KR20000010919A - Cgmppde 저해작용이 있는 피리도카르바졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고선택적 사이클릭 GMP-포스포디에스테라제(이하, cGMP-PDE로 약칭함) 저해작용을 가진 신규한 피리도카르바졸 유도체, 이들의 제조방법, 이 유도체 중 적어도 한가지를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 폐고혈압증, 허혈성 심질환, 또는 cGMP-PDE 저해작용이 효과적인 질환의 예방 및/또는 치료제, 및 피리도카르바졸 유도체를 제조하기 위해 유용한 중간제에 관한 것이다.
[화학식 I]
Description
혈관내피 세포 유래 이완인자의 본체는 일산화질소(이하 NO로 약칭함)이며, 협심증 치료약 니트로글리세린과 동일한 사이클릭 GMP(이하 cGMP로 약칭함)의 증가에 의해 그의 혈관이완작용을 발현한다는 사실이 발혀졌다. 즉, 생체내에는 내인성의 아질산약과 같은 이완인자가 존재하며, 카테콜아민을 시초로 하는 내인성의 수축인자에 대항하여 혈관의 긴장을 조절하고 적절한 혈류의 유지에 기여하고 있다. 따라서, NO 또는 cGMP의 저하는 혈관긴장을 항진시켜 조직혈류의 저하 나아가서는 순환장해 또는 허혈성 심질환을 유발시킨다고 생각된다.
NO 산생 세포의 한가지인 관동맥 내피세포의 상해에 기인하는 혈관긴장은 심근 조직혈류의 부족을 초래하여 협심증 발작의 원인으로 된다고 생각되고 있다. 이것은 내인성 이완인자 NO-cGMP계의 장해에 의해 생성된다. 아질산제의 혈관확장 작용은 혈관경에 따라 이완 정도가 다르며, 보다 큰 관동맥을 보다 강하게 이완시킨다는 작용 부위 특이성이 있으며, 지금까지 잘 사용되어 왔다. 그러나, 아질산제는 작용시간이 짧고 장기간 사용하면 작용이 감소약화된다는 결점이 있다. 또한, 혈관확장제 중에서도 디피리다몰과 같은 아데노신 증강제와 같이 관동맥의 좁은 부분을 확장시켜 관동맥 혈류량을 증가시키는 약제는 병소 부위 보다 오히려 건강 부위의 심근 혈류를 증가시키며, 허혈이 보다 악화되므로(소위 스틸(steal) 현상), 협심증의 악화와 흉통이란 부작용을 나타낸다고 지적되고 있다.
최근, 지금까지 효과적인 치료제가 없었던 폐고혈압을 나타내는 다양한 병태에서, NO 가스 흡입 요법의 유용성이 보고되고 있다. NO 가스는 cGMP의 증가에 의해 혈관을 이완시켜 폐동맥압을 저하시킴으로써, 폐순환계에 대해 cGMP 산생계의 부활화가 선택적으로 폐동맥을 확장시키고, 폐고혈압증의 치료에 관련된다고 기대되고 있다. 지금까지 칼슘 차단제(calcium blocker)를 시초로 하여 많은 혈관확장성 약제가 폐고혈압증의 치료에 시험되고 있지만, 어느 것도 전신 혈압을 낮추는 효과쪽이 폐동맥압을 낮추는 효과 보다 강해서, 실용화에 이르지 못하고 있다. 예후의 개선효과가 확인되고 있는 것은 산소요법이다. 그러나, 아주 위중한 부작용으로서 산소중독이 발생되며, 장기간 재택 산소요법이 적용된 환자에는 폐부종, 폐섬유화 등의 폐병변의 발생이 보고되고 있다. 또한, NO 가스 흡입요법에서도, 사용되는 NO 가스가 대기오염물질인 NOx중 한가지이며, 또한, 산소와 공존하에서 용이하게 NO2가 발생됨으로써, 기도와 폐에 악영향을 미칠 가능성이 있으며, 투여에는 충분한 주의가 필요하며, 장기간 사용에는 문제점이 많다. 그러나, cGMP 분해계를 억제함으로써 cGMP의 농도를 유지시키고, 동맥압을 선택적으로 저하시킬 수 있다고 생각된다. 즉, 특이적으로 사이클릭 GMP의 분해를 촉매작용하는 효소 포스포디에스테라제(이하, PDE로 약칭함)의 저해제가 이와 같은 부작용이 없이 새로운 치료제로서 기대되고 있다.
이와 같이 PDE를 저해시키면 cGMP가 증가되며, 이들 치료에 연관된다고 생각되고 있지만, 현재 PDE에는 적어도 7 종류의 아이소자임의 존재가 확인되고 있다. 그 중에서 5 종류의 아이소자임이 광범위하게 많은 조직에 공통으로 분포되어 있다. cGMP를 선택적으로 분해시키는 아이소자임은 두가지이며, PDE 타입 I(칼모듀린(calmodulin) 의존성 PDE), 및 PDE 타입 V(cGMP-PDE)의 두가지가 있다. 한편, PDE 타입 III, 및 PDE 타입 IV는 cAMP를 선택적으로 분해시키고, PDE 타입 II에는 기질 선택성이 없다. 후자의 3 가지 아이소자임을 저해시키면 cAMP가 증가되며, 심근 수축력의 증가, 심박수의 증가, 전신 혈압의 저하 등 다양한 부작용이 일어난다는 것이 쉽게 예상된다. 특히, 타입 III의 PDE 저해에 의해 cAMP가 증가되며, 심근의 수축력이 증가된다는 사실은 잘 알려져 있는 사실이다. 또한 심근내에 cGMP를 증가시키면 수축력이 저하된다는 보고도 있지만, 타입 V의 PDE는 심근에 있어서 분포는 확인되고 있지 않다. 따라서, 타입 V의 PDE를 선택적으로 저해시킴으로써, 전신 혈압을 저하시키는 작용과 심장에 대한 부작용이 적은 선택적인 작용이 기대된다.
또한, 최근, NO를 유리시키는 화합물이 cGMP를 개재하여 혈관 평활근 세포 증식 억제작용을 나타낸다는 사실이 명백하다. 예를들어, 가르그(Garg) 등(저널 오브 클리니칼 인베스티게이션(J. Clin. Invest.), 83권, 1774-1777 페이지, 1989년), 나카키(Nakaki) 등(유로피안 저널 오브 파마콜로지(Eur. J. Pharmacol.), 189권, 347-353 페이지, 1990년)는 래트(rat) 동맥중막에서 얻어진 배양 혈관 평활근 세포에 NO를 유리시키는 화합물 니트로플루시드, 니트로글리세린과 질산 이소소르비드 또는 8-브로모-cGMP를 작용시키면 그의 증식이 억제된다는 사실을 보고하고 있다. 따라서, cGMP를 증대시키는 것이 동맥경화, PTCA후의 재협착에서 혈관 평활근 세포의 증식 억제에 관련되어 있다는 것이 시사되고 있다.
현재까지 cGMP-PDE 저해제로서 예를들어 피라졸로피리미돈 유도체로서 유럽특허공개 제 526004 호 공보, 프리논 유도체로서 일본특허공개 평2-88577 호 공보, 페닐피리미돈 유도체로서 일본특허공개 평2-295978 호 공보, 퀴나졸린 유도체로서 일본특허공개 평6-192235 호 공보, 일본특허공개 평7-10843 호 공보 또는 국제특허공개 제93/12095 호, 또는 프타라딘 유도체로서 국제특허공개 96/05176 호 공보에 각각 개시되어 있지만, 본 발명의 화합물과 같은 피리도카르바졸 골격을 가진 화합물에 cGMP-PDE 저해작용이 있다는 사실은 선행기술에 개시되어 있지 않다. 또한, PDE 아이소자임 선택성에 대해서는 유럽특허공개 제 526004 호 공보 및 국제특허공개 제 93/12095 호 공보에 타입 V와 타입 III의 사이의 아이소자임 선택성이 개시되어 있지만, 그 선택성에 기초하여 임상으로 충분한 작용을 발휘하여 실용화시키는 것까지는 도달되지 않았다.
한편, 피리도카르바졸 유도체에 대해 보면, 지금까지 PDE 저해작용이 보고된 사실이 없으며, 혈관확장작용, 폐고혈압증, 허혈성 심질환에 효과적이라는 보고도 없다.
본 발명은 고선택적 사이클릭 GMP-포스포디에스테라제(이하, cGMP-PDE로 약칭함) 저해작용을 가진 신규한 피리도카르바졸 유도체, 이들의 제조방법, 이 유도체 중 적어도 한가지를 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 의약, 특히 폐고혈압증, 허혈성심 질환, 또는 cGMP-PDE 저해작용이 유효한 질환의 예방 및/또는 치료제, 및 피리도카르바졸 유도체를 제조하기 위한 유용한 중간체에 관한 것이다.
도 1은 실시예 278 및 실시예 중의 중간체의 구조식을 도시한 도면,
도 2는 실시예 중의 중간체의 구조식을 도시한 도면,
도 3은 실시예 중의 중간체의 구조식을 도시한 도면,
도 4는 실시예 중의 중간체의 구조식을 도시한 도면,
도 5는 실시예 중의 중간체의 구조식을 도시한 도면,
도 6은 실시예 중의 중간체의 구조식을 도시한 도면.
본 발명의 목적은 효소 선택성이 크고 강력한 cGMP-PDE 저해작용을 가지며, 부작용이 적고 안전성이 높은 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 이들 제조방법, 이들을 제조하기 위해 유용한 중간체, 이들을 함유하는 의약 및 의약 조성물을 제공하는 것이다. 특히 전술한 바와 같은 종래 기술에서 문제점을 적어도 한가지 이상 극복한 폐고혈압증, 허혈성 심질환 또는 cGMP-PDE 저해작용이 유효한 질환의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.
<발명의 개시>
본 발명자들은 타입 V의 PDE를 강력하게 또한 선택적으로 저해시키고, 안전성이 높은 약제를 얻기 위해, 예의 연구를 거듭한 결과, 신규한 피리도카르바졸 유도체 및 그의 염이 강력하고 또한 선택적으로 타입 V의 PDE 저해활성을 가지는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명의 제일 일예는 다음 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염, 또는 이들을 유효성분으로 하는 의약이다:
상기식에서,
R1은 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복실기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로페닐기, 2-히드록시펜틸옥시기, 2,2-디에톡시에톡시기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알카노일옥시기, 페닐기 또는 피리딜기로 치환된 카르보닐옥시기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기 중에서 임의로 선택되는 기로 일치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 다음 화학식 XXI의 기이며:
여기서, Z는 수소원자, 카르복실기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기, 탄소원자수 1 내지 6개인 알콕시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알카노일기, 1개의 카르복실기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 피페리디닐카르보닐기, 모르폴일카르보닐기, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 페닐기, 히드록시메틸기·아세톡시메틸기·탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 1 치환될 수 있는 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기, 푸릴기, 티엔일기, 옥사디아졸일기, 4-메톡시페녹시기를 나타내며, n은 1 내지 6을 나타내고;
R2는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 4-모르폴일아세틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일옥시기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기 중에서 임의로 선택되는 기로 1 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 1개의 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며;
R3는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며;
R4는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 카르복실기, 페녹시기, 아닐리노기, N-메틸아닐리노기, 4-모르폴일카르보닐기, 탄소원자수 3 내지 6개인 환상 알킬기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기, 할로겐원자·수산기·메르캅토기·탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2개인 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기 또는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기로 페닐 부분에 1 내지 2 치환될 수 있는 벤질기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜메틸기, 모르폴일메틸기, 트리아졸일메틸기, 푸릴메틸기, 티엔일메틸기, 피리미딘일메틸기, 피라진일메틸기, 피롤일메틸기, 이미다졸일메틸기, 퀴놀일메틸기, 인돌일메틸기,나프틸메틸기, 벤조일기, α-히드록시벤질기, 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기이며;
R5는 수소원자 또는 메틸기이며;
R1, R2, R3및 R5가 동시에 수소원자일 때는 R4는 수소원자, 벤질기, 4-디에틸아미노벤질기 또는 푸릴메틸기가 아니다.
상기 화학식 I로 표시되는 화합물에서 바람직한 치환기, 또는 이들의 바람직한 조합을 다음에 나타내지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
R1은 치환위치는 2 위가 바람직하며, 수산기, 또는 다음 화학식 XXI인 것이 바람직하다:
[화학식 XXI]
-O-(CH2)n-Z
여기서, Z는 수소원자, 카르복실기, 탄소원자수 1 내지 6개인 알콕시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알칸오일기, 수산기, 아미노기, 페닐기, 히드록시메틸기·아세톡시메틸기·탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 1 치환될 수 있는 피리딜기, 피라진일기 또는 피리미딘일기를 나타내며, n은 1 내지 4를 나타낸다.
또한, R1은 치환위치가 2 위이며, 수산기, 또는 다음 화학식 XXI인 것이 보다 바람직하다:
[화학식 XXI]
-O-(CH2)n-Z
여기서, Z는 수소원자, 카르복실기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알칸오일기, 수산기, 페닐기, 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기를 나타내며, n은 1 내지 4를 나타낸다.
R2, R3가 동시에 수소원자가 아닌 것이 바람직하며, R2의 치환위치가 9 또는 10 위이며, R2는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 트리플루오로메틸기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며, R2가 수소원자인 것이 바람직하다. 또한, R2가 치환위치가 9 위의 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기이며, R3가 수소원자인 것이 보다 바람직하다.
R4는 수소원자, 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기, 피리미딘일메틸기, 메틸기로 치환될 수 있는 피리딜메틸기인 것이 바람직하다. 또한, R4는 메틸기, 피리미딘일메틸기, 또는 피리딜메틸기인 것이 보다 바람직하다. R5는 수소원자인 것이 바람직하다.
치환기의 조합으로서는 R1의 치환위치가 2 위이며, R1은 수산기, 또는 다음 화학식 XXI이며;
[화학식 XXI]
-O-(CH2)n-Z
여기서, Z는 수소원자, 카르복실기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알칸오일기, 수산기, 페닐기, 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기를 나타내며, n은 1 내지 4를 나타내며;
R2는 치환위치가 9 위의 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기이며;
R3는 수소원자이며;
R4는 메틸기, 피리미딘일메틸기, 또는 피리딜메틸기이며;
R5는 수소원자인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 제2의 일예는 다음 화학식 IV로 표시되는 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 합성을 위해 유용한 중간체인 화합물 또는 그의 염이다:
상기식에서,
R5는 수소원자 또는 메틸기이며,
R6는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복실기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로펜일기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 4-메톡시페녹시기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 6개인 직쇄 알콕시기를 나타내며;
R7은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며;
R8은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며;
R10은 수소원자, 할로겐원자, 페녹시기, α-히드록시벤질기, 아닐리노기, N-메틸아닐리노기, 메틸기, 또는 할로겐메틸기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 제 3의 일예는 다음 화학식 VIII로 표시되는 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 합성을 위해 유용한 중간체인 화합물 또는 그의 염이다:
상기식에서,
R5는 수소원자 또는 메틸기이며,
R6는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복실기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로펜일기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 4-메톡시페녹시기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 6개인 직쇄 알콕시기를 나타내며;
R7은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며;
R8은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며;
R10은 수소원자, 할로겐원자, 페녹시기, α-히드록시벤질기, 아닐리노기, N-메틸아닐리노기, 메틸기, 또는 할로게노메틸기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 제 4의 일예는 상기 화학식 I의 유도체 화합물의 제조방법(제조방법 1 내지 3)이다.
(제조방법 1)
다음 화학식 IV으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 필요에 따라 염기성 조건하에, 다음 화학식 XIX로 표시되는 알데히드 유도체와 반응시킨 후, 탈수에 의해 생성된 엔온의 이중결합을 환내에서 이성화시킨 화합물 또는 그대로의 화합물에 산화반응을 수행하거나, 페놀, 아닐린, N-메틸아닐린, 트리아졸, 이미다졸, 모르포린 등과 반응시킨 후, 산화반응을 수행하든지, 또는 산화반응에 의해 얻어진 다음 화학식 XXII로 표시되는 화합물로 유도하거나, 적당한 치환기 변환을 수행하거나, 필요에 따라 R6의 탈보호를 수행하고, 다음 화학식 XX으로 표시되는 반응성 할로겐 유도체와 반응시켜 다음 화학식 XXIII로 표시되는 화합물을 얻고, 적당한 치환기 변환을 수행하거나, 상기 화학식 XXII로 표시되는 화합물로부터 적당한 치환기 변환을 수행하고, 다음 화학식 XXIV로 표시되는 화합물을 얻고 필요에 따라 R6의 탈보호를 수행하고, 상기 화학식 XX로 표시되는 반응성 할로겐 유도체와 반응시킴으로써, 다음 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 방법이다:
[화학식 I]
[화학식 IV]
[화학식 XIX]
R12-CHO
[화학식 XX]
R13-X
[화학식 XXII]
[화학식 XXIII]
[화학식 XXIV]
상기식에서,
R1, R2, R3, 및 R4는 상기에 정의된 의미를 나타내며,
R5는 수소원자 또는 메틸기이며,
R6는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복실기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로펜일기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 4-메톡시페녹시기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 6개인 직쇄 알콕시기를 나타내며;
R7은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며;
R8은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며;
R10은 수소원자, 할로겐원자, 페녹시기, α-히드록시벤질기, 아닐리노기, N-메틸아닐리노기, 메틸기, 또는 할로게노메틸기를 나타내며,
R12는 수소원자, 메틸기, 탄소원자수 3 내지 6개인 환상 알킬기, 할로겐원자·수산기·메르캅토기·탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2개인 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기 또는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기로 1 내지 2 치환될 수 있는 페닐기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜기, 모르폴릴기, 트리아졸일기, 푸릴기, 티엔일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피롤릴기, 이미다졸일기, 퀴놀일기, 인돌일기, 나프틸기를 나타내며;
R13은 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 3-카르복시-1-프로펜일기, 2,2-디에톡시에틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 페닐기 또는 피리딜기로 치환된 카르보닐기, 또는 기 -(CH2)n-Z를 나타내며;
여기서, Z는 수소원자, 카르복실기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기, 탄소원자수 1 내지 6개인 알콕시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알칸오일기, 1개의 카르복실기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 피페리딘일카르보닐기, 모르폴일카르보닐기, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 페닐기, 히드록시메틸기·아세톡시메틸기·탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 1 치환될 수 있는 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기, 푸릴기, 티엔일기, 옥사디아졸일기, 4-메톡시페녹시기이며,
n은 1 내지 6을 나타낸다.
(제조방법 2)
다음 화학식 VIII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 필요에 따라 염기성 조건하에, 다음 화학식 XIX로 표시되는 알데히드 유도체와 반응시킨 후, 탈수에 의해 생성된 엔온의 이중결합을 환내에 이성화시킨 화합물 또는 그대로의 화합물에 산화반응을 수행하거나, 페놀, 아닐린, N-메틸아닐린, 트리아졸, 이미다졸, 모르폴린 등과 반응시킨 후, 산화반응을 수행한다음에, 산화제에 의해 방향환화반응시켜 얻어진 화합물에 필요에 따라 탈보호시켜, 다음 화학식 XX로 표시되는 반응성 할로겐 유도체와 반응시키거나, 적당한 치환기 변환을 수행함으로써, 다음 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염의 제조방법이다.
[화학식 I]
[화학식 VIII]
[화학식 XIX]
R12-CHO
[화학식 XX]
R13-X
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R13및 X는 상기한 것과 동일한 의미를 나타낸다.
(제조방법 3)
다음 화학식 XIII으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 팔라듐을 사용한 방향환 탄소-탄소 결합형성 반응을 수행하고, 필요에 따라 적당한 치환기 변환을 수행함으로써, 다음 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 방법이다:
[화학식 I]
[화학식 XIII]
상기식에서,
R1, R2및 R3는 상기와 동일한 의미를 나타내며,
R4는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 카르복실기, 페녹시기, 아닐리노기, N-메틸아닐리노기, 4-모르폴일카르보닐기, 탄소원자수 3 내지 6개인 환상 알킬기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기, 할로겐원자·수산기·메르캅토기·탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2개인 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기 또는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기로 페닐 부분에 1 내지 2 치환될 수 있는 벤질기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜메틸기, 모르폴일메틸기, 트리아졸일메틸기, 푸릴메틸기, 티엔일메틸기, 피리미딘일메틸기, 피라진일메틸기, 피롤일메틸기, 이미다졸일메틸기, 퀴놀일메틸기, 인돌일메틸기, 나프틸메틸기, 벤조일기, α-히드록시벤질기, 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기이며;
R5는 수소원자 또는 메틸기이며;
R6는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복실기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로펜일기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 4-메톡시페녹시기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 6개인 직쇄 알킬기를 나타내며;
R7은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며;
R8은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타낸다.
또한, 본 발명의 제 5의 일예는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염 적어도 한가지를 유효성분으로 함유하는 폐고혈압증의 예방제 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 제 6의 일예는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의염 적어도 한가지를 유효성분으로 함유하는 허혈성 심질환의 예방제 또는 치료제이다.
또한, 본 발명의 제 7의 일예는 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염 적어도 한가지를 유효성분으로 함유하는, cGMP-PDE 저해작용이 유효한 질환의 예방제 또는 치료제이다.
<발명을 실시하기 위한 바람직한 일예>
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물인 피리도카르바졸 유도체의 위치 번호는 다음 그림과 같으며, R1의 결합위치는 1 위, 2 위 또는 3 위이며, R2또는 R3의 결합위치는 8 위, 9위, 10 위 또는 11 위이며, R4의 결합위치는 5 위이고, R5의 결합위치는 6 위라는 것을 나타낸다:
[화학식 I]
본 발명의 화합물은 상기 화학식 I로 표시된다. 상기식에서, R1은 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복실기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로펜일기, 2-히드록시펜틸옥시기, 2,2-디에톡시에톡시기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일옥시기, 페닐기 또는 피리딜기로 치환된 카르보닐옥시기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기 중에서 임의로 선택되는 기로 1 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 다음 화학식 XXI를 나타낸다:
[화학식 XXI]
-O-(CH2)n-Z
여기서, Z는 수소원자, 카르복실기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기, 탄소원자수 1 내지 6개인 알콕시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알칸오일기, 1개의 카르복실기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 피페리딘일카르보닐기, 모르폴일카르보닐기, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 페닐기, 히드록시메틸기·아세톡시메틸기·탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 1 치환될 수 있는 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기, 푸릴기, 티엔일기, 옥사디아졸일기, 4-메톡시페녹시를 나타내며, n은 1 내지 6을 나타낸다.
보다 상세하게는 할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자를 나타내며; 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보니기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, 시클로프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등을 나타내며; 보호될 수 있는 수산기란 수산기, 트리메틸실릴옥시기, t-부틸디메틸실릴옥시기, 메톡시메틸옥시기 등을 나타내며; 보호될 수 있는 메르캅토기란 페닐티오기, 벤질티오기 등을 나타내며; 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일옥시기란 아세톡시기, 프로피온일옥시기, 부틸일옥시기, 피발로일옥시기 등을 나타내며; 페닐기 또는 피리딜기로 치환된 카르보닐옥시기란 벤조일옥시기, 니코티온일옥시기, 이소니코티온일옥시기 등을 나타내며; 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기란 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기 등을 나타내며; 탄소원자수 1 내지 4깨인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기란 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, n-프로필아미노기, n-부틸아미노기 등을 나타내며; 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기 중에서 임의로 선택되는 기로 1 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기란 메틸티오기, 에틸티오기, 3-히드록시프로필티오기, 카르복시메틸티오기, 3-피리딜메틸티오기 등을 나타내며; 다음 화학식 XXI란
[화학식 XXI]
-O-(CH2)n-Z
(여기서, Z는 수소원자, 카르복실기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기, 탄소원자수 1 내지 6개인 알콕시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2개 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알칸오일기, 1개의 카르복실기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 피페리딘일카르보닐기, 모르폴일카르보닐기, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 페닐기, 히드록시메틸기·아세톡시메틸기·탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 1 치환될 수 있는 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기, 푸릴기, 티엔일기, 옥사디아졸일기, 4-메톡시페녹시기를 나타내며, n은 1 내지 6을 나타낸다)
메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 카르복시메틸옥시기, 2-카르복시에틸옥시기, 3-카르복시프로필옥시기, 메톡시메톡시기, 에톡시메톡시기, 2-메톡시에톡시기, 2-에톡시에톡시기, 2-(2-히드록시에톡시)에톡시기, 메톡시카르보닐메틸옥시기, 에톡시카르보닐메틸옥시기, n-프로폭시카르보닐메틸옥시기, i-프로폭시카르보닐메틸옥시기, n-부톡시카르보닐메틸옥시기, t-부톡시카르보닐메틸옥시기, n-헵틸옥시카르보닐메틸옥시기, n-헥실옥시카르보닐메틸옥시기, 시클로프로필옥시카르보닐메틸옥시기, 시클로헥실옥시카르보닐메틸옥시기, 2-(메톡시카르보닐)에틸옥시기, 2-(에톡시카르보닐)에틸옥시기, 2-(n-프로폭시카르보닐)에틸옥시기, 2-(i-프로폭시카르보닐)에틸옥시기, 2-(n-부톡시카르보닐)에틸옥시기, 2-(t-부톡시카르보닐)에틸옥시기, 2-(n-헵틸옥시카르보닐)에틸옥시기, 2-(n-헥실옥시카르보닐)에틸옥시기, 2-(시클로프로필옥시카르보닐)에틸옥시기, 2-(시클로헥실옥시카르보닐)에틸옥시기, 3-(메톡시카르보닐)프로필옥시기, 3-(에톡시카르보닐)프로필옥시기, 3-(n-프로폭시카르보닐)프로필옥시기, 3-(i-프로폭시카르보닐)프로필옥시기, 3-(n-부톡시카르보닐)프로필옥시기, 3-(t-부톡시카르보닐)프로필옥시기, 3-(n-헵틸옥시카르보닐)프로필옥시기, 3-(n-헥실옥시카르보닐)프로필옥시기, 3-(시클로프로필옥시카르보닐)프로필옥시기, 3-(시클로헥실옥시카르보닐)프로필옥시기, N-히드록시메틸카르바모일메틸옥시기, N-메틸카르바모일메틸옥시기, N,N-디메틸카르바모일메틸옥시기, N-에틸카르바모일메틸옥시기, N,N-디에틸카르바모일메틸옥시기, N-n-프로필카르바모일메틸옥시기, N-n-부틸카르바모일메틸옥시기, 3-히드록시-2-옥소프로필옥시기, 4-히드록시-3-옥소부틸옥시기, 5-히드록시-4-옥소펜틸옥시기, 4-히드록시-2-옥소부틸옥시기, 5-히드록시-2-옥소펜틸옥시기, 6-히드록시-2-옥소헥실옥시기, 5-메르캅토-2-옥소펜틸옥시기, 4-카르복시-1-피페리딘일카르보닐메틸옥시기, 4-메톡시카르보닐-1-피페리딘일카르보닐메틸옥시기, 4-에톡시카르보닐-1-피페리딘일카르보닐메틸옥시기, 4-모르폴일카르보닐메틸옥시기, 2-히드록시에틸옥시기, 3-히드록시프로필옥시기, 4-히드록시부틸옥시기, 2-메르캅토에틸옥시기, 3-메르캅토프로필옥시기, 4-메르캅토부틸옥시기, 2-아미노에틸옥시기, 3-아미노프로필옥시기, 4-아미노부틸옥시기, 벤질옥시기, 2-펜에틸옥시기, 3-페닐프로필옥시기, 5-히드록시메틸-3-피리딜메틸옥시기, 5-아세톡시메틸-3-피리딜메틸옥시기, 6-히드록시메틸-2-피리딜메틸옥시기, 6-아세톡시메틸-2-피리딜메틸옥시기, 5-메틸-3-피리딜메틸옥시기, 6-메틸-2-피리딜메틸옥시기, 5-에틸-3-피리딜메틸옥시기, 5-t-부틸-3-피리딜메틸옥시기, 5-메톡시카르보닐-3-피리딜메틸옥시기, 5-에톡시카르보닐-3-피리딜메틸옥시기, 2-피라진일메틸옥시기, 2-피리미딘일메틸옥시기, 4-피리미딘일메틸옥시기, 5-피리미딘일메틸옥시기, 2-푸릴메틸옥시기, 3-푸릴메틸옥시기, 2-티엔일메틸옥시기, 3-티엔일메틸옥시기, 3-옥사디아졸메틸옥시기, 2-(4-메톡시페녹시)에틸옥시기, 3-(4-메톡시페녹시)프로필옥시기, 4-(4-메톡시페녹시)부틸옥시기 등을 나타낸다.
바람직하게는 R1의 치환위치는 2 위이며, 수산기, 메톡시기, 카르복시메틸옥시기, 2-카르복시에틸옥시기, 3-카르복시프로필옥시기, 메톡시카르보닐메틸옥시기, 에톡시카르보닐메틸옥시기, n-프로폭시카르보닐메틸옥시기, i-프로폭시카르보닐메틸옥시기, n-부톡시카르보닐메틸옥시기, t-부톡시카르보닐메틸옥시기, N-히드록시메틸카르바모일메틸옥시기, N-에틸카르바모일메틸옥시기, 4-히드록시-2-옥소부틸옥시기, 5-히드록시-2-옥소펜틸옥시기, 2-히드록시에틸옥시기, 3-히드록시프로필옥시기, 4-히드록시부틸옥시기, 3-아미노프로필옥시기, 4-아미노부틸옥시기, 벤질옥시기, 5-히드록시메틸-3-피리딜메틸옥시기, 5-아세톡시메틸-3-피리딜메틸옥시기, 6-히드록시메틸-2-피리딜메틸옥시기, 6-아세톡시메틸-2-피리딜메틸옥시기, 5-메틸-3-피리딜메틸옥시기, 6-메틸-2-피리딜메틸옥시기, 2-피리딜메틸옥시기, 3-피리딜메틸옥시기, 4-피리딜메틸옥시기, 2-피라진일메틸옥시기, 2-피리미딘일메틸옥시기, 4-피리미딘일메틸옥시기, 5-피리미딘일메틸옥시기를 나타낸다.
보다 바람직하게는, R1은 수산기, 메톡시기, 카르복시메틸옥시기, 2-카르복시에틸옥시기, 3-카르복시프로필옥시기, N-히드록시메틸카르바모일메틸옥시기, N-에틸카르바모일메틸옥시기, 4-히드록시-2-옥소부틸옥시기, 5-히드록시-2-옥소펜틸옥시기, 2-히드록시에틸옥시기, 3-히드록시프로필옥시기, 4-히드록시부틸옥시기, 벤질옥시기, 2-피리딜메틸옥시기, 3-피리딜메틸옥시기, 4-피리딜메틸옥시기, 2-피라진일메틸옥시기, 2-피리미딘일메틸옥시기, 4-피리미딘일메틸옥시기, 5-피리미딘일메틸옥시기를 나타낸다.
또한, 식 중에서, R2는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 4-모르폴일아세틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일옥시기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기 중에서 임의로 선택되는 기로 1 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 1개의 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타낸다.
보다 상세하게는, 할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자를 나타내며; 보호될 수 있는 수산기란 수산기, 트리메틸실릴옥시기, t-부틸디메틸실릴옥시기, 메톡시메틸옥시기 등을 나타내며; 보호될 수 있는 메르캅토기란 페닐티오기, 벤질티오기 등을 나타내며; 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일옥시기란 아세톡시기, 프로피온일옥시기, 부틸일옥시기, 피발로일옥시기 등을 나타내며; 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기란 아세틸기, 프로피온일기, 피발로일기 등을 나타내며; 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기란 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, t-부틸기 등을 나타내며; 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기 중에서 임의로 선택되는 기로 1 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기란 메틸티오기, 에틸티오기, 3-히드록시프로필티오기, 카르복시메틸티오기, 3-피리딜메틸티오기 등을 나타내며; 1개의 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시란 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기, 메톡시카르보닐메틸옥시기, 에톡시카르보닐메틸옥시기, n-프로폭시카르보닐메틸티오기, i-프로폭시카르보닐메틸옥시기, n-부톡시카르보닐메틸옥시기, t-부톡시카르보닐메틸옥시기, 2-(메톡시카르보닐)에틸옥시기, 2-(에톡시카르보닐)에틸옥시기, 2-(n-프로폭시카르보닐)에틸옥시기, 2-(i-프로폭시카르보닐)에틸옥시기, 2-(n-부톡시카르보닐)에틸옥시기, 2-(t-부톡시카르보닐)에틸옥시기, 2-(n-펜틸옥시카르보닐)에틸옥시기, 3-(메톡시카르보닐)프로필옥시기, 3-(에톡시카르보닐)프로필옥시기, 3-(n-프로폭시카르보닐)프로필옥시기, 3-(i-프로폭시카르보닐)프로필옥시기, 3-(n-부톡시카르보닐)프로필옥시기, 3-(t-부톡시카르보닐)프로필옥시기 등을 나타낸다.
바람직하게는, R2의 치환위치는 9 위 또는 10 위이며, R2는 수소원자, 수산기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기, 트리플루오로메틸기를 나타낸다.
보다 바람직하게는, R2의 치환위치가 9 위의 염소원자, 브롬원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다.
또한, 식 중, R3는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타낸다. 보다 상세하게는 할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등을 나타내며; 보호될 수 있는 수산기란, 수산기, 트리메틸실릴옥시기, t-부틸디메틸실릴옥시기, 메톡시메틸옥시기 등을 나타내며; 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기란 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-부톡시기, 시클로프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기 등을 나타낸다.
바람직하게는 R3는 수소원자, 수산기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, t-부톡시기를 나타낸다. 보다 바람직하게는 R3는 수소원자를 나타낸다.
R2와 R3는 동시에 수소원자가 아닌 것이 바람직하다.
R2, R3의 조합은 R2의 치환위치가 9 또는 10 위이며, R2는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 트리플루오로메틸기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며, R3가 수소원자인 것이 바람직하다. 또한, R2가 치환위치가 9 위인 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기이며, R3가 수소원자인 것이 바람직하다.
또한, 식 중, R4는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 카르복실기, 페녹시기, 아닐리노기, N-메틸아닐리노기, 4-모르폴일카르보닐기, 탄소원자수 3 내지 6개인 환상 알킬기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기, 할로겐원자·수산기·메르캅토기·탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2개인 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기 또는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기로 페닐 부분에 1 내지 2 치환될 수 있는 벤질기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜메틸기, 모르폴일메틸기, 트리아졸일메틸기, 푸릴메틸기, 티엔일메틸기, 피리미딘일메틸기, 피라진일메틸기, 피롤일메틸기, 이미다졸일메틸기, 퀴놀일메틸기, 인돌일메틸기, 나프틸메틸기, 벤조일기, α-히드록시벤질기, 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기를 나타낸다.
보다 상세하게는, 할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등을 나타내며; 탄소원자수 3 내지 6개인 환상 알킬기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬리란 메틸기, 에틸기, 시클로프로필메틸기, 시클로헥실메틸기 등을 나타내며; 할로겐원자·수산기·메르캅토기·탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2개인 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기 또는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기로 페닐 부분에 1 내지 2 치환될 수 있는 벤질기란 2-플루오로벤질기, 2-클로로벤질기, 2-브로모벤질기, 3-플루오로벤질기, 3-클로로벤질기, 3-브로모벤질기, 4-플루오로벤질기, 4-클로로벤질기, 4-브로모벤질기, 2-히드록시벤질기, 3-히드록시벤질기, 4-히드록시벤질기, 2-메르캅토벤질기, 3-메르캅토벤질기, 4-메르캅토벤질기, 2-메톡시벤질기, 3-메톡시벤질기, 4-메톡시벤질기, 2-에톡시벤질기, 3-에톡시벤질기, 4-에톡시벤질기, 2-메틸티오벤질기, 3-메틸티오벤질기, 4-메틸티오벤질기, 2-에틸티오벤질기, 3-에틸티오벤질기, 4-에틸티오벤질기, 2-메톡시카르보닐벤질기, 3-메톡시카르보닐벤질기, 4-메톡시카르보닐벤질기, 2-에톡시카르보닐벤질기, 3-에톡시카르보닐벤질기, 4-에톡시카르보닐벤질기, 2-t-부톡시카르보닐벤질기, 3-t-부톡시카르보닐벤질기, 4-t-부톡시카르보닐벤질기, 2-아세틸아미노벤질기, 3-아세틸아미노벤질기, 4-아세틸아미노벤질기, 2-카르복시벤질기, 3-카르복시벤질기, 4-카르복시벤질기, 2-아미노벤질기, 3-아미노벤질기, 4-아미노벤질기, 2,3-디플루오로벤질기, 2,4-디플루오로벤질기, 2,5-디플루오로벤질기, 3,4-디플루오로벤질기, 3,5-디플루오로벤질기, 2,3-디클로르벤질기, 2,4-디클로르벤질기, 2,5-디클로르벤질기, 3,4-디클로르벤질기, 3,5-디클로르벤질기, 2,3-디브로모벤질기, 2,4-디브로모벤질기, 2,5-디브로모벤질기, 3,4-디브로모벤질기, 3,5-디브로모벤질기, 2,3-디히드록시벤질기, 2,4-디히드록시벤질기, 2,5-디히드록시벤질기, 3,4-디히드록시벤질기, 3,5-디히드록시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, 2,5-디메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, 3,5-디메톡시벤질기, 2,3-디에톡시벤질기, 2,4-디에톡시벤질기, 2,5-디에톡시벤질기, 3,4-디에톡시벤질기, 3,5-디에톡시벤질기, 2-플루오로-3-메톡시벤질기, 2-플루오로-4-메톡시벤질기, 2-플로오로-5-메톡시벤질기, 3-플루오로-4-메톡시벤질기, 3-플루오로-5-메톡시벤질기, 3-플루오로-2-메톡시벤질기, 4-플루오로-2-메톡시벤질기, 5-플루오로-2-메톡시벤질기, 4-플루오로-3-메톡시벤질기, 5-플루오로-3-메톡시벤질기 등을 나타내며; 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜메틸기란 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 5-메틸-3-피리딜메틸기, 6-메틸-2-피리딜메틸기 등을 나타내며; 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등을 나타낸다.
바람직하게는, R4는 수소원자, 메틸기, 2-피리미딘일메틸기, 4-피리미딘일메틸기, 5-피리미딘일메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 5-메틸-3-피리딜메틸기, 6-메틸-2-피리딜메틸기를 나타낸다.
보다 바람직하게는 R4는 메틸기, 5-피리미딘일메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기를 나타낸다.
또한, 식 중 R5는 수소원자 또는 메틸기이며, 바람직하게는 수소원자를 나타낸다.
또한, 식 중, R1, R2, R3및 R5가 동시에 수소원자일 때, R4는 수소원자, 벤질기, 4-디에틸아미노벤질기 또는 푸릴메틸기 이외의 치환기이다.
치환기의 조합으로서는 R1의 치환위치가 2 위이며, R1은 수산기, 카르복시메틸옥시기, 2-카르복시에틸옥시기, 3-카르복시프로필옥시기, N-히드록시메틸카르바모일메틸옥시기, N-에틸카르바모일메틸옥시기, 4-히드록시-2-옥소부틸옥시기, 5-히드록시-2-옥소펜틸옥시기, 2-히드록시에틸옥시기, 3-히드록시프로필옥시기, 4-히드록시부틸옥시기, 벤질옥시기, 2-피리디노메틸옥시기, 3-피리디노메틸옥시기, 4-피리디노메틸옥시기, 2-피라진일메틸옥시기, 2-피리미딘일메틸옥시기, 4-피리미딘일메틸옥시기, 또는 5-피리미딘일메틸옥시기이며; R2는 치환위치가 9 위인 염소원자, 브롬원자 또는 트리플루오로메틸기이며; R3는 수소원자이며; R4는 메틸기, 5-피리미딘일메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 또는 4-피리딜메틸기이며; R5는 수소원자인 것이 바람직하다.
또한, 식(IV)에서 R6는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복실기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로펜일기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 4-메톡시페녹시기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 6개인 직쇄 알킬기를 나타내며; R7은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며; R8은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며; R10은 수소원자, 할로겐원자, 페녹시기, α-히드록시벤질기, 아닐리노기, N-메틸아닐리노기, 메틸기, 또는 할로게노메틸기를 나타낸다. 보다 상세하게는, 식 (I) 중에서 R1, R2, R3및 R4의 각각에서 설명되어 있는 해당되는 치환기의 상세한 기재 중에 기재되어 있는 구체적인 치환기의 각각의 정의로 표시된다.
또한, 후술하는 제조방법에서 기재된 식(XVI) 중에서 R9는 수소 또는 메틸기를 나타내며, R11은 수소 또는 탄소수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 나타내며, 보다 상세하게는 탄소수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기란 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, t-부틸기 등을 나타낸다.
또한, 식(XIX) 중의 R12는 수소원자, 메틸기, 탄소원자수 3 내지 6개인 환상 알킬기, 할로겐원자·수산기·메르캅토기·탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2개인 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기 또는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기로 1 내지 2 치환될 수 있는 페닐기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜기, 모르폴일기, 트리아졸일기, 푸릴기, 티엔일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피롤일기, 이미다졸일기, 퀴놀일기, 인돌일기, 나프틸기를 나타낸다.
보다 상세하게는, 탄소원자수 3 내지 6개인 환상 알킬기란 시클로프로필기, 시클로헥실기 등을 나타내며; 할로겐원자·수산기·메르캅토기·탄소원자수 1 내지 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2개인 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기 또는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기로 1 내지 2 치환될 수 있는 페닐기란 2-플루오로페닐기, 2-클로로페닐기, 2-브로모페닐기, 3-플루오로페닐기, 3-클로로페닐기, 3-브로모페닐기, 4-플루오로페닐기, 4-클로로페닐기, 4-브로모페닐기, 2-히드록시페닐기, 3-히드록시페닐기, 4-히드록시페닐기, 2-메르캅토페닐기, 3-메르캅토페닐기, 4-메르캅토페닐기, 2-메톡시페닐기, 3-메톡시페닐기, 4-메톡시페닐기, 2-에톡시페닐기, 3-에톡시페닐기, 4-에톡시페닐기, 2-n-프로폭시페닐기, 3-n-프로폭시페닐기, 4-n-프로폭시페닐기, 2-i-프로폭시페닐기, 3-i-프로폭시페닐기, 4-i-프로폭시페닐기, 2-n-부톡시페닐기, 3-n-부톡시페닐기, 4-n-부톡시페닐기, 2-t-부톡시페닐기, 3-t-부톡시페닐기, 4-t-부톡시페닐기, 2-메톡시카르보닐페닐기, 3-메톡시카르보닐페닐기, 4-메톡시카르보닐페닐기, 2-에톡시카르보닐페닐기, 3-에톡시카르보닐페닐기, 4-에톡시카르보닐페닐기, 2-t-부톡시카르보닐페닐기, 3-t-부톡시카르보닐페닐기, 4-t-부톡시카르보닐페닐기, 2-아세틸아미노페닐기, 3-아세틸아미노페닐기, 4-아세틸아미노페닐기, 2-카르복시페닐기, 3-카르복시페닐기, 4-카르복시페닐기, 2-아미노페닐기, 3-아미노페닐기, 4-아미노페닐기, 2,3-디플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2,5-디플루오로페닐기, 3,4-디플루오로페닐기, 3,5-디플루오로페닐기, 2,3-디클로르페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 2,5-디클로르페닐기, 3,4-디클로르페닐기, 3,5-디클로르페닐기, 2,3-디브로모페닐기, 2,4-디브로모페닐기, 2,5-디브로모페닐기, 3,4-디브로모페닐기, 3,5-디브로모페닐기, 2,3-디히드록시페닐기, 2,4-디히드록시페닐기, 2,5-디히드록시페닐기, 3,4-디히드록시페닐기, 3,5-디히드록시페닐기, 2,3-디메톡시페닐기, 2,4-디메톡시페닐기, 2,5-디메톡시페닐기, 3,4-디메톡시페닐기, 3,5-디메톡시페닐기, 2,3-디에톡시페닐기, 2,4-디에톡시페닐기, 2,5-디에톡시페닐기, 3,4-디에톡시페닐기, 3,5-디에톡시페닐기, 2-플루오로-3-메톡시페닐기, 2-플루오로-4-메톡시페닐기, 2-플루오로-5-메톡시페닐기, 3-플루오로-4-메톡시페닐기, 3-플루오로-5-메톡시페닐기, 3-플루오로-2-메톡시페닐기, 4-플루오로-2-메톡시페닐기, 5-플루오로-2-메톡시페닐기, 4-플루오로-3-메톡시페닐기, 5-플루오로-3-메톡시페닐기 등을 나타내며; 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜기란 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 5-메틸-3-피리딜기, 6-메틸-2-피리딜기 등을 나타낸다. 바람직하게는 R12는 2-피리미딘일기, 4-피리미딘일기, 5-피리미딘일기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 5-메틸-3-피리딜기, 6-메틸-2-피리딜기를 나타낸다. 보다 바람직하게는 R12는 5-피리미딘일기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기를 나타낸다.
또한, 식 XX 중 R13은 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 3-카르복시-1-프로펜일기, 2,2-디에톡시에틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 페닐기 또는 피리딜기로 치환된 카르보닐기, 또는 기: -(CH2)n-Z(Z는 수소원자, 카르복실기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기, 탄소원자수 1 내지 6개인 알콕시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알칸오일기, 1개의 카르복실기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 피페리딘일카르보닐기, 모르폴릴카르보닐기, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 페닐기, 히드록시메틸기·아세톡시메틸기·탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 1 치환될 수 있는 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기, 푸릴기, 티엔일기, 옥사디아졸일기, 4-메톡시페녹시기이며, n은 1 내지 6을 나타냄)을 나타낸다.
보다 상세하게는 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기란 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, i-프로폭시카르보닐기, 시클로프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등을 나타내며; 탄소수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기란 아세틸기, 프로피온일기, 부티릴기, 피발로일기 등을 나타내며; 페닐기 또는 피리딜기로 치환된 카르보닐기란 벤조일기, 니코틴오일기, 이소니코티온일기 등을 나타내며; 기: -(CH2)n-Z(Z는 수소원자, 카르복실기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기, 탄소원자수 1 내지 6개인 알콕시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알칸오일기, 1개의 카르복실기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 피페리딘일카르보닐기, 모르폴릴카르보닐기, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 페닐기, 히드록시메틸기·아세톡시메틸기·탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 1 치환될 수 있는 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기, 푸릴기, 티엔일기, 옥사디아졸일기, 4-메톡시페녹시기이며, n은 1 내지 6을 나타냄)란 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 3-카르복시프로필기, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 2-메톡시에틸기, 2-에톡시에틸기, 2-(2-히드록시에톡시)에틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, n-프로폭시카르보닐메틸기, i-프로폭시카르보닐메틸기, n-부톡시카르보닐메틸기, t-부톡시카르보닐메틸기, n-펜틸옥시카르보닐메틸기, n-헥실옥시카르보닐메틸기, 시클로프로필옥시카르보닐메틸기, 시클로헥실옥시카르보닐메틸기, 2-(메톡시카르보닐)에틸기, 2-(에톡시카르보닐)에틸기, 2-(n-프로폭시카르보닐)에틸기, 2-(i-프로폭시카르보닐)에틸기, 2-(n-부톡시카르보닐)에틸기, 2-(t-부톡시카르보닐)에틸기, 2-(n-펜틸옥시카르보닐)에틸기, 2-(n-헥실옥시카르보닐)에틸기, 2-(시클로프로필옥시카르보닐)에틸기, 2-(시클로헥실옥시카르보닐)에틸기, 3-(메톡시카르보닐)프로필기, 3-(에톡시카르보닐)프로필기, 3-(n-프로폭시카르보닐)프로필기, 3-(i-프로폭시카르보닐)프로필기, 3-(n-부톡시카르보닐)프로필기, 3-(t-부톡시카르보닐)프로필기, 3-(n-펜틸옥시카르보닐)프로필기, 3-(n-헥실옥시카르보닐)프로필기, 3-(시클로프로필옥시카르보닐)프로필기, 3-(시클로헥실옥시카르보닐)프로필기, N-히드록시메틸카르바모일메틸기, N-메틸카르바모일메틸기, N,N-디메틸카르바모일메틸기, N-에틸카르바모일메틸기, N,N-디에틸카르바모일메틸기, N-n-프로필카르바모일메틸기, N-n-부틸카르바모일메틸기, 3-히드록시-2-옥소프로필기, 4-히드록시-3-옥소부틸기, 5-히드록시-4-옥소펜틸기, 4-히드록시-2-옥소부틸기, 5-히드록시-2-옥소펜틸기, 6-히드록시-2-옥소헥실기, 5-메르캅토-2-옥소펜틸기, 4-카르복시-1-피페리딘일카르보닐메틸기, 4-메톡시카르보닐-1-피페리딘일카르보닐메틸기, 4-에톡시카르보닐-1-피페리딘일카르보닐메틸기, 4-모르폴릴카르보닐메틸옥시기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 4-히드록시부틸기, 2-메르캅토에틸기, 3-메르캅토프로필기, 4-메르캅토부틸기, 2-아미노에틸기, 3-아미노프로필기, 4-아미노부틸기, 벤질기, 2-페네틸기, 3-페닐프로필기, 5-히드록시메틸-3-피리딜메틸기, 5-아세톡시메틸-3-피리딜메틸기, 6-히드록시메틸-2-피리딜메틸기, 6-아세톡시메틸-2-피리딜메틸기, 5-메틸-3-피리딜메틸기, 6-메틸-2-피리딜메틸기, 5-에틸-3-피리딜메틸기, 5-t-부틸-3-피리딜메틸기, 5-메톡시카르보닐-3-피리딜메틸기, 5-에톡시카르보닐-3-피리딜메틸기, 2-피라진일메틸기, 2-피리미딘일메틸기, 4-피리미딘일메틸기, 5-피리미딘일메틸기, 2-푸릴메틸기, 3-푸릴메틸기, 2-티엔일메틸기, 3-티엔일메틸기, 3-옥사디아졸일메틸기, 2-(4-메톡시페녹시)에틸기, 3-(4-메톡시페녹시)프로필기, 4-(4-메톡시페녹시)부틸기 등을 나타낸다.
바람직하게는, R13은 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 3-카르복시프로필기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, n-프로폭시카르보닐메틸기, i-프로폭시카르보닐메틸기, n-부톡시카르보닐메틸기, t-부톡시카르보닐메틸기, N-히드록시메틸카르바모일메틸기, N-에틸카르바모일메틸기, 4-히드록시-2-옥소부틸기, 5-히드록시-2-옥소펜틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 4-히드록시부틸기, 3-아미노프로필기, 4-아미노부틸기, 벤질기, 5-히드록시메틸-3-피리딜메틸기, 5-아세토시메틸-3-피리딜메틸기, 6-히드록시메틸-2-피리딜메틸기, 6-아세톡시메틸-2-피리딜메틸기, 5-메틸-3-피리딜메틸기, 6-메틸-2-피리딜메틸기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-피라진일메틸기, 2-피리미딘일메틸기, 4-피리미딘일메틸기, 5-피리미딘일메틸기를 나타낸다.
보다 바람직하게는, R13은 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 3-카르복시프로필기, N-히드록시메틸카르바모일메틸기, N-에틸카르바모일메틸기, 4-히드록시-2-옥소부틸기, 5-히드로시-2-옥소펜틸기, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 4-히드록시부틸기, 벤질기, 2-피리딜메틸기, 3-피리딜메틸기, 4-피리딜메틸기, 2-피라진일메틸기, 2-피리미딘일메틸기, 4-피리미딘일메틸기, 5-피리미딘일메틸기를 나타낸다. 본 명세서 중에서, 알콕시카르보닐기, 알칸오일옥시기, 또는 알칸오일기의 경우 탄소원자수는 각각 알콕시 부분, 알킬 부분, 또는 알킬 부분의 탄소원자수를 표시한다.
본 명세서 중의 보호될 수 있는 치환기의 보호기란 특히 규정하고 있는 것 외에, 수산기의 보호기로서는 메틸기·t-부틸기·벤질기·트리틸기·메톡시메틸기 등의 알킬계 보호기, 트리메틸실릴기·t-부틸디메틸실릴기 등의 실릴계 보호기, 포르밀기·아세틸기·벤조일기 등의 아실계 보호기, 메톡시카르보닐기·벤질옥시카르보닐기 등의 카르보네이트계 보호기 등을 들 수 있다. 카르복실기의 보호기로서는 메틸기·에틸기·t-부틸기·벤질기·메톡시메틸기 등의 에스테르계 보호기 등을 들 수 있다. 아미노기의 보호기로서는 벤질기·트리틸기·메톡시메틸기 등의 알킬계 보호기, 포르밀기·아세틸기·벤조일기 등의 아실계 보호기, t-부톡시카르보닐기·벤질옥시카르보닐기 등의 카르바메이트계 보호기 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산과 염을 형성할 수 있다. 이들 염의 예로서는 염산염, 황산염, 질산염 등의 무기산염, 초산염, 수산염, 말레인산염, 주석산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염, 등을 들 수 있다. 치환기의 종류에 따라서 무기 염기 또는 유기 염기와 염을 형성할 수도 있다. 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기 염기의 염, 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기의 염, 등을 들 수 있다. 이들 염은 통상의 방법, 예를들어 당량의 본 발명 화합물과 원하는 산, 또는 염기를 함유한 용액을 혼합하고, 원하는 염을 걸러내거나 용매를 제거하여 수집함으로써 얻을 수 있다.
식 I로 표시되는 본 발명의 화합물은 다음 반응식으로 표시되는 제조방법에 의해 얻을 수 있다. 다음 반응식 1, 반응식 2, 및 설명 중의 식 I, 식 II, 식 III, 식 IV, 식 V, 식 VI, 식 VII, 식 VIII, 식 IX, 식 X, 식 XI, 식 XII, 식 XIII, 식 XIV, 식 XV, 식 XVI, 식 XVII, 식 XVIII, 식 XIX, 식 XX, 식 XXI, 식 XXII, 식 XXIII 및 식 XXIV로 표시되는 화합물 또한 식 중에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, X, Z의 정의는 상기와 동일하다. 본 발명의 화합물인 식 I로 표시되는 피리도카르바졸 유도체 및 그의 염의 합성은 문헌에 공지되거나 시판되고 있는 화합물로부터 용이하게 제조할 수 있다. 식 II, 식 V 또는 식 IX로 표시되는 화합물 또는 이들 염으로부터 반응식 1의 제조법 1로부터 제조될 수 있다. 또한, 제조법 2 또는 제조법 3에 의해 제조될 수도 있다.
이하, 제조방법을 상세히 설명한다.
<제조법 1>
다음 화학식 II로 표시되는 카르바졸 유도체 또는 그의 염과 다음 화학식 XVI 또는 화학식 XVII 또는 화학식 XVIII로 표시되는 화합물을 반응시키고, 필요하다면 가수분해시킴으로써, 다음 화학식 III으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다:
즉, 화학식 II의 화합물과 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물을 초산구리, N-벤질트리메틸암모늄히드록시드(트리톤 B) 등의 공존 또는 비공존하에, 바람직하게는 트리톤 B의 존재하에 무용매 또는 물, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 1,2-디메톡시에탄(DME) 등의 에테르계 용매, 바람직하게는 아세톤을 용매로 사용하여, 빙냉하에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 실온에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 15 분부터 1 시간까지 마이켈(Michael) 부가반응을 수행하고, 필요에 따라 묽은 염산, 묽은 황산 등의 산성 수용액 또는 묽은 수산화타트륨 수용액, 묽은 산화칼륨 등의 염기성 수용액 중에서, 바람직하게는 묽은 염산 수용액 또는 묽은 수산화나트륨 수용액 중에서, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 실온에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 15분부터 12 시간까지 가수분해시키든지, 또는 화학식 II의 화합물과 화학식 XVIII의 화합물을 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디알킬아닐린 등의 유기 염기, 바람직하게는 수소화나트륨을 사용하고, 용매로서 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF) 등의 극성 용매, 클로로포름, 염화메틸렌으로 대표되는 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르, 테트라히드로푸란(THF)으로 대표되는 에테르계 용매, 바람직하게는 DMF을 용매로서 사용하고, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 가열환류하는 온도에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 15분부터 3 시간까지 부가반응을 수행하고, 필요에 따라 묽은 염산, 묽은 황산 등의 산성 수용액 또는 묽은 수산화나트륨 수용액, 묽은 수산화칼륨 등의 염기성 수용액 중에서, 바람직하게는 묽은 염산 수용액 또는 묽은 수산화나트륨 수용액 중에서, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 실온에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 15 분부터 12 시간까지 가수분해시킴으로써 화학식 III의 화합물을 제조할 수 있다.
다음에 화학식 III의 화합물을 염화티온일 또는 브롬화티온일 등의 할로겐화 티온일 시약을 사용하고, 클로로포름, 염화메틸렌으로 대표되는 할로겐화 탄화수소 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 바람직하게는 염화메틸렌을 용매로서, 빙냉하에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 실온에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 15 분부터 1 시간까지 산할로겐화물로 한 후, 염화알루미늄, 염화주석, 염화아연 등의 루이스산 존재하에, 무용매 또는 니트로벤젠, 이황화탄소, 또는 디클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매 중에서, 바람직하게는 이황화탄소, 또는 염화메틸렌 용매를 사용하고, -78℃에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 실온에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 15 분부터 3 시간 프리델크라프트(Friedel Crafts) 반응시키든지, 무수트리플루오로초산을 사용하고, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매, 바람직하게는 톨루엔을 용매로서 사용하고, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 가열환류하는 온도로 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 3 시간부터 10 시간 반응시키든지, 또는 오산화인, 폴리인산 또는 폴리인산 에스테르 등의 인 시약 존재하에, 무용매, 필요하다면 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 클로로벤젠, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소계 용매 중에서, 바람직하게는 클로로포름을 용매로서 사용하고, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 가열환류하는 온도에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 12 시간 반응시킴으로써, 다음 화학식 IV의 화합물을 얻을 수 있다.
[화학식 IV]
이 폐환반응의 선택성은 두 개의 벤젠 환상의 치환기 R6와 R7(R8)의 전자적 환경이 다르므로, 상대적으로 전자공여성이 큰 치환기측에 폐환된다. 이를 이용하여 언하는 방향으로 폐환시키기 때문에, 폐환 후에 변환 또는 제거 가능한 치환기는 효과적으로 이용될 수 있다. 또한, 폐환의 선택성이 부족하게, 혼합물이 얻어진 경우는 필요에 따라 재결정 또는 칼럼크로마토그래피 등으로 분리정제할 수 있다.
화학식 IV로 표시되는 화합물의 R6, R7및 R8이 화학식 I로 표시되는 화합물의 R1, R2및 R3에 포함되는 기인 경우에는 후술하는 R10으로부터 R4로의 변환에 의해, 반응식 1의 제조법 1로 표시된 바와 같이, 화학식 IV의 화합물로부터 직접, 화학식 I의 화합물로 유도될 수 있다.
다음에, 반응식 1로 표시된 화학식 IV로 표시되는 화합물로부터 화학식 I로 표시되는 화합물로 유도되는 때의 치환기 변환을 반응식 2로 표시하고, 이하 상세히 설명한다.
화학식 IV의 화합물은 필요에 따라 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염 또는 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, n-BuLi 등의 유기염기의 존재하에, 바람직하게는 수산화나트륨의 존재하에, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 에테르, THF, 디옥산 등의 에테르계 용매, 바람직하게는 에탄올을 용매로서 사용하여, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도에서, 바람직하게는 실온에서, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 3 시간에서 12 시간으로 R12-CHO (XIX)로 표시되는 알데히드와 알돌 축합반응을 수행하고, 얻어진 화합물을 단리하지 않고, 계내에서 탈수시키고, 또한 얻어진 엔온의 이중결합을 환내에 이성화시키고나, 단리후, 클로라닐, 디클로로디시아노벤조퀴논(DDQ), 5% 팔라듐 탄소 등의 산화제, 바람직하게는 DDQ를 사용하고, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 무극성 용매, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매, 바람직하게는 디옥산을 용매로서 사용하여, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 실온에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간 에서 12 시간으로 산화(탈수소) 반응시키든지, 광, 아조비스이소부티로니트릴(AIBN)과 과산화벤조일(BPO) 등의 과산화물의 공존하에 또는 비공존하에, 바람직하게는 비공존하에, 염소 가스, 브롬, 브롬화구리, N-브로모숙신이미드(NBS), N-클로로숙신이미드(NCS), 트리할로게노메탄술포닐할로게니드와 트리클로로브로모메탄 등의 적당한 할로겐화제, 바람직하게는 브롬화구리를 사용하고, 사염화탄소, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 무극성 용매, 초산 또는 이황화탄소 용매, 초산에틸 등의 에스테르계 용매, 바람직하게는 클로로포름 또는 초산에틸을 용매로서 사용하고, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도, 바람직하게는 가열환류하는 온도에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 12 시간으로 할로겐화시키고, 반응성 유도체로 한 후, 필요에 따라 탄산 칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘 등의 무기염기 또는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디알킬아닐린 등의 유기염기, 바람직하게는 탄산세슘을 사용하고, 또한 필요에 따라 용매로서 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF) 등의 극성 용매, 클로로포름, 염화메틸렌으로 대표되는 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르, 테트라히드로푸란(THF)로 대표되는 에테르계 용매, 바람직하게는 무용매에서, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도에서, 바람직하게는 실온에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 30 분에서 12 시간으로 페놀, 아닐린, N-메틸아닐린, 트리아졸, 이미다졸, 모르폴린 등과 치환 반응을 수행한 후, 클로라닐, DDQ 등의 산화제, 바람직하게는 DDQ를 사용하여, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 무극성 용매, THF, DME, 디옥산 등의 에테르계 용매, 바람직하게는 옥산을 용매로서 사용하여, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도에서, 바람직하게는 실온에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 12 시간 산화(탈수소) 반응시키거나, 직접 상기 조건하에 산화(탈수소) 반응시킴으로써, 화학식 XXII으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
다음에, 필요에 따라 치환기 변환을 수행한다. 예를들어, R6, R7, 또는 R8이 보호된 히드록실기이면, 염산 수용액, 또는 불화 수소산 수용액, 바람직하게는 염산 수용액 중에서, 빙냉하에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 실온에서, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 15 분에서 12 시간으로 탈보호시키고; 또는, R6, R7또는 R8이 메톡시기의 경우는 삼브롬화붕소, 염화알루미늄, 브롬화수소산의 존재하에, 바람직하게는 삼브롬화 붕소의 존재하에, 염화메틸렌, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 초산 용매, 바람직하게는 염화메틸렌을 용매로서 사용하여, 빙냉하에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 실온에서, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 3 시간에서 24 시간으로 탈보호시키고; 또는, R6, R7또는 R8이 벤질옥시기의 경우는, 팔라듐, 초산나트륨의 존재하에, 초산 용매 중에서, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 가열환류하는 온도에서, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 12 시간으로 탈보호시키고, 히드록시체로 할 수 있다. KI의 존재하 또는 비존재하에, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디알킬아닐린 등의 유기 염기, 바람직하게는 탄산칼륨을 사용하여, 용매로서 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO) 등의 극성 용매, THF, 디옥산, DME 등의 에테르계 용매 바람직하게는 DMSO를 용매로서 사용하고, 실온에서 80℃의 온도에서, 바람직하게는 실온에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 12 시간으로, 반응성 할로겐 유도체 R13-X(XX)와 R6가 수산기인 화학식 XXII로 표시되는 화합물을 반응시켜, 화학식 XXIII로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. R7이 수산기의 경우에는, 아세틸클로라이드와 브로모초산에스테르를 반응시킬 수 있으며, R8이 수산기의 경우에는 아세틸클로라이드를 반응시킬 수 있다.
또한, 화학식 XXII으로 표시되는 화합물을 적당한 치환기로 변환시킨 화학식 XXIV로 표시되는 화합물에 있어서, R6가 4-메톡시페녹시기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 6개인 직쇄 알킬기의 경우, 구체적으로는 2-(4-메톡시페녹시)에틸옥시기, 3-(4-메톡시페녹시)프로필옥시기, 4-(4-메톡시페녹시)부틸옥시기 등의 경우, 세륨암모늄나이트레이트(CAN)의 존재하에, 아세토니트릴과 물의 혼합 용매 또는 아세토니트릴 중에서, 바람직하게는 아세토니트릴과 물의 혼합 용매 중에서, 빙냉하에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도에서, 바람직하게는 0℃에서, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 15 분에서 4 시간으로 탈보호시키고, 화학식 I로 표시되는 화합물, 구체적으로는 R1이 2-히드록시에틸옥시기, 3-히드록시프로필옥시기, 4-히드록시부틸옥시기 등으로 도입될 수 있다.
그 외의 치환기 변환으로서는 R6또는 R7이 할로겐 원자이면, 구리, 요드화구리의 존재하에, 암모니아 수용액 중에서, 150℃ 내지 200℃의 온도에서, 바람직하게는 180℃에서 190℃의 온도에서, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 3 시간에서 12 시간 반응시켜 아미노기로 변환시키거나; 시안화 구리 존재하에, DMF 중에서, 100℃에서 200℃의 온도에서, 바람직하게는 120℃에서 140℃의 온도에서, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 12 시간 반응시켜 시아노기로 변환시킬 수 있다.
또한, R6또는 R7이 니트로기이면 구리의 존재하에, 묽은 황산을 용매로서 사용하여, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 50℃에서, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 30 분에서 3 시간으로 아미노기로 변환시킬 수 있다.
R6또는 R7이 아미노기이면 아질산나트륨의 존재하에, 묽은 황산을 용매로서 사용하여, 빙냉하에서 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 가열환류하는 온도에서, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 5 분에서 3 시간으로 수산기로 변환시킬 수 있다.
R6또는 R7이 아세틸기이면, 광, AIBN과 과산화벤조일(BPO) 등의 과산화물의 공존하 또는 비공존하에, 바람직하게는 비공존하에, 염소 가수, 브롬, 브롬화 구리, N-브로모숙신이미드(NBS), N-클로로숙신이미드(NCS), 트리할로게노메탄술폰일할로게니드와 트리클로로브로모메탄, 페닐트리메틸암모늄트리브로마이드(PTT) 등의 적당한 할로겐화제, 바람직하게는 PTT를 사용하고, 사염화탄소, 클로로포름, 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소 용매, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 무극성 용매, THF, 디옥산, DME 등의 에테르계 용매, 초산 또는 이황화탄소 용매, 바람직하게는 THF를 용매로서 사용하고, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도, 바람직하게는 가열환류하는 온도에서 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 12 시간으로 할로겐화시킨 후, 탄산칼륨, 칸산세슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기 또는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디알킬아닐린 등의 유기 염기, 바람직하게는 탄산수소나트륨을 사용하여, 용매로서 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF) 등의 극성 용매, 클로로포름, 염화메틸렌으로 대표되는 할로겐화 탄화수소 용매, 에테르, THF로 대표되는 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 바람직하게는 에탄올을 용매로서 사용하고, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 가열환류하는 온도로 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 12 시간으로 아닐린, N-메틸아닐린, 모르폴린 등과 반응을 수행할 수 있다.
R6또는 R7이 할로겐 원자의 경우, 팔라듐의 존재하에, 초산을 용매로서 사용하여, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 가열환류하는 온도로, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 12 시간으로 탈할로겐화시킬 수 있다. 이들 치환기 변환은 R8에서도 가능하다.
필요에 따라 또한 치환기 변화시킴으로써, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.
[화학식 I]
화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 화학식 XXII의 화합물에서, R6, R7및 R8을 상기와 동일한 반응에 의해 치환기 변환시켜, 화학식 XXIV로 표시되는 화합물로 하고, 전술한 바와 같이, 화학식 XX로 표시되는 반응성 할로겐 유도체와 반응시켜서도 제조할 수 있다.
<제조법 2>
화학식 I의 화합물은 치환기의 위치, 종류, 치환기수, 폐환의 선택성에서, 경우에 따라, 제조법 2 또는 제조법 3에 의해 효율이 좋게 합성된다.
다음 화학식 V로 표시되는 페닐히드라진 유도체와 다음 화학식 XIV로 표시되는 시클로헥사논 유도체 또는 그의 염을 염화아연, 루이스산, 프로톤산 촉매 존재하에, 바람직하게는 비존재하에, 초산을 용매로서, 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도로, 바람직하게는 가열환류하는 온도로 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 3 시간으로 피셔(Fischer)의 인톨 합성을 수행하고, 화학식 VI으로 표시되는 테트라히드로카르바졸 유도체로 도입할 수 있다:
이후, 제조법 1에서 화학식 II로부터 화학식 III의 제조방법과 동일한 방법으로, 다음 화학식 VII로 유도한다음, 제조법 1에서 화학식 III으로부터 화학식 IV의 제조방법과 동일한 방법으로 환화반응시켜, 다음 화학식 VIII을 경유하여, 제조법 1에서 화학식 IV로부터 화학식 I의 제조방법과 동일한 방법으로 가해, DDQ를 사용한 방향환화반응을 거쳐, 다음 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
[화학식 VIII]
[화학식 I]
<제조법 3>
다음 화학식 IX로 표시되는 아닐린 유도체 또는 그의 염을 제조법 1에서 화학식 II로부터 화학식 III의 제조방법과 동일한 방법으로, 다음 화학식 X를 거쳐, 제조법 1에서 화학식 III으로부터 화학식 IV의 제조방법과 동일한 방법으로 환화반응시킴으로써, 다음 화학식 XI를 얻을 수 있다:
이 화합물과 다음 화학식 XV로 표시되는 할로겐화 아릴을 구리 분말, 산화 구리 또는 철 분말의 존재하에, 바람직학는 산화 구리의 존재하에, 수산화칼륨, 탄산칼흄 등의 무기 염기와 나트륨알콕시드, 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 시약, 바람직하게는 탄산칼륨을 사용하여, 무용매 또는 DMF, DMSO, DME, 디부틸에테르, 크실렌, 데칼린, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈(DMI) 등의 적당한 고비점 용매, 바람직하게는 무용매로, 100℃에서 200℃로, 바람직하게는 180℃에서 190℃로, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 12 시간으로 와만 반응을 수행함으로써 소망의 치환 페닐기를 도입하여 화학식 XII의 화합물로 유도하고, 제조법 1에서 화학식 IV로부터 화학식 I의 제조방법 중에서 표시된 방법과 동일한 방법에 의해, 화학식 XIII의 화합물을 얻은 후, 초산 팔라듐, 삼불화붕소초산 착체, 염화 팔라듐 등의 존재하에, 바람직하게는 초산 팔라듐의 존재하에, 초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산 등의 용매, 바람직하게는 초산을 용매로서 사용하여 실온에서 반응 혼합물이 가열환류하는 온도에서, 바람직하게는 가열환류하는 온도에서, 반응이 충분히 진행되는 시간, 구체적으로는 1 시간에서 5 시간으로 방향족 탄소-탄소 결합형성 반응을 수행하고, 필요에 따라 제조법 1에 기재된 것과 동일한 치환기 변환 반응을 수행함으로써, 다음 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염을 제조할 수 있다:
[화학식 I]
또한, 상기 제조방법에 의해 합성된 각 화합물에 치환기로서 수산기, 아미노기, 카르복실기, 티올기 등의 반응성기가 있는 경우에는 각 반응공정에서 이들 기를 적의 보호하여, 적당한 단계로 그 보호기를 제거할 수도 있다. 이와 같이 한 보호기의 도입·제거의 방법은 보호되는 기 또는 보호기의 형태에 따라 적의 수행되지만, 예를들어 문헌(Protective Groups in Organic Synthesis, 제 2 판, 1991년의 총설)에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.
또한, 제조방법의 각 공정의 화합물은 필요에 따라 관능기를 통상의 방법에 의해, 산화, 환원하는 것도 가능하다.
본 발명의 명세서에서 용어에 대해 설명하면 다음과 같다.
폐고혈압증이란, 폐고혈압을 나타내는 여러 가지 질환, 즉, 만성기관지염, 밀초기도 병변, 폐기종, 기관지 확장증, 사르코이도시스(sarcoidosis), 폐결핵 후유증, 미만(彌漫)성 간질성 폐염, 미만성 세기관지염, 천식, 폐섬유증, 교원병, 폐혈전색전증, 폐정맥 폐색증, 폐혈관염 및 원발성 폐고혈압증 등을 들 수 있으며, 또한, 폐고혈압증이 진행된 폐성심(肺性心)과 같은 질환도 포함된다.
폐고혈압을 나타내는 환자는 폐혈관 폐색에 의해, 폐순환 장해를 일으키므로, 청색증(cyanosis), 호흡곤란을 발생시킨다. 동계·흉통을 보이는 일이 많고 기침이나 해소도 많다.
허혈성 심질환이란, 여기서는 각종 원인에 의해 심장에서 순환장해에 의해 생긴 질환의 총칭이며, 노작성 협심증, 안정 협심증, 불안성 협심증, 이형 협심증, 급성 심부전, 만성 심부전, 심근경색, 심장부종, 부정맥 등을 들 수 있다.
허혈성 심질환을 가진 환자는 흉통·흉부압박감 등의 협심통이 일과성 또는 지속성으로 생기며, 피로감·현기증·헐떡거림·구토·의식장해를 수반한다. 심부전에서는 호흡곤란·청색증이 확인되며, 혈압이 현저히 저하됨으로써, 서맥·냉한·안면 창백 등의 쇼크 증상도 확인된다.
cGMP-PDE 저해작용이 유효한 질환이란 cGMP의 증가가 유효하다고 생각되는 질환의 총칭이다. 상기 이외에, 동맥경화증, PTCA 후의 재협착 등, 혈전증(혈관벽의 외상, 동맥경화, 혈관염, 혈소판응집 등에 의해 생기는 혈전증), 천식, 만성 폐색성 폐질환(기관지염·폐기종), 사구체신염·당뇨병성 신증을 포함한 사구체 질환, 신부전, 신염부종, 피뇨기·생식기계의 질환(예를들어, 전립선 비대, 발기부전 및 실금증), 말초순환 장해, 말초혈관 질환, 뇌순환 장해(뇌경색 등), 뇌기능 장해, 치매, 알레르기 질환(아토피성 피부염, 아레르기성 비염), 고혈압증 등을 들 수 있다.
신부전이란, 여러 가지 원인에 기초하여 신기능 저하 즉 사구체 여과량(GFR)의 저하에 의한 병태 및 임상 제증상이다. 또한, 만성 신부전에서는 일부의 사구체가 경화상을 나타내지만, 장해가 적은 사구체에도 경화가 진행되는 것으로 신부전이 진행된다고 생각된다. 그 결과, 각종 배설 물질의 체내 축적이 진행되며, 소위 요독증이 생긴다. 또한, 농축능의 장해에 의한 다뇨, 야간뇨도 확인된다. 신부전시에는 부적당한 Na, 수부하가 있다면 GFR 감소를 위해 충분한 대상이 될 수 없으며, 부종, 폐수종, 울혈성 심부전, 고혈압 등이 나타날 수 있다.
[시험예] 다음에 본 발명의 대표 화합물의 약리작용, 독성 등에 대해 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
[실험예 1}
[PDE 저해 작용]
실험방법
라그니아(Lugnier) 등의 방법(BioChem. Pharmacol. 35권, 1743-1751 페이지, 1986년)을 기초로 개 대동맥으로부터 PDE를 정제하였다. 개 대동맥을 빙냉하에서, 6 배 용랭의 2 mM의 초산 마그네슘, 5 mM의 에틸렌디아민사초산(EDTA), 100 ㎍/ml의 페닐메틸술포릴플루오라이드(phenyl methyl sulforyl fluoride) 및 15 mM의 2-메르캅토에탄올(2-ME)을 포함한 pH 7.5, 20 mM의 트리스-염산 완충액 중에서 세절하고, 와링 블렌더 및 글라즈 호모지나이저를 사용하여 호모지나이즈시키고, 1200×g에서 30 분간 원심시켰다. 원심 상청을 취하여, 45% 포화 되도록 황산암모늄을 첨가하고, 염석하였다. 얻어진 침전 회분을 2 mM의 초산 마그네슘 및 1 mM의 2-ME를 포함한 pH 7.5, 20 mM의 트리스-염산 완충액에 재부유시키고, 하룻밤 투석한 후 DEAE-트리스아크릴칼럼(DEAE TRISACRYL M: IBF)에 첨가하였다. 0-0.4 M의 염화나트륨의 기울기를 걸어서 용출하고, PDE 타이프 V 및 PDE 타이프 III을 다른 아이소자임과 분리하였다. 한편, 45% 포화 황산암모늄 상청 회분에 65% 포화로 되도록 황산암모늄을 더 첨가하고, 염석시켜 얻어진 침전 회분을 동일하게 DEAE-트리스아크릴칼럼에 첨가하여 0-0.4 M의 염화나트륨의 기울기를 걸어서 용출하고, PDE 타이프 I을 분리하였다.
얻어진 PDE 타이프 V, 타이프 III 및 타이프 I를 사용하고, 톰슨(Thompson) 등의 방법(Adv. CyclicNucleotideRes., 10권, 69-72 페이지, 1979년) 및 웰즈(Wells) 등의 방법(Bioche. Biophys. Acta, 384권, 430-443 페이지, 1975년)에 따라 활성을 측정하였다. 즉 1 μM의 기질 cGMP 또는 cAMP(트리튬 표지 cGMP 또는 cAMP를 포함), 1 mM의 EGTA 및 2 mM의 초산마그네슘을 포함한 pH 7.5의 50 mM 트리스-염산 완충액으로 정제한 PDE를 가하였다. PDE 활성은 효소에 의해 생성된 5' GMP 또는 5' AMP를 또한 사독에서 구아노신 또는 아데노신으로 분해하고, 이온교환수지(Dowex 1-X2)를 사용하여 기질과 분리하고, 신틸레이션 카운터로 계량하는 것으로 구하였다. 피험 화합물의 활성은 이 반응계에서 피험 화합물의 각각을 디메틸술폭시드(DMSO) 용액으로 하여 첨가한 때에 측정되는 PDE 활성으로부터 저해율로서도 구하며, 프로빗(probit) 법에 의해 IC50치(50% 저해 농도)를 산출하였다. DMSO의 최종 농도는 PDE 활성에의 영향을 고려하여 2% 이하로 하였다. 결과를 표 1에 제시하였다.
| 실시예 번 호 | 저해활성 IC50(μM) | ||
| 타이프 V | 타이프 III | 타이프 I | |
| 2 | 0.10 | 3.6 | >30 |
| 3 | 0.0075 | >30 | >30 |
| 4 | 0.0038 | 6.8 | >30 |
| 5 | 0.0055 | 19 | >30 |
| 7 | 0.0043 | >30 | >30 |
| 15 | 0.045 | 15 | >30 |
| 18 | 0.059 | 1.9 | >30 |
| 22 | 0.11 | 11 | >30 |
| 48 | 0.10 | >100 | >100 |
| 49 | 0.10 | 198 | >300 |
| 50 | 0.0015 | >30 | >30 |
| 51 | 0.0017 | >30 | >30 |
| 52 | 0.0035 | >30 | >30 |
| 57 | 0.015 | >30 | >30 |
| 58 | 0.050 | >10 | >10 |
| 59 | 0.030 | >100 | >100 |
| 60 | 0.0009 | 15 | >30 |
| 61 | 0.0008 | >30 | >30 |
| 62 | 0.0020 | >30 | >30 |
| 63 | 0.19 | >30 | >30 |
| 64 | 0.011 | 81 | >100 |
| 66 | 0.010 | >30 | >30 |
| 실시예 번 호 | 저해활성 IC50(μM) | ||
| 타이프 V | 타이프 III | 타이프 I | |
| 76 | 0.021 | >30 | >30 |
| 82 | 0.10 | >100 | >100 |
| 83 | 0.0047 | >30 | >30 |
| 101 | 0.0047 | >30 | >30 |
| 102 | 0.0073 | 9.3 | >30 |
| 103 | 0.091 | >30 | >30 |
| 104 | 0.0032 | 3.5 | >30 |
| 105 | 0.018 | 2.4 | >30 |
| 106 | 0.088 | >30 | >30 |
| 107 | 0.021 | >30 | >30 |
| 109 | 0.067 | 14 | >30 |
| 110 | 0.0079 | 10 | >30 |
| 121 | 0.026 | >30 | >30 |
| 122 | 0.0090 | 13 | >30 |
| 155 | 0.36 | 7.3 | 48 |
| 156 | 0.20 | 5.6 | >30 |
| 193 | 0.43 | 6.9 | >100 |
| 226 | 0.060 | 12 | >30 |
| 245 | 0.042 | 3.9 | >30 |
| 264 | 0.080 | >30 | >30 |
| 277 | 0.040 | >30 | >30 |
| 283 | 0.014 | 3.6 | >30 |
| 289 | 0.017 | 2.5 | >30 |
어떠한 본 발명의 화합물에도 현저한 PDE 타이프 V 저해 작용과 높은 효소 저해 선택성이 확인되었다.
[실험예 2]
[폐동맥압 저하 작용]
실험방법
잡종 성숙 개를 케타민 20 mg/kg의 근육내 투여, 5 mg/ml의 α-클로라로스(chloralose) 생리식염수 20 ml/kg의 정맥내 투여에 의해 마취하고, 인공호흡하에 대퇴동맥에서 카테테르를 삽입하여 대동맥압을, 경정맥에서 스완-간즈(Swan-Ganz) 카테테르를 폐동맥내에 삽입하여 폐동맥압을 측정하였다. 5 mg/ml의 α-클로라로스 생리식염수를 5 ml/kg/시간의 정맥내 투여에 의해 마취 유지하고, 니트로글리세린, 니페디핀 또는 피험화합물 0.01 내지 1 mg/kg을 정맥내 투여하여, 비교검토하였다. 투여는 0.3 ml/kg의 용량으로 우대퇴정맥에서 주입함으로써 수행하고, 피험화합물은 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고, 폴리에틸렌글리콜 200, 물의 순으로 가해 희석하고, 각각 20, 50, 30%(v/v%)의 비율로 되도록 조제하였다. 결과는 폐동맥압의 저하율 및 대동맥압의 저하율의 최대치를 각각 폐동맥압 저하 작용 및 전신 혈압 저하 작용으로 하여, 표 2에 제시하였다.
| 실시예 번호 | 용량(mg/kg) | 폐동맥압 저하율(%) | 전신 혈압 저하율(%) |
| 3 | 0.3 | 19 | 12 |
| 50 | 0.3 | 33 | 13 |
| 60 | 0.3 | 20 | 8 |
| 102 | 0.3 | 24 | 19 |
| 105 | 0.1 | 16 | 12 |
| 109 | 0.3 | 19 | 11 |
| 110 | 0.3 | 23 | 7 |
| 193 | 0.3 | 16 | 1 |
| 279 | 0.3 | 17 | 4 |
| 285 | 0.3 | 16 | 2 |
| 291 | 0.3 | 13 | 4 |
| 니트로글리세린 | 0.01 | 19 | 30 |
| 니페디핀 | 0.01 | 3 | 18 |
본 발명의 화합물은 폐동맥압 저하율이 전신혈압 저하율에 비교하여 높으며, 폐동맥압에 대한 선택성을 가지고 있다. 이에 대해, 대조약으로서 사용한 니트로글리세린과 니페디핀은 폐동맥압 보다도 전신 혈압의 저하율 쪽이 높았다.
[실험예 3}
[관동맥경 증가 작용]
실험방법
잡종 성숙 개를 α-클로라로스 마취하에 흉부를 열어서 좌관동맥 회선지를 박리하고, 한 쌍의 초음파 크리스탈을 혈관외막에 장착하여 관동맥경을, 그의 말초측에 전자혈류계 프로브(probe)를 장착하여 관동맥 혈류를 측정하였다. 니트로글리세린, 디피리다몰 또는 피험 화합물을 정맥내 투여하고, 비교검토하였다. 피험 화합물은 디메틸포름아미드에 용해시키고, 폴리에틸렌글리콜 200, 물의 순으로 가해 희석하고, 각각 20, 50, 30%(v/v%)의 비율이 되도록 조제하였다. 결과는 관동맥경 및 관동맥 혈류의 변화율의 최대치를 각각 니트로글리세린 10 μg/kg에 의한 변화율과의 비로 표시하였다. 결과를 표 3에 제시하였다.
| 실시예 번호 | 용량(mg/kg) | 대니트로글리세린 비 | |
| 관동맥경 | 관동맥 혈류 | ||
| 155 | 1 | 1.47 | 0.79 |
| 193 | 1 | 1.44 | 1.40 |
| 278 | 1 | 1.50 | 0.04 |
| 디피리다몰 | 0.03 | 0.17 | 2.66 |
대조약으로서 사용한 디피리다몰은 미세혈관의 확장을 목표로 하는 관동맥 혈류량 증가작용이 관동맥경 증가작용에 비해 대단히 컸다. 그러나, 본 발명의 화합물은 관동맥경을 관동맥 혈류량에 비해 크게 증가시켜, 니트로글리세린과 동일 또는 그 이상으로 관동맥이 굵은 부분을 선택적으로 이완시키고, 관동맥경 보다 관동맥 혈류를 증가시키는 디피리다몰과 같은 작용은 없었다.
[실험예 4]
[독성실험]
본 발명의 화합물에 대해 독성을 조사하였다. 4주령의 위스타(Wistar)계 수컷 쥐에 본 발명의 실시예 번호 3, 50, 102, 105, 109, 110 및 193의 화합물을 1일 100 mg/kg, 4일간 경구 투여하고, 관찰한 바, 투여 종료 후 익일까지 사망예는 없으며, 체중 및 일반 증상에도 이상은 확인되지 않았다.
이상의 실험예에서, 본 발명의 화합물은 현저한 PDE 타이프 V 저해 작용과 매우 높은 효소 저해 선택성을 가진다는 것을 나타냈다. 또한, 본 발명의 화합물은 생체에서 폐동맥압 저하율이 전신 혈압 저하율에 비교하여 높으며, 폐동맥압에 대한 선택성을 가지고 있으며, 관동맥경을 관동맥 혈류량에 비해 크게 증가시켜, 협심증 치료약으로서 가장 신뢰성이 높은 니트로글리세린과 동일 또는 그 이상으로 관동맥이 굵은 부분을 선택적으로 이완시키는 것이 제시되었다. 따라서, 심장에 직접 작용이 없으며, 스틸(steal) 현상과 내성이 생기지 않는 것을 시사하였다. 이외에 본 발명의 화합물은 혈소판 응집을 억제하는 것을 나타냈다. 한편, 본 발명의 화합물은 독성시험에서 어떠한 이상이 확인되지 않았으므로, 독성이 낮은 것을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 피리도카르바졸 골격을 가진 화합물은 현저한 PDE 타이프 V 저해작용과 매우 높은 효소 저해 선택성을 가지며, 동물 모델에서도 유효성을 나타냈으므로, 폐고혈압증 및 허혈성 심질환의 치료 또는 예방에 유효하다. 또한, 수술 중, 수술 후의 순환조절제로서도 유용하다.
폐고혈압증이란 폐고혈압을 나타내는 여러 가지 질환, 즉 만성 기관지염, 말초 기도병변, 폐기종, 기관지 확장증, 사르코이도시스, 폐결핵 후유증, 미만성 간질성 폐염, 미만성 세기관지염, 천식, 폐섬유증, 교원병, 폐혈전 색전증, 폐동맥 폐색증, 폐혈관염 및 원발성 폐고혈압증 등을 들 수 있으며, 또한 폐고혈압증이 진행된 폐성심과 같은 질환도 포함한다.
폐고혈압을 나타내는 환자는 폐혈관폐색에 의해, 폐순환 장해를 일으키며, 청색증, 호흡곤란을 발생시킨다. 동계·흉통을 보이는 일도 많으며 기침이나 해소도 많다. 본 발명의 의약 조성물은 상기와 같은 각종 증상에 유효하다.
허혈성 심질환이란 여기서는 각종 원인에 의해 심장에서 순환 장해에 의해 생긴 질환의 총칭이며, 노작성 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 급성 심부전, 만성 심부전, 심근경색, 심장 부종, 부정맥 등을 들 수 있다.
허혈성 심질환을 가진 환자는 흉통·흉부압박감 등의 협심통이 일과성 또는 지속성으로 생기며, 피로감·현기증·헐떡거림·구토·의식장해를 수반한다. 심부전에는 호흡곤란·청색증이 확인되며, 혈압이 현저히 저하됨으로써, 서맥·냉한·안면창백 등의 쇼크 증상도 확인된다. 본 발명의 의약 조성물은 상기와 같은 각종 증상에 유효하다.
본 발명의 화합물은 현저히 cGMP를 증가시킴으로써, 동맥경화증, PTCA 후의 재협착 등, 혈전증(혈관벽의 외상, 동맥경화, 혈관염, 혈소판 응집 등에 의해 생기는 혈전증) 등에도 사용될 수 있다. 특히 이들 관동맥에 있어서 질환은 허혈성 심질환의 요인으로서도 주목되고 있는 것일 뿐이며, 더 나아가서는 효과적인 보다 유효성이 높은 허혈성 심질환 예방약 및/또는 치료약으로서 기대되고 있는 것이다.
이들 관동맥에 있어서 동맥 경화성 질환의 한가지 원인인 혈관 평활근 세포의 증식은 PTCA 후의 관동맥 재협착 또는 다른 부위에서의 동맥 경화성 혈관 비대 등에 크게 관여하고 있다고 생각되고 있으며, cGMP를 증대시키는 것이 동맥 경화, PTCA 후의 재협착에서 혈관 평활근 세포의 증식 억제에 연결되며, 이들 질환을 예방하는 것도 가능하다. 또한, 폐고혈압을 나타내는 질환 내에서, 예를들어 폐기종과 기관지염의 발증 초기에는 폐고혈압의 병발은 없지만, 환기 불량의 장기화에 따르는 폐혈관 비후와 세소동맥 평활근 증생 등에 의한 폐순환 장해가 나타나며, 불가역적인 폐고혈압으로 진전되어 간다고 일컬어지는 일로부터, 초기의 단계에서 혈관 평활근 세포의 증식 억제를 고려하여 예방적으로 투여하면, 그 후의 폐고혈압의 발증을 억제하는 일도 가능하다.
또한, cGMP-PDE 저해 작용이 유효한 질환으로서, 상기외에, cGMP의 증가가 유효하다고 생각되는, 천신, 만성 폐색성 폐질환(기관지염·폐기종), 사구체 신염·당뇨병성 신증을 포함한 사구체 질환, 신부전, 신염 부종, 비뇨기·생식기계의 질환(예를들어, 전립선 비대, 발기부전 및 실금증), 말초순환 장해, 말초 혈관 질환, 뇌순환 장해(뇌경색 등), 뇌기능 장해, 치매, 알레르기 질환(아토피성 피부염, 알레르기성 비염), 고혈압증 등에도 사용될 수 있다. 특히, 천식, 만성 폐색성 폐질환(기관지염·폐기종), 사구체 신염·당뇨병성 신증을 포함한 사구체 질환, 신부전, 신염 부종, 비뇨기·생식기계의 질환(예를들어, 전립선 비대, 발기부전 및 실금증)에 사용할 수 있다.
신부전이란 여러 가지 원인에 기초하여 신기능 저하 즉 사구체 여과량(GFR)의 저하에 의한 병태 및 임상 제증상이다. 또한, 만성 신부전에스 일부의 사구체가 경화상을 나타내지만, 장해가 적은 사구체에도 경화가 진행되는 것이며 신부전이 진행된다고 생각된다. 사구체 기능의 저하는 여러 가지 병인에 의해 다르지만, cGMP를 증가시킴에 따라, 신 혈행동태의 개선이 GFR의 상승에 연결되며, 그 결과, 각종 배설 물질의 체내 축적이 억제되는 요독증이 개선되는 것이 가능하게 된다. 또한, 농축능의 장해에 의한 다뇨, 야간뇨의 개선도 가능하다. 신부전시에는 부적당한 Na, 수부하가 있다면 GFR 감소를 위해 충분한 대상이 될 수 없으며, 부종, 폐수종, 울혈성 심부전, 고혈압 등이 보이지만, 이들을 개선하는 것도 가능하다. 또한, cGMP 증가는 메산기움(mesangium) 세포, 기질의 증가를 억제하기 위해, 사구체 경화를 억제하고 사구체 질환, 신부전의 진행을 억제하는 것도 가능하다. 즉, cGMP를 증가시킴으로써, 종래 약물로 진행을 저저히는 것이 곤란하다고 생각되어 온 신부전으로부터 말기 신에 이르는 과정을 저지하며, 신투석을 회피하는 것도 가능하게 된다.
본 발명의 의약은 의약 조성물의 형태로 투여된다.
본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 중 적어도 한가지 이상을 함유할 수 있으며, 의약상 허용되는 담체와 조합하여 제조된다. 보다 상세하게는 부형제(예; 유당, 백당, 만니트, 결정 셀룰로스, 규산), 결합제(예; 결정 셀룰로스, 당류(만니톨, 백당), 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 마크로골(macrogol)), 활택제(예; 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 탈크), 착색제, 향미제, 붕괴제(예; 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로스), 방부제, 등장화제, 안정화제(예; 당, 당알코올), 분산제, 산화방지제(예; 아스코르빈산, 부틸히드록시아니솔(BHA), 몰식자산 프로필, dl-α-토코페롤), 완충제, 보존제(예; 파라벤, 벤질알코올, 염화벤잘코늄), 방향제(예; 바닐린, 1-멘톨, 로즈유), 용해보조제(예; 콜레스테롤, 트리에탄올아민), 현탁화제, 또는 유화제, 일반적으로 사용될 수 있는 적당한 담체 또는 용매의 종류를 본 발명의 화합물과 적의 조합하여 각종 제형으로 할 수 있다.
이와 같이 한 제형이란 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 좌제, 질좌제, 시럽제(경구용 액제, 유화제), 흡입제, 외용제, 주사제 등을 들 수 있으며, 경구 또는 비경구(예를들어, 정맥내 투여, 동맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 직장내 투여, 질내 투여, 경피 흡수 또는 경점막 흡수 등)에 의해 환자에 투여될 수 있다.
본 발명의 투여량은 통상 성인 1일당 0.1 mg-2.5 g, 바람직하게는 0.5 mg-1.0 g, 더욱 바람직하게는 1 mg-500 mg이지만, 증상 또는 투여 경로에 따라 적의 증감될 수 있다.
전량을 1 회 또는 2-6 회로 분할하여 경구 또는 비경구 투여하는 것과, 점적(点滴) 정맥 주사 등, 연속 투여하는 것도 가능하다.
다음에, 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 실시예를 들지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
NMR은 제올 JNM-EX 270(JOPLJNM-EX 270) FT-NMR(일본전자(日本電子)(주) 제) 또는 제올 JNM-LA 300(JEOLJNM-LA 300) FT-NMR(데이터에 *를 표시, 일본전자(주) 제)을 사용하고, IR은 호리바(HORIBA) FT-200((주) 굴장제작소(堀場製作所) 제)를 사용하고, 융점은 메틀러(Mettler) FP-80, FP-82, FP-81HT 또는 FP-90(모두 메틀러 (주))를 사용하여 측정하였다. 실시예 중, 「표제 화합물」의 뒤에 ( )내에, 수량과 수율을 나타냈다.
실시예 1. 10-브로모-2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4-H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 3-브로모-6-메톡시카르바졸의 합성
실온하에, 무수메탄올(260 ml)에 나트륨(23.3 g)을 조금씩 가하고, 용해시켰다. 다음에 무수디메틸포름아미드(1400 ml), 요드화구리(117 g), 3,6-디브로모카르바졸(100 g)을 순차 가하고, 아르곤 분위기하에 2 시간 가열환류시켰다. 반응액을 뜨거운 셀라이트를 이용하여 여과시키고 냉각된 후, 물(2 l)을 가해, 염화메틸렌으로 추출하였다, 염화메틸렌층은 물, 1 규정 염산, 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산: 염화메틸렌 = 1:1)로 정제하여, 표제 화합물(33.4 g; 39%)을 얻었다.
융점: 149.9-151.1℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3390, 2900, 1491, 1205, 1169, 806
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 11.23(1H, s), 8.36(1H, s), 7.78(1H, d, J=2.0Hz), 7.48-7.40(3H, m), 7.07(1H, dd, J=8.8, 1.5Hz), 3.84(3H, s)
<공정 2> 3-브로모-6-메톡시카르바졸-N-β-프로피온산의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(30 g)을 아세톤(80 ml)에 현탁시키고, 얼음조에서 0℃로 한 후, 아크릴산메틸(25 ml)을 가한다음에, 트리톤 B(10 ml)를 적하하였다. 얼음조를 빼내고, 실온하에서 1 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 잔류물을 메탄올(30 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 물(60 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(10 g)을 적하하여 20 분 환류시켰다. 감압하에 용매를 제거한 후, 물, 에테르를 가해, 분액시켰다. 수층에 4 규정 염산을 가하여, 산성으로 한 후, 여기서 생긴 석출물을 초산에틸에 용해시키고, 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물의 조결정을 헥산-에테르로 세정하여 여과 채취하고, 표제 화합물(33.6 g; 88%)을 얻었다.
융점: 149.7-152.1℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3425, 2920, 1705, 1697, 1491, 1298, 802
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.38(1H, d, J=1.5Hz), 7.81(1H, d, J=2.4Hz), 7.59-7.49(3H, m), 7.11(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 4.57(2H, t, J=6.8Hz), 3.84(3H, s), 2.67(2H, t, J=6.8Hz)
<공정 3> 10-브로모-5,6-디히드로-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(24 g)을 무수 클로로포름(500 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 무수 클로로포름(350 ml)에 용해시킨 PPE(118 g)을 가해, 아르곤 분위기하에서 1 시간 가열환류시켰다. 냉각된 후, 1 규정 수산화나트륨(500 ml)에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산: 염화메틸렌=1:3)로 정제한 후, 조정제물을 메탄올로 세정하고 여과 채취함으로써 표제 화합물(17.1 g; 75%)을 얻었다.
융점: 175.2-176.1℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 2910, 1672, 1497, 1479, 797
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.49(1H, s), 8.14(1H, d, J=2.4Hz), 7.64(2H, bs), 7.36(1H, d, J=2.0Hz), 34.54(2H, t, J=7.1Hz), 3.88(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.1Hz)
<공정 4> 10-브로모-2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 3에서 얻어진 화합물(27 g)을 에탄올(600 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 피리딘-3-알데히드(15 ml), 물(100 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(20 g)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 약 반량 제거한 후에 석출 결정을 여과 채취하고, 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(30 g; 87%)을 얻었다.
실시예 2. 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1에서 얻어진 10-브로모-2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(10.2 g)을 무수염화메틸렌(1000 ml)에 현탁시키고, 실온하에 삼브롬화붕소(25 g)를 적하하고, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(500 ml)에 주입하고, 이 중에 포화탄산나트륨 수용액을 발포가 없게 될 때까지 가하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 염화메틸렌·메탄올 혼합액으로 세정함으로써 표제 화합물(6.4 g; 65%)을 얻었다.
실시예 3. 10-브로모-2-t-부톡시카르보닐메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(4.4 g)을 디메틸술폭시드(250 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(4.5 g)을 가해, 실온하에 30 분간 교반시킨 후 브로모초산 t-부틸에스테르(2.1 ml)를 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액으 얼음물(300 ml)에 주입하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 3% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제함으로써 표제 화합물(3.4 g; 63%)을 얻었다.
실시예 4. 10-브로모-2-i-프로폭시카르보닐메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(3.6 g)을 디메틸술폭시드(200 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(2.5 g)을 가해, 실온하에 30분간 교반한 후 브로모초산 i-프로필에스테르(1.4 ml)를 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(300 ml)에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 3% 메탄올 함유 염화네틸렌)로 정제한 후, 조정제물을 에테르, 소량의 메탄올로 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(2.6 g; 59%)을 얻었다.
실시예 5. 10-브로모-2-에톡시카르보닐메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(13.9 g)을 디메틸술폭시드(500 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(9.5 g)을 가해, 실온하에 30 분간 교반한 후 브로모초산에틸에스테르(4.2 ml)를 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(500 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 조결정을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 3% 메탄올 함유 염화메틸렌)으로 정제한 후, 조정제물을 클로로포름-헥산으로 재침전시키고 여과 채취함으로써 표제 화합물(9.0 g; 53%)을 얻었다.
실시예 6. 10-브로모-2-카르복시메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2, 1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 5에서 얻어진 10-브로모-2-에톡시카르보닐메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(2 g)을 에탄올(100 ml)에 현탁시키고, 1 규정 수산화나트륨 수용액(20 ml)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 4 규정 수산화나트륨과 염화메틸렌으로 분액하였다. 수층에 4 규정 염산을 가해 pH 6으로 한 후, 여기서 생긴 석출결정을 여과채취함으로써 표제 화합물(1.8 g; 96%)을 얻었다.
실시예 7. 10-브로모-2-n-프로폭시카르보닐메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 3에 준하여 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)과 브로모초산 n-프로필에스테르(0.1 ml)로부터 표제 화합물(170 mg; 55%)을 얻었다.
실시예 8. 10-브로모-2-(1-에톡시카르보닐-1-메틸에틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(500 mg)과 α-브로모이소초산 에틸에스테르(0.22 ml)로부터 표제 화합물(470 mg; 74%)을 얻었다.
실시예 14. 10-브로모-2-n-펜틸옥시카르보닐메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 6에서 얻어진 10-브로모-2-카르복시메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(300 mg)을 무수벤젠(10 ml)에 현탁시키고, 실온하에 염화티오닐(0.95 ml)을 가해, 아르곤 분위기하에 3 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 감압하에 용매를 제거하고, 무수벤젠(5 ml)을 가해 재차 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 잔류물을 무수염화메틸렌(3 ml)에 용해시키고, 빙냉하에, 1-펜탄올(0.065 ml), 트리에틸아민(0.18 ml)을 용해시킨 염화메틸렌(30 ml) 용액에 적하하고, 20 분간 교반하였다. 반응액에 물을 가해, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층은 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조시켰다. 잔류물의 조결정을 에테르로 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(200 mg; 58%)을 얻었다.
실시예 17. 10-브로모-2-(3-카르복시-1-트란스-프로펜일옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(400 mg)을 디메틸술폭시드(30 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(0.3 g)을 가해, 실온하에 30 분간 교반한 후 4-브로모크로톤산에틸(0.15 ml)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(300 ml)에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 초산에틸)로 정제하였다. 여기서 얻어진 조결정을 에탄올(20 ml)에 현탁시키고, 1 규정 수산화나트륨 수용액(5 ml)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 물, 초산에틸로 추출하였다. 수층에 1 규정 염산을 가해 pH 7로 한 후, 여기서 생긴 석출결정을 여과 채취함으로써 표제 화합물(50 mg; 10%)을 얻었다.
실시예 18. 10-브로모-5-(3-피리딜메틸)-2-(3-피리딜메틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(3.9 g)을 디메틸술폭시드(230 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(4.0 g)을 가해, 실온하에 30 분간 교반한 후 3-피코릴클로라이드 염산염(1.9 g)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(500 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 메탄올로 세정, 여과 채취함으로써 표제 화합물(2.9 g; 61%)을 얻었다.
실시예 22. 2-벤질옥시-10-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(2.0 g)을 무수디메틸포름아미드(64 ml), 무수테트라히드로푸란(120 ml) 혼합 용매에 현탁시키고, 빙냉하에, 수소화나트륨(60%; 260 mg)을 가한 후, 벤질브로마이드(400 mg)을 적하하고, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액에 소량의 메탄올을 가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 1 규정 수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 3% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제하여, 표제 화합물(1.7 g; 67%)을 얻었다.
실시예 24. 2-(5-아세톡시메틸-3-피리딜메틸옥시)-10-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 피리딘-3,5-디카르본산 디메틸에스테르의 합성
피리딘-3,5-디카르본산(8.3 g)을 무수메탄올(60 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 염화티오닐(11 ml)을 적하하고, 아르곤 분위기하에 1.5 시간 가열환류하였다. 초산에틸층은 포화탄산수소나트륨, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하여, 표제 화합물(7.5 g; 78%)을 얻었다.
융점: 83.5-84.5℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1734, 1603, 1315, 1269, 1240, 995, 746
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.30(2H, s), 8.66(1H, s), 3.93(6H, s)
<공정 2> 피리딘-3,5-디메탄올 모노아세테이트의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(11.9 g)을 무수에테르(300 ml)에 용해시키고, 얼음조에서 0℃로 한 후, 리튬알루미늄하이드라이드(6 g)를 소량씩 첨가하고, 서서히 온도를 상승시키고, 실온하에 12 시간 교반하였다. 다시, 얼음조에서 냉각하고, 메탄올(400 ml)을 가해, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 3% 메탄올 함유 클로로포름)로 정제한 후, 조정제물을 헥산·에테르 혼합액으로 결정화시켜 조결정으로서 얻었다. 여기서 얻어진 결정(3.4 g)을 피리딘(10 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 아세틸클로라이드(1.8 ml)를 적하하였다. 적하후, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 3% 메탄올 함유 클로로포름)로 정제한 후, 조정제물을 메탄올로 세정하여 여과 채취함으로써 표제 화합물(1 g; 23%)을 얻었다.
융점: 152.2-130.9℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3305, 2740, 2700, 1747, 1566, 1230, 1072
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 8.79(1H, s), 8.74(1H, s), 8.37(1H, s), 5.25(2H, s), 4.68(2H, s), 2.11(3H, s)
<공정 3> 3-아세톡시메틸-5-클로로메틸피리딘의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(500 mg)을 무수벤젠(8 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 염화티오닐(0.2 ml)을 적하하고, 실온하에 15 분간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여, 표제 화합물(540 mg; 83%)을 얻었다.
IR 스펙트럼(순수) ν cm-1: 3396, 3367, 1716, 1633, 1562, 1385, 1227, 1057
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 8.76(1H, d, J=1.8Hz), 8.70(1H, d, J=1.8Hz), 8.16(1H, s), 5.20(2H, s), 4.90(2H, s), 2.10(3H, s)
<공정 4> 2-(5-아세톡시메틸-3-피리딜메틸옥시)-10-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 18에 준하여 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(400 mg)과 공정 3에서 얻어진 화합물(280 mg)로부터 표제 화합물(480 mg; 86%)을 얻었다.
실시예 25. 10-브로모-2-(5-히드록시메틸-3-피리딜메틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 24에서 얻어진 2-(5-아세톡시메틸-3-피리딜메틸옥시)-10-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(200 mg)을 메탄올(10 ml)에 현탁시키고, 수산화나트륨 수용액(수산화나트륨 85 mg을 물 0.8 ml에 용해시킨 용액)을 가해, 실온하에 1 시간 교반하였다. 석출결정을 메탄올, 에테르로 순차 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(180 mg; 97%)을 얻었다.
실시예 26. 10-브로모-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(0.6 g)을 디메틸술폭시드(40 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(0.8 g)을 가해, 살온하에 30분 교반한 후 3-브로모-1-프로판올(0.3 ml)을 가해, 살온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(500 ml)에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 세정한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 3% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제함으로써 표제 화합물(0.25 g; 37%)을 얻었다.
실시예 32. 10-브로모-2-(4-히드록시-2-옥소부틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 4-클로로아세토초산에틸 에틸렌아세탈의 합성
4-클로로아세토초산에틸(5 g), 에틸렌글리콜(17 ml), 토실산(0.1 g)을 벤젠 중에 가해 아르곤 분위기하에 16 시간 가열환류하였다(이 때, 반응장치에 딘스틱(deansteak)을 사용하여 계 중에서 물을 강제적으로 제거하였다). 냉각된 후, 반응액을 물에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 세정한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산: 초산에틸=20:1)로 정제함으로써 표제 화합물(2.0 g; 32%)을 얻었다.
IR 스펙트럼(순수) ν cm-1: 2983, 2900, 1736, 1207, 1101, 1032
NMR 스펙트럼(*CDCl2) δ ppm: 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 4.08(4H, s), 3.75(2H, s), 2.85(2H, s), 1.28(3H, t, J=7.0Hz)
<공정 2> 4-클로로-1-부탄올-3-온 에틸렌아세탈의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(1.41 g)을 무수테트라히드로푸란(50 ml)에 용해시키고, 빙냉하에, 수소화리튬알루미늄(0.26 g)을 소량씩 가해, 1 시간 교반하였다. 빙냉하에 포화염화암모늄 수용액을 발포가 없게 될 때까지 소량씩 가한 후, 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 세정한 후, 감압하에 용매를 제거하여, 표제 화합물(1.0 g; 92%)을 얻었다.
IR 스펙트럼(순수) ν cm-1: 2966, 2895, 1641, 1431, 1119, 1039
NMR 스펙트럼(*CDCl2) δ ppm: 4.10(4H, s), 3.82-3.75(2H, m), 3.54(2H, s), 2.44-2.41(1H, m), 2.12(2H, t, J=5.6Hz)
<공정 3> 4-클로로-1-부탄올-3-온의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(0.25 g)을 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시키고, 4 규정 염산(5 ml)을 가한 후, 수조에서 50℃로 가온하고, 16 시간 교반한 후, 에테르로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 세정한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산: 초산에틸=2:1)로 정제함으로써 표제 화합물(20 mg; 12%)을 얻었다.
IR 스펙트럼(순수) ν cm-1: 2939, 2895, 1732, 1398, 1051, 770
NMR 스펙트럼(*CDCl2) δ ppm: 4.14(2H, s), 3.95-3.89(2H, m), 2.87(2H, t, J=5.4Hz), 2.23-2.21(1H, m)
<공정 4> 10-브로모-2-(4-히드록시-2-옥소부틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 26에 준해 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(40 mg)과 공정 4에서 얻어진 화합물(15 mg)로부터 표제 화합물(81 mg; 29%)을 얻었다.
실시예 33. 10-브로모-2-에톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(0.3 g)을 디메틸술폭시드(20 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(0.2 g)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 요드화에틸(0.13 ml)을 가해, 온욕하에 80℃에서 6 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 세정한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 초산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(0.16 g; 45%)을 얻었다.
실시예 34. 10-브로모-2-부톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(0.3 g)을 디메틸술폭시드(30 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(0.2 g)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 1-요도부탄(0.1 ml)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 세정한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 초산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(0.25 g; 73%)을 얻었다.
실시예 38. 2-아세톡시-10-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(200 mg)을 피리딘(5 ml)에 현탁시키고, 무수초산(0.14 ml)을 가해, 실온하에 2 시간 교반하였다. 반응액에 소량의 메탄올을 적하한 후, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물의 조결정을 메탄올, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(100 mg; 46%)을 얻었다.
실시예 39. 10-브로모-2-(2-옥소부틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(0.3 g)을 디메틸술폭시드(20 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(0.2 g)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 1-브로모-2-부타논(0.1 ml)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 메탄올, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(192 mg; 55%)을 얻었다.
실시예 41. 10-브로모-2-(2-히드록시펜틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 40에서 얻어진 10-브로모-2-(2-옥소펜틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(400 mg)을 무수메탄올(20 ml)에 현탁시키고, 빙냉하에, 수소화붕소나트륨(92 mg)을 소량씩 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 물, 염화메틸렌을 가해 추출하였다. 염화메틸렌층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 4% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제하여, 표제 화합물(140 mg; 28%)을 얻었다.
실시예 43. 10-브로모-2-(N-에틸카르바모일메틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 6에서 얻어진 10-브로모-2-카르복시메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(300 mg)을 무수벤젠(10 ml)에 현탁시키고, 염화티오닐(1 ml)을 가해, 아르곤 분위기하에 3 시간 가열환류하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 여기서 얻어진 잔류물을 1 규정 수산화나트륨(0.6 ml), 에틸아민(70% 수용액; 5 ml) 혼합 용액 중에서 실온하에 가하였다. 석출결정을 물, 메탄올, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(130 mg; 43%)을 얻었다.
실시예 44. 10-브로모-2-(4-모르폴리노카르보닐메틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 6에서 얻어진 10-브로모-2-카르복시메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(1 g)을 무수벤젠(30 ml)에 현탁시키고, 염화티오닐(3 ml)을 가해, 아르곤 분위기하에서 3 시간 가열환류하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 여기서 얻어진 잔류물을 무수 염화메틸렌(50 ml)에 용해시키고, 모르폴린(0.2 ml), 트리에틸아민(0.3 ml) 혼합 용액 중에서 실온하에 가하였다. 30분 교반한 후, 물, 초산에틸을 가해 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물의 조결정을 에탄올로 재결정함으로써 표제 화합물(260 mg; 51%)을 얻었다.
실시예 46. 10-브로모-2-(4-카르복시-1-피페리디노카르보닐메틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 45에서 얻어진 10-브로모-2-(4-에톡시카르보닐-1-피페리디노카르보닐메틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)을 에탄올(30 ml)에 현탁시키고, 1 규정 수산화나트륨 수용액(8 ml)을 가해, 실온하에 90분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 물, 초산에틸을 가해 추출하였다. 수층에 1 규정 염산을 가해 pH 6으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 염화메틸렌:메탄올=5:1)로 정제한 후, 조정제물을 에테르로 세정하여 여과 채취함으로써 표제 화합물(100 mg; 42%)을 얻었다.
실시예 47. 10-브로모-2-(N-히드록시메틸카르바모일메틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 2에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)을 디메틸술폭시드(20 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(213 mg)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 N-히드록시메틸-2-클로로아세토아미드(130 mg), 요드화칼륨(1 입자)을 가해, 실온하에 36 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 뜨거운 메탄올로 세정함으로써 표제 화합물(116 mg; 38%)을 얻었다.
실시예 48. 10-브로모-2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 3-브로모-6-메톡시카르바졸-N-α-메틸-β-프로피온산의 합성
실시예 1 <공정 1>에서 얻어진 3-브로모-6-메톡시카르바졸(20 g)을 무수테트라히드로푸란(200 ml)에 용해시키고, 메타크릴산메틸(77.6 ml) 이어서 트리톤 B(0.7 ml)을 가해, 아르곤 분위기하에 2 시간 가열환류하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 여기서 얻어진 잔류물을 메탄올(60 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 물(80 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(6.4 g)을 적하하고 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 물, 에테르를 가해, 분액하였다. 수층에 4 규정 염산을 가해, 산성으로 한 후, 초산에틸을 가해 분액하고, 초산에틸층을 물 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물의 조결정을 헥산, 에테르로 세정하고 여과 채취함으로써 표제 화합물(25.0 g; 95%)을 얻었다.
융점: 183.4-186.0℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3420, 2950, 1697, 1491, 800
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.38(1H, s), 7.80(1H, s), 7.57-7.49(3H, m), 7.15-7.08(1H, m), 4.58(1H, m), 4.34(1H, m), 3.84(3H, s), 3.07-2.88(1H, m), 1.04(3H, d, J=6.4Hz)
<공정 2> 10-브로모-5,6-디히드로-2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(30 g)을 톨루엔(1200 ml)에 현탁시키고, 오산화이인(20 g)을 가해, 아르곤 분위기하에 12 시간 가열환류하였다(도중에, 오산화이인(20 g)을 2 회 추가하였다). 냉각된 후, 반응액을 얼음물(1000 ml)에 주입하고, 셀라이트를 이용하여 부유물을 여과분리한 후, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산: 초산에틸=5:1)로 정제한 후, 조정제물을 에탄올로 재결정하여 여과 채취함으로써 표제 화합물(16.0 g; 56%)을 얻었다.
융점: 163.8-166.6℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1687, 1672, 1497, 1479, 1444, 1194, 797
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.47(1H, s), 8.12(1H, d, J=1.5Hz), 7.76-7.58(2H, m), 7.36(1H, d, J=1.5Hz), 4.77(1H, dd, J=11.8, 6.5Hz), 4.06(1H, dd, J=11.8, 11.8Hz), 3.87(3H, s), 3.32-3.23(1H, m), 1.28(3H, d, J=6.5Hz)
<공정 3> 10-브로모-2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(5.9 g)을 무수디옥산(400 ml)에 용해시키고, 실온하에 DDQ(5.8 g)을 가한 후, 아르곤 분위기하에 23 시간 가열환류하였다(도중에, DDQ(2 g)을 2 회 추가하였다). 냉각된 후, 반응액을 1 규정 수산화나트륨 수용액(500 ml)에 가해, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 1 규정 수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 조결정을 메탄올(60 ml)로 가열 세정하고 여과 채취함으로써 표제 화합물(4.8 g; 82%)을 얻었다.
실시예 49. 10-브로모-2-히드록시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 48에서 얻어진 10-브로모-2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(4.8 g)을 무수염화메틸렌(400 ml)에 현탁시키고, 실온하에 삼브롬화붕소(25 g)을 적하하고, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(1500 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 에테르로 세정하고 여과 채취함으로써 표제 화합물(4.6 g; 정량적)을 얻었다.
실시예 50. 10-브로모-2-t-부톡시카르보닐메틸옥시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 49에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)을 디메틸술폭시드(10 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(210 mg)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 브로모초산 t-부틸에스테르(0.13 ml)를 가해, 실온하에 2.5 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(50 ml)에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 2% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제한 후, 조정제물을 에테르로 세정, 여과 채취함으로써 표제 화합물(130 mg; 39%)을 얻었다.
실시예 51. 10-브로모-5-메틸-2-i-프로폭시카르보닐메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 49에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)을 디메틸술폭시드(10 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(210 mg)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 브로모초산 i-프로필에스테르(0.12 ml), 요드화칼륨(1 입자)을 순차 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(50 ml)에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 초산에틸)로 정제한 후, 조정제물을 에테르로 세정, 여과 채취함으로써 표제 화합물(220 mg; 67%)을 얻었다.
실시예 52. 10-브로모-2-에톡시카르보닐메틸옥시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 49에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(400 mg)을 디메틸술폭시드(10 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(0.34 g)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 브로모초산에틸에스테르(0.16 ml)를 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(50 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(360 mg; 71%)을 얻었다.
실시예 53. 10-브로모-2-카르복시메틸옥시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 52에서 얻어진 10-브로모-2-에톡시카르보닐메틸옥시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(200 mg)을 에탄올(10 ml), 염화메틸렌(10 ml)의 혼합 용액에 현탁시키고, 1 규정 수산화나트륨 수용액(1 ml)을 가해, 실온하에 90분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 물을 가해 1 규정 염산을 가해 pH 1로 한 후, 석출결정을 여과 채취함으로써 표제 화합물(170 mg; 91%)을 얻었다.
실시예 54. 10-브로모-5-메틸-2-(3-피리딜메틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 49에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(350 mg)을 디메틸술폭시드(14 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(440 mg)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 3-피코릴클로라이드 염산염(190 mg)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(500 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 메탄올, 에테르로 순차 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(270 mg; 60%)을 얻었다.
실시예 55. 10-브로모-2-(4-히드록시부틸옥시)-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 49에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)을 디메틸술폭시드(10 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(210 mg)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 4-클로로-1-부탄올(0.09 ml)을 가해, 온욕에서 80℃로 하여 14 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(500 ml)에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 4% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제함으로써 표제 화합물(80 mg; 26%)을 얻었다.
실시예 56. 2-아세톡시-10-브로모-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 49에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(200 mg)을 피리딘(6 ml)에 현탁시키고, 무수초산(0.18 ml)을 가해, 살온하에 40분 교반하였다. 반응액에 소량의 메탄올을 적하한 후, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(160 mg; 70%)을 얻었다.
실시예 57. 10-브로모-2-(2-옥소펜틸옥시)-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 49에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)을 디메틸술폭시드(10 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(210 mg)을 가해, 실온하에 30분간 교반한 후 1-브로모-2-펜타논(188 mg)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(500 ml)에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 2% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제함으로써 표제 화합물(150 mg; 48%)을 얻었다.
실시예 58. 10-브로모-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 3>에서 얻어진 10-브로모-5,6-디히드로-2-메톡시4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(3.6 g)을 무수디옥산(300 ml)에 용해시키고, 실온하에 DDQ(3.0 g)을 가한 후, 아르곤 분위기하에 5 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 반응액을 1 규정 수산화나트륨 수용액(500 ml)에 가해, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 1 규정 수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 3% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제하여, 표제 화합물(2.9 g; 79%)을 얻었다.
실시예 59. 10-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 58에서 얻어진 10-브로모-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(3.2 g)을 무수염화메틸렌(500 ml)에 현탁시키고, 실온하에 삼브롬화붕소(25 g)을 적하하고, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(1 l)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 또한, 여액의 염화메틸렌층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 2 종의 혼합 결정을 합하여, 다시, 동일한 반응을 수행하였다. 반응액을 얼음물(1 l)에 주입하고, 석출결정을 여과채취하였다. 얻어진 조결정을 클로로포름·메탄올 혼합액에서 가열세정하여 여과채취함으로써 표제 화합물(2.4 g; 78%)을 얻었다.
실시예 60. 10-브로모-2-t-부톡시카르보닐메틸옥시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 59에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(2.5 g)을 디메틸술폭시드(120 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(2.2 g)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 브로모초산 t-부틸에스테르(1.4 ml)를 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(900 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과채취하였다. 조결정을 실리카겔 칼럼크로마토그패피(용출용매; 2% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제하여, 표제 화합물(1.9 g; 68%)을 얻었다.
실시예 61. 10-브로모-2-i-프로폭시카르보닐메틸옥시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 59에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(3 g)을 디메틸술폭시드(120 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(2.6 g)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 브로모초산 i-프로필에스테르(1.4 ml), 요드화칼륨(1 입자)을 순차 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(500 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과채취하였다. 조결정을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 1% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제하여, 표제 화합물(2.0 g; 51%)을 얻었다.
실시예 62. 10-브로모-2-에톡시카르보닐메틸옥시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 59에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(400 mg)을 디메틸술폭시드(10 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(0.34 g)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 브로모초산에틸에스테르(0.15 ml)를 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(50 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과채취하였다. 얻어진 조결정을 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(410 mg; 84%)을 얻었다.
실시예 63. 10-브로모-2-카르복시메틸옥시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 62에서 얻어진 10-브로모-2-에톡시카르보닐메틸옥시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(200 mg)을 에탄올(10 ml), 염화메틸렌(10 ml)의 혼합 용액에 현탁시키고, 1 규정 수산화나트륨 수용액(1 ml)을 가해, 실온하에 10분간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 물을 가해 1 규정 염산을 가해 pH 1로 한 후, 석출결정을 여과 채취함으로써 표제 화합물(160 mg; 84%)을 얻었다.
실시예 64. 10-브로모-2-(3-피리딜메틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 59에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(300 mg)을 디메틸술폭시드(20 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(400 ml)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 3-피코릴클로라이드 염산염(180 mg)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(100 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 메탄올, 에테르로 순차 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(200 mg; 52%)을 얻었다.
실시예 70. 10-브로모-2-(5-히드록시메틸-3-피리딜메틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 69에서 얻어진 2-(5-아세톡시메틸-3-피리딜메틸옥시)-10-브로모-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(200 mg)을 메탄올(12 ml)에 현탁시키고, 수산화나트륨 100 mg을 물 0.8 ml에 용해시킨 용액을 가해, 실온하에 1 시간 교반하였다. 석출결정을 메탄올, 에테르로 순차 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(170 mg; 93%)을 얻었다.
실시예 71. 2-(6-아세톡시메틸-2-피리딜메틸옥시)-10-브로모-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 피리딘-2,6-디메탄올 모노아세테이트의 합성
피리딘-2,6-디메탄올(5 g)을 피리딘(10 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 아세틸클로라이드(2.56 ml)를 적하하고, 실온하에 20분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 클로로포름:메탄올=9:1)로 정제함으로써 표제 화합물(2 g; 31%)을 얻었다.
IR 스펙트럼(순수) ν cm-1: 1741, 1599, 1462, 1377, 1228, 1074, 793
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 7.82(1H, t, J=7.7Hz), 7.41(1H, d, J=7.7Hz), 7.26(1H, d, J=7.7Hz), 5.45(1H, t, J=5.8Hz), 5.10(2H, s), 4.55(2H, d, J=5.8Hz), 2.12(3H, s)
<공정 2> 2-아세톡시메틸-6-클로로메틸피리딘의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(1.9 g)을 무수벤젠(10 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 염화티오닐(0.77 ml)을 적하하여 20분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르로 세정함으로써 표제 화합물(1.29 g; 62%)을 얻었다.
IR 스펙트럼(순수) ν cm-1: 2953, 1743, 1595, 1460, 1375, 1227, 1057
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 7.88(1H, t, J=7.6Hz), 7.50(1H, d, J=7.6Hz), 7.39(1H, d, J=7.6Hz), 5.14(2H, s), 4.78(2H, s), 2.13(3H, s)
<공정 3> 2-(6-아세톡시메틸-2-피리딜메틸옥시)-10-브로모-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 64에 준하여 10-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(400 mg)와 <공정 3>에서 얻어진 화합물(280 mg)로부터 표제 화합물(480 mg; 79%)을 얻었다.
실시예 73. 10-브로모-2-(5-메톡시카르보닐-2-피리딜메틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 6-브로모메틸니코틴산메틸의 합성
6-메틸니코틴산메틸(1 g)을 사염화탄소(100 ml)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(1.3 g)을 가해, 아르곤 분위기하에 8 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 석출결정을 여과 분리하고, 여액을 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카게 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산:염화메틸렌=1:3)로 정제함으로써 표제 화합물(540 mg; 35%)을 얻었다.
융점: 75.2-76.3℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1728, 1713, 1595, 1435, 1286, 1124, 1103
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.05(1H, s), 8.34-8.30(1H, m), 7.71(1H, d, J=7.9Hz), 4.77(2H, s), 3.89(3H, s)
<공정 2> 10-브로모-2-(5-메톡시카르보닐-2-피리딜메틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 64에 준하여 10-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)과 <공정 1>에서 얻어진 화합물(220 mg)로부터 표제 화합물(250 mg; 67%)을 얻었다.
실시예 74. 10-브로모-2-(5-메틸-3-피리딜메틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
루티딘(1 g)을 사염화탄소(100 ml)에 용해시키고, N-브로모숙신이미드(1.3 g)을 가해, 아르곤 분위기하에 5 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 석출결정을 여과 분리하였다. 여기서 얻어진 여액을 사용하여, 실시예 64에 준하여 10-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(100 mg)으로부터 표제 화합물(20 mg; 15%)을 얻었다.
실시예 75. 10-브로모-2-피라질메틸옥시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
피라진-2-카르본산(2 g)을 무수메탄올(100 ml), 무수테트라히드로푸란(50 ml)의 혼합 용매에 현탁시키고, 빙냉하에, 트리메틸실릴디아조메탄·헥산 용액(10 ml)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매을 제거한 후, 여기서 얻어진 잔류물을 무수테트라히드로푸란(15 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 수소화리튬알루미늄(530 mg)을 서서히 가하였다. 2 시간 교반한 후,반응액에 포화탄산수소나트륨을 발포가 없게 될 때까지 가하고, 에테르로 추출하였다. 에테르층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 염화메틸렌:메탄올=10:1)로 정제하였다. 여기서 얻어진 화합물(200 mg)을 무수벤젠(10 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 염화티오닐(과잉량)을 적하하여 20 분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 잔류물을 사용하여, 실시예 64에 준하여 10-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(300 mg)으로부터 표제 화합물(40 mg; 10%)을 얻었다.
실시예 79. 10-브로모-2-(4-히드록시부틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 59에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)을 디메틸술폭시드(12 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(220 mg)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 4-클로로-1-부탄올(0.095 ml), 요드화칼륨(1 입자)을 가해, 온욕에서 80℃로 하여 24 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(100 ml)에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 염화메틸렌;메탄올=20:1)로 정제함으로써 표제 화합물(160 mg; 52%)을 얻었다.
실시예 83. 10-브로모-2-(2-옥소펜틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 59에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)을 디메틸술폭시드(10 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(210 mg)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 1-브로모-2-펜타논(170 mg)을 가해, 실온하에 3 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 2% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정쩨함으로써 표제 화합물(130 mg; 41%)을 얻었다.
실시예 84. 10-브로모-2-메톡시-5-(2-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 3>에서 얻어진 10-브로모-5,6-디히드로-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(0.7 g)을 에탄올(30 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 피리딘-2-알데히드(0.7 g), 물(5 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(0.3 g)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 약 반량 제거한 후 석출결정을 여과 채취하고, 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(0.56 g; 61%)을 얻었다.
실시예 85. 10-브로모-2-히드록시-5-(2-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 84에서 얻어진 10-브로모-2-메톡시-5-(2-피리딜메틸)-4H-피리드[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(0.54 g)을 무수염화메틸렌(30 ml)에 현탁시키고, 실온하에 삼브롬화붕소(5 ml)를 적하하고, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 주입하고, 이 중에서 포화탄산나트륨 수용액을 발포가 없게 될 때까지 가해, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 염화메틸렌·메탄올 혼합액으로 세정함으로써 표제 화합물(0.173 g; 33%)을 얻었다.
실시예 86. 10-브로모-2-t-부톡시카르보닐메틸옥시-5-(2-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 85에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(2-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(190 mg)을 디메틸술폭시드(10 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(130 mg)을 가해, 실온하에 30분 교반한 후 브로모초산 t-부틸에스테르(110 ml)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 주입하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 3% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제함으로써 표제 화합물(88 mg; 36%)을 얻었다.
실시예 95. 10-브로모-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 48에서 얻어진 10-브로모-2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(400 mg)을 무수벤젠에 현탁시키고, N-브로모숙신이미드(312 mg), 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(1 입자)을 가해, 아르곤하에 1 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 이것을 1,2,4-트리아졸(94 mg), 탄산세슘(443 mg)을 현탁시킨 무수아세토니트릴(20 ml) 중에 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 물, 염화메틸렌을 가해 추출하였다. 염화메틸렌층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 3% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제함으로써 표제 화합물(60 mg; 12%)을 얻었다.
실시예 97. 2-아세톡시-10-브로모-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 96에서 얻어진 10-브로모-2-히드록시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(30 mg)을 피리딘(0.8 ml)에 현탁시키고, 무수초산(0.021 ml)을 가해, 실온하에 3 시간 교반하였다. 반응액에 소량의 메탄올을 적하한 후, 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(24 mg; 72%)을 얻었다.
실시예 98. 10-브로모-5-에톡시카르보닐-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 3-브로모-6-메톡시카르바졸-N-메틸렌말론산 디에틸에스테르의 합성
실시예 1 <공정 1>에서 얻어진 화합물 3-브로모-6-메톡시카르바졸(2.5 g), 에톡시메틸렌말론산디에틸(9.16 ml)을 크실렌 중에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 120 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 클로로포름)로 정제함으로써, 표제 화합물(2 g; 50%)을 얻었다.
융점: 95.6-97.6℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1716, 1705, 1491, 1246, 1221, 791
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.50(1H, d, J=2.0Hz), 8.43(1H, s), 7.89(1H, d, J=2.6Hz), 7.65(1H, dd, J=8.9, 2.0Hz), 7.54-7.41(2H, m), 7.14(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 4.29(2H, q, J=7.1Hz), 4.00(2H, q, J=7.1Hz), 3.87(3H, s), 1.31(3H, t, J=7.1Hz), 0.9(3H, t, J=7.1Hz)
<공정 2> 10-브로모-5-에톡시카르보닐-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(1.9 g)을 폴리인산(140 g) 중에 가해, 온욕에서 80℃로 하여 11 시간 교반하였다. 냉각 후, 얼음물에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 클로로포름)로 정제함으로써 표제 화합물(650 mg; 38%)을 얻었다.
실시예 99. 10-브로모-5-카르복시-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 98에서 얻어진 10-브로모-5-에톡시카르보닐-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(400 mg)을 에탄올(10 ml)에 현탁시키고, 1 규정 수산화나트륨(3 ml)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 1 규정 염산을 가해 pH 1로 하여, 여기서 석출된 결정을 여과 채취하여, 에탄올, 에테르로 세정함으로써 표제 화합물(310 mg; 83%)을 얻었다.
실시예 100. 10-브로모-2-메톡시-5-(4-모르폴리노카르보닐)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 99에서 얻어진 10-브로모-5-카르복시-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(180 mg)을 무수벤젠(10 ml)에 현탁시키고, 염화티오닐(0.71 ml)을 가해, 아르곤 분위기하에 5 시간 가열환류하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 여기서 얻어진 잔류물을 무수염화메틸렌(10 ml)에 용해시키고, 모르폴린(0.098 ml), 트리에틸아민(0.157 ml) 혼합 용액 중에서 실온하에 가하였다. 2 시간 교반한 후, 물, 염화메틸렌을 가해 추출하였다. 염화메틸렌층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 에탄올, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(165 mg; 77%)을 얻었다.
실시예 101. 9-브로모-2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 4'-브로모-2'-니트로페닐벤조퀴논의 합성
4-브로모-2-니트로아닐린(10 g)을 진한염산(120 ml)과 물(22 ml)의 혼합액에 현탁시키고, 온수욕을 사용하여 가열용해시키고, 완전하게 용해시킨 후 내온 10℃까지 낮추고, 30 분 교반하였다. 물(15 ml)에 용해시킨 아질산나트륨(5.3 g)을 내온 10℃를 초과하지 않도록 적하하였다. 글라스 울을 사용하여 불용물을 여과 분리시킨 후, 실온하에, 탄산수소나트륨(56.8 g), 벤조퀴논(5.6 g)을 현탁시킨 물(56.7 ml)에 천천히 적하시키고, 여기서 생긴 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 에탄올로 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(8.6 g; 60%)을 얻었다.
융점: 164.1-168.7℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1664. 1651, 1603, 1524, 1354, 1101, 918
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 8.40(1H, d, J=2.0Hz), 8.14(1H, dd, J=8.1, 2.0Hz), 7.59(1H, d, J=8.1Hz), 7.13(1H, s), 7.03(2H, s)
<공정 2> 2'-아미노-4'-브로모페닐하이드로퀴논의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(8.5 g)을 3 규정 염산(213 ml)에 현탁시킨 후, 염화주석 2수화물(25 g)을 가해, 온욕 90℃에서 2 시간 교반하였다. 냉각된 후, 물(300 ml)에 주입하고, 3 규정 수산화나트륨 수용액으로 pH 7로 하여 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 조정제물을 에테르로 세정하고, 여과 채취함으로서 표제 화합물(4.8 g; 61%)을 얻었다.
융점: 203.4-206.5℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3388, 1616, 1506, 1479, 1406, 1244, 1211, 779
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 8.87(1H, s), 8.80(1H, s), 6.90(1H, d, J=2.0Hz), 6.84(1H, d, J=8.5Hz), 6.74(1H, d, J=2.0Hz), 6.71(1H, d, J=1.4Hz), 8.58(1H, dd, J=8.5, 3.0Hz), 6.46(1H, d, J=3.0Hz), 4.87(2H, s)
<공정 3> 2-브로모-6-히드록시카르바졸의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(14 g)을 메탄올에 용해시키고, 실리카겔(90 g)을 가해, 감압하에 용매를 제거하였다. 온욕 90℃에서 10 시간 교반하였다. 메탄올을 사용하여 용출시키고, 반응에 사용한 실리카겔을 여과 분리하며, 여액을 감압하에, 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산;초산에틸=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(5.0 g; 38%)을 얻었다.
융점: 248.4-252.2℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3402, 1608, 1583, 1458, 1178, 812, 609
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 11.06(1H, s), 9.02(1H, s), 7.95(1H, d, J=8.2Hz), 7.58(1H, d, J=1.7Hz), 7.42(1H, d, J=2.4Hz), 7.31(1H, d, J=8.7Hz), 7.20(1H, dd, J=8.2, 1.7Hz), 6.92(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz)
<공정 4> 2-브로모-6-메톡시카르바졸의 합성
공정 3에서 얻어진 화합물(6 g)을 아세톤(180 ml)에 용해시키고, 실온하에, 수산화칼륨(1.3 g)을 가한다음, 디메틸황산(2.2 ml)을 적하하였다. 실온하에서 2 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하고, 물, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산;초산에틸=4:1)로 정제하여, 표제 화합물(3.2 g; 51%)을 얻었다.
융점: 138.6-142.6℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3336, 1495, 1219, 1201, 804
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 11.19(1H, s), 8.04(1H, d, J-8.3Hz), 7.69(1H, d, J=2.5Hz), 7.61(1H, d, J=1.7Hz), 7.40(1H, d, J=8.7Hz), 7.23(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 7.04(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 3.83(3H, s)
<공정 5> 2-브로모-6-메톡시카르바졸-N-β-프로피온산의 합성
공정 4에서 얻어진 화합물(2.8 g)을 아세톤(50 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 아크릴산메틸(1.8 ml), 다음에 트리톤 B(0.6 ml)를 적하하였다. 40분 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 잔류물을 메탄올(50 ml)에 용해시키고, 실온하에, 물(10 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(0.9 g)을 적하하고, 실온하에 70분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 1 규정 염산으로 pH 3으로 하여, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 세정하여 여과 채취하고, 표제 화합물(3.2 g; 91%)을 얻었다.
융점: 169.0-171.9℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1693, 1489, 1483, 1290, 1225, 1209, 874
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 12.39(1H, s), 8.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.86(1H, d, J=1.6Hz), 7.74(1H, d, J=2.6Hz), 7.55(1H, d, J=8.98Hz), 7.29(1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 7.12(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 4.58(2H, t, J=6.8Hz), 3.85(3H, s), 2.71(2H, t, J=6.8Hz)
<공정 6> 9-브로모-5,6-디히드로-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 5에서 얻어진 화합물(2.9 g)을 무수 클로로포름(100 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 무수클로로포름(100 ml)에 용해시킨 PPE(21.6 g)을 가해, 아르곤 분위기하에 1 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 물(300 ml)에 주입하고, 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산:초산에틸=9:1)로 정제하여, 표제 화합물(1.7 g; 63%)을 얻었다.
융점: 174.9-178.8℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1666, 1479, 1298, 1223, 1201, 1032, 797
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 8.17(1H, d, J=8.4Hz), 8.10(1H, d, J=2.4Hz), 7.95(1H, d, J=1.8Hz), 7.40(1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.36(1H, d, J=2.4Hz), 4.56(2H, t, J=7.1Hz), 3.88(3H, s), 3.12(2H, t, J=7.1Hz)
<공정 7> 9-브로모-2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 6에서 얻어진 화합물(3.7 g)을 에탄올(210 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 피리딘-3-알데히드(1.7 ml), 물(20 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(3.6 g)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 약 반량 제거한 후 석출결정을 여과 채취하고, 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(4.2 g; 90%)을 얻었다.
실시예 102. 9-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 101에서 얻어진 9-브로모-2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(700 mg)을 무수염화메틸렌(70 ml)에 현탁시키고, 실온하에 삼브롬화붕소 염화메틸렌 용액(1M; 10 ml)을 적하하고, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(100 ml)에 주입하고, 이 중에서 포화 탄산나트륨 수용액을 발포가 없게 될 때까지 가해, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(450 mg; 65%)을 얻었다.
실시예 103. 9-브로모-2-t-부톡시카르보닐메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 102에서 얻어진 9-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(200 mg)을 디메틸술폭시드(8 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(136 mg)을 가해 실온하에 30분 교반한 후 브로모초산 t-부틸에스테르(0.09 ml)를 가해, 실온하에 2 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(20 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 물, 에탄올, 에테르로 순차 새정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(144 mg; 56%)을 얻었다.
실시예 104. 9-브로모-2-카르복시메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 103에서 얻어진 9-브로모-2-t-부톡시카르보닐메틸옥시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(57 mg)을 초산(0.5 ml), 48% HBr(0.5 ml)에 용해시키고, 60℃에서 1 시간 교반하였다. 냉각 후, 포화탄산수소나트륨에서 pH 7로 하여, 석출결정을 여과 채취하고, 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(40 mg; 79%)을 얻었다.
실시예 105. 9-브로모-5-(3-피리딜메틸)-2-(3-피리딜메틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 102에서 얻어진 9-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(200 mg)을 디메틸술폭시드(8 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(204 mg)을 가해 실온하에 30분 교반시킨 후 3-피코릴클로라이드(0.09 ml)를 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(20 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(177 mg; 72%)을 얻었다.
실시예 107. 9-브로모-2-(5-히드록시메틸-3-피리딜메틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 106에서 얻어진 2-(5-아세톡시메틸-3-피리딜메틸옥시)-9-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(200 mg)을 메탄올(10 ml)에 현탁시키고, 수산화나트륨 85 mg을 물 0.8 ml에 취한 용액을 가해, 실온하에 10 분 교반하였다. 석출결정을 여과 채취하고, 메탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(170 mg; 92%)을 얻었다.
실시예 108. 9-브로모-5-(3-피리딜메틸)-2-(5-피리미딜메틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5-피리미딘에탄올의 합성
문헌(Syn Commun, 24, 253(1994))에 기재된 방법에 따라 준비된 피리미딘-5-카르복시알데히드(400 mg)를 무수메탄올(8 ml)에 용해시키고, 빙냉하에, 수소화붕소나트륨(210 mg)을 소량씩 가해, 30분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 물, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하여, 표제 화합물(250 mg; 61%)을 얻었다.
IR 스펙트럼(순수) ν cm-1: 1651, 1570, 1443, 1408, 1036, 725
NMR 스펙트럼(*CDCl3) δ ppm: 9.17(1H, s), 8.77(2H, s), 7.27(1H, s), 4.79(2H, s)
<공정 2> 5-피리미딜메틸클로라이드의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(270 mg)을 무수염화메틸렌(10 ml)에 현탁시키고, 실온하에 염화티오닐(10 ml)을 가해, 실온하에 2 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하여, 표제 화합물(310 mg; 99%)을 얻었다.
IR 스펙트럼(순수) ν cm-1: 1626, 1589, 1537, 1431, 1410, 1041, 687
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.18(1H, s), 8.91(2H, s), 4.86(2H, s)
<공정 3> 9-브로모-5-(3-피리딜메틸)-2-(5-피리미딜메틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 105에 준하여 9-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)과 공정 2에서 얻어진 5-피리미딜메틸클로라이드(120 mg)로부터 표제 화합물(200 mg; 65%)을 얻었다.
실시예 109. 9-브로모-2-(N-에틸카르바모일메틸옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 105에 준하여 9-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(300 mg)과 N-에틸-2-클로로아세토아미드(153 mg)로부터 표제 화합물(230 mg; 63%)을 얻었다.
실시예 110. 9-브로모-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 102에서 얻어진 9-브로모-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(400 mg)을 디메틸술폭시드(40 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(540 mg)을 가해 실온하에 30분 교반시킨 후 3-브로모-1-프로판올(0.3 ml)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(100 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(177 mg; 72%)을 얻었다.
실시예 112. 2-(3-아미노프로필옥시)-9-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 111에서 얻어진 9-브로모-2-(3-N-프탈이미도프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(50 mg)을 메탄올(0.8 ml)에 현탁시키고, 히드라진·1수화물(8.45 mg)을 가해, 아르곤 분위기하에 90분 가열환류하였다. 냉각 후, 물(1 ml)을 가해, 감압하 용매를 제거한 후, 물, 초산에틸을 가해 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 염화메틸렌:메탄올=10:1)로 정제하여, 표제 화합물(39 mg; 67%)을 얻었다.
실시예 113. 9-브로모-2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 2-브로모-6-메톡시카르바졸-N-α-메틸-β-프로피온산의 합성
실시예 101 <공정 4>에서 얻어진 2-브로모-6-메톡시카르바졸(4 g)을 무수테트라히드로푸란(32 ml)에 용해시키고, 메타크릴산메틸(12.4 ml) 다음에 트리톤 B(1.12 ml)를 가해, 아르곤 분위기하에 1 시간 가열환류하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 여기서 얻어진 잔류물을 메탄올(40 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 물(13 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(1 g)을 적하하여 4 시간 가열환류하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 물, 에테르를 가해, 분액하였다. 수층에 1 규정 염산을 가해, 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 헥산으로 세정하여 여과 채취하여, 표제 화합물(4.0 g; 95%)을 얻었다.
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 12.39(1H, bs), 8.07(1H, d, J=8.3Hz), 7.82(1H, d, J=1.6Hz), 7.73(1H, d, J=2.4Hz), 7.53(1H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, dd, J=8.3, 1.6Hz), 7.09(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 4.61-4.54(1H, m), 4.38-4.31(1H, m), 3.84(3H, s), 3.02-2.95(1H, m), 1.08(3H, d, J=7.0Hz)
<공정 2> 9-브로모-5,6-디히드로-2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(4.0 g)을 무수클로로포름(130 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 무수클로로포름(130 ml)에 용해시킨 PPE(28.6 g)을 가해, 아르곤 분위기하에 1 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 물(200 ml)에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산:초산에틸=9:1)로 정제하여, 표제 화합물(2.7 g; 71%)을 얻었다.
융점: 201.1-204.4℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1659, 1477, 1462, 1308, 1225, 1032, 866
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.17(1H, d, J=8.3Hz), 8.09(1H, d, J=2.3Hz), 7.94(1H, d, J=1.3Hz), 7.41-7.36(2H, m), 4.81(1H, dd, J=12.0, 6.6Hz), 4.10(1H, dd, J=12.0, 12.0Hz), 3.38(3H, s), 3.32-3.25(1H, m), 1.28(3H, d, J=6.6Hz)
<공정 3> 9-브로모-2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(2.7 g)을 무수디옥산(150 ml)에 용해시키고, 실온하에 DDQ(2.67 g)을 가한 후, 아르곤 분위기하에 9 시간 가열환류하였다(도중에, DDQ(2 g)을 추가하였다). 냉각 후, 반응액을 1 규정 수산화나트륨 수용액(300 ml)에 가해, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 조결정을 에탄올로 가열세정하고 여과 채취함으로써 표제 화합물(1.7 g; 63%)을 얻었다.
실시예 114. 9-브로모-2-히드록시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 113에서 얻어진 9-브로모-2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(1.6 g)을 무수염화메틸렌(120 ml)에 현탁시키고, 실온하에 삼브롬화붕소염화메틸렌 용액(1 M; 28 ml)을 적하하고, 실온하에 3 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(100 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(1.5 g; 98%)을 얻었다.
실시예 115. 9-브로모-5-메틸-2-(3-피리딜메틸옥시)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 114에서 얻어진 9-브로모-2-히드록시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)을 디메틸술폭시드(10 ml)에 현탁시키고, 탄산칼륨(315 mg)을 가해 실온하에 30분 교반시킨 후 3-피코릴클로라이드(137 mg)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(100 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(250 mg; 78%)을 얻었다.
실시예 116. 9-브로모-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 101 <공정 6>에서 얻어진 9-브로모-5,6-디히드로-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(1.0 g)을 무수디옥산(40 ml)에 용해시키고, 실온하에 DDQ(1.45 g)을 가한 후, 아르곤 분위기하에 3 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응액을 1 규정 수산화나트륨 수용액(150 ml)에 가해, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 조결정을 에탄올로 세정하고 여과 채취함으로써 표제 화합물(0.7 g; 70%)을 얻었다.
실시예 117. 9-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 116에서 얻어진 9-브로모-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(650 mg)을 무수염화메틸렌(50 ml)에 현탁시키고, 실온하에 삼브롬화붕소 염화메틸렌 용액(1 M; 12 ml)을 적하하고, 14 시간 가열환류하였다. 반응액을 1 규정 수산화나트륨 수용액(100 ml)에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(380 mg; 61%)을 얻었다.
실시예 119. 9-브로모-2-카르복시메틸옥시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 118에서 얻어진 9-브로모-2-t-부톡시카르보닐메틸옥시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(120 mg)을 초산(5 ml), 48% HBr(5 ml)에 용해시키고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액을 물에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하고, 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(96 mg; 92%)을 얻었다.
실시예 121. 5-벤질-9-브로모-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 101 <공정 6>에서 얻어진 9-브로모-5,6-디히드로-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(200 mg)을 에탄올(12 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 벤즈알데히드(103 mg), 물(1 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(190 mg)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 약 반량 제거한 후 석출결정을 여과 채취하고, 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(217 mg; 87%)을 얻었다.
실시예 122. 5-벤질-9-브로모-2-히드록시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 121에서 얻어진 5-벤질-9-브로모-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(137 mg)을 초산(7 ml), 48% HBr(7 ml)에 용해시키고, 실온에서 30시간 교반하였다. 반응액을 물에 주입하고, 석출결정을 여과 채취하고, 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(77 mg; 58%)을 얻었다.
실시예 123. 9-브로모-2-메톡시-5-(5-메틸-3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 101 <공정 6>에서 얻어진 9-브로모-5,6-디히드로-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(300 mg)을 에탄올(18 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 문헌(JOC, 53, 3513(1988))에 기재된 방법에 따라 준비된 5-메틸니코틴알데히드(176 mg), 물(1.5 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(291 mg)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 약 반량 제거한 후 석출결정을 여과 채취하고, 물, 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(312 mg; 79%)을 얻었다.
실시예 124. 9-브로모-2-히드록시-5-(5-메틸-3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 123에서 얻어진 9-브로모-2-메톡시-5-(5-메틸-3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(302 mg)을 무수염화메틸렌(80 ml)에 현탁시키고, 실온하에 삼브롬화붕소(0.33 ml)를 적하하고, 실온하에 3 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(100 ml)에 주입하고, 이 중에서 포화탄산수소나트륨 수용액을 발포가 없게 될 때까지 가해, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(227 mg; 78%)을 얻었다.
실시예 125. 9-브로모-2-메톡시-5-(5-피리미딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 101 <공정 6>에서 얻어진 9-브로모-5,6-디히드로-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(300 mg)을 에탄올(17 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 문헌(Syn Commun. 24, 253(1994))에 기재된 방법에 따라 준비된 피리미딘-5-카르복시알데히드(157 mg), 물(1.7 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(291 mg)을 가해, 실온하에 12 시간 교반하였다. 감압하에 용매를 약 반량 제거한 후 석출결정을 여과 채취하였다. 잔류물을 알루미나 플래쉬(flash) 칼럼크로마토그래피(용출용매; 4% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제함으로써 표제 화합물(300 mg; 79%)을 얻었다.
실시예 126. 9-브로모-2-히드록시-5-(5-피리미딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 125에서 얻어진 9-브로모-2-메톡시-5-(5-피리미딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(260 mg)을 무수염화메틸렌(16 ml)에 현탁시키고, 실온하에 삼브롬화붕소(3.7 ml)를 적하하여, 실온하에 3 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 주입하고, 이 중에 포화탄산수소나트륨 수용액을 발포가 없게 될 때까지 가해, 석출결정을 여과 채취하였다. 얻어진 조결정을 에탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(250 mg; 99%)을 얻었다.
실시예 145. 5-벤조일-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5,6-디히드로-5-(α-히드록시벤질)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
문헌(JOC, 24, 324(1959))에 기재된 방법에 따라 준비된 5,6-디히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(4 g)을 무수테트라히드로푸란(160 ml)에 용해시키고, 아세톤-드라이아이스욕에서 냉각하에, n-부틸리튬(헥산 용액; 15 ml)을 적하하고, 30분 교반하였다. 아세톤-드라이아이스욕에서 냉각하에, 무수테트라히드로푸란(80 ml)에 용해시킨 벤즈알데히드(2 ml)를 서서히 적하하고, 90분 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 적량 가해, 실온에서 승온한 후, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산: 초산에틸=5:1)로 정제하여, 표제 화합물(852 mg; 14%)을 얻었다.
융점: 158.5-160.0℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3433, 1678, 1448, 1221, 748, 710
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.41(1H, d, J=7.6Hz), 8.23(1H, d, J=7.9Hz), 7.79(1H, d, J=7.6Hz), 7.59-7.22(9H, m), 5.75(1H, d, J=4.3Hz), 5.38(1H, t, J=4.3Hz), 4.62(1H, dd, J=12.4, 8.6Hz), 4.34(1H, dd, J=12.4, 6.4Hz), 3.45-3.43(1H, m)
<공정 2> 5-벤조일-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 48 <공정 3>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(700 mg)로부터 표제 화합물(83 mg; 11%)을 얻었다.
실시예 146. 5-(α-히드록시벤질)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 145에서 얻어진 5-벤조일-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(80 mg)을 무수테트라히드로푸란(80 ml)에 용해시키고, 빙냉하에, 트리-t-부톡시수소화리튬알루미늄(76 mg)을 가해 30분 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 적량 가해, 실온에서 승온한 후, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물의 조결정을 헥산, 초산에틸로부터 재침전시킴으로써 표제 화합물(35 mg; 44%)을 얻었다.
실시예 147. 5-아닐리노-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5-아닐리노-5,6-디히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
브롬화구리(II)(2.4 g)를 초산에틸에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 가열환류시키고, 클로로포름(20 ml)에 용해시켰다. 문헌(JOC, 24, 324(1959))에 기재된 방법에 따라 준비된 5,6-디히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(2 g)을 적하하고, 아르곤 분위기하에 3 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 부유물을 여과 분리한 후, 여액을 물, 초산에틸로 추출하였다.
초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 잔류물을 아닐린 중에 가해, 온욕에서 60℃로 가온하여 30분 교반하였다. 냉각된 후, 1 규정 염산을 가해, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산:염화메틸렌=1:1)로 정제하여, 표제 화합물(215 mg; 14%)을 얻었다.
융점: 149.7-152.0℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3342, 1693, 1601, 1500, 1319, 744
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.44(1H, dd, J=7.6, 1.0Hz), 8.26(1H, d, J=7.6Hz), 7.82(1H, dd, J=7.6, 1.0Hz), 7.76(1H, d, J=8.3Hz), 7.58-7.52(1H, m), 7.38-7.27(2H, m), 7.14-7.08(2H, m), 6.83(2H, d, J=7.9Hz), 6.61(1H, t, J=7.3Hz), 6.16(1H, d, J=6.9Hz), 5.09-4.92(2H, m), 4.44-4.30(1H, m)
<공정 2> 5-아닐리노-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 48 <공정 3>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(100 mg)로부터 표제 화합물(16 mg; 16%)을 얻었다.
실시예 148. 5-(N-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5,6-디히드로-5-(N-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 147 <공정 1>에 준하여, 5,6-디히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(1 g)과 N-메틸아닐린(1.06 ml)로부터 표제 화합물(552 mg; 52%)을 얻었다.
융점: 139.4-143.1℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1682, 1597, 1504, 1344, 1223, 748
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.45-8.42(1H, m), 8.26(1H, d, J=7.9Hz), 7.83(1H, dd, J=7.6, 0.7Hz), 7.73(1H, d, J=8.3Hz), 7.61-7.26(3H, m), 7.19(2H, dd, J=8.6, 7.3Hz), 6.99-6.89(2H, m), 6.73-6.64(1H, m), 5.74(1H, dd, J=12.5, 7.6Hz), 4.95(1H, dd, J=11.9, 7.6Hz), 4.69-4.53(1H, m), 3.00(3H, s)
<공정 2> 5-(N-메틸아닐리노)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 48 <공정 3>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(400 mg)로부터 표제 화합물(26 mg; 7%)을 얻었다.
실시예 149. 5-페녹시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5,6-디히드로-5-페녹시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 147 <공정 1>에 준하여, 5,6-디히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(2 g)과 페놀(0.72 g)로부터 표제 화합물(183 mg; 8.7%)을 얻었다.
융점: 163.9-165.0℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1678, 1599, 1498, 1246, 1223, 744
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.47(1H, dd, J=7.6, 0.7Hz), 8.27(1H, d, J=7.6Hz), 7.87-7.82(1H, m), 7.75(1H, d, J=8.3Hz), 7.63-7.50(1H, m), 7.41-7.27(4H, m), 7.11(2H, d, J=7.9Hz), 7.00(1H, t, J=7.3Hz), 5.78(1H, dd, J=8.3, 5.6Hz), 5.04(1H, dd, J=12.5, 5.6Hz), 4.71(1H, dd, J=12.5, 8.3Hz)
<공정 2> 5-페녹시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 48 <공정 3>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(100 mg)로부터 표제 화합물(12 mg; 12%)을 얻었다.
실시예 150. 5-브로모-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
브롬화구리(II)(2.4 g)을 초산에틸에 용해키시고,아르곤 분위기하에 가열환류시키고, 클로로포름(20 ml)에 용해시키고, 문헌(JOC, 24, 324(1959))에 기재된 방법에 따라 준비된 5,6-디히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(2 g)을 적하하고, 아르곤 분위기하에 3 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 부유물을 여과 분리한 후, 여액을 물, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 잔류물(100 mg)로부터, 실시예 48 <공정 3>에 준하여 조작을 수행하여, 표제 화합물(18 mg; 18%)을 얻었다.
실시예 151. 5-(1-히드록시프로필)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
문헌(JOC, 24, 324(1959))에 기재된 방법에 따라 준비된 5,6-디히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(800 mg)을 무수테트라히드로푸란(30 ml)에 용해시키고, 아세톤-드라이아이스욕에서 냉각하에, n-부틸리튬(헥산 용액; 3 ml)을 적하하고, 30 분 교반하였다. 아세톤-드라이아이스조에서 냉각하에, 무수테트라히드로푸란(15 ml)에 용해시킨 프로피온알데히드(0.29 ml)를 서서히 적하하고, 90 분 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 적량 가해, 실온에서 승온한 후, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산; 초산에틸= 4:1)로 정제하여, 표제 화합물(450 mg; 45%)을 디아스테레오머 혼합물로서 얻었다.
융점: 107.8℃(분해)
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3466, 2958, 1655, 1597, 1483, 1219, 756
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.39(1H, d, J=7.6Hz), 8.23(1H, d, J=7.9Hz), 7.84-7.65(2H, m), 7.60-7.49(1H, m), 7.38-7.21(2H, m), 5.50-4.93(1H, m), 4.72-4.50(2H, m), 4.20-3.89(1H, m), 3.29-2.99(1H, m), 1.62-1.29(2H, m), 0.99-0.79(3H, m)
<공정 2> 5-(1-히드록시프로필)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 48 <공정 3>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(250 mg)로부터 표제 화합물(20 mg; 8%)을 얻었다.
실시예 154. 2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5,6-디히드로-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 1> <공정 2> <공정 3>의 조작에 따라, 문헌(공업화학잡지 70 63(1967))에 기재된 방법에 따라 준비된 3-브로모카르바졸로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 127.7-129.6℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1653, 1479, 1460, 1392, 1140, 746
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.22(1H, d, J=7.3Hz), 8.07(1H, d, J=2.4Hz), 7.64(1H, d, J=8.3Hz), 7.52(1H, dd, J=8.3, 7.3Hz), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.28-7.19(1H, m), 4.54(2H, t, J=7.0Hz), 3.89(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.0Hz)
<공정 2> 2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(2 g)로부터 표제 화합물(1.64 g; 61%)을 얻었다.
실시예 161. 2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5,6-디히드로-2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 1>에 준하여, 문헌(공업화학잡지, 70, 63(1967))에 기재된 방법에 따라 준비된 3-브로모카르바졸로부터 3-메톡시카르바졸을 합성하여, 실시예 48 <공정 1> <공정 2>의 조작에 따라, 표제 화합물을 얻었다.
융점: 164.8-168.2℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1653, 1460, 1201, 1092, 1032, 746
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.22(1H, d, J=7.8Hz), 8.07(1H, d, J=2.4Hz), 7.64(1H, d, J=8.3Hz), 7.58-7.47(1H, m), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.33-7.23(1H, m), 4.78(1H, dd, J=11.8, 6.7Hz), 4.17-4.02(1H, m), 3.89(3H, s), 3.33-3.31(1H, m), 1.30(3H, d, J=6.7Hz)
<공정 2> 2-메톡시-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 48 <공정 3>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(2 g)로부터 표제 화합물(1.45 g; 73%)을 얻었다.
실시예 171. 2-클로로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 합성
4-클로로페닐히드라진 염산염(25 g)을 초산(120 ml)에 현탁시키고, 시클로헥사논(14.5 ml)을 가해, 2 시간 가열환류하였다. 0℃까지 냉각하고, 석출결정을 여과 채취하여, 물, 에탄올로 세정하였다. 조생성물을 메탄올에서 재결정화함으로써 표제 화합물(12.4 g; 43%)을 얻었다.
융점: 146.3-146.4℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3406, 2939, 1470, 1439, 1057, 800, 592
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 10.84(1H, s), 7.33(1H, d, J=2.1Hz), 7.21(1H, d, J=8.5Hz), 6.96(1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 2.73-2.57(4H, m), 1.84-1.76(4H, m)
<공정 2> 6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-N-β-프로피온산의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(10 g)을 아세톤(50 ml)에 현탁시키고, 얼음조에서 냉각시킨 후, 아크릴산메틸(8.8 ml)을 가한다음 트리톤 B(2 ml)를 적하하였다. 1 시간 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 잔류물을 메탄올(20 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 물(50 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(4.3 g)을 적하하고, 20분 가열환류하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 물, 에테르를 가해, 분액하였다. 수층에 4 규정 염산을 가해, 산성으로 한 후, 여기서 생긴 석출물을 초산에틸에 용해시키고, 물, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물의 조결정을 헥산, 에테르로 세정하고, 표제 화합물(10.1 g: 75%)을 얻었다.
융점: 158.1-159.1℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 2935, 1711, 1471, 1446, 1290, 957, 797
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 12.4(1H, s), 7.43-7.37(2H, m), 7.03(1H, dd, J=8.9, 2.0Hz), 4.27(2H, t, J=5.4Hz), 2.73(2H, t, J=5.4Hz), 2.64-2.56(4H, m), 1.86-1.75(4H, m)
<공정 3> 2-클로로-8,9,10,11-테트라히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(10 g)을 무수톨루엔(200 ml)에 현탁시켜 오산화이인(51 g)을 가해, 아르곤 분위기하에 3 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 반응액을 물에 주입하고, 불용물을 셀라이트를 이용하여 여과 분리한 후, 여액을 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 초산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(1.47 g; 16%)을 얻었다.
융점: 255.7-258.2℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 2929, 1614, 1595, 1554, 1489, 1277, 1207, 824
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.33(1H, d, J=7.8Hz), 7.93(1H, d, J=1.7Hz), 7.75(1H, d, J=1.7Hz), 6.21(1H, d, J=7.8Hz), 2.93-2.80(2H, m), 2.72-2.61(2H, m), 1.93-1.80(4H, m)
<공정 4> 2-클로로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 3에서 얻어진 화합물(0.8 g)을 무수디옥산(20 ml)에 용해시키고, 실온하에 DDQ(1.48 g)을 가한 후, 아르곤 분위기하에 6 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응액을 1 규정 수산화나트륨에 가해, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 염화메틸렌: 초산에틸=2;1)로 정제함으로서 표제 화합물(320 mg; 41%)을 얻었다.
실시예 172. 2-클로로-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 48 <공정 1> <공정 2>의 조작에 따라, 문헌(Rec Trav Chim, 73, 197(1954))에 기재된 방법에 의해 준비된 3-클로로카르바졸로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 155.2-159.2℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 2931, 1680, 1446, 1136, 746
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.51(1H, d, J=2.0Hz), 8.31-8.22(1H, m), 7.73-7.64(2H, m), 7.58(1H, t, J=7.1Hz), 7.31(1H, t, J=7.1Hz), 4.85(1H, dd, J=12.2, 6.6Hz), 4.21-4.08(1H, m), 3.42-3.26(1H, m), 1.31(3H, d, J=6.9Hz)
<공정 2> 2-클로로-5-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 171 <공정 4>의 조작에 따라, 공정 1에서 얻어진 화합물(45 mg)로부터 표제 화합물(9 mg; 20%)을 얻었다.
실시예 173. 2-시아노-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 6-브로모-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸-N-β-프로피온산의 합성
실시예 171 <공정 1> <공정 2>의 조작에 따라, 4-브로모페닐히드라진 염산염, 아크릴산메틸에서 합성하였다.
융점: 167.0℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 2935, 1711, 1470, 1288, 1263, 793
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 12.38(1H, bs), 7.51(1H, d, J=2.0Hz), 7.38(1H, d, J=8.5Hz), 7.15(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 4.27(2H, t, J=7.1Hz), 2.76-2.64(2H, m), 2.62-2.51(4H, m), 1.85-1.75(4H, m)
<공정 2> 2-브로모-5,6,8,9,10,11-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(170 g)을 무수톨루엔(3 l)에 현탁시켜 오산화이인(750 g)을 가해, 아르곤 분위기하에 5 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응액을 물에 주입하고, 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과 분리한 후, 여액을 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 초산에틸)로 정제함으로서 표제 화합물(30 g; 19%)을 얻었다.
융점: 153.3℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 2929, 1676, 1489, 1417, 1367, 1186, 1126
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 7.84(1H, d, J=1.5Hz), 7.43(1H, d, J=1.5Hz), 4.31(2H, t, J=7.0Hz), 3.02(2H, t, J=7.0Hz), 2.81-2.57(4H, m), 1.99-1.77(4H, m)
<공정 3> 2-시아노-5,6,8,9,10,11-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(20 g)을 무수 디메틸포름아미드(30 ml)에 현탁시키고, 시안화구리(25 g)을 가해, 아르곤 분위기하에, 오일조에서 120 내지 140℃로 가열하에, 5 시간 뵤반하였다. 냉각 후 반응액을 에틸렌디아민 수용액(400 ml)에 가해, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 초산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(12 g; 73%)을 얻었다.
융점: 222.5℃(분해)
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 2929, 2214, 1691, 1502, 887
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.17(1H, s), 7.68(1H, s), 4.38(2H, t, J=6.8Hz), 3.06(2H, t, J=6.8Hz), 2.83-2.62(4H, m), 1.95-1.71(4H, m)
<공정 4> 2-시아노-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 3에서 얻어진 화합물(2 g)을 무수디옥산(250 ml)에 용해시키고, 실온하에 DDQ(6.53 g)을 가한 후, 아르곤 분위기하에 12 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응액을 1 규정 수산화나트륨에 가해, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 2% 초산에틸 함유 염화메틸렌)로 정제함으로써 표제 화합물(1 g; 51%)을 얻었다.
실시예 174. 2-카르바모일-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 173에서 얻어진 2-시아노-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(880 mg)을 에틸렌글리콜모노에틸에테르(88 ml)에 현탁시키고, 1 규정 수산화나트륨 수용액(5.3 ml)을 가한 후, 아르곤 분위기하에 4 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 반응액을 2 규정 수산화나트륨 수용액에 가해, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 초산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(180 mg; 20%)을 얻었다.
실시예 175. 2-카르복시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 174에서 얻어진 2-카르바모일-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(350 mg)을 진한 질산(13 ml)에 현탁시키고, 빙냉하에, 아질산나트륨(1.84 g)을 가해, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 물을 가해, 석출결정을 여과 채취하고, 메탄올, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(300 mg; 85%)을 얻었다.
실시예 176. 2-메톡시카르보닐-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 175에서 얻어진 2-카르복시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(500 mg)을 테트라히드로푸란(100 ml)에 현탁시키고, 메탄올(몇 방울)을 가한 후, 실온하에, 트리메틸실릴디아조메탄(2 M 헥산 용액; 1 ml)을 적하하고, 90분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 초산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(250 mg; 48%)을 얻었다.
실시예 177. 2-히드록시메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 176에서 얻어진 2-메톡시카르보닐-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(300 mg)을 무수염화메틸렌(100 ml)에 현탁시키고, 아세톤-드라이아이스조에서 냉각하에, 수소화디이소부틸알루미늄(1 M 염화메틸렌 용액; 4.3 ml)을 적하하고, 실온하에 1 시간 교반하였다. 반응액에 메탄올, 물을 가하여, 생긴 부유물을 여과 분리하고, 여액을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 초산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(70 mg; 26%)을 얻었다.
실시예 178. 2-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 2-브로모-5-(3-피리딜메틸)-8,9,10,11-테트라히드로카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 실시예 173 <공정 2>에서 얻어진 2-브로모-5,6,8,9,10,11-헥사히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(5 g)과 피리딘-3-알데히드(5 g)로부터 표제 화합물(5.52 g; 86%)을 얻었다.
융점: 326.0℃(분해)
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 2941, 1612, 1589, 1572, 1493, 1294
NMR 스펙트럼(CDCl3) δ ppm: 8.58(1H, d, J=1.5Hz), 8.47(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.22(1H, d, J=1.5Hz), 7.84(1H, d, J=1.5Hz), 7.75-7.66(1H, m), 7.63(1H, s), 7.22(1H, dd, J=8.3, 4.9Hz), 3.92(2H, s), 2.82-2.68(4H, m), 2.05-1.89(4H, m)
<공정 2> 2-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 171 <공정 4>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(3 g)로부터 표제 화합물(12 mg; 1%)을 얻었다.
실시예 179. 2-아미노-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 178에서 얻어진 2-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(555 mg), 구리(20 mg), 요드화 구리(10 mg)를 내압 미크로 봄베 중에서 암모니아수(28%; 30 ml)에 현탁시키고, 오일조 중에서 180 내지 190℃로 가온하고, 8 시간 교반하였다. 냉각에 의해 상압으로 복귀한 후, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 초산에틸)로 정제한 후, 조정제물을 에탄올로 재결정화함으로써 표제 화합물(120 mg; 26%)을 얻었다.
실시예 184. 10-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 10-브로모-5,6-디히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 2> <공정 3>의 조작에 따라, 문헌(공업화학잡지, 70, 63(1967))에 기재된 방법에 의해 준비된 3-브로모카르바졸에서 표제 화합물을 얻었다.
융점: 134.3℃(분해)
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1626, 1597, 1487, 1219, 797, 746
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.55-8.41(2H, m), 7.81(1H, dd, J=7.8, 1.0Hz), 7.73-7.62(2H, m), 7.33(1H, t, J=7.6Hz), 4.60(2H, t, J=7.1Hz), 3.14(2H, t, J=7.1Hz)
<공정 2> 10-브로모-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>의 조작에 따라, 공정 1에서 얻어진 화합물(1.5 g)에서 표제 화합물(1 g; 67%)을 얻었다.
실시예 193. 10-클로로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 10-클로로-5,6-디히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 2> <공정 3>의 조작에 따라, 문헌(Rec Trav Chim, 73, 197(1954))에 기재된 방법에 의해 준비된 3-클로로카르바졸에서 표제 화합물을 얻었다.
융점: 144.3-147.9℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1682, 1489, 1346, 1333, 1219, 798
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.52-8.38(2H, m), 7.81(1H, dd, J=7.8, 1.0Hz), 7.73(1H, d, J=8.8Hz), 7.57(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.33(1H, t, J=7.1Hz), 4.61(2H, t, J=7.1Hz), 3.14(2H, t, J=7.1Hz)
<공정 2> 10-클로로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 58에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(3 g)에서 표제 화합물(1 g; 34.0%)을 얻었다.
실시예 194. 10-아세틸-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 10-아세틸-5,6-디히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 2> <공정 3>의 조작에 따라, 문헌(Rec Trav Chim, 66, 533(1947))에 기재한 방법에 의해 준비된 3-아세틸카르바졸에서 표제 화합물을 얻었다.
융점: 192.1-196.2℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1678, 1657, 1485, 1213, 804
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.96(1H, s), 8.55(1H, d, J=7.3Hz), 8.17(1H, d, J=8.8Hz), 7.83(1H, d, J=7.8Hz), 7.77(1H, d, J=8.8Hz), 7.43-7.34(1H, m), 4.67(2H, t, J=7.1Hz), 3.16(2H, t, J=7.1Hz), 2.70(3H, s)
<공정 2> 10-아세틸-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(1 g)에서 표제 화합물(580 mg; 43%)을 얻었다.
실시예 195. 10-카르복시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
수산화나트륨(300 mg)을 물(15 ml)에 용해시키고, 얼음조에서 냉각하에, 브롬(0.1 ml)을 적하하여 디옥산(14 ml)으로 희석하였다. 실시예 194에서 얻어진 10-아세틸-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(190 mg)을 디옥산(30 ml)에 용해시키고, 빙냉하에, 미리 조제한 용액을 적하하였다. 5 분 교반한 후, 물(10 ml)에 용해시킨 아질산 나트륨(70 mg)을 가해, 에테르에 분액하였다. 수층에 1 규정 염산을 가해 pH 7로 한 후, 석출결정을 여과 채취하고, 메탄올, 아세톤으로 순차 세정하고, 표제 화합물(67 mg; 35%)을 얻었다.
실시예 198. 5-벤질-10-(4-모르폴리노아세틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 196에서 얻어진 10-아세틸-5-벤질-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(100 mg)을 무수테트라히드로푸란(10 ml)에 현탁시키고 페닐트리메틸암모늄트리브로마이드(170 mg)을 가해, 아르곤 분위기하에 3 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 물, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 잔류물을 에탄올(10 ml)에 현탁시키고, 모르폴린(30 μl), 탄산수소나트륨(30 mg)을 가해, 아르곤 분위기하에 1 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 물, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제하여, 표제 화합물(12 mg; 9.6%)을 얻었다.
실시예 199. 5-벤질-10-(1-히드록시에틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 196에서 얻어진 10-아세틸-5-벤질-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(150 mg)을 메탄올)15 ml)에 현탁시키고, 1 규정 수산화나트륨(1 방울)을 가해, 얼음조에서 냉각된 후, 수소화붕소나트륨(161 mg)을 서서히 가해, 실온하에 1 시간 교반하였다. 반응액에 포화탄산수소나트륨을 소량 가해, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물의 조결정을 에테르, 헥산의 혼합 용매로 세정하여, 표제 화합물(126 mg; 83%)을 얻었다.
실시예 203. 1-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 2> <공정 3>의 조작에 따라, 문헌(J Heterocyclic Chem. 25, 907(1988))에 기재된 방법에 의해 준비된 4-메톡시카르바졸로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 133.5-136.7℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1670, 1601, 1363, 1259, 746
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.14(1H, d, J=7.9Hz), 7.81(1H, d, J=8.3Hz), 7.65(1H, d, J=8.3Hz), 7.52-7.46(1H, m), 7.28(H, t, J=7.9Hz), 6.91(1H, d, J=8.3Hz), 4.55(2H, t, J=7.0Hz), 4.12(3H, s), 3.07(2H, t, J=7.0Hz)
<공정 2> 1-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>의 조작에 다라, 공정 1에서 얻어진 화합물(1 g)에서 표제 화합물(1.2 g; 89%)을 얻었다.
실시예 210. 3-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5,6-디히드로-3-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 101 <공정 4> 실시예 1 <공정 2> <공정 3>의 조작에 따라 시판중인 2-히드록시카르바졸로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 148.9-150.7℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1674, 1601, 1585, 1250, 1174, 1122, 1099, 754
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.30(1H, d, J=8.7Hz), 8.10(1H, dd, J=7.6, 1.0Hz), 7.58(1H, d, J=7.9Hz), 7.50-7.39(1H, m), 7.24(1H, td, J=7.9, 1.0Hz), 6.94(1H, d, J=8.7Hz), 4.49(2H, t, J=7.1Hz), 3.91(3H, s), 3.00(2H, t, J=7.1Hz)
<공정 2> 3-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(1.5 g)로부터 표제 화합물(1.61 g; 79%)을 얻었다.
실시예 216. 8-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5,6-디히드로-8-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 2> <공정 3>에 준하여, 문헌(JCS Perkin 1, 235(1988))에 기재된 방법에 의해 준비된 1-메톡시카르바졸로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 177.5-180.3℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1682, 1576, 1441, 1292, 1257, 770
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.37(1H, dd, J=7.6, 1.0Hz), 7.87-7.76(2H, m), 7.30(1H, t, J=7.6Hz), 7.23(1H, t, J=7.9Hz), 7.12(1H, dd, J=7.9, 1.0Hz), 4.85(2H, t, J=7.0Hz), 3.99(3H, s), 3.13(2H, d, J=7.0Hz)
<공정 2> 8-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(1.5 g)로부터 표제 화합물(1.54 g; 76%)을 얻었다.
실시예 224. 9-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5,6-디히드로-9-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 101 <공정 4> 실시예 1 <공정 2> <공정 3>의 조작에 따라, 시판중인 2-히드록시카르바졸로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 115.4-117.5℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1680, 1630, 1475, 1356, 1223, 1082, 743
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.27(1H, d, J=7.6Hz), 8.09(1H, d, J=8.7Hz), 7.68(1H, d, J=7.6Hz), 8.09(1H, d, J=8.7Hz), 7.68(1H, d, J=7.6Hz), 7.28-7.22(2H, m), 6.89(1H, dd, J=8.7, 2.1Hz), 4.56(2H, t, J=7.0Hz), 3.90(3H, s), 3.12(2H, t, J=7.0Hz)
<공정 2> 9-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(1.52 g)로부터 표제 화합물(1.52 g; 74%)을 얻었다.
실시예 232. 11-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5,6-디히드로-11-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 2> <공정 3>에 준하여, 문헌(J Heterocyclic Chem, 25, 907(1988))에 기재한 방법에 의해 준비된 4-메톡시카르바졸로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 177.8-180.7℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1670, 1489, 1458, 1346, 1273, 746
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.31(1H, dd, J=6.6, 1.0Hz), 7.74(1H, dd, J=7.6, 1.0Hz), 7.55-7.46(1H, m), 7.34-7.23(2H, m), 6.87(1H, d, J=8.3Hz), 4.57(2H, t, J=7.1Hz), 4.05(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.1Hz)
<공정 2> 11-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(220 mg)로부터 표제 화합물(230 mg; 78%)을 얻었다.
실시예 235. 10-플루오로-2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 합성
실시예 171 <공정 1>에 준하여, 시판중인 4-플루오로페닐히드라진(130 g)으로부터 표제 화합물(126 g; 83%)을 얻었다.
융점: 107.6℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3408, 2931, 1583, 1483, 1446, 795
NMR 스펙트럼(CDCl3) δ ppm: 7.66(1H, bs), 7.17(1H, dd, J=8.9, 4.3Hz), 7.09(1H, dd, J=9.6, 2.6Hz), 6.88-6.80(1H, m), 2.74-2.64(4H, m), 1.96-1.82(4H, m)
<공정 2> 3-플루오로카르바졸의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(1 g)을 크실렌(6 ml)에 용해시키고, 클로라닐(1.3 g)을 가해, 아르곤 분위기하에 3 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응액을 경사분리하여 불용물을 여과 분리하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산: 초산에틸=15:1)로 정제함으로써 표제 화합물(232 mg; 24%)을 얻었다.
융점: 203.2℃(분해)
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3419, 1585, 1497, 1169, 746
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 11.29(1H, bs), 8.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.95(1H, dd, J=9.5, 2.7Hz), 7.53-7.37(3H, m), 7.30-7.11(2H, m)
<공정 3> 3-브로모-6-플루오로카르바졸의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(13.5 g)을 디메틸포름아미드(200 ml)에 용해시키고, 빙냉하에, 디메틸포름아미드(136 ml)에 용해시킨 N-브로모숙신이미드(14.2 g)을 적하하고, 15 분 교반하였다. 반응액을 얼음물에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산: 초산에틸=8:1)로 정제함으로서 표제 화합물(16.8 g; 87%)을 얻었다.
융점: 158.0℃(분해)
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3410, 1489, 1443, 1161, 810, 571
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 11.48(1H, s), 8.40(1H, d, J=2.0Hz), 8.03(1H, dd, J=9.5, 2.7Hz), 7.55-7.45(3H, m), 7.32-7.24(1H, m)
<공정 4> 5,6-디히드로-10플루오로-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 1> <공정 2> <공정 3>에 준하여, 공정 3에서 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 166.8-169.4℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1672, 1483, 1290, 1190, 1124, 854, 783
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.09(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=2.4Hz), 7.66(1H, dd, J=8.8, 4.4Hz), 7.42-7.35(2H, m), 4.54(2H, t, J=7.1Hz), 3.88(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.1Hz)
<공정 5> 10-플루오로-2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 공정 4에서 얻어진 화합물(2 g)로부터 표제 화합물(2.28 g; 86%)을 얻었다.
실시예 238. 2-부티릴옥시-10-플루오로-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 236에서 얻어진 10-플루오로-2-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(150 mg)을 피리딘(12 ml)에 현탁시키고, 빙냉하에, n-부티릴클로라이드(74 μl)를 적하하였다. 50분 교반한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르로 세정하여, 표제 화합물(126 mg; 70%)을 얻었다.
실시예 243. 10-클로로-2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 3-메톡시카르바졸의 합성
실시예 1 <공정 1>에 준하여, 문헌(공업화학잡지, 70, 63(1967))에 기재된 방법에 의해 준비된 3-브로모카르바졸(116 g)로부터 표제 화합물(76 g; 82%)을 얻었다.
융점: 153.2-154.3℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3406, 1497, 1460, 1171, 1034, 820, 748
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 11.03(1H, s), 8.09(1H, d, J=7.8Hz), 7.67(1H, d, J=2.3Hz), 7.45-7.31(3H, m), 7.13-7.08(1H, m), 7.02(1H, dd, J=8.8, 2.3Hz), 3.84(3H, s)
<공정 2> 3-클로로-6-메톡시카르바졸의 합성
실시예 235 <공정 3>에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(33 g)과 N-클로로숙신이미드(23.5 g)로부터 표제 화합물(6.4 g; 17%)을 얻었다.
융점: 152.7-154.9℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3415, 1491, 1462, 1223, 1205, 1169, 814
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 11.21(1H, s), 8.21(1H, d, J=2.0Hz), 7.75(1H, d, J=2.4Hz), 7.47-7.32(3H, m), 7.05(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 3.84(3H, s)
<공정 3> 10-클로로-5,6-디히드로-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 2> <공정 3>에 준하여, 공정 2에서 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 162.2-168.2℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1672, 1495, 1479, 1288, 1200, 798
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.36(1H, d, J=2.4Hz), 8.14(1H, d, J=2.3Hz), 7.68(1H, d, J=8.6Hz), 7.54(1H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 7.37(1H, d, J=2.4Hz), 4.55(2H, t, J=7.0Hz), 3.88(3H, s), 3.13(2H, t, J=7.0Hz)
<공정 4> 10-클로로2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 공정 3에서 얻어진 화합물(950 mg)로부터 표제 화합물(850 mg; 69%)을 얻었다.
실시예 248. 10-에틸-2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 4-아세틸-4'-메톡시디페닐아민의 합성
p-아미노아세토페논(1 g), 4-요도아니솔(3.46 g), 탄산칼륨(2.04 g), 구리(25 mg)를 디부틸에테르(11 ml)에 가해, 아르곤 분위기하에 8 시간 가열환류하였다. 냉각 후, 불용물을 여과 분리한 후, 감압하에 여액을 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산:초산에틸=3:1)로 정제함으로서 표제 화합물(368 mg; 21%)을 얻었다.
융점: 116.5-120.9℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3307, 1649, 1587, 1508, 1279, 1244, 833
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 8.58(1H, s), 7.77(2H, d, J=8.8Hz), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 6.94(2H, d, J=8.8Hz), 6.88(2H, d, J=8.8Hz), 3.75(3H, s), 2.43(3H, s)
<공정 2> 3-아세틸-6-메톡시카르바졸의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(100 mg)을 초산(5 ml)에 용해시키고, 팔라듐아세테이트(186 mg)를 가해, 아르곤 분위기하에 10분 가열환류하였다. 냉각 후 불용물을 여과분리하고, 물, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산 : 초산에틸= 3 : 1)로 정제함으로서 표제 화합물(34 mg; 34%)을 얻었다.
융점: 203.6-207.7℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1659, 1630, 1495, 1269, 1219, 1028
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 11.52(1H, s), 8.86(1H, d, J=1.5Hz), 7.99(1H, dd, J=8.6, 1.5Hz), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.50(1H, d, J=8.6Hz), 7.44(1H, d, J=8.7Hz), 7.07(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 3.87(3H, s), 2.67(3H, s)
<공정 3> 3-에틸-6-메톡시카르바졸의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(6.24 g)을 초산(460 ml)에 현탁시키고, 10% 팔라듐탄소(4.6 g), 초산나트륨(10.3 g)을 가해 수소 분위기하에, 90분 가열환류하였다. 냉각 후, 불용물을 여과 분리하고,여액을 물에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산: 초산에틸=7: 1)로 정제함으로써 표제 화합물(6.24 g; 66%)을 얻었다.
융점: 87.5-91.2℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3404, 2958, 1497, 1468, 1209, 1149, 1032
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 10.88(1H, bs), 7.92-7.88(1H, m), 7.64(1H, d, J=2.5Hz), 7.38-7.33(2H, m), 7.20(1H, dd, J=8.5, 1.5Hz), 6.98(1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 3.83(3H, s), 2.75(2H, q, J=7.5Hz), 1.27(3H, t, J=7.5Hz)
<공정 4> 5,6-디히드로-10-에틸-2-메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 2> <공정 3>에 준하여, 공정 3에서 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 109.3-110.3℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 2964, 1676, 1500, 1485, 1300, 1227, 1082
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 8.05-8.03(2H, m), 7.54(1H, d, J=8.3Hz), 7.38(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 7.30(1H, d, J=2.2Hz), 4.50(2H, t, J=7.1Hz), 3.88(3H, s), 3.11(2H, t, J=7.1Hz), 2.78(2H, q, J=7.6Hz), 1.28(3H, t, J=7.6Hz)
<공정 5> 10-에틸-2-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 공정 4에서 얻어진 화합물(400 mg)로부터 표제 화합물(507 mg; 96%)을 얻었다.
실시예 253. 2-히드록시-10-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 252에서 얻어진 2-벤질옥시-10-메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(470 mg)을 초산에 용해시키고, 초산나트륨(259 mg), 팔라듐탄소(116 mg)을 가해, 수소 분위기하에 3 시간 가열환류하였다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에 제거하였다. 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 발포가 없게 될 때까지 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피((용출용매; 염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제함으로써 표제 화합물(257 mg; 62%)을 얻었다.
실시예 257. 2,10-디메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 5,6-디히드로-2,10-디메톡시-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 1> <공정 2> <공정 3>에 준하여, 시판중인 3,6-디브로모카르바졸로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 136.7-140.4℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1670, 1485, 1458, 1215, 1130, 1076, 771
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.07(1H, d, J=2.4Hz), 7.82(1H, d, J=2.4Hz), 7.56(1H, d, J=8.7Hz), 7.31(1H, d, J=2.4Hz), 7.15(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 4.48(2H, t, J=7.1Hz), 3.88(3H, s), 3.86(3H, s), 3.11(2H, t, J=7.1Hz)
<공정 2> 2,10-디메톡시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4)에 준하여, 공정 1에서 얻어진 화합물(1 g)로부터 표제 화합물(1 g; 77%)을 얻었다.
실시예 264. 2,10-디클로르-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> N-(4-클로로페닐)-β-알라닌의 합성
p-클르로아닐린(200 g)을 물(100 ml)에 현탁시키고, 아크릴산(54.1 ml)을 가해, 질소 분위기하에 2 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 2 규정 수산화나트륨 수용액(500 ml)을 가해, 에테르로 추출하였다. 수층을 1 규정 염산으로 pH 3으로 하여, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 정제하지 않고 표제 화합물(137.3 g; 87%)을 얻었다.
융점: 119.0-121.0℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1707, 1599, 1508, 1435, 1329, 1219, 816
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 7.08(2H, d, J=8.9Hz), 6.56(2H, d, J=8.9Hz), 5.83(1H, bs), 3.21(2H, t, J=6.8Hz), 2.50-2.45(2H, m)
<공정 2> 6-클로로-2,3-디히드로-4(1H)-퀴놀리논의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(137 g)을 폴리인산(2147 g)중에 가해, 오일조에서 120℃-130℃로 가열하에 1 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물(4 l)에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그패리(용출용매; 헥산:초산에틸=1:2)로 정제함으로서 표제 화합물(83.5 g; 66%)을 얻었다.
융점: 124.8-129.8℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3348, 1648, 1613, 1512, 1398, 1294, 1167, 814
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 7.49(1H, d, J=2.6Hz), 7.29(1H, dd, J=9.6, 2.6Hz), 7.02(1H, s), 6.80(1H, d, J=9.6Hz), 3.46-3.41(2H, m), 2.56-2.54(2H, m)
<공정 3> 6-클로로-1-(4-클로로페닐)-2,3-디히드로-4(1H)-퀴놀리논의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(9.02 g), 1-클로로-4요도벤젠(23.7g), 산화구리(II)(1.04 g), 탄산칼륨(6.87 g)을 혼합하고, 아르곤 분위기하에 오일조에서 180-190 ℃로 가열하에 6 시간 교반하였다. 반응액을 얼음물에 주입하고, 에테르로 추출하였다. 불용물을 여과 분리하고, 에테르층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산:염화메틸렌=1:2)로 정제함으로써 표제 화합물(5.3 g; 36%)을 얻었다.
융점: 142.8-149.5℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1677, 1490, 1475, 1209, 1166, 825
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 7.82(1H, d, J=8.6Hz), 7.67(2H, d, J=2.7Hz), 7.41-7.39(1H, m), 7.37-7.36(1H, m), 7.33(1H, dd, J=9.1, 2.7Hz), 6.62(1H, d, J=9.1Hz), 3.90(2H, t, J=6.9Hz), 2.80(2H, t, J=6.9Hz)
<공정 4> 6-클로로-1-(4-클로로페닐)-4(1H)-퀴놀리논의 합성
공정 3에서 얻어진 화합물(1 g)을 에틸렌글리콜(10 ml)에 용해시키고, 5% 팔라듐탄소(200 mg)을 가해, 아르곤 분위기하에 30분 가열환류하였다. 냉각 후, 불용물을 여과 분리하고, 여액을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산:초산에틸=1:1)로 정제함으로써 표제 화합물(120 mg; 12%)을 얻었다.
융점: 236.3-237.5℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1632, 1587, 1493, 1471, 1293, 825
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.14(1H, d, J=2.6Hz), 8.02(1H, d, J=7.6Hz), 7.75-7.72(2H, m), 7.67-7.63(3H, m), 7.05(1H, d, J=9.2Hz), 6.22(1H, d, J=7.6Hz)
<공정 5> 2,10-디클로르-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 4에서 얻어진 6-클로로-1-(4-클로로페닐)-4(1H)-퀴놀리논(2 g)을 초산(150 ml)에 용해시키고, 삼불화붕소초산 착체(44 ml), 팔라듐디아세테이트(6.28 g)을 가해, 아르곤 분위기하에 1 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 불용물을 여과 분리하고, 물, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산:초산에틸=1:2)로 정제함으로써 표제 화합물(40 mg; 2%)을 얻었다.
실시예 265. 5-벤질-2,10-디클로로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 243 <공정 2>에 준하여, 시판중인 카르바졸(50 g)으로부터 표제 화합물(29 g; 41%)을 얻었다.
융점: 206.5-208.6℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3406, 1477, 1464, 1286, 1078, 810, 571
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 11.59(1H, s), 8.30(2H, d, J=2.0Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.42(2H, dd, J=8.7, 2.0Hz)
<공정 2> 2,10-디클로로-5,6-디히드로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 2> <공정 3>의 조작에 따라, 공정 1에서 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 248.5-252.1℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1683, 1495, 1470, 1323, 1213, 791
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.59(1H, d, J=2.0Hz), 8.42(1H, d, J=2.3Hz), 7.77-7.73(2H, m), 7.61(1H, dd, J=8.6, 2.0Hz), 4.62(2H, t, J=7.0Hz), 3.16(2H, t, J=7.0Hz)
<공정 3> 5-벤질-2,10-디클로로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 90에 준하여, 공정 2에서 얻어진 화합물(500 mg)로부터 표제 화합물(508 mg; 81%)을 얻었다.
실시예 271. 5-(4-아미노벤질)-2,10-디클로르-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 270에서 얻어진 화합물(1.5 g)을 테트라히드로푸란(500 ml), 물(200 ml의 혼합 용매에 현탁시키고, 브롬화수소산(48%; 200 ml)을 가해, 아르곤 분위기하에 39 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 감압하에 용매를 약 반량 제거한 후, 1 규정 수산화나트륨을 가행, pH 7로 하여 석출결정을 여과 채취하고, 메탄올, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(860 mg; 74%)을 얻었다.
실시예 272. 2-클로로-10-니트로-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 3-클로로카르바졸-N-β-프로피오니트릴의 합성
문헌(Rec Trav Chim, 73, 197(1954))에 기재된 방법에 의해 준비된 3-클로로카르바졸(3 g)을 아크릴로니트릴(7.06 ml)에 현탁시키고, 빙냉하에 트리톤 B(0.1 ml)을 적하하였다. 15분 교반한 후, 적량의 메탄올을 가해, 석출결정을 여과 채취함으로써 표제 화합물(3.7 g; 98%)을 얻었다.
융점: 164.7-166.3℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1473, 1456, 1275, 1200, 806, 744
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 8.29(1H, d, J=2.3Hz), 8.22(1H, d, J=7.9Hz), 7.79-7.73(2H, m), 7.51-7.50(2H, m), 7.28-7.22(1H, m), 4.76(2H, t, J=6.6Hz), 3.04(2H, t, J=6.6Hz)
<공정 2> 3-클로로-6-니트로카르바졸-N-β-프로피오니트릴의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(3.5 g)을 니트로벤젠(31 ml)에 용해시키고, 실온하에, 발연질산(1.25 ml)을 가해 1 시간 교반하였다. 결정을 여과 채취하고, 메탄올, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(2.67 g; 65%)을 얻었다.
융점: 326.2℃(분해)
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1510, 1479, 1336, 1321, 1296, 1097
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 9.30(1H, d, J=2.3Hz), 8.61(1H, d, J=2.0Hz), 8.40(1H, d, J=9.1, 2.3Hz), 7.98(1H, d, J=9.1Hz), 7.91(1H, d, J=8.8Hz), 7.63(1H, d, J=8.8, 2.0Hz), 4.87(2H, t, J=6.6Hz), 3.10(2H, t, J=6.6Hz)
<공정 3> 3-클로로-6-니트로카르바졸-N-β-프로피온산의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(3 g)을 에탄올(40 ml)에 현탁시키고, 2 규정 수산화나트륨(40 ml)을 가해, 아르곤 분위기하에 9 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 감압하에 용매를 제거한 후, 물, 에테르를 가해, 분액하였다. 수층에 4 규정 염산을 가해 산성으로 한 후, 여기서 생긴 석출물을 여과 채취하고, 메탄올, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(2.1 g; 66%)을 얻었다.
융점: 325.8℃(분해)
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1713, 1508, 1477, 1338, 1323, 1298, 814
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 12.42(1H, bs), 9.27(1H, d, J=2.3Hz), 8.58(1H, d, J=2.0Hz), 8.37(1H, dd, J=9.2, 2.3Hz), 7.87(1H, d, J=9.2Hz), 7.81*1H, d, J=8.8Hz), 7.60(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 4.72(2H, t, J=6.6Hz), 280(2H, t, J=6.6Hz)
<공정 4> 2-클로로-5,6-디히드로-10-니트로-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 3에서 얻어진 화합물(200 mg)을 무수염화메틸렌(2.5 ml)에 현탁시키고, 빙냉하에, 염화티오닐(0.1 ml), 무수디메틸포름아미드(1 방울)을 가해, 아르곤 분위기하에 2시간 가열환류하고, 냉각된 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 잔류물을 무수염화메틸렌(2 ml)에 현탁시키고, 드라이아이스-아세톤조하에서 냉각시키고, 염화알루미늄(167 mg)을 가해, 실온까지 승온시켰다. 반응액을 얼음물에 주입하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 3% 메탄올 함유 염화메틸렌)로 정제함으로써 표제 화합물(94mg; 50%)을 얻었다.
융점: 360.0℃(분해)
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1686, 1603, 1510, 1329, 1302, 750
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 9.36(1H, d, J=2.4Hz), 8.82(1H, d, J=1.7Hz), 8.46(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 7.90)1H, d, J=9.0Hz), 7.80(1H, d, J=1.7Hz), 4.73(2H, t, J=7.1Hz), 3.20(2H, t, J=7.1Hz)
<공정 5> 2-클로로-10-니트로-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 공정 4에서 얻어진 화합물(3 g)에서 표제 화합물(2.3 g; 59%)을 얻었다.
실시예 273. 10-아미노-2-클로로-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 272에서 얻어진 2-클로로-10-니트로-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(1.86 g)을 진한 황산(11 ml)에 용해시키고, 구리(995 mg)을 가해, 온수조하에 50℃로 가열하고, 30분간 교반하였다. 냉각된 후, 반응액을 얼음물에 주입하고, 다음에 1 규정 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 하여, 석출결정을 여과 채취하고, 물, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(1.37 g; 80%)을 얻었다.
실시예 274. 2-클로로-10-히드록시-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 273에서 얻어진 10-아미노-2-클로로-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(300 mg)을 진한 황산(14.6 ml), 물(20 ml)의 혼합 용매에 용해시키고, 빙냉하에, 물(1 ml)에 용해시킨 아질산나트륨(63 mg)을 적하하였다. 진한 황산(20 ml), 물(15 ml)의 혼합 용매를 아르곤 분위기하에 가열환류하고, 미리 조제한 용액을 적하한 후, 5분간 교반하였다. 냉각된 후, 1 규정 수산화나트륨 수용액으로 pH 9로 하고, 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올, 에테르로 순차 세정함으로써 표제 화합물(213 mg; 71%)을 얻었다.
실시예 276. 10-브로모-2-메틸-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸의 합성
실시예 171 <공정 1>에 준하여, p-톨릴히드라진 염산염(25 g)으로부터 표제 화합물(27g; 93%)을 얻었다.
융점: 147.3-150.6℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3396, 2929, 1589, 1439, 1315, 797, 596
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 10.45(1H, s), 7.12(1H, s), 7.11(1H, d, J=7.8Hz), 6.78(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 2.69-2.65(2H, m), 2.60-2.50(2H, m), 2.34(3H, s), 1.81-1.78(4H, m)
<공정 2> 3-메틸카르바졸의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(20 g)을 크실렌(500 ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐탄소(6 g)을 가해, 아르곤 분위기하에 5 시간 가열환류하였다. 반응액을 가열 상태로 여과시키고, 여액을 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 플래쉬 칼럼크로마토그래피(용출용매; 헥산:초산에틸=20:1)로 정제함으로써 표제 화합물(7.5 g; 38%)을 얻었다.
융점: 206.2-209.5℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3408, 1462, 1242, 806, 748, 729, 573
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 11.09(1H, s), 8.05(1H, d, J=7.8Hz), 7.89(1H, s), 7.44(1H, d, J=8.3Hz), 7.38-7.32(2H, m), 7.20(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 7.11(1H, t, J=6.8Hz), 2.46(3H, s)
<공정 3> 3-브로모-6-메틸카르바졸의 합성
실릿예 235 <공정 3>에 준하여, 공정 2에서 얻어진 화합물(2 g)로부터 표제 화합물(1.85 g; 64%)을 얻었다.
융점: 211.7-212.6℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3394, 1491, 1444, 1296, 1240, 812, 569
NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ ppm: 11.29(1H, bs), 8.29(1H, d, J=2.0Hz), 7.95(1H, d, J=1.2Hz), 7.54-7.35(3H, m), 7.24(1H, dd, J=8.3, 1.2Hz), 2.45(3H, s)
<공정 4> 10-브로모-5,6-디히드로-2-메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 2> <공정 3>에 준하여, 공정 3에서 얻어진 화합물로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 201.7-204.4℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1670, 1597, 1498, 1477, 1281, 1221, 791
NMR 스펙트럼(CDCl3) δ ppm: 8.17(1H, d, J=1.6Hz), 7.98(1H, s), 7.77-7.76(1H, m), 7.59(1H, dd, J=8.5, 1.6Hz), 7.26(1H, s), 4.46(2H, t, J=7.1Hz), 3.15(2H, t, J=7.1Hz), 2.55(3H, s)
<공정 5> 10-브로모-2-메틸-5-(3-피리딜메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 1 <공정 4>에 준하여, 공정 4에서 얻어진 화합물(2 g)로부터 표제 화합물(120 mg; 47%)을 얻었다.
실시예 278. 9-브로모-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온 염산염의 합성
실시예 110에서 얻어진 9-브로모-2(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(300 mg)을 메탄올(10 ml)에 현탁시키고, 빙냉하에, 염화수소·메탄올 용액(5 ml)을 가해, 5분간 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 여기서 얻어진 조결정을 에테르로 세정하여 표제 화합물(320 mg; 98%)을 얻었다.
융점: 201.1-204.2℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3369, 1578, 1508, 1464, 1389
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.21(1H, s), 8.95(1H, s), 8.76(1H, d, J=5.5Hz), 8.54(1H, d, J=8.1Hz), 8.38(1H, d, J=1.6Hz), 8.28-8.19(2H, m), 7.95(1H, dd, J=8.1, 5.5Hz), 7.65(1H, dd, J=8.3, 1.6Hz), 7.53(1H, d, J=1.6Hz), 4.22(2H, t, J=6.3Hz), 4.06(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.1Hz), 2.07-1.89(2H, m)
실시예 279. 9-브로모-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온메탄술폰산염의 합성
실시예 110에서 얻어진 9-브로모-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(250 mg)을 메탄올(200 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 메탄술폰산(57 mg)을 용해시킨 메탄올 용액(5 ml)을 가해, 30분 교반하엿다. 감압하에 용매를 제거한 후, 여기서 얻어진 조결정을 소량의 메탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(270 mg; 89%)을 얻었다.
융점: 243.9-250.7℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3388, 1572, 1510, 1209, 1192, 1055
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.19(1H, s), 8.96-8.91(1H, m), 8.75(1H, d, J=5.5Hz), 8.50(1H, d, J=8.1Hz), 8.40(1H, d, J=1.4Hz), 8.27(1H, d, J=2.2Hz), 8.24(1H, d, J=8.3Hz), 7.96-7.89(1H, m), 7.67(1H, dd, J=8.3, 1.4Hz), 7.54(1H, d, J=2.2Hz), 4.22(2H, t, J=6.3Hz), 4.06(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.1Hz), 2.32(3H, s), 2.02-1.88(2H, m)
실시예 280. 9-브로모-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온질산염의 합성
실시예 110에서 얻어진 9-브로모-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(50 mg)을 메탄올(100 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 질산(11 mg)을 용해시킨 메탄올 용액(5 ml)을 가해, 30분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 여기서 얻어진 조결정을 소량의 메탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(47 mg; 83%)을 얻었다.
융점: 200.2-202.4℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3371, 1572, 1462, 1385, 1333
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.18(1H, s), 8.93(1H, s), 8.75(1H, d, J=5.7Hz), 8.51(1H, d, J=7.9Hz), 8.39(1H, d, J=1.5Hz), 8.27(1H, d, J=2.2Hz), 8.24(1H, d, J=8.4Hz), 7.97-7.88(1H, m), 7.67(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 7.54(1H, d, J=2.2Hz), 4.22(2H, t, J=6.4Hz), 4.06(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.1Hz), 2.03-1.88(2H, m)
실시예 281. 9-브로모-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온 황산염의 합성
실시예 110에서 얻어진 9-브로모-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(50 mg)을 메탄올(100 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 황산(6×10-3ml)을 용해시킨 메탄올 용액(5 ml)을 가해, 30분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 여기서 얻어진 조결정을 소량의 메탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(49 mg; 81%)을 얻었다.
융점: >300℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3388, 1564, 1512, 1389, 1225, 1188, 1059
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.18(1H, s), 8.96-8.90)1H, m), 8.75(1H, d, J=5.7Hz), 8.51(1H, d, J=8.3Hz), 8.40(1H, d, J=1.4Hz), 8.27(1H, d, J=2.1Hz), 8.24(1H, d, J=8.2Hz), 7.97-7.89(1H, m), 7.68(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 7.54(1H, d, J=2.1Hz), 4.22(2H, t, J=6.3Hz), 4.06(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.2Hz), 2.02-1.89(2H, m)
실시예 282. 9-브로모-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온 말레인산염의 합성
실시예 110에서 얻어진 9-브로모-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온(50 mg)을 메탄올(100 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 말레인산(2.5 mg)을 용해시킨 메탄올 용액(5ml)을 가해, 가열환류하에, 30분간 교반하였다. 냉각된 후, 감압하에 용매를 제거한 다음에, 여기서 얻어진 조결정을 소량의 메탄올, 에테르로 순차 세정하여, 표제 화합물(50 mg; 80%)을 얻었다.
융점: 188.4-191.4℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3365, 1595, 1576, 1510, 1462, 1389
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.17(1H, s), 8.71-8.65(1H, m), 8.49-8.40(2H, m), 8.28-8.21(2H, m), 7.90(1H, d, J=8.3Hz), 7.65(1H, dd, J=8.3, 1.0Hz), 7.56(1H, d, J=2.0Hz), 7.44-7.36(1H, m), 6.22(2H, s), 4.23(2H, t, J=6.5Hz), 3.91(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.5Hz), 2.00-1.89(2H, m)
실시예 283. 9-클로로-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
<공정 1> 2-클로로-6-[3-(4-메톡시페녹시)프로필옥시]카르바졸의 합성
문헌(Justus Liebigs Ann. Chem., 617, 54(1958))에 기재한 방법에 의해 준비된 2-클로로-6-히드록시카르바졸(14.2 g)을 메탄올(140 ml)에 용해시키고, 실온하에 2 규정 수산화칼륨메탄올 용액(36.7 ml)을 가해, 실온하에 5 분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 톨루엔(40 ml)을 가해 다시, 감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 결정을 톨루엔(53 ml)에 현탁시키고, 문헌(Kokai Tokkyo Koho JP 02193942)에 기재된 방법에 의해 준비된 3-(4-메톡시페녹시)프로필브로마이드(18.0 g)을 용해시킨 톨루엔(18 ml), 다음에 18-크라운-6(1.9 g)을 용해시킨 톨루엔(18 ml)을 가해, 1 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 0.001 규정 염산(120 ml)을 가해 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 메탄올: 물=1:1로 재침전시기고, 이어서 염화메틸렌에 용해시키고, 실리카겔을 가한 후, 감압하에, 용매를 제거하고, 이 흡착 실리카겔로부터 헥산:염화메틸렌=1:1 용액에 용출시키고, 감압하에 용매를 제거하여 표제 화합물(15.7 g; 56%)을 얻었다.
융점: 137.1-138.7℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3396, 1508, 1456, 1294, 1201, 1031, 823
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 11.21(1H, s), 8.12(1H, d, J=2.3Hz), 7.73(1H, d, J=2.3Hz), 7.47(1H, d, J=1.8Hz), 7.40(1H, d, J=8.7Hz), 7.12(1H, dd, J=8.3, 1.8Hz), 7.06(1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 6.95-6.82(4H, m), 4.21(2H, t, J=6.2Hz), 4.11(2H, t, J=6.1Hz), 3.69(3H, s), 2.25-2.13(2H, m)
<공정 2> 2-클로로-6-[3-(4-메톡시페녹시)프로필옥시]카르바졸-N-β-프로피온산의 합성
공정 1에서 얻어진 화합물(15.7 g)을 아세톤(630 ml)에 용해시키고, 빙냉하에, 아크릴산메틸(4.6 g), 다음에 트리톤 B(3.7 ml)을 적하하였다. 1 시간 교반한 후,감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 잔류물을 메탄올(94 ml)에 현탁시키고, 물(4.4 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(3.3 g)을 적하하여, 온수조하에 60℃에서 30분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 에테르로 경사분리하고, 여기서의 결정을 1 규정 염산, 초산에틸을 가해 분액하였다. 초산에틸층은 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하여, 표제 화합물(17.6 g; 94%)을 얻었다.
융점: 126.7-130.7℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 2937, 1699, 1514, 1489, 1238, 1072, 822
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 12.34(1H, bs), 8.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.77(1H, d, J=2.5Hz), 7.71(1H, d, J=1.6Hz), 7.54(1H, d, J=8.9Hz), 7.20-7.18(2H, m), 6.97-6.80(4H, m), 4.58(2H, t, J=6.7Hz), 4.22(2H, t, J=6.2Hz), 4.11(2H, t, J=6.2Hz), 3.69(3H, s), 2.71(2H, t, J=6.7Hz), 2.26-2.13(2H, m)
<공정 3> 9-클로로-5,6-디히드로-2-[3-(4-메톡시페녹시)프로필옥시]-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물(14.6 g)을 무수클로로포름(400 ml)에 현탁시키고, 실온하에, 무수클로로포름(400 ml)에 용해시킨 PPE(83.2 g)을 가해, 아르곤 분위기하에 1.5 시간 가열환류하였다. 냉각된 후, 물에 주입하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌층은 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세톤:메탄올=1:1로 결정화하고, 여과 채취한 후, 조결정을 뜨거운 클로로포름에 용해시키고, 메탄올로 재침전시킴으로써 표제 화합물(6.3 g; 38%)을 얻었다.
융점: 156.3-159.0℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 2953, 1680, 1506, 1443, 1228, 1065, 818
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 8.20(1H, d, J=8.3Hz), 8.11(1H, d, J=2.2Hz), 7.80(1H, d, J=1.7Hz), 7.35(1H, d, J=2.2Hz), 7.25(1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 6.94-6.77(4H, m), 4.54(2H, t, J=7.0Hz), 4.24(2H, t, J=6.1Hz), 4.10(2H, t, J=6.1Hz), 3.67(3H, s), 3.10(2H, t, J=7.0Hz), 2.24-2.12(2H, m)
<공정 4> 9-클로로-2-[3-(4-메톡시페녹시)프로필옥시]-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 3에서 얻어진 화합물(6.3 g)을 메탄올(410 ml)에 현탁시키고, 피리딘-3-알데히드(2.5 g), 물(25 ml)에 용해시킨 수산화나트륨(4.6 g)을 가해, 온수조 60℃에서 15분 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후 결정을 물로 세정하였다. 얻어진 조결정을 뜨거운 아세토니트릴: 물= 20:1 용액에 용해시키고, 물로 재침전시킴으로써 표제 화합물(6.7 g; 87%)을 얻었다.
융점: 157.0-160.9℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3431, 2933, 1605, 1508, 1462, 1232, 1064
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.10(1H, s), 8.66-8.60(1H, m), 8.42-8.35(1H, m), 8.25(1H, d, J=1.8Hz), 8.22(1H, d, J=8.2Hz), 8.19(1H, d, J=2.2Hz), 7.79-7.70(1H, m), 7.53(1H, d, J=2.2Hz), 7.47(1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.32-7.23(1H, m), 6.95-6.78(4H, m), 4.29(2H, t, J=6.2Hz), 4.11(2H, t, J=6.1Hz), 3.86(2H, s), 3.66(3H, s), 2.28-2.14(2H, m)
<공정 5> 9-클로로-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
공정 4에서 얻어진 화합물(3.7 g)을 아세토니트릴: 물=4:1 용액(400 ml)에 현탁시키고, 빙냉하에 아세토니트릴: 물=4:1 용액(40 ml)에 용해시킨 CAN(11.5 g)을 천천히 적하하고, 15분 교반한 후, 1 규정 수산화나트륨 수용액을 가하였다. 석출결정을 여과 채취하고, 소량의 물로 세정하였다. 이 조결정을 초산에틸에 가해, 3 시간 교반한 후, 불용물을 여과 분리하고, 여액은 10% 아황산나트륨 수용액, 1 규정 수산화나트륨 수용액, 포화식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 여기서 얻어진 결정을 에테르로 세정하고, 여과 채취함으로써 표제 화합물(1.3 g; 46%)을 얻었다.
융점: 213.9-220.8℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3429, 1597, 1506, 1462, 1389, 1234, 1065
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.15(1H, s), 8.66-8.60(1H, m), 8.42-8.35(1H, m), 8.35-8.18(3H, m), 7.80-7.73(1H, m), 7.54(1H, d, J=2.2Hz), 7.51(1H, dd, J=8.3, 1.8Hz), 7.33-7.24(1H, m), 4.63(1H, t, J=5.0Hz), 4.22(2H, t, J=6.4Hz), 3.88(2H, s), 3.69-3.55(2H, m), 2.03-1.88(2H, m)
실시예 284. 9-클로로-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 278에 준하여, 실시예 283에서 얻어진 화합물(60 mg)로부터 표제 화합물(55 mg; 85%)을 얻었다.
융점: 199.3-202.7℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3396, 1605, 1578, 1510, 1462, 1390, 1066
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.20(1H, s), 8.92(1H, s), 8.73(1H, d, J=5.3Hz), 8.48(1H, d, J=8.1Hz), 8.30(1H, d, J=8.3Hz), 8.30-8.22(2H, m), 7.94-7.85(1H, m), 7.58-7.47(2H, m), 4.22(2H, t, J=6.3Hz), 4.05(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.1Hz), 2.02-1.88(2H, m)
실시예 285. 9-클로로-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온메탄술폭산염의 합성
실시예 279에 준하여, 실시예 283에서 얻어진 화합물(780 mg)로부터 표제 화합물(696 mg; 73%)을 얻었다.
융점: 215.7-221.6℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3431, 1605, 1510, 1462, 1390, 1211, 1039
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.18(1H, s), 8.92(1H, s), 8.74(1H, d, J=5.3Hz), 8.48(1H, d, J=7.9Hz), 8.31(1H, d, J=8.4Hz), 8.30-8.22(2H, m), 7.91(1H, dd, J=7.9, 5.3Hz), 7.60-7.51(2H, m), 4.22(2H, t, J=6.5Hz), 4.05(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.2Hz), 2.31(3H, s), 2.00-1.89(2H, m)
실시예 286. 9-플루오로-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 283 <공정 1> <공정 2> <공정 3> <공정 4> <공정 5>에 준하여, 시판되고 있는 4-프루오로-2-니트로아닐린으로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 204.5-208.7℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 1593, 1574, 1512, 1464, 1205, 1097, 847
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.09(1H, s), 8.63(1H, d, J=2.2Hz), 8.40-8.38(1H, m), 8.29(1H, dd, J=8.5, 5.3Hz), 8.19(1H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H, dd, J=9.5, 2.2Hz), 7.80-7.71(1H, m), 7.50(1H, d, J=2.0Hz), 7.38-7.22(2H, m), 4.62(1H, t, J=5.1Hz), 4.22(2H, t, J=6.2Hz), 3.89(2H, s), 3.71-3.57(2H, m), 2.05-1.88(2H, m)
실시예 287. 9-플루오로-2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온메탄술폰산염의 합성
실시예 279에 준하여, 실시예 286에서 얻어진 화합물(700 mg)로부터 표제 화합물(750 mg; 87%)을 얻었다.
융점: 198.5-203.6℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3032, 1593, 1514, 1464, 1392, 1201, 1039
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.13(1H, s), 8.95(1H, s), 8.77(1H, d, J=5.2Hz), 8.55(1H, d, J=8.1Hz), 8.31(1H, dd, J=8.7, 5.4Hz), 8.21(1H, d, J=2.2Hz), 8.01(1H, dd, J=9.5, 2.2Hz), 8.00-7.91(1H, m), 7.48(1H, d, J=2.2Hz), 7.41-7.29(1H, m), 4.21(2H, t, J=6.2Hz), 4.07(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.2Hz), 2.34(3H, s), 2.01-1.88(2H, m)
실시예 288. 2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 105에 준하여, 실시예 155에서 얻어진 화합물(100 mg)과 3-브로모-1-프로판올(83 ml)로부터 표제 화합물(82 mg; 69%)을 얻었다.
융점: 72.5-78.6℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3400, 1568, 1510, 1458, 1335, 1309
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.15(1H, s), 8.68-8.61(1H, m), 8.38(1H, dd, J=4.7, 1.6Hz), 8.28(1H, d, J=7.5Hz), 8.21(1H, d, J=2.2Hz), 8.10(1H, d, J=8.3Hz), 7.82-7.73(1H, m), 7.70-7.61(1H, m), 7.53(1H, d, J=2.2Hz), 7.51-7.42(1H, m), 7.28(1H, dd, J=7.7, 4.9Hz), 4.63(1H, t, J=5.1Hz), 4.23(2H, t, J=6.3Hz), 3.91(2H, s), 3.68-3.54(2H, m), 2.02-1.88(2H, m)
실시예 289. 2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-9-트리플루오로메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온의 합성
실시예 283 <공정 1> <공정 2> <공정 3> <공정 4> <공정 5>에 준하여, 시판중인 4-트리플루오로메틸-2-니트로아닐린으로부터 표제 화합물을 얻었다.
융점: 194.2-198.0℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3213, 1605, 1574, 1471, 1389, 1346, 1321, 1161, 1117
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.32(1H, s), 8.70-8.64(1H, m), 8.61(1H, s), 8.51(1H, d, J=8.5Hz), 8.42-8.33(2H, m), 7.82(1H, d, J=8.5Hz), 7.83-7.75(1H, m), 7.63(1H, d, J=2.2Hz), 7.29(1H, dd, J=8.0, 4.7Hz), 4.62(1H, t, J=5.0Hz), 4.25(2H, t, J=6.4Hz), 3.90(2H, s), 3.69-3.58(2H, m), 2.03-1.90(2H, m)
실시예 290. 2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-9-트리플루오로메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온 염산염의 합성
실시예 278에 준하여, 실시예 289에서 얻어진 화합물(60 mg)로부터 표제 화합물(57 mg; 89%)을 얻었다.
융점: 185.6-189.3℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3429, 1651, 1574, 1470, 1346, 1319, 1119
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.36(1H, s), 8.88(1H, s), 8.67(1H, d, J=5.5Hz), 8.58(1H, s), 8.54(1H, d, J=7.7Hz), 8.41(1H, d, J=2.0Hz), 8.40-8.32(1H, m), 7.89-7.75(2H, m), 7.63(1H, d, J=2.0Hz), 4.25(2H, t, J=6.2Hz), 4.04(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.2Hz), 2.04-1.89(2H, m)
실시예 291. 2-(3-히드록시프로필옥시)-5-(3-피리딜메틸)-9-트리플루오로메틸-4H-피리도[3,2,1-jk]카르바졸-4-온메탄술폰산염의 합성
실시예 279에 준하여, 실시예 289에서 얻어진 화합물(600 mg)로부터 표제 화합물(683 mg; 94%)을 얻었다.
융점: 204.2-211.1℃
IR 스펙트럼(KBr 정제) ν cm-1: 3401, 1620, 1574, 1471, 1319, 1207, 1057
NMR 스펙트럼(*DMSO-d6) δ ppm: 9.36(1H, s), 8.90(1H, s), 8.75-8.64(1H, m), 8.57(1H, s), 8.54(1H, d, J=7.9Hz), 8.46-8.37(2H, m), 7.92-7.77(2H, m), 7.62(1H, d, J=2.2Hz), 4.25(2H, t, J=6.6Hz), 4.05(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.2Hz), 2.30(3H, s), 2.01-1.90(2H, m)
표 4에는 실시예에 기재된 각 방법에 준하여 합성된 화합물의 실시예 번호를 나타낸다.
| 실시예 1의 공정 1에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 185, 실시예 188, 실시예 252, 실시예 255 |
| 실시예 1의 공정 4에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 127, 실시예 128, 실시예 129, 실시예 130, 실시예 131, 실시예 133, 실시예 135, 실시예 136, 실시예 137, 실시예 138, 실시예 139, 실시예 140, 실시예 141, 실시예 142, 실시예 143, 실시예 144 |
| 실시예 2에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 132, 실시예 155, 실시예 186, 실시예 204, 실시예 211, 실시예 217, 실시예 225, 실시예 233, 실시예 236, 실시예 244, 실시예 249, 실시예 258, 실시예 269 |
| 실시예 3에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 10, 실시예 12, 실시예 13, 실시예 159 |
| 실시예 5에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 157, 실시예 206, 실시예 219, 실시예 227, 실시예 245, 실시예 250, 실시예 254 |
| 실시예 6에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 9, 실시예 11, 실시예 134, 실시예 158, 실시예 160 |
| 실시예 14에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 15, 실시예 16 |
| 실시예 18에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 19, 실시예 20, 실시예 21, 실시예 23, 실시예 251 |
| 실시예 26에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 27, 실시예 28, 실시예 29, 실시예 30, 실시예 31 |
| 실시예 34에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 35, 실시예 36, 실시예 37 |
| 실시예 38에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 156, 실시예 205, 실시예 212, 실시예 218, 실시예 226, 실시예 234, 실시예 237, 실시예 259 |
| 실시예 39에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 40, 실시예 42 |
| 실시예 44에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 45 |
| 실시예 48에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 152 |
| 실시예 49에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 162 |
| 실시예 52에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 164 |
| 실시예 53에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 165 |
| 실시예 56에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 163, 실시예 183, 실시예 209, 실시예 215, 실시예 222, 실시예 230, 실시예 241 |
| 실시예 58에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 169, 실시예 187, 실시예 200, 실시예 207, 실시예 213, 실시예 220, 실시예 228, 실시예 239 |
| 실시예 59에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 170, 실시예 189, 실시예 208, 실시예 214, 실시예 221, 실시예 229, 실시예 240, 실시예 247, 실시예 261, 실시예 263 |
| 실시예 62에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 223, 실시예 231 |
| 실시예 64에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 65, 실시예 66, 실시예 67, 실시예 68, 실시예 69, 실시예 76, 실시예 77, 실시예 78 |
| 실시예 70에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 72 |
| 실시예 79에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 80, 실시예 81 |
| 실시예 84에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 87, 실시예 90, 실시예 92, 실시예 94, 실시예 196, 실시예 260 |
| 실시예 85에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 88, 실시예 91, 실시예 93, 실시예 96 |
| 실시예 86에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 89 |
| 실시예 95에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 153, 실시예 166, 실시예 191, 실시예 192 |
| 실시예 96에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 167 |
| 실시예 97에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 168 |
| 실시예 105에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 106, 실시예 111 |
| 실시예 115에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 118, 실시예 120 |
| 실시예 171의 공정 4에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 180 |
| 실시예 179에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 181, 실시예 182 |
| 실시예 195에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 197, 실시예 201 |
| 실시예 198에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 202 |
| 실시예 238에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 242 |
| 실시예 243의 공정 3에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 246 |
| 실시예 253에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 256 |
| 실시예 257의 공정 1에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 262 |
| 실시예 264에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 275 |
| 실시예 265의 공정 3에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 266, 실시예 267, 실시예 268, 실시예 270 |
| 실시예 276의 공정 4에 준하여 합성된 화합물 | 실시예 277 |
실시예 1 내지 277의 화합물의 물성 데이터를 표 5에 제시하며, 실시예 1 내지 277의 화합물 및 실시예 279 내지 291의 구조식을 표 6 내지 표 17에 제시하였다. 또한, 실시예 278, 및 실시예 중의 중간체 구조는 도면에 도시하였다.
다음에, 본 발명의 화합물을 함유하는 제제예를 제시하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
(제제예 1 정제)
실시예 3의 화합물 100 g
유당 350 g
감자 전분 120 g
폴리비닐알코올 15 g
스테아린산마그네슘 15 g
상기 성분을 칭량한 후, 실시예 3의 화합물, 유당, 감자 전분을 균일하게 혼합한다. 이 혼합물에 폴리비닐알코올의 수용액을 가해, 습식 과립 조립법에 의해 과립을 조제한다. 이 과립을 건조시키고, 스테아린산마그네슘을 혼합한 후, 압축 타정하여 중량 300 mg의 정제로 한다.
(제제예 2 캅셀제)
실시예 50의 화합물 50 g
유당 435 g
스테아린산마그네슘 15 g
상기 성분을 칭량한 후, 균일하게 혼합한다. 혼합물을 캅셀 봉입기에서 적당한 하드 캅셀에 중량 300 mg씩 충진하고, 캅셀제로 한다.
(제제예 3 주사제)
실시예 105의 화합물 2 g
프로필렌글리콜 200 g
주사용 증류수 적량
상기 성분을 칭량한 후, 실시예 105의 화합물을 프로필렌글리콜에 용해시킨다. 주사용 멸균수를 가해 전량을 1,000 ml로 하고, 여과멸균 후 10 ml 앰플에 5 ml씩 분리 주입하고, 용봉(熔封)하여 주사제로 한다.
(제제예 4 좌제)
실시예 110의 화합물 100 g
폴리에틸렌글리콜 1500 180 g
폴리에틸렌글리콜 4000 720 g
실시예 110의 화합물을 막자 사발에서 충분히 연마하여 미세한 분말로 한 후, 용융법에 따라 1 g씩 좌제로 한다.
(제제예 5 산제)
실시예 51의 화합물 200 g
유당 790 g
스테아린산마그네슘 10 g
상기 성분을 각각 칭량한 후, 균일하게 혼합하여, 20% 산제로 한다.
본 발명의 피리도카르바졸 골격을 가진 화합물은 매우 높은 PDE 타이프 V 효소 저해 선택성을 가지고 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 동물 모델의 시험에서 유효성을 나타내며, 또한 독성은 극히 낮으며, 부작용도 적기 때문에, 임상 또는 동물에 있어서 의약으로서 유용하며, 특히 폐고혈압증, 허혈성 심질환, 또는 cGMP-PDE 저해작용이 유효한 질환의 예방 및/또는 치료효과를 얻는 것이 기대된다.
또한, 본 발명의 의약 조성물은 폐고혈압증, 허혈성 심질환 및 cGMP-PDE 저해작용이 유효한 질환의 치료 또는 예방에 유효하다. 폐고혈압증이란 폐고혈압을 나타내는 다양한 질환의 총칭이며, 만성기관지염, 말초 기도병변, 폐기종, 기관지확장증, 사르코이도시스, 폐결핵 후유증, 미만성 간질성 폐염, 미만성 세기관지염, 천식, 폐섬유증, 교원병, 폐혈전 색전증, 폐정맥 폐색증, 폐혈관염 및 원발성 폐고혈압증 등 및 이와 같이 진행된 폐성심과 같은 질환을 들 수 있다. 폐고혈압을 나타내는 환자는 폐혈관 폐색에 의해, 폐순환장해를 일으키며, 청색증, 호흡곤란을 발생시킨다. 동계·흉통을 보이는 일도 많으며 기침이나 해소도 많다. 본 발명의 의약 조성물은 상기와 같은 각종 증상에 유효하다. 또한, 허혈성 심질환이란 여기서는 각종 원인에 의한 심장에서 순환장해에 의해 생기는 질환의 총칭이며, 노작성 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 이형 협심증, 급성 십부전, 만성 심부전, 심장 부종, 부정맥 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은 현저하게 cGMP를 증가시키므로, 동맥경화증, PTCA 후의 재협착 등, 혈전증(혈관벽의 외상, 동맥경화, 혈관염, 혈소판 응집 등에 의해 생기는 혈전증) 등에도 사용될 수 있다. 또한, cGMP-PDE 저해작용이 유효한 질환으로서 상기외에 cGMP의 증가가 유효하다고 생각되는, 천식, 만성 폐색성 폐질환(기관지염·페기종), 사구체신염·당뇨병성 신증을 포함한 사구체 질환, 신부전, 신염 부종, 비뇨기·생식기계의 질환(예를들어, 전립선 비대, 발기 부전 및 실금증), 말초 순환 장해, 말초 혈관 질환, 뇌순환 장해(뇌경색 등), 뇌기능 장해, 치매, 알레르기 질환(아토비성 피부염, 알레르기성 비염), 고혈압증 등에도 사용될 수 있다. 특히, 천식, 만성 폐색성 폐질환(기관지염·폐기종), 사구체 신염·당뇨병성 신증을 포함한 사구체 질환, 신부전, 신염부종, 비뇨기·생식기계의 질환(예를들어, 전립선 비대, 발기부전 및 실금증)에 사용될 수 있다. 신부전이란 다양한 원인에 기초하여 신기능저하 즉 사구체 여과량(GFR)의 저하에 의한 병태 및 임상 제증상이다. 또한, 만성 신부전이란 일부의 사구체가 경화상을 나타내지만, 장해가 적은 사구체에도 경화가 진행되는 것이며 신부전이 진행되는 것으로 생각되고 있다. 그 결과, 각종 배설물질의 체내 축적이 진행되며, 소위 요독증이 생긴다. 또한, 농축능의 장해에 의한 다뇨, 야간뇨도 확인된다. 신부전시에는 부적당한 Na, tn 부하가 있다면 GFR 감소를 위해 충분한 대상이 될 수 없으며, 부종, 폐수종, 울혈성 심부전, 고혈압 등이 보인다. 본 발명의 의약 조성물은 상기와 같은 각종 증상에도 유효하다.
본 발명의 제조방법을 이용하면, 매우 높은 효소 저해 선택성을 가지는 PDE 타이프 V 저해작용이 발휘되는 피리도카르바졸 골격을 가지는 화합물을 제조할 수 있다.
Claims (9)
- 다음 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염:[화학식 I]상기식에서,R1은 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복실기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로페닐기, 2-히드록시펜틸옥시기, 2,2-디에톡시에톡시기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알카노일옥시기, 페닐기 또는 피리딜기로 치환된 카르보닐옥시기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기 중에서 임의로 선택되는 기로 일치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 다음 화학식 XXI의 기이며:[화학식 XXI]-O-(CH2)n-Z여기서, Z는 수소원자, 카르복실기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기, 탄소원자수 1 내지 6개인 알콕시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알카노일기, 1개의 카르복실기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 피페리디닐카르보닐기, 모르폴릴카르보닐기, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 페닐기, 히드록시메틸기·아세톡시메틸기·탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 1 치환될 수 있는 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기, 푸릴기, 티엔일기, 옥사디아졸일기, 4-메톡시페녹시기를 나타내며, n은 1 내지 6을 나타내고;R2는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 4-모르폴릴아세틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일옥시기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기 중에서 임의로 선택되는 기로 1 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 1개의 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며;R3는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며;R4는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 카르복실기, 페녹시기, 아닐리노기, N-메틸아닐리노기, 4-모르폴릴카르보닐기, 탄소원자수 3 내지 6개인 환상 알킬기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기, 할로겐원자·수산기·메르캅토기·탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기 또는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기로 페닐 부분에 1 내지 2 치환될 수 있는 벤질기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜메틸기, 모르폴릴메틸기, 트리아졸일메틸기, 푸릴메틸기, 티엔일메틸기, 피리미딘일메틸기, 피라진일메틸기, 피롤일메틸기, 이미다졸일메틸기, 퀴놀릴메틸기, 인돌일메틸기,나프틸메틸기, 벤조일기, α-히드록시벤질기, 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기이며;R5는 수소원자 또는 메틸기이며;R1, R2, R3및 R5가 동시에 수소원자일 때는 R4는 수소원자, 벤질기, 4-디에틸아미노벤질기 또는 푸릴메틸기가 아니다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1의 치환위치가 2 위이며, R2의 치환위치가 9 또는 10 위이며, R2는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 트리플루오로메틸기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며, R3가 수소원자인 화합물, 또는 그의 염
- 제 1 또는 2 항에 있어서, 상기 R4가 수소원자, 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기, 피리미딘일메틸기, 메틸기로 치환될 수 있는 피리딜메틸기인 화합물, 또는 그의 염.
- 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1의 치환위치가 2 위이며, R1은 수산기, 또는 다음 화학식 XXI이며:[화학식 XXI]-O-(CH2)n-Z여기서, Z는 수소원자, 카르복실기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알카노일기, 수산기, 페닐기, 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기를 나타내며, n은 1 내지 4를 나타내며;R2는 치환위치가 9 위의 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기이며; R3는 수소원자이며; R4는 메틸기, 피리미딘일메틸기 또는 피리딜메틸기이며; R5는 수소원자인 화합물, 또는 그의 염.
- 다음 화학식 IV로 표시되는 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 합성을 위해 유용한 화합물 또는 그의 염:[화학식 IV]상기식에서,R5는 수소원자 또는 메틸기이며,R6는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복실기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로펜일기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 4-메톡시페녹시기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 6개인 직쇄 알콕시기를 나타내며;R7은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며;R8은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며;R10은 수소원자, 할로겐원자, 페녹시기, α-히드록시벤질기, 아닐리노기, N-메틸아닐리노기, 메틸기, 또는 할로겐메틸기를 나타내며, 또한 R5, R6, R10이 동시에 수소이며, R7, R8의 어느 한쪽이 수소원자인 경우, 다른 쪽이 수소원자 또는 염소원자가 아니다.
- 다음 화학식 IV으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 필요에 따라 염기성 조건하에, 다음 화학식 XIX로 표시되는 알데히드 유도체와 반응시킨 후, 탈수에 의해 생성된 엔온의 이중결합을 환내에서 이성화시킨 화합물 또는 그대로의 화합물에 산화반응을 수행하거나, 페놀, 아닐린, N-메틸아닐린, 트리아졸, 이미다졸, 모르폴린 등과 반응시킨 후, 산화반응을 수행하거나, 또는 산화반응에 의해 얻어진 다음 화학식 XXII로 표시되는 화합물로 유도하거나, 적당한 치환기 변환을 수행하거나, 필요에 따라 R6의 탈보호를 수행하고, 다음 화학식 XX으로 표시되는 반응성 할로겐 유도체와 반응시켜 다음 화학식 XXIII로 표시되는 화합물을 얻고, 적당한 치환기 변환을 수행하거나, 상기 화학식 XXII로 표시되는 화합물로부터 적당한 치환기 변환을 수행하고, 다음 화학식 XXIV로 표시되는 화합물을 얻고 필요에 따라 R6의 탈보호를 수행하고, 상기 화학식 XX로 표시되는 반응성 할로겐 유도체와 반응시킴으로써, 다음 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염을 제조하는 방법:[화학식 I][화학식 IV][화학식 XIX]R12-CHO[화학식 XX]R13-X[화학식 XXII][화학식 XXIII][화학식 XXIV]상기식에서,R1, R2, R3, 및 R4는 상기에 정의된 의미를 나타내며,R5는 수소원자 또는 메틸기이며,R6는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복실기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로펜일기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 4-메톡시페녹시기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 6개인 직쇄 알콕시기를 나타내며;R7은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며;R8은 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 나타내며;R10은 수소원자, 할로겐원자, 페녹시기, α-히드록시벤질기, 아닐리노기, N-메틸아닐리노기, 메틸기, 또는 할로게노메틸기를 나타내며,R12는 수소원자, 메틸기, 탄소원자수 3 내지 6개인 환상 알킬기, 할로겐원자·수산기·메르캅토기·탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2개인 알킬티오기·탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기 또는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기로 1 내지 2 치환될 수 있는 페닐기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜기, 모르폴릴기, 트리아졸일기, 푸릴기, 티엔일기, 피리미딘일기, 피라진일기, 피롤릴기, 이미다졸일기, 퀴놀일기, 인돌일기, 나프틸기를 나타내며;R13은 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 3-카르복시-1-프로펜일기, 2,2-디에톡시에틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 페닐기 또는 피리딜기로 치환된 카르보닐기, 또는 기 -(CH2)n-Z를 나타내며;여기서, Z는 수소원자, 카르복실기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기, 탄소원자수 1 내지 6개인 알콕시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알칸오일기, 1개의 카르복실기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 피페리딘일카르보닐기, 모르폴일카르보닐기, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 페닐기, 히드록시메틸기·아세톡시메틸기·탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 1 치환될 수 있는 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기, 푸릴기, 티엔일기, 옥사디아졸일기, 4-메톡시페녹시기이며,n은 1 내지 6을 나타낸다.
- 다음 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 폐고혈압증의 예방제 또는 치료제:[화학식 I]상기식에서,R1은 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 보호될 수 있는 카르복실기, 보호될 수 있는 카르복시메틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기, 카르바모일기, 아세틸아미노기, 3-카르복시-1-프로페닐기, 2-히드록시펜틸옥시기, 2,2-디에톡시에톡시기, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알카노일옥시기, 페닐기 또는 피리딜기로 치환된 카르보닐옥시기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 아미노기, 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기 중에서 임의로 선택되는 기로 일치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 다음 화학식 XXI의 기이며:[화학식 XXI]-O-(CH2)n-Z여기서, Z는 수소원자, 카르복실기, 1개의 수산기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기, 탄소원자수 1 내지 6개인 알콕시카르보닐기, 히드록시메틸기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기로 1 또는 2 치환될 수 있는 카르바모일기, 1개의 수산기 또는 메르캅토기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 알카노일기, 1개의 카르복실기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 피페리디닐카르보닐기, 모르폴릴카르보닐기, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 페닐기, 히드록시메틸기·아세톡시메틸기·탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기로 1 치환될 수 있는 피리딜기, 피라진일기, 피리미딘일기, 푸릴기, 티엔일기, 옥사디아졸일기, 4-메톡시페녹시기를 나타내며, n은 1 내지 6을 나타내고;R2는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 보호될 수 있는 메르캅토기, 보호될 수 있는 아미노기, 시아노기, 니트로기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 보호될 수 있는 카르복실기, 4-모르폴릴아세틸기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일옥시기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알칸오일기, 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 수산기·카르복실기·페닐기 또는 피리딜기 중에서 임의로 선택되는 기로 1 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 3개인 알킬티오기, 또는 1개의 탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며;R3는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 수산기, 또는 탄소원자수 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며;R4는 수소원자, 할로겐원자, 보호될 수 있는 카르복실기, 페녹시기, 아닐리노기, N-메틸아닐리노기, 4-모르폴릴카르보닐기, 탄소원자수 3 내지 6개인 환상 알킬기로 치환될 수 있는 탄소원자수 1 또는 2개인 알킬기, 할로겐원자·수산기·메르캅토기·탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시기·탄소원자수 1 내지 4개인 알콕시카르보닐기·아세틸아미노기·카르복실기 또는 아미노기 중에서 임의로 선택되는 기로 페닐 부분에 1 내지 2 치환될 수 있는 벤질기, 탄소원자수 1 내지 4개인 알킬기로 치환될 수 있는 피리딜메틸기, 모르폴릴메틸기, 트리아졸일메틸기, 푸릴메틸기, 티엔일메틸기, 피리미딘일메틸기, 피라진일메틸기, 피롤일메틸기, 이미다졸일메틸기, 퀴놀릴메틸기, 인돌일메틸기,나프틸메틸기, 벤조일기, α-히드록시벤질기, 또는 탄소원자수 1 또는 2개인 알콕시카르보닐기이며;R5는 수소원자 또는 메틸기이며;R1, R2, R3및 R5가 동시에 수소원자일 때는 R4는 수소원자, 벤질기, 4-디에틸아미노벤질기 또는 푸릴메틸기가 아니다.
- 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 사이클릭 GMP-포스포디에스테라제 저해작용이 유효한 질환의 예방제 또는 치료제.
- 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
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