (３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
    −(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
    ２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]
    ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
    ベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)
    カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラ
    ヒドロ−１,７−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−
    クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２
    −モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−
    ２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
    (３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
    −(５−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジ
    ン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバ
    モイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
    ノ)−５−[２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル]
    ピラジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カ
    ルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジル
    アミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
    ル)ピラジン；および(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル
    −１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
    ベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−
    ４−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン；から選ばれ
    る１または２以上のものである、請求項２２に記載の製
    法。
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