JP4588973B2 - 経口投与用製剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、薬効発現を改良したｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害薬含有経口投与用製剤、さらに詳しくは、中性およびアルカリ性領域で溶解性が低下するｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物を含有する製剤において、酸性物質を配合することにより、服用後速やかに薬効を発現し得るｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害薬含有経口投与用製剤に関する。
背景技術
勃起機能不全症の潜在的患者は加齢と共に増加し、今後の高齢化社会到来を控え、その治療による患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）向上の重要性が注目されており、その治療薬として、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、とりわけ、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬が使用されている。
勃起機能不全症患者の治療薬は、要求に応じて性的応答を調節するため、服用後速やかな薬効発現が期待されるが、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬の中には、中性およびアルカリ性領域において、酸性領域に比べて著しく溶解度が低下する薬物も知られており、例えば、シルデナフィル・クエン酸塩のｐＨ１．２における溶解度は２．５２ｍｇ／ｍｌであるにもかかわらず、ｐＨ６．８での溶解度は僅か０．１１ｍｇ／ｍｌであることが知られている（ＷＯ００／２００３３公報、第４頁）。
このため、そのようなＰＤＥ−Ｖ阻害薬を摂食後に投与する場合や無酸症の患者に投与する場合には、消化管内でＰＤＥ−Ｖ阻害薬が充分に溶解せず、その結果、薬効発現の遅延、バイオアベイラビリティー（ＢＡ）の低下を引き起こすこととなる。例えば、シルデナフィル・クエン酸塩の速放型錠剤であるバイアグラ錠でも、薬効発現を希望する約１時間前に服用する必要があるとされている（ＷＯ００／２４３８３公報、第２頁）。
ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有経口投与用製剤としては、シルデナフィル・クエン酸塩、結合性崩壊剤を含む混合物を湿式造粒し、これを圧縮成型してなる口腔内速溶解型錠剤（特開平１０−２９８０６２）、シルデナフィル・クエン酸塩を含有する核に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのインナーコーティング層、オイドラギットＥ１００（胃溶性高分子）のアウターコーティング層を設けた味マスク被覆顆粒剤（ＷＯ９８／３０２０９）などが知られているが、これらは錠剤の崩壊性向上や苦味の隠蔽を目的としたものであり、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬自身の溶解性を改善したものではない。
ＷＯ００／２００３３には、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬の溶解性が改善された製剤として、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬（シルデナフィル、フタラジン誘導体など）と糖類を混合し、溶媒で練合後、圧縮成型してなる口腔内速崩壊性錠剤が記載されているが、期待する程の速やかな薬効発現は得られていない。
発明の開示
上記のような現状に鑑み、本発明者らは、中性およびアルカリ性領域で溶解性が低下するｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬を有効成分とする製剤であって、無酸症の患者や摂食後すぐに服用を望む者に用いた場合でも速やかに薬効の発現が達成される新しい経口投与用製剤を得るべく研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、中性およびアルカリ性領域で溶解性が低下するｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬を有効成分とする製剤において、酸性物質、所望によりさらに炭酸塩、を配合することを特徴とする、経口投与後速やかに薬効を奏し得る新しい経口投与用製剤を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の経口投与用製剤において有効成分として含有される薬物としては、中性およびアルカリ性領域で溶解性が低下するｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物（以下、単に「ＰＤＥ−Ｖ阻害薬」という）はいずれも含まれる。中性およびアルカリ性領域とは、ｐＨ４以上、通常ｐＨ５〜１０の範囲を意味し、中性およびアルカリ性域で溶解性が低下するとは、例えばｐＨ６．８における溶解度がｐＨ１．２における溶解度の１／１０以下、好ましくは１／１５以下、さらに好ましくは１／２０以下になることを意味する。このようなＰＤＥ−Ｖ阻害薬としては、具体的には、例えば、特表平９−５１２８３５、特表平９−５０３９９６、特開２０００−１２８８８３、特開２０００−１２８８８４、特表平１１−５０５２３６、特表平１１−５０５５３９、特表２０００−５０７２５６、特表２０００−５０３９９６、特開２０００−９５７５９、特開平１０−２９８１６４、特開２０００−７２６７５、特開２０００−７２７５１、特開平９−１２４６４８、特開平８−２３１５４５、特開平８−２３１５４６、特開平８−２５３４５７、特表平１１−５０３４４５、ＷＯ９７／４５４２７、特表平１１−５０９２２１、特表平１１−５０９５１７、特表平１１−５０９５３５、ＷＯ００／２００３３、ＷＯ００／３９０９９、ＷＯ０１／１９８０２等に記載のＰＤＥ−Ｖ阻害薬が挙がられる。
好ましいＰＤＥ−Ｖ阻害薬は、下記一般式（Ｉ）：
（式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環式基、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基、式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ３（式中、Ｒ３は置換されていてもよい含窒素複素環式基、Ｑは低級アルキレン基または単結合を表す）で示される基または式：−ＮＨ−Ｒ４（式中、Ｒ４は置換されていてもよいシクロアルキル基を表す）で示される基、Ｒ２は置換されていてもよいアリール基、ＹおよびＺは一方が式：＝ＣＨ−であり、他方が式：＝Ｎ−を表す）
で示される芳香族含窒素六員環化合物またはその薬理的に許容しうる塩である（ＷＯ ０１／１９８０２を参照）。
上記一般式（Ｉ）における環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基としては、５〜１０員単環式もしくは二環式含窒素複素環式基、より具体的には、５〜６員の単環式含窒素複素環式基および８〜１０員の二環式含窒素複素環式基があげられ、さらに具体的には、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基等の５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基、１Ｈ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル基等の前記５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基に５〜６員の芳香族単環式含窒素複素環が縮合した二環式含窒素複素環式基が挙げられる。
Ｒ３で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基としては、５〜６員の単環式含窒素複素環式基があげられ、具体的には、モルホリニル基等の５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基やピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基等の５〜６員の芳香族単環式含窒素複素環式基が挙げられる。
環ＡおよびＲ３で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基としては、例えば、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、ホルミル基、オキソ基等が挙げられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、５〜１０員単環もしくは二環式芳香族炭化水素基があげられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基等があげられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアリール基」の置換基としては、例えば、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基等があげられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」およびＲ４で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、低級アルコキシ基、水酸基、モルホリニル基等があげられる。
本明細書を通じて、低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜８のシクロアルキルを意味する。低級アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキレン基を意味する。
本発明の経口投与用製剤は遊離体の薬物でも適用できるため、酸付加塩にすると、安定性、操作性等の点で都合が悪くなるような薬物も好都合に用いることができる。
本発明で用いられるＰＤＥ−Ｖ阻害薬としては、特に好ましい具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン
２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（５−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジン
薬物の配合量は、所望の薬効を奏する量であって、薬物の種類によっても異なるが、通常、製剤全重量に基づいて、０．１〜９９重量％、好ましくは１〜５０重量％の範囲である。
本発明の経口投与用製剤に配合される酸性物質は、水に溶解したときにｐＨ４．０以下を示し、有効成分である薬物の薬効を阻害しない物質であれば、いずれの物質も含まれるが、好ましくは有機酸、具体的には、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸またはアスパラギン酸が挙げられ、これら有機酸は単独で、または２種以上を組合せて用いられる。特に好ましい酸性物質はフマル酸である。
製剤中の薬物と酸性物質との配合割合は、薬物および酸性物質の種類によっても若干異なるが、通常、１：０．０５〜１：３０（薬物：酸性物質、重量比、以下同じ）、好ましくは１：０．２５〜１：３の範囲である。なお、薬物が遊離体の場合は、酸付加塩などの塩の形態で用いる場合よりも酸性物質配合量は高くなる。
本発明の経口投与用製剤には、上記酸性物質に加えて、所望により、炭酸塩を配合することができ、それによって消化管内における薬物の溶出がさらに改善されると共に、錠剤とする場合に打錠性が向上し、製剤効率が高められる。
用いられる炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸アルカリ土類金属塩が挙げられ、これらの１種または２種以上が用いられる。これらの炭酸塩のうち、特に好ましいものは炭酸カルシウムである。
炭酸塩の配合量は製剤全重量に基づいて、１０重量％以下、好ましくは、５重量％以下、とりわけ好ましくは、３重量％以下である。
本発明の経口投与用製剤には、通常医薬用固形製剤に用いられる製剤用添加剤が用いられる。それらの添加剤としては、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、アルファー化デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などの滑沢剤；リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤；オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ハッカ油、ユーカリ油などの香料；食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；サッカリン、アスパルテームなどの甘味剤；シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタンなどの溶解補助剤等が挙げられる。
本発明の経口投与用製剤としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の通常の医薬用固形製剤が含まれるが、生産性、服用性、苦味隠蔽効果などの点から錠剤が好ましく、とりわけ薬物と酸性物質を別々の顆粒として含む錠剤が好ましい。これらの固形製剤は、摩損防止、苦味隠蔽、安定性向上などを目的として、糖衣、フィルムコーティングなどにより被覆されていてもよいが、薬物の溶出に悪影響を与えないためには、特に不都合がなければ、非被覆であることが好ましい。
本発明の製剤は、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物を含むため、陰茎勃起不全、肺高血圧症、糖尿病性胃不全麻痺、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、女性性機能不全、前立腺肥大、喘息、下痢、便秘、アカラシアなどの予防・治療に適用でき、とりわけ陰茎勃起不全の予防・治療に有用である。
本発明の好ましい経口投与用製剤の具体例としては下記の組成からなるものが挙げられる。
（１）（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジンおよびフマル酸を含有する錠剤；
（２）（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤；
（３）２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジンおよびフマル酸を含有する錠剤；
（４）２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤；
（５）（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジンおよびフマル酸を含有する錠剤；
（６）（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジン、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤；
本発明の経口投与用製剤は医薬用固形製剤を調製するための通常の製剤方法にしたがって調製することができる。
散剤は、薬物に、酸性物質、所望により炭酸塩を配合し、これに必要に応じ各種製剤用添加剤を添加し、常法にしたがって混合する。
顆粒剤の調製には、湿式造粒、乾式造粒、レイヤリング造粒、加熱溶融造粒、含浸造粒等の既知の造粒法がいずれも使用できる。これらの造粒法を以下に概略説明する。
（ｉ）湿式造粒法
薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、および各種製剤用添加剤を混合して得られる薬物混合物に、前記結合剤の水溶液を加え、攪拌造粒機、高速攪拌造粒機などを用いて攪拌、造粒する。別法として、上記薬物混合物に結合剤の水溶液を添加し混練した後、押出造粒機を用いて造粒、整粒する。さらに、他の方法として、上記薬物混合物に、流動層造粒機、転動攪拌流動層造粒機などを用い、流動下に結合剤の水溶液を噴霧して造粒する。
（ｉｉ）乾式造粒法
上記と同様にして薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、各種製剤用添加剤を混合して得られる薬物混合物を、ローラーコンパクターおよびロールグラニュレーターなどを用いて造粒する。
（ｉｉｉ）レイヤリング造粒法
遠心流動型造粒機などを用い、転動させた不活性な担体に結合剤の水溶液を噴霧しつつ上記と同様の薬物混合物を添加し、担体上に薬物混合物を付着させる。この方法で用いられる不活性な担体としては、糖類もしくは無機塩の結晶、例えば結晶乳糖、結晶セルロース、結晶塩化ナトリウム等、および球形造粒物、例えば結晶セルロースの球形造粒物（商品名：アビセルＳＰ、旭化成製）、結晶セルロースと乳糖の球形造粒物（商品名：ノンパレルＮＰ−５、同ＮＰ−７、フロイント産業製）、精製白糖の球形造粒物（商品名：ノンパレル−１０３、フロイント産業製）、乳糖とα化デンプンの球形造粒物等などが挙げられる。
（ｉｖ）加熱溶融造粒法
ポリエチレングリコール、油脂、ワックスなどの加熱により溶融する物質に、薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、および各種製剤用添加剤を混合して得られる加熱溶融物質を含む薬物混合物を、攪拌造粒機、高速攪拌造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で攪拌し、造粒する。別法として、遠心流動型造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で転動させた不活性な担体に、上記加熱溶融物質を含む薬物混合物を添加して、担体上に薬物混合物を付着させる。不活性担体としては上記と同じものが使用されうる。
（ｖ）含浸造粒法
適当な濃度の薬物、酸性物質等を含む溶液と多孔性の担体とを混合し、担体の気孔部中に薬物溶液を充分保持させた後、乾燥して溶媒を除去する。用いられる多孔性の担体としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン、富士化学工業製）、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライト、エーザイ製）等が挙げられる。また、薬物、酸性物質等を溶かす溶媒としては、水、エタノール、メタノール等が挙げられる。
錠剤の調製には、前記のようにして調製される薬物混合物をそのまま圧縮成型する方法と、同薬物混合物を上記造粒方法により顆粒としたのち、必要に応じ崩壊剤、滑沢剤などを添加し、圧縮成型する方法が採用される。なお、炭酸塩を配合する場合は、崩壊剤、滑沢剤等の添加の際に同時に添加することが望ましい。また、所望により酸性物質をさらに添加することも可能である。
さらに、上記薬物混合物を顆粒にする方法において、薬物混合物として、薬物と各種製剤用添加剤のみを混合して得られる、酸性物質を含まない薬物混合物を用いて顆粒としたのち、酸性物質、必要に応じ炭酸塩、崩壊剤、滑沢剤を添加し、圧縮成型してもよい。この際、酸性物質も上記造粒方法により別途造粒し顆粒としたものを用いることにより、薬物と酸性物質を別々の顆粒として含む錠剤が得られる。
上記圧縮成型には、ロータリー打錠機、単発打錠機、複式打錠機等の一般に汎用される打錠機が用いられ、通常、５０〜４０００ｋｇ／ｃｍ２程度の打錠圧で打錠される。
カプセル剤は、前記と同様にして薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、各種製剤用添加剤を混合して得られる薬物混合物をそのまま硬カプセルに充填してもよく、また上記方法で調製した散剤、顆粒剤、錠剤を硬カプセルに充填してもよい。
上記の製法により得られる各種製剤は、摩損防止、苦味隠蔽、安定性向上などを目的として、糖衣、フィルムコーティングなどの被覆を施すこともできる。被覆は、常法に従って容易に実施することができるが、被覆量は、薬物の溶出を損なわない程度の量に留めることが好ましい。
なお、本発明において好ましいＰＤＥ−Ｖ阻害薬である化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）：
（但し、Ｘ１はハロゲン原子、Ｒ５はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とを反応させ、得られる一般式（ＩＶ）：
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物を酸化して一般式（Ｖ）：
（但し、ｎは１または２を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示されるメチルスルホニル（またはメチルスルフィニル）化合物とし、さらに一般式（ＶＩ）：
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物またはその塩と反応させて一般式（ＶＩＩ）：
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、カルボキシル基の保護基Ｒ５を脱離して一般式（ＶＩＩＩ）：
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、さらに一般式（ＩＸ−ａ）：
（但し、Ｒ１１は式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ３または−ＮＨ−Ｒ４で示される基を表す）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
また、化合物（Ｉ）は、化合物（ＶＩＩＩ）をハロゲン化して一般式（Ｘ）：
（但し、Ｘ２はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、化合物（ＩＸ−ａ）と反応させることによっても製造することができる。
なお、上記化合物（ＶＩＩ）は、一般式（ＸＩ）：
（但し、Ｘ３およびＸ４はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）
で示されるジハロゲノ化合物を二酸化炭素で処理し、得られる一般式（ＸＩＩ）：
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物のカルボキシル基を保護して一般式（ＸＩＩＩ）：
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物としたのち、化合物（ＩＩＩ）と反応させて一般式（ＸＩＶ）：
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物とし、さらに化合物（ＶＩ）と反応させることによっても製造することができる。
また、上記化合物（ＸＩＶ）は、化合物（Ｖ）を加水分解し、得られる一般式（ＸＶ）：
（但し、記号は前記と同一意味を有する）
で示される化合物をハロゲン化することによっても製造することができる。
上記方法は以下のようにして実施することができる。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメトキシエタン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−１０℃〜室温、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
化合物（ＩＶ）を酸化してメチルスルホニル（またはメチルスルフィニル）化合物（Ｖ）に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の過酸類、二酸化マンガン，過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、硝酸アシル、四酸化二窒素、ハロゲン、Ｎ−ハロゲン化合物、ヒドロペルオキシド、酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ｔ−ブチル、塩化スルフリル、オキソン等の無機酸化剤を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−７８℃〜５０℃、とりわけ−１０〜１０℃で好適に進行する。
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）またはその塩との反応は、脱酸剤の存在下もしくは非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。化合物（ＶＩ）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。
化合物（ＶＩＩ）のカルボキシル基の保護基Ｒ５を脱離して化合物（ＶＩＩＩ）を得るには、カルボキシル基の保護基の種類に応じて通常用いられる方法（加水分解、接触還元等）を適宜利用することができ、加水分解によりカルボキシル基の保護基を脱離する場合には、例えば、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、水またはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、０〜８０℃、とりわけ５〜６０℃で好適に進行する。なお、カルボキシル基の保護基Ｒ５としては、低級アルキル基、ベンジル基等の通常一般的に用いられるカルボキシル基の保護基を用いることができる。
化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ−ａ）との反応は、縮合剤、塩基或いは活性化剤の存在下または非存在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、ペプチド合成で一般的に用いられるジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホネート等を好適に用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を、活性化剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、それぞれ好適に用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。また、本反応は、活性化剤或いは塩基を添加することにより、好適に進行する。活性化剤としては、ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は、−３０〜５０℃、とりわけ−１０〜１０℃で好適に進行する。
また、別法としての化合物（ＶＩＩＩ）を化合物（Ｘ）とした後、化合物（ＩＸ−ａ）を反応させる方法は、まず、該化合物（ＶＩＩＩ）を、常法により、活性化剤の存在下または非存在下、ハロゲン化剤と反応させて化合物（Ｘ）とし、ついで化合物（ＩＸ−ａ）を反応させる。化合物（ＶＩＩＩ）とハロゲン化剤との反応は、溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、五塩化リン等を好適に用いることができる。活性化剤としては、ジメチルホルムアミド等のアミド化合物を好適に用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ−５〜１０℃で好適に進行する。
引き続く、化合物（ＩＸ−ａ）との反応は、脱酸剤の存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ−５〜１０℃で好適に進行する。
また、ジハロゲノ化合物（ＸＩ）を二酸化炭素で処理し、化合物（ＸＩＩ）を得る反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドなどの有機塩基のアルカリ金属塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−１００℃〜−３０℃、とりわけ−１００℃〜−７０℃で好適に進行する。
化合物（ＸＩＩ）のカルボキシル基を保護して、化合物（ＸＩＩＩ）を得る反応は、常法により実施することができるが、例えば保護基が低級アルキル基の場合には、塩基および溶媒の存在下、アルキル化剤と反応させることにより実施することができる。アルキル化剤としては、ヨウ化メチルの如き低級アルキルハライドを好適に用いることができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウムの如き炭酸水素アルカリ金属を、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を好適に用いることができる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜７０℃で好適に進行する。
化合物（ＸＩＩＩ）に化合物（ＩＩＩ）を反応させ化合物（ＸＩＶ）を得る反応は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応と同様に実施することができる。
化合物（ＸＩＶ）に化合物（ＶＩ）を反応させ化合物（ＶＩＩ）を得る反応は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との反応と同様に実施することができる。
また、化合物（Ｖ）を加水分解して化合物（ＸＶ）を得る反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、水またはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ−５〜６０℃で好適に進行する。
化合物（ＸＶ）をハロゲン化して化合物（ＸＩＶ）を得る反応は、化合物（ＶＩＩＩ）をハロゲン化剤によりハロゲン化して化合物（Ｘ）を得る反応と同様に実施することができる。
実施例
実施例１
ＰＤＥ−Ｖ阻害薬の１種の（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン２５０ｇ、マンニトール３２５ｇ、フマル酸１００ｇに２５重量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）水溶液７０ｇを添加し、万能混合攪拌機（５ＤＭＶ−０１−ｒ、ダルトン製）を用いて攪拌造粒する。造粒物を乾燥させ、整粒機（Ｐ−０２Ｓ、ダルトン製）にて整粒した後、２２号篩で篩過する。得られた顆粒のうち６５０ｇを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）４１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０ｇを添加して、二重円錐混合機（八洲化工機製）で混合し（５５ｒｐｍ、３分間）、打錠用顆粒を得る。この顆粒をロータリー打錠機（ＣＰＣ８１８ＨＵＫ−ＤＣ−ＡＷＣ、菊水製作所製、杵：７．５φ １１Ｒ、打錠圧：６ｋＮ／杵）を用いて、打錠して、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠（１錠：１５０ｍｇ）を得る。
実施例２
実施例１において、フマル酸に代えて酒石酸を用いて同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例３
実施例１において、フマル酸に代えてコハク酸を用いて同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例４
実施例１において、フマル酸に代えてリンゴ酸を用いて同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例５
実施例１において、フマル酸に代えてアスコルビン酸を用いて同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例６
実施例１において、フマル酸に代えてアスパラギン酸を用いて同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例７
（１）流動層造粒機（ＭＰ−０１型、パウレック製）を用い、流動下、吸気温度を５０℃に保ちながら、実施例１と同じＰＤＥ−Ｖ阻害薬２５０ｇ、マンニトール３２５ｇ、フマル酸１００ｇの混合物に８重量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）水溶液２８１．３ｇを噴霧（１５ｇ／分）する。噴霧終了後、吸気温度を６０℃に保ちながら、品温が４５℃になるまで流動、乾燥させる。
（２）得られる顆粒のうち６５０ｇを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）４１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０ｇを添加して、二重円錐混合機（八洲化工機製）で混合し（５５ｒｐｍ、３分間）、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機（ＣＰＣ８１８ＨＵＫ−ＤＣ−ＡＷＣ、菊水製作所製、杵：７．５φ １１Ｒ、打錠圧：６ｋＮ／杵）を用いて打錠し、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠（１錠：１５０ｍｇ）を得る。
実施例８
実施例７の（１）と同様の操作を行って造粒し、得られる顆粒６５０ｇを取り、これに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）４１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０ｇ、沈降炭酸カルシウム７．０ｇを添加して、二重円錐混合機（八洲化工機製）で混合し（５５ｒｐｍ、３分間）、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機（ＣＰＣ８１８ＨＵＫ−ＤＣ−ＡＷＣ、菊水製作所製、杵：７．５φ １１Ｒ、打錠圧：６ｋＮ／杵）を用いて打錠し、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠（１錠：１５１．５ｍｇ）を得る。
実施例９
実施例７の（１）において、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬として２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例８と同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例１０
実施例７の（１）において、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬として２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例８と同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例１１
実施例７の（１）において、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬として（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（５−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例８と同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例１２
実施例７の（１）において、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬として（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例８と同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠を得る。
実施例１３
（１）流動層造粒機（ＭＰ−０１型、パウレック製）を用い、流動下、吸気温度を６０℃に保ちながら、実施例１と同じＰＤＥ−Ｖ阻害薬２４５０ｇ、マンニトール３０７７．２ｇの混合物に８重量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）水溶液２４５０ｇを噴霧（６０ｇ／分）する。噴霧終了後、品温が４５℃になるまで流動、乾燥させ、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬顆粒を得る。
（２）別途、流動層造粒機（ＭＰ−０１型、パウレック製）を用い、流動下、吸気温度を６０℃に保ちながら、フマル酸６０００ｇに８重量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）水溶液１８７５ｇを噴霧（４０ｇ／分）する。噴霧終了後、品温が４５℃になるまで流動、乾燥させ、フマル酸顆粒を得る。
（３）上記操作で得られる顆粒のうち、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬顆粒５５４８ｇ、フマル酸顆粒９７３．８ｇを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）４２７．５ｇ、沈降炭酸カルシウム７１．３ｇを添加して、二重円錐混合機（徳寿工作所製）で混合（３０ｒｐｍ、１０分間）する。さらに、ステアリン酸マグネシウム１０４．５ｇを添加して、二重円錐混合機（徳寿工作所製）で混合（３０ｒｐｍ、３分間）し、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機（ＣＰＣ８１８ＨＵＫ−ＤＣ−ＡＷＣ、菊水製作所製、杵：７．５φ １１Ｒ、打錠圧：６ｋＮ／杵）を用いて打錠し、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠（１錠：１５０ｍｇ）を得る。
比較例１
実施例１と同じＰＤＥ−Ｖ阻害薬２５０ｇ、マンニトール４２５ｇに２５重量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）水溶液７０ｇを添加し、万能混合攪拌機（５ＤＭＶ−０１−ｒ、ダルトン製）を用いて攪拌造粒する。造粒物を乾燥させ、整粒機（Ｐ−０２Ｓ、ダルトン製）にて整粒した後、２２号篩で篩過し、得られる顆粒のうち６５０ｇを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）４１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０ｇを添加して、二重円錐混合機（八洲化工機製）で混合し（５５ｒｐｍ、３分間）、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機（ＣＰＣ８１８ＨＵＫ−ＤＣ−ＡＷＣ、菊水製作所製、杵：７．５φ １１Ｒ、打錠圧：６ｋＮ／杵）を用いて打錠し、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠（１錠：１５０ｍｇ）を得る。試験例１
実施例１〜６および比較例１で得られた錠剤について、第１３改定日本薬局方に従い溶出試験を行った（パドル法、回転数：５０ｒｐｍ、試験液：水、測定波長：２９５、４５０ｎｍ）。その結果を第１図に示す。
第１図に示されるとおり、酸性物質を添加した実施例１〜６の錠剤は、酸性物質無添加の比較例１の製剤に比べ、薬物の溶出率が格段に改善された。
試験例２
実施例７および８で得られた錠剤について、第１３改定日本薬局方に従い溶出試験を行った（パドル法、回転数：５０ｒｐｍ、試験液：水、測定波長：２９５、４５０ｎｍ）。その結果を第２図に示す。
第２図に示されるとおり、有機酸に加えて沈降炭酸カルシウムの添加により、薬物の溶出率がさらに改善された。
製造例１
（１）４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン２５．３３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍｌ溶液に、氷冷下３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１９．６２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの溶液およびトリエチルアミン１６．７ｍｌを加える。室温下２０分攪拌後、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌後、さらに該アミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌する。反応混合物を氷水−クエン酸混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン３８．３４ｇを得る。
（２）上記（１）で得られる化合物５．００ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液に、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸４．００ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液を加え、２時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−エトキシカルボニル−２−メチルスルフィニルピリミジンの粗成物を得る。
（３）上記（２）で得られる粗成物をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、室温下Ｌ−プロリノール１．５０ｇおよびトリエチルアミン１．６０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加える。一晩攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）にて精製し、エーテル−ｎ−ヘキサンより結晶化し、（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−エトキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）ピリミジン４．７２ｇを得る。
（４）上記（３）で得られる化合物３．４ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液２３ｍｌ、およびジメチルスルホキシド３４ｍｌを室温下１５時間攪拌する。反応混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、析出物をテトラヒドロフラン−エーテルより結晶化させ、（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−カルボキシ−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）ピリミジン２．５２ｇを得る。
（５）上記（４）で得られる化合物６００ｍｇ、２−アミノメチルピリミジン２１７ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩３２３ｍｇ、１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物２２７ｍｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌの混合物を室温下８時間攪拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジルメチル）カルバモイル］ピリミジン６１０ｍｇを得る。
製造例２〜４
対応する出発物質を製造例１と同様に処理して下記第１表記載の化合物を得る。
産業上の利用の可能性
本発明の経口投与用製剤は、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬と共に酸性物質を配合することにより、無酸症などの患者の状態や、摂食後に投与するなどの投与時期に影響されることなく、消化管内における薬物の溶出が速やかに達成されるため、服用後速やかな薬効発現が可能となり、勃起機能不全症患者の治療に極めて有用である。また、薬物の溶解性を改善するために酸付加塩にすると、安定性が低下し、また吸湿性となり、製剤化が困難になるような薬物であっても、遊離体での製剤化が可能となるため有利である。さらに酸性物質に加えて炭酸塩を配合することにより、薬物の溶出性がさらに改善され、また、錠剤を製造する場合の打錠性が向上する利点を合わせ有する。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例１〜６および比較例１の製剤についての溶出試験結果を示すグラフである。
第２図は実施例７および８の製剤についての溶出試験結果を示すグラフである。
本発明は、薬効発現を改良したｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害薬含有経口投与用製剤、さらに詳しくは、中性およびアルカリ性領域で溶解性が低下するｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物を含有する製剤において、酸性物質を配合することにより、服用後速やかに薬効を発現し得るｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害薬含有経口投与用製剤に関する。
背景技術
勃起機能不全症の潜在的患者は加齢と共に増加し、今後の高齢化社会到来を控え、その治療による患者のクオリティ・オブ・ライフ（ＱＯＬ）向上の重要性が注目されており、その治療薬として、サイクリックＧＭＰ（ｃＧＭＰ）特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、とりわけ、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬が使用されている。
勃起機能不全症患者の治療薬は、要求に応じて性的応答を調節するため、服用後速やかな薬効発現が期待されるが、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬の中には、中性およびアルカリ性領域において、酸性領域に比べて著しく溶解度が低下する薬物も知られており、例えば、シルデナフィル・クエン酸塩のｐＨ１．２における溶解度は２．５２ｍｇ／ｍｌであるにもかかわらず、ｐＨ６．８での溶解度は僅か０．１１ｍｇ／ｍｌであることが知られている（ＷＯ００／２００３３公報、第４頁）。
このため、そのようなＰＤＥ−Ｖ阻害薬を摂食後に投与する場合や無酸症の患者に投与する場合には、消化管内でＰＤＥ−Ｖ阻害薬が充分に溶解せず、その結果、薬効発現の遅延、バイオアベイラビリティー（ＢＡ）の低下を引き起こすこととなる。例えば、シルデナフィル・クエン酸塩の速放型錠剤であるバイアグラ錠でも、薬効発現を希望する約１時間前に服用する必要があるとされている（ＷＯ００／２４３８３公報、第２頁）。
ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有経口投与用製剤としては、シルデナフィル・クエン酸塩、結合性崩壊剤を含む混合物を湿式造粒し、これを圧縮成型してなる口腔内速溶解型錠剤（特開平１０−２９８０６２）、シルデナフィル・クエン酸塩を含有する核に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのインナーコーティング層、オイドラギットＥ１００（胃溶性高分子）のアウターコーティング層を設けた味マスク被覆顆粒剤（ＷＯ９８／３０２０９）などが知られているが、これらは錠剤の崩壊性向上や苦味の隠蔽を目的としたものであり、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬自身の溶解性を改善したものではない。
ＷＯ００／２００３３には、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬の溶解性が改善された製剤として、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬（シルデナフィル、フタラジン誘導体など）と糖類を混合し、溶媒で練合後、圧縮成型してなる口腔内速崩壊性錠剤が記載されているが、期待する程の速やかな薬効発現は得られていない。
発明の開示
上記のような現状に鑑み、本発明者らは、中性およびアルカリ性領域で溶解性が低下するｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬を有効成分とする製剤であって、無酸症の患者や摂食後すぐに服用を望む者に用いた場合でも速やかに薬効の発現が達成される新しい経口投与用製剤を得るべく研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、中性およびアルカリ性領域で溶解性が低下するｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害薬を有効成分とする製剤において、酸性物質、所望によりさらに炭酸塩、を配合することを特徴とする、経口投与後速やかに薬効を奏し得る新しい経口投与用製剤を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の経口投与用製剤において有効成分として含有される薬物としては、中性およびアルカリ性領域で溶解性が低下するｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物（以下、単に「ＰＤＥ−Ｖ阻害薬」という）はいずれも含まれる。中性およびアルカリ性領域とは、ｐＨ４以上、通常ｐＨ５〜１０の範囲を意味し、中性およびアルカリ性域で溶解性が低下するとは、例えばｐＨ６．８における溶解度がｐＨ１．２における溶解度の１／１０以下、好ましくは１／１５以下、さらに好ましくは１／２０以下になることを意味する。このようなＰＤＥ−Ｖ阻害薬としては、具体的には、例えば、特表平９−５１２８３５、特表平９−５０３９９６、特開２０００−１２８８８３、特開２０００−１２８８８４、特表平１１−５０５２３６、特表平１１−５０５５３９、特表２０００−５０７２５６、特表２０００−５０３９９６、特開２０００−９５７５９、特開平１０−２９８１６４、特開２０００−７２６７５、特開２０００−７２７５１、特開平９−１２４６４８、特開平８−２３１５４５、特開平８−２３１５４６、特開平８−２５３４５７、特表平１１−５０３４４５、ＷＯ９７／４５４２７、特表平１１−５０９２２１、特表平１１−５０９５１７、特表平１１−５０９５３５、ＷＯ００／２００３３、ＷＯ００／３９０９９、ＷＯ０１／１９８０２等に記載のＰＤＥ−Ｖ阻害薬が挙がられる。
好ましいＰＤＥ−Ｖ阻害薬は、下記一般式（Ｉ）：
で示される芳香族含窒素六員環化合物またはその薬理的に許容しうる塩である（ＷＯ ０１／１９８０２を参照）。
上記一般式（Ｉ）における環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基としては、５〜１０員単環式もしくは二環式含窒素複素環式基、より具体的には、５〜６員の単環式含窒素複素環式基および８〜１０員の二環式含窒素複素環式基があげられ、さらに具体的には、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基等の５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基、１Ｈ−２，３−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル基等の前記５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基に５〜６員の芳香族単環式含窒素複素環が縮合した二環式含窒素複素環式基が挙げられる。
Ｒ３で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基としては、５〜６員の単環式含窒素複素環式基があげられ、具体的には、モルホリニル基等の５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基やピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基等の５〜６員の芳香族単環式含窒素複素環式基が挙げられる。
環ＡおよびＲ３で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基としては、例えば、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、ホルミル基、オキソ基等が挙げられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアリール基」におけるアリール基としては、５〜１０員単環もしくは二環式芳香族炭化水素基があげられ、具体的には、フェニル基、ナフチル基等があげられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいアリール基」の置換基としては、例えば、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基等があげられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」およびＲ４で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、低級アルコキシ基、水酸基、モルホリニル基等があげられる。
本明細書を通じて、低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜８のシクロアルキルを意味する。低級アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン等の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖アルキレン基を意味する。
本発明の経口投与用製剤は遊離体の薬物でも適用できるため、酸付加塩にすると、安定性、操作性等の点で都合が悪くなるような薬物も好都合に用いることができる。
本発明で用いられるＰＤＥ−Ｖ阻害薬としては、特に好ましい具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン
２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（５−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジン
薬物の配合量は、所望の薬効を奏する量であって、薬物の種類によっても異なるが、通常、製剤全重量に基づいて、０．１〜９９重量％、好ましくは１〜５０重量％の範囲である。
本発明の経口投与用製剤に配合される酸性物質は、水に溶解したときにｐＨ４．０以下を示し、有効成分である薬物の薬効を阻害しない物質であれば、いずれの物質も含まれるが、好ましくは有機酸、具体的には、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸またはアスパラギン酸が挙げられ、これら有機酸は単独で、または２種以上を組合せて用いられる。特に好ましい酸性物質はフマル酸である。
製剤中の薬物と酸性物質との配合割合は、薬物および酸性物質の種類によっても若干異なるが、通常、１：０．０５〜１：３０（薬物：酸性物質、重量比、以下同じ）、好ましくは１：０．２５〜１：３の範囲である。なお、薬物が遊離体の場合は、酸付加塩などの塩の形態で用いる場合よりも酸性物質配合量は高くなる。
本発明の経口投与用製剤には、上記酸性物質に加えて、所望により、炭酸塩を配合することができ、それによって消化管内における薬物の溶出がさらに改善されると共に、錠剤とする場合に打錠性が向上し、製剤効率が高められる。
用いられる炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸アルカリ土類金属塩が挙げられ、これらの１種または２種以上が用いられる。これらの炭酸塩のうち、特に好ましいものは炭酸カルシウムである。
炭酸塩の配合量は製剤全重量に基づいて、１０重量％以下、好ましくは、５重量％以下、とりわけ好ましくは、３重量％以下である。
本発明の経口投与用製剤には、通常医薬用固形製剤に用いられる製剤用添加剤が用いられる。それらの添加剤としては、例えば、乳糖、白糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、クエン酸カルシウム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの賦形剤；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、アルファー化デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などの滑沢剤；リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤；オレンジ油、ウイキョウ油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ハッカ油、ユーカリ油などの香料；食用赤色２号、３号、食用黄色４号、５号、食用緑色３号、食用青色１号、２号、これらのアルミニウムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；サッカリン、アスパルテームなどの甘味剤；シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスアミノメタンなどの溶解補助剤等が挙げられる。
本発明の経口投与用製剤としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の通常の医薬用固形製剤が含まれるが、生産性、服用性、苦味隠蔽効果などの点から錠剤が好ましく、とりわけ薬物と酸性物質を別々の顆粒として含む錠剤が好ましい。これらの固形製剤は、摩損防止、苦味隠蔽、安定性向上などを目的として、糖衣、フィルムコーティングなどにより被覆されていてもよいが、薬物の溶出に悪影響を与えないためには、特に不都合がなければ、非被覆であることが好ましい。
本発明の製剤は、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物を含むため、陰茎勃起不全、肺高血圧症、糖尿病性胃不全麻痺、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、女性性機能不全、前立腺肥大、喘息、下痢、便秘、アカラシアなどの予防・治療に適用でき、とりわけ陰茎勃起不全の予防・治療に有用である。
本発明の好ましい経口投与用製剤の具体例としては下記の組成からなるものが挙げられる。
（１）（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジンおよびフマル酸を含有する錠剤；
（２）（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤；
（３）２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジンおよびフマル酸を含有する錠剤；
（４）２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤；
（５）（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジンおよびフマル酸を含有する錠剤；
（６）（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジン、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤；
本発明の経口投与用製剤は医薬用固形製剤を調製するための通常の製剤方法にしたがって調製することができる。
散剤は、薬物に、酸性物質、所望により炭酸塩を配合し、これに必要に応じ各種製剤用添加剤を添加し、常法にしたがって混合する。
顆粒剤の調製には、湿式造粒、乾式造粒、レイヤリング造粒、加熱溶融造粒、含浸造粒等の既知の造粒法がいずれも使用できる。これらの造粒法を以下に概略説明する。
（ｉ）湿式造粒法
薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、および各種製剤用添加剤を混合して得られる薬物混合物に、前記結合剤の水溶液を加え、攪拌造粒機、高速攪拌造粒機などを用いて攪拌、造粒する。別法として、上記薬物混合物に結合剤の水溶液を添加し混練した後、押出造粒機を用いて造粒、整粒する。さらに、他の方法として、上記薬物混合物に、流動層造粒機、転動攪拌流動層造粒機などを用い、流動下に結合剤の水溶液を噴霧して造粒する。
（ｉｉ）乾式造粒法
上記と同様にして薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、各種製剤用添加剤を混合して得られる薬物混合物を、ローラーコンパクターおよびロールグラニュレーターなどを用いて造粒する。
（ｉｉｉ）レイヤリング造粒法
遠心流動型造粒機などを用い、転動させた不活性な担体に結合剤の水溶液を噴霧しつつ上記と同様の薬物混合物を添加し、担体上に薬物混合物を付着させる。この方法で用いられる不活性な担体としては、糖類もしくは無機塩の結晶、例えば結晶乳糖、結晶セルロース、結晶塩化ナトリウム等、および球形造粒物、例えば結晶セルロースの球形造粒物（商品名：アビセルＳＰ、旭化成製）、結晶セルロースと乳糖の球形造粒物（商品名：ノンパレルＮＰ−５、同ＮＰ−７、フロイント産業製）、精製白糖の球形造粒物（商品名：ノンパレル−１０３、フロイント産業製）、乳糖とα化デンプンの球形造粒物等などが挙げられる。
（ｉｖ）加熱溶融造粒法
ポリエチレングリコール、油脂、ワックスなどの加熱により溶融する物質に、薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、および各種製剤用添加剤を混合して得られる加熱溶融物質を含む薬物混合物を、攪拌造粒機、高速攪拌造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で攪拌し、造粒する。別法として、遠心流動型造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で転動させた不活性な担体に、上記加熱溶融物質を含む薬物混合物を添加して、担体上に薬物混合物を付着させる。不活性担体としては上記と同じものが使用されうる。
（ｖ）含浸造粒法
適当な濃度の薬物、酸性物質等を含む溶液と多孔性の担体とを混合し、担体の気孔部中に薬物溶液を充分保持させた後、乾燥して溶媒を除去する。用いられる多孔性の担体としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン、富士化学工業製）、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライト、エーザイ製）等が挙げられる。また、薬物、酸性物質等を溶かす溶媒としては、水、エタノール、メタノール等が挙げられる。
錠剤の調製には、前記のようにして調製される薬物混合物をそのまま圧縮成型する方法と、同薬物混合物を上記造粒方法により顆粒としたのち、必要に応じ崩壊剤、滑沢剤などを添加し、圧縮成型する方法が採用される。なお、炭酸塩を配合する場合は、崩壊剤、滑沢剤等の添加の際に同時に添加することが望ましい。また、所望により酸性物質をさらに添加することも可能である。
さらに、上記薬物混合物を顆粒にする方法において、薬物混合物として、薬物と各種製剤用添加剤のみを混合して得られる、酸性物質を含まない薬物混合物を用いて顆粒としたのち、酸性物質、必要に応じ炭酸塩、崩壊剤、滑沢剤を添加し、圧縮成型してもよい。この際、酸性物質も上記造粒方法により別途造粒し顆粒としたものを用いることにより、薬物と酸性物質を別々の顆粒として含む錠剤が得られる。
上記圧縮成型には、ロータリー打錠機、単発打錠機、複式打錠機等の一般に汎用される打錠機が用いられ、通常、５０〜４０００ｋｇ／ｃｍ２程度の打錠圧で打錠される。
カプセル剤は、前記と同様にして薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、各種製剤用添加剤を混合して得られる薬物混合物をそのまま硬カプセルに充填してもよく、また上記方法で調製した散剤、顆粒剤、錠剤を硬カプセルに充填してもよい。
上記の製法により得られる各種製剤は、摩損防止、苦味隠蔽、安定性向上などを目的として、糖衣、フィルムコーティングなどの被覆を施すこともできる。被覆は、常法に従って容易に実施することができるが、被覆量は、薬物の溶出を損なわない程度の量に留めることが好ましい。
なお、本発明において好ましいＰＤＥ−Ｖ阻害薬である化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）：
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
で示される化合物とを反応させ、得られる一般式（ＩＶ）：
で示される化合物を酸化して一般式（Ｖ）：
で示されるメチルスルホニル（またはメチルスルフィニル）化合物とし、さらに一般式（ＶＩ）：
で示される化合物またはその塩と反応させて一般式（ＶＩＩ）：
で示される化合物としたのち、カルボキシル基の保護基Ｒ５を脱離して一般式（ＶＩＩＩ）：
で示される化合物とし、さらに一般式（ＩＸ−ａ）：
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
また、化合物（Ｉ）は、化合物（ＶＩＩＩ）をハロゲン化して一般式（Ｘ）：
で示される化合物としたのち、化合物（ＩＸ−ａ）と反応させることによっても製造することができる。
なお、上記化合物（ＶＩＩ）は、一般式（ＸＩ）：
で示されるジハロゲノ化合物を二酸化炭素で処理し、得られる一般式（ＸＩＩ）：
で示される化合物のカルボキシル基を保護して一般式（ＸＩＩＩ）：
で示される化合物としたのち、化合物（ＩＩＩ）と反応させて一般式（ＸＩＶ）：
で示される化合物とし、さらに化合物（ＶＩ）と反応させることによっても製造することができる。
また、上記化合物（ＸＩＶ）は、化合物（Ｖ）を加水分解し、得られる一般式（ＸＶ）：
で示される化合物をハロゲン化することによっても製造することができる。
上記方法は以下のようにして実施することができる。
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジメトキシエタン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−１０℃〜室温、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
化合物（ＩＶ）を酸化してメチルスルホニル（またはメチルスルフィニル）化合物（Ｖ）に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の過酸類、二酸化マンガン，過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、硝酸アシル、四酸化二窒素、ハロゲン、Ｎ−ハロゲン化合物、ヒドロペルオキシド、酢酸ヨードベンゼン、次亜塩素酸ｔ−ブチル、塩化スルフリル、オキソン等の無機酸化剤を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−７８℃〜５０℃、とりわけ−１０〜１０℃で好適に進行する。
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）またはその塩との反応は、脱酸剤の存在下もしくは非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。化合物（ＶＩ）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。
化合物（ＶＩＩ）のカルボキシル基の保護基Ｒ５を脱離して化合物（ＶＩＩＩ）を得るには、カルボキシル基の保護基の種類に応じて通常用いられる方法（加水分解、接触還元等）を適宜利用することができ、加水分解によりカルボキシル基の保護基を脱離する場合には、例えば、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、水またはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、０〜８０℃、とりわけ５〜６０℃で好適に進行する。なお、カルボキシル基の保護基Ｒ５としては、低級アルキル基、ベンジル基等の通常一般的に用いられるカルボキシル基の保護基を用いることができる。
化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ−ａ）との反応は、縮合剤、塩基或いは活性化剤の存在下または非存在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、ペプチド合成で一般的に用いられるジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルシアノホスホネート等を好適に用いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を、活性化剤としては、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、それぞれ好適に用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。また、本反応は、活性化剤或いは塩基を添加することにより、好適に進行する。活性化剤としては、ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は、−３０〜５０℃、とりわけ−１０〜１０℃で好適に進行する。
また、別法としての化合物（ＶＩＩＩ）を化合物（Ｘ）とした後、化合物（ＩＸ−ａ）を反応させる方法は、まず、該化合物（ＶＩＩＩ）を、常法により、活性化剤の存在下または非存在下、ハロゲン化剤と反応させて化合物（Ｘ）とし、ついで化合物（ＩＸ−ａ）を反応させる。化合物（ＶＩＩＩ）とハロゲン化剤との反応は、溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、五塩化リン等を好適に用いることができる。活性化剤としては、ジメチルホルムアミド等のアミド化合物を好適に用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ−５〜１０℃で好適に進行する。
引き続く、化合物（ＩＸ−ａ）との反応は、脱酸剤の存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ−５〜１０℃で好適に進行する。
また、ジハロゲノ化合物（ＸＩ）を二酸化炭素で処理し、化合物（ＸＩＩ）を得る反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジドなどの有機塩基のアルカリ金属塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−１００℃〜−３０℃、とりわけ−１００℃〜−７０℃で好適に進行する。
化合物（ＸＩＩ）のカルボキシル基を保護して、化合物（ＸＩＩＩ）を得る反応は、常法により実施することができるが、例えば保護基が低級アルキル基の場合には、塩基および溶媒の存在下、アルキル化剤と反応させることにより実施することができる。アルキル化剤としては、ヨウ化メチルの如き低級アルキルハライドを好適に用いることができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウムの如き炭酸水素アルカリ金属を、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を好適に用いることができる。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜７０℃で好適に進行する。
化合物（ＸＩＩＩ）に化合物（ＩＩＩ）を反応させ化合物（ＸＩＶ）を得る反応は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応と同様に実施することができる。
化合物（ＸＩＶ）に化合物（ＶＩ）を反応させ化合物（ＶＩＩ）を得る反応は、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との反応と同様に実施することができる。
また、化合物（Ｖ）を加水分解して化合物（ＸＶ）を得る反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、水またはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ−５〜６０℃で好適に進行する。
化合物（ＸＶ）をハロゲン化して化合物（ＸＩＶ）を得る反応は、化合物（ＶＩＩＩ）をハロゲン化剤によりハロゲン化して化合物（Ｘ）を得る反応と同様に実施することができる。
実施例
実施例１
ＰＤＥ−Ｖ阻害薬の１種の（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン２５０ｇ、マンニトール３２５ｇ、フマル酸１００ｇに２５重量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）水溶液７０ｇを添加し、万能混合攪拌機（５ＤＭＶ−０１−ｒ、ダルトン製）を用いて攪拌造粒する。造粒物を乾燥させ、整粒機（Ｐ−０２Ｓ、ダルトン製）にて整粒した後、２２号篩で篩過する。得られた顆粒のうち６５０ｇを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）４１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０ｇを添加して、二重円錐混合機（八洲化工機製）で混合し（５５ｒｐｍ、３分間）、打錠用顆粒を得る。この顆粒をロータリー打錠機（ＣＰＣ８１８ＨＵＫ−ＤＣ−ＡＷＣ、菊水製作所製、杵：７．５φ １１Ｒ、打錠圧：６ｋＮ／杵）を用いて、打錠して、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠（１錠：１５０ｍｇ）を得る。
実施例２
実施例１において、フマル酸に代えて酒石酸を用いて同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例３
実施例１において、フマル酸に代えてコハク酸を用いて同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例４
実施例１において、フマル酸に代えてリンゴ酸を用いて同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例５
実施例１において、フマル酸に代えてアスコルビン酸を用いて同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例６
実施例１において、フマル酸に代えてアスパラギン酸を用いて同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例７
（１）流動層造粒機（ＭＰ−０１型、パウレック製）を用い、流動下、吸気温度を５０℃に保ちながら、実施例１と同じＰＤＥ−Ｖ阻害薬２５０ｇ、マンニトール３２５ｇ、フマル酸１００ｇの混合物に８重量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）水溶液２８１．３ｇを噴霧（１５ｇ／分）する。噴霧終了後、吸気温度を６０℃に保ちながら、品温が４５℃になるまで流動、乾燥させる。
（２）得られる顆粒のうち６５０ｇを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）４１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０ｇを添加して、二重円錐混合機（八洲化工機製）で混合し（５５ｒｐｍ、３分間）、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機（ＣＰＣ８１８ＨＵＫ−ＤＣ−ＡＷＣ、菊水製作所製、杵：７．５φ １１Ｒ、打錠圧：６ｋＮ／杵）を用いて打錠し、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠（１錠：１５０ｍｇ）を得る。
実施例８
実施例７の（１）と同様の操作を行って造粒し、得られる顆粒６５０ｇを取り、これに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）４１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０ｇ、沈降炭酸カルシウム７．０ｇを添加して、二重円錐混合機（八洲化工機製）で混合し（５５ｒｐｍ、３分間）、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機（ＣＰＣ８１８ＨＵＫ−ＤＣ−ＡＷＣ、菊水製作所製、杵：７．５φ １１Ｒ、打錠圧：６ｋＮ／杵）を用いて打錠し、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠（１錠：１５１．５ｍｇ）を得る。
実施例９
実施例７の（１）において、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬として２−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例８と同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例１０
実施例７の（１）において、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬として２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７−イル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例８と同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例１１
実施例７の（１）において、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬として（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（５−ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例８と同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠剤を得る。
実施例１２
実施例７の（１）において、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬として（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（１，３，５−トリメチル−４−ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例８と同様の操作を行い、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠を得る。
実施例１３
（１）流動層造粒機（ＭＰ−０１型、パウレック製）を用い、流動下、吸気温度を６０℃に保ちながら、実施例１と同じＰＤＥ−Ｖ阻害薬２４５０ｇ、マンニトール３０７７．２ｇの混合物に８重量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）水溶液２４５０ｇを噴霧（６０ｇ／分）する。噴霧終了後、品温が４５℃になるまで流動、乾燥させ、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬顆粒を得る。
（２）別途、流動層造粒機（ＭＰ−０１型、パウレック製）を用い、流動下、吸気温度を６０℃に保ちながら、フマル酸６０００ｇに８重量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）水溶液１８７５ｇを噴霧（４０ｇ／分）する。噴霧終了後、品温が４５℃になるまで流動、乾燥させ、フマル酸顆粒を得る。
（３）上記操作で得られる顆粒のうち、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬顆粒５５４８ｇ、フマル酸顆粒９７３．８ｇを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）４２７．５ｇ、沈降炭酸カルシウム７１．３ｇを添加して、二重円錐混合機（徳寿工作所製）で混合（３０ｒｐｍ、１０分間）する。さらに、ステアリン酸マグネシウム１０４．５ｇを添加して、二重円錐混合機（徳寿工作所製）で混合（３０ｒｐｍ、３分間）し、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機（ＣＰＣ８１８ＨＵＫ−ＤＣ−ＡＷＣ、菊水製作所製、杵：７．５φ １１Ｒ、打錠圧：６ｋＮ／杵）を用いて打錠し、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠（１錠：１５０ｍｇ）を得る。
比較例１
実施例１と同じＰＤＥ−Ｖ阻害薬２５０ｇ、マンニトール４２５ｇに２５重量％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）水溶液７０ｇを添加し、万能混合攪拌機（５ＤＭＶ−０１−ｒ、ダルトン製）を用いて攪拌造粒する。造粒物を乾燥させ、整粒機（Ｐ−０２Ｓ、ダルトン製）にて整粒した後、２２号篩で篩過し、得られる顆粒のうち６５０ｇを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学製）４１．９ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０ｇを添加して、二重円錐混合機（八洲化工機製）で混合し（５５ｒｐｍ、３分間）、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機（ＣＰＣ８１８ＨＵＫ−ＤＣ−ＡＷＣ、菊水製作所製、杵：７．５φ １１Ｒ、打錠圧：６ｋＮ／杵）を用いて打錠し、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬含有錠（１錠：１５０ｍｇ）を得る。試験例１
実施例１〜６および比較例１で得られた錠剤について、第１３改定日本薬局方に従い溶出試験を行った（パドル法、回転数：５０ｒｐｍ、試験液：水、測定波長：２９５、４５０ｎｍ）。その結果を第１図に示す。
第１図に示されるとおり、酸性物質を添加した実施例１〜６の錠剤は、酸性物質無添加の比較例１の製剤に比べ、薬物の溶出率が格段に改善された。
試験例２
実施例７および８で得られた錠剤について、第１３改定日本薬局方に従い溶出試験を行った（パドル法、回転数：５０ｒｐｍ、試験液：水、測定波長：２９５、４５０ｎｍ）。その結果を第２図に示す。
第２図に示されるとおり、有機酸に加えて沈降炭酸カルシウムの添加により、薬物の溶出率がさらに改善された。
製造例１
（１）４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン２５．３３ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ｍｌ溶液に、氷冷下３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン１９．６２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌの溶液およびトリエチルアミン１６．７ｍｌを加える。室温下２０分攪拌後、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌後、さらに該アミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌する。反応混合物を氷水−クエン酸混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン３８．３４ｇを得る。
（２）上記（１）で得られる化合物５．００ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液に、氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸４．００ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液を加え、２時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−エトキシカルボニル−２−メチルスルフィニルピリミジンの粗成物を得る。
（３）上記（２）で得られる粗成物をテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、室温下Ｌ−プロリノール１．５０ｇおよびトリエチルアミン１．６０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を加える。一晩攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム）にて精製し、エーテル−ｎ−ヘキサンより結晶化し、（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−エトキシカルボニル−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）ピリミジン４．７２ｇを得る。
（４）上記（３）で得られる化合物３．４ｇ、１０％水酸化ナトリウム水溶液２３ｍｌ、およびジメチルスルホキシド３４ｍｌを室温下１５時間攪拌する。反応混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、析出物をテトラヒドロフラン−エーテルより結晶化させ、（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−カルボキシ−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）ピリミジン２．５２ｇを得る。
（５）上記（４）で得られる化合物６００ｍｇ、２−アミノメチルピリミジン２１７ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩３２３ｍｇ、１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物２２７ｍｇ、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌの混合物を室温下８時間攪拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）−４−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−５−［Ｎ−（２−ピリミジルメチル）カルバモイル］ピリミジン６１０ｍｇを得る。
製造例２〜４
対応する出発物質を製造例１と同様に処理して下記第１表記載の化合物を得る。
本発明の経口投与用製剤は、ＰＤＥ−Ｖ阻害薬と共に酸性物質を配合することにより、無酸症などの患者の状態や、摂食後に投与するなどの投与時期に影響されることなく、消化管内における薬物の溶出が速やかに達成されるため、服用後速やかな薬効発現が可能となり、勃起機能不全症患者の治療に極めて有用である。また、薬物の溶解性を改善するために酸付加塩にすると、安定性が低下し、また吸湿性となり、製剤化が困難になるような薬物であっても、遊離体での製剤化が可能となるため有利である。さらに酸性物質に加えて炭酸塩を配合することにより、薬物の溶出性がさらに改善され、また、錠剤を製造する場合の打錠性が向上する利点を合わせ有する。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例１〜６および比較例１の製剤についての溶出試験結果を示すグラフである。
第２図は実施例７および８の製剤についての溶出試験結果を示すグラフである。
Claims (6)
- (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−［Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル］ピリミジンを有効成分（薬物）として含有する製剤において、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸およびアスパラギン酸から選ばれる１種または２種以上の酸性物質を配合することを特徴とする経口投与用製剤。
- 薬物と酸性物質の配合比が１：０.０５〜１：３０の範囲内にある、請求項１に記載の製剤。
- さらに炭酸カルシウムを配合することを特徴とする、請求項１〜２のいずれか１つに記載の製剤。
- 炭酸カルシウムを製剤全重量に基づいて１０重量％以下の量で配合する、請求項３に記載の製剤。
- 製剤の剤形が錠剤である請求項１〜４のいずれか１つに記載の製剤。
- (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−［Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル］ピリミジン、フマル酸および沈降炭酸カルシウムを含有する錠剤。
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