WO2002020058A1

WO2002020058A1 - Preparations administrees par voie orale

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Publication number: WO2002020058A1
Application number: PCT/JP2001/007718
Authority: WO
Inventors: Hideki Murakami; Shoji Takebe
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 2000-09-06
Filing date: 2001-09-06
Publication date: 2002-03-14
Also published as: ATE552013T1; KR100610131B1; EP1316316B1; MXPA03001958A; EP1316316A1; CA2420461C; ES2381862T3; KR20030029921A; JP4588973B2; NZ524572A; AU8444401A; US20030195220A1; CN1264574C; US7501409B2; EP1316316A4; CA2420461A1; HK1052879A1; CN1462193A; AU2001284444B2

Description

明細書経口投与用製剤技術分野

本発明は、薬効発現を改良した c GMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害薬含有経口投与用製剤、さらに詳しくは、中性およぴァルカリ性領域で溶解性が低下する c GMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物を含有する製剤において、酸性物質を配合することにより、服用後速や力 4こ薬効を発現し得る c GMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害薬含有経口投与用製剤に関する。背景技術

勃起機能不全症の潜在的患者は加齢と共に増加し、今後の高齢化社会到来を控え、その治療による患者のクオリティ 'ォブ 'ライフ（QOL)向上の重要性が注目されており、その治療薬として、サイクリック GMP(cGMP)特異的ホスホジエステラーゼ（PDE)阻害薬、とりわけ、 PDE— V阻害薬が使用されている。勃起機能不全症患者の治療薬は、要求に応じて性的応答を調節するため、服用後速やかな薬効発現が期待されるが、 PDE— V阻害薬の中には、中性およびァルカリ性領域において、酸性領域に比べて著しく溶解度が低下する薬物も知られており、例えば、シルデナフィル'クェン酸塩の p H 1， 2における溶解度は 2.

5 SmgZmlであるにもかかわらず、 pH6.8での溶解度は僅か 0.1 lmg /m 1であることが知られている（WOO 0/20033公報、第 4頁)。

このため、そのような PDE—V阻害薬を摂食後に投与する場合や無酸症の患者に投与する場合には、消化管内で PDE— VP且害薬が充分に溶解せず、その結果、薬効発現の遅延、バイオアベイラビリティ一（BA)の低下を引き起こすこととなる。例えば、シルデナフィル'クェン酸塩の速放型錠剤であるバイアグラ錠でも、薬効発現を希望する約 1時間前に服用する必要があるとされている（WO 00/24383公報、第 2頁)。

PDE— V阻害薬含有経口投与用製剤としては、シルデナフィル'クェン酸塩、結合性崩壊剤を含む混合物を湿式造粒し、これを圧縮成型してなる口腔内速溶解型錠剤 (特開平 10— 298062)、シルデナフィル■クェン酸塩を含有する核に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのインナーコーティング層、オイドラギット E 100 (胃溶性高分子）のアウターコーティング層を設けた味マスク被覆顆粒剤 (WO98Z30209)などが知られているが、これらは錠剤の崩壌性向上や苦味の隠蔽を目的としたものであり、 PDE— V阻害薬自身の溶解性を改善したものではない。

WOOOZ20033には、 PDE— V阻害薬の溶解性が改善された製剤として、 P D E _ V阻害薬（シルデナフィル、フタラジン誘導体など）と糖類を混合し、溶媒で練合後、圧縮成型してなる口腔內速崩壌性錠剤が記載されているが、期待する程の速やかな薬効発現は得られていない。発明の開示

上記のような現状に鑑み、本発明者らは、中性およびアルカリ性領域で溶解性が低下する cGMP PDE阻害薬を有効成分とする製剤であって、無酸症の患者や摂食後すぐに服用を望む者に用いた場合でも速やかに薬効の発現が達成される新しい経口投与用製剤を得るべく研究を重ねた結果、本発明を完成するに至つ

'し。

すなわち、本発明は、中性およびアルカリ性領域で溶解性が低下する cGMP PDE阻害薬を有効成分とする製剤において、酸性物質、所望によりさらに炭酸塩、を配合することを特徴とする、経口投与後速やかに薬効を奏し得る新しい経口投与用製剤を提供するものである。図面の簡単な説明

第 1図は実施例 1〜 6および比較例 1の製剤についての溶出試験結果を示すグラフである。

第 2図は実施例 7および 8の製剤についての溶出試験結果を示すグラフである。発明を実施するための最良の形態本発明の経口投与用製剤において有効成分として含有される薬物としては、中性およびアル力リ性領域で溶解性が低下する c GMP特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物 (以下、単に「PDE_VP且害薬」という）はいずれも含まれる。中性およびアル力リ性領域とは、 p H 4以上、通常 pH5〜10の範囲を意味し、中性およびアル力リ性域で溶解性が低下するとは、例えば！) H 6.8 における溶解度が pHl.2における溶解度の lZl 0以下、好ましくは 1/1 5以下、さらに好ましくは 1/20以下になることを意味する。このような PD E— V阻害薬としては、具体的には、例えば、特表平 9一 512835、特表平 9— 503996、特開 2000— 128883、特開 2000— 128884、特表平 1 1— 505236、特表平 11— 505539、特表 2000-507 256、特表 2000— 503996、特開 2000— 95759、特開平 10 — 298164、特開 2000— 72675、特開 2000— 7275 1、特開平 9一 124648、特開平 8— 231545、特開平 8— 231546、特開平 8— 253457、特表平 11— 503445、 WO 97/45427、特表平 1 1— 509221、特表平 11— 509517、特表平 11— 509535、 WOO 0/20033, WOO 0/39099, WOO 1/19802等に記載の P D E— V阻害薬が挙がられる。

好ましい PDE— V阻害薬は、下記一般式（I)：

(式中、環 Aは置換されていてもよい含窒素複素環式基、 R¹は置換されていてもよい低級アルキル基、式： _NH— Q— R³ (式中、 R³は置換されていてもよい含窒素複素環式基、 Qは低級アルキレン基または単結合を表す）で示される基または式：一NH— R⁴ (式中、 R⁴は置換されていてもよいシクロアルキル基を表す)で示される基、 R ²は置換されていてもよいァリール基、 Yおよび Zは一方が式： =CH—であり、他方が式： =N—を表す）

で示される芳香族含窒素六員環化合物またはその薬理的に許容しうる塩である上記一般式（ I )における環 Aで示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基としては、 5〜1 0員単環式もしくは二環式含窒素複素環式基、より具体的には、 5〜6員の単環式含窒素複素環式基および 8〜1 0 員の二環式含窒素複素環式基があげられ、さらに具体的には、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピぺリジル基等の 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基、 1 H— 2， 3—ジヒドロピロ口 [ 3 , 4— b ] ピリジン一 2 Tル基、 5 , 6 , 7 , 8—テトラヒドロイミダゾ [ 1 , 2— a ] ピラジン一 7—ィル基、 5， 6， 7 , 8— テトラヒドロ一 1， 7—ナフチリジン一 7—ィル基等の前記 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基に 5〜 6員の芳香族単環式含窒素複素環が縮合した二環式含窒素複素環式基が挙げられる。

R ³で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基としては、 5〜 6員の単環式含窒素複素環式基があげられ、具体的には、モルホリニル基等の 5〜 6員の非芳香族単環式含窒素複素環式基ゃピリミジニル基、ピリダジエル基、ピリジル基等の 5〜 6員の芳香族単環式含窒素複素環式基が挙げられる。

環 Aおよび R ³で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基としては、例えば、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、ホルミル基、ォキソ基等が挙げられる。

R ²で示される「置換されていてもよいァリール基」におけるァリール基としては、 5〜： L 0員単環もしくは二環式芳香族炭化水素基があげられ、具体的には、フエュノレ基、ナフチル基等があげられる。

R ²で示される「置換されていてもよいァリール基」の置換基としては、例えば、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シァノ基等があげられる。

R ¹で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」および R ⁴で示される「置換されていてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、低級アルコキシ基、水酸基、モルホリニル基等があげられる。

本明細書を通じて、低級アルキル基とは、メチル、ェチル、プロピル、イソプ口ピル、プチル、イソブチル、 t e r t—プチル等の炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルォキシ、プチルォキシ、イソプチルォキシ、 t e r t— プチルォキシ等の炭素数 1〜 6の直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等の炭素数 3〜 8のシクロアルキルを意味する。低級ァノレキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン等の炭素数 1〜6の直鎖または分岐鎖アルキレン基を意味する。

本発明の経口投与用製剤は遊離体の薬物でも適用できるため、酸付加塩にすると、安定性、操作性等の点で都合が悪くなるような薬物も好都合に用いることができる。

本発明で用いられる PDE— V阻害薬としては、特に好ましい具体例としては、下記の化合物が挙げられる。

(S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1_ピロリジェノレ）一 4一（3—クロロー 4 —メトキシベンジノレアミノ）一 5— [N— (2—ピリミジ-ノレメチル）力ルバモイル] ピリミジン

2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル）一 4一（3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）一 5— [N—（2—ピリミジニルメチル）力ルバモイル] ピリミジン

2—（5, 6, 7, 8—テトラヒドロ _ 1， 7—ナフチリジン一 7—ィル）一4一（3 —クロロー 4ーメトキシペンジノレアミノ）一 5 _ [N—（2—モルホリノエチル）力ルバモイル] ピリミジン

( S)— 2— ( 2—ヒドロキシメチル一 1—ピロリジニノレ）一 4— (3—クロ口一 4 —メトキシベンジルァミノ）一 5— [N_(5—ピリミジニルメチル）カノレバモイル] ピリミジン

(S)— 2—（2—ヒドロキシメチル一1—ピロリジェノレ）ー4一（3—クロ口一 4

—メトキシベンジルァミノ）ー5— [N_(l， 3， 5—トリメチル _4—ビラゾリル）カノレバモイノレ]ピリミジン

薬物の配合量は、所望の薬効を奏する量であって、薬物の種類によっても異なる力通常、製剤全重量に基づいて、 0. 1〜99重量％、好ましくは 1〜50 重量％の範囲である。

本発明の経口投与用製剤に配合される酸性物質は、水に溶解したときに; p H 4. 0以下を示し、有効成分である薬物の薬効を阻害しない物質であれば、いずれの物質も含まれるが、好ましくは有機酸、具体的には、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸またはァスパラギン酸が挙げられ、これら有機酸は単独で、または 2種以上を組合せて用いられる。特に好ましい酸性物質はフマル酸である。

製剤中の薬物と酸性物質との配合割合は、薬物および酸性物質の種類によっても若干異なるが、通常、 1 : 0. 0 5〜1 : 3 0 (薬物：酸性物質、重量比、以下同じ）、好ましくは 1 ： 0. 2 5〜1 ： 3の範囲である。なお、薬物が遊離体の場合は、酸付加塩などの塩の形態で用いる場合よりも酸性物質配合量は高くなる。本発明の経口投与用製剤には、上記酸性物質に加えて、所望により、炭酸塩を配合することができ、それによつて消化管内における薬物の溶出がさらに改善されると共に、錠剤とする場合に打錠性が向上し、製剤効率が高められる。

用いられる炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリゥムなどの炭酸アルカリ金属塩、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシゥムなどの炭酸アル力リ土類金属塩が挙げられ、これらの 1種または 2 種以上が用いられる。これらの炭酸塩のうち、特に好ましいものは炭酸カルシゥムである。

炭酸塩の配合量は製剤全重量に基づいて、 1 0重量％以下、好ましくは、 5重量％以下、とりわけ好ましくは、 3重量％以下である。

本発明の経口投与用製剤には、通常医薬用固形製剤に用いられる製剤用添加剤が用いられる。それらの添加剤としては、例えば、乳糖、白糖、マンェトール、キシリトーノレ、エリスリトール、ソルビトーノレ、マノレチトール、クェン酸カノレシゥム、リン酸カルシウム、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの賦形斉 ; トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファ化デンプン、カルポキシメチルセルロースカルシゥム、カルポキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、ポリエチレングリコール、デキストリン、アルファ一化デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケィ酸、含水二酸化ケイ素などの滑沢剤；リン脂質、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステノレ、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活 †生剤；オレンジ油、ウイキヨゥ油、ケィヒ油、チヨウジ油、テレビン油、ハツ力油、ユーカリ油などの香料；食用赤色 2号、 3号、食用黄色 4号、 5号、食用緑色 3号、食用青色 1号、 2号、これらのアルミェゥムレーキ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの着色剤；サッカリン、アスパルテームなどの甘味剤；シクロデキストリン、アルギニン、リジン、トリスァミノメタンなどの溶解補助剤等が挙げられる。

本発明の経口投与用製剤としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の通常の医薬用固形製剤が含まれるが、生産性、服用性、苦味隠蔽効果などの点から錠剤が好ましく、とりわけ薬物と酸性物質を別々の顆粒として含む錠剤が好ましい。これらの固形製剤は、摩損防止、苦味隠蔽、安定性向上などを目的として、糖衣、フィルムコーティングなどにより被覆されていてもよいが、薬物の溶出に悪影響を与えないためには、特に不都合がなければ、非被覆であることが好ましい。本発明の製剤は、 c GM P特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する薬物を含むため、陰茎勃起不全、肺高血圧症、糖尿病性胃不全麻痺、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、慢性および急性心不全、女性性機能不全、前立腺肥大、喘息、下痢、便秘、ァカラシァなどの予防 ·治療に適用でき、とりわけ陰茎勃起不全の予防'治療に有用である。

本発明の好ましい経口投与用製剤の具体例としては下記の組成からなるものが挙げられる。

( 1 ) ( S )— 2—（2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニル）一 4 _ ( 3—クロ口 — 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5— [N—（2—ピリミジニノレメチル）力ルバモイル] ピリミジンおよびフマル酸を含有する錠剤； (2) (S)— 2—（2—ヒドロキシメチノレ一 1一ピロリジエル）_ 4一（3—クロ口 _ 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5_ [N— (2—ピリミジニノレメチル）力ルバモイル] ピリミジン、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤；

(3) 2— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1, 7—ナフチリジン一 7—ィル）一4一 (3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）一 5— [N—（2—モルホリノェチル)力ルバモイル] ピリミジンおょぴフマル酸を含有する錠剤；

(4) 2—（5， 6， 7， 8—テトラヒドロー 1， 7—ナフチリジン _ 7—ィル）一4一 (3—クロ口一 4—メトキシベンジノレァミノ）ー 5 _ [N— (2—モルホリノェチル)力ルバモイル] ピリミジン、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤；

(5) (S)— 2— (2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニル）一 4一（3—クロ口 —4—メトキシペンジノレアミノ）一 5— [N—（1， 3, 5-トリメチルー 4—ビラゾリル)力ルバモイル] ピリミジンぉょぴフマル酸を含有する錠剤；

(6) (S)— 2— (2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジュル）一 4一（3—クロ口 _ 4ーメトキシペンジノレアミノ）一 5— [N—(l, 3， 5_トリメチル一 4—ビラゾリル)力ルバモイル] ピリミジン、フマル酸および炭酸力ルシゥムを含有する錠剤；

本明の経口投与用製剤は医薬用固形製剤を調製するための通常の製剤方法にしたがって調製することができる。

散剤は、薬物に、酸性物質、所望により炭酸塩を配合し、これに必要に応じ各種製剤用添加剤を添加し、常法にしたがって混合する。

顆粒剤の調製には、湿式造粒、乾式造粒、レイヤリング造粒、カロ熱溶融造粒、含浸造粒等の既知の造粒法がいずれも使用できる。これらの造粒法を以下に概略説明する。

(i)湿式造粒法

薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、および各種製剤用添加剤を混合して得られる薬物混合物に、前記結合剤の水溶液を加え、攪拌造粒機、高速攪拌造粒機などを用いて攪拌、造粒する。別法として、上記薬物混合物に結合剤の水溶液を添加し混練した後、押出獄立機を用いて造粒、整粒する。さらに、他の方法として、上記薬物混合物に、流動層造粒機、転動攪拌流動層造粒機などを用い、流動下に結合剤の水溶液を噴霧して造粒する。

( i i )乾式造粒法

上記と同様にして薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、各種製剤用添加剤を混合して得られる薬物混合物を、ローラーコンパクタ一およびロールダラ二ユレ一ターなどを用いて造粒する。

( i i i )レイヤリング造粒法

遠心流動型造粒機などを用い、転動させた不活性な担体に結合剤の水溶液を噴霧しつつ上記と同様の薬物混合物を添加し、担体上に薬物混合物を付着させる。この方法で用いられる不活性な担体としては、糖類もしくは無機塩の結晶、例えば結晶乳糖、結晶セルロース、結晶塩化ナトリウム等、および球形造粒物、例えば結晶セルロースの球形造粒物（商品名：アビセル S P、旭化成製)、結晶セル口ースと乳糖の球形造粒物（商品名：ノンパレル N P— 5、同 N P— 7、フロイント産業製)、精製白糖の球形造粒物 (商品名：ノンパレルー 1 0 3、フロイント産業製)、乳糖とひ化デンプンの球形造粒物等などが挙げられる。

( i V )加熱溶融造粒法

ポリエチレンダリコール、油脂、ワックスなどのカロ熱により溶融する物質に、薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、および各種製剤用添加剤を混合して得られる加熱溶融物質を含む薬物混合物を、攪拌造粒機、高速攪拌造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で攪拌し、造粒する。別法として、遠心流動型造粒機などを用い、加熱溶融物質が溶融する温度下で転動させた不活性な担体に、上記加熱溶融物質を含む薬物混合物を添加して、担体上に薬物混合物を付着させる。不活性担体としては上記と同じものが使用されうる。

( V )含浸造粒法

適当な濃度の薬物、酸性物質等を含む溶液と多孔性の担体とを混合し、担体の気孔部中に薬物溶液を充分保持させた後、乾燥して溶媒を除去する。用いられる多孔性の担体としては、メタケイ酸ァゾレミン酸マグネシゥム（商品名：ノイシリン、富士化学工業製)、ケィ酸カルシウム（商品名：フローライト、エーザィ製）等が挙げられる。また、薬物、酸性物質等を溶力、す溶媒としては、水、エタノーノレ、メタノール等が挙げられる。

錠剤の調製には、前記のようにして調製される薬物混合物をそのまま圧縮成型する方法と、同薬物混合物を上記造粒方法により顆粒としたのち、必要に応じ崩壌剤、滑沢剤などを添加し、圧縮成型する方法が採用される。なお、炭酸塩を配合する場合は、崩壌剤、滑沢剤等の添加の際に同時に添加することが望ましい。また、所望により酸性物質をさらに添加することも可能である。

さらに、上記薬物混合物を顆粒にする方法において、薬物混合物として、薬物と各種製剤用添加剤のみを混合して得られる、酸性物質を含まない薬物混合物を用いて顆粒としたのち、酸性物質、必要に応じ炭酸塩、崩壊剤、滑沢剤を添加し、圧縮成型してもよい。この際、酸性物質も上記造粒方法により別途造粒し顆粒としたものを用いることにより、薬物と酸性物質を別々の顆粒として含む錠剤が得られる。

上記圧縮成型には、ロータリー打錠機、単発打錠機、複式打錠機等の一般に汎用される打錠機が用いられ、通常、 5 0〜4 0 0 0 k g Z c m ²程度の打錠圧で打錠される。

カプセル剤は、前記と同様にして薬物、酸性物質、所望により炭酸塩、各種製剤用添加剤を混合して得られる薬物混合物をそのまま硬カプセルに充填してもよく、また上記方法で調製した散剤、顆粒剤、錠剤を硬カプセルに充填してもよい。上記の製法により得られる各種製剤は、摩損防止、苦味隠蔽、安定性向上などを目的として、糖衣、フィルムコーティングなどの被覆を施すこともできる。被覆は、常法に従って容易に実施することができるが、被覆量は、薬物の溶出を損なわない程度の量に留めることが好ましい。

なお、本発明において好ましい P D E— V阻害薬である化合物（I )は、一般式 ( I I ) :

(但し、 X ¹はハロゲン原子、 R ⁵はカルボキシル基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物と一般式（I I I ) : R²-CH₂-NH₂ (I I I)

(但し、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物とを反応させ、得られる一般式（IV) ：

(但し、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物を酸化して一般式 (V)

CH₃SO_n γ _NH._CH2._R2

Ύ

γ、，人 COOR⁵

(但し、 nは 1または 2を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）で示されるメチルスルホニル（またはメチルスルフィニル）化合物とし、さらに般式 (V I)

(Ά N-H (VI)

(但し、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物またはその塩と反応させて一般式（V I I)

^M

(但し、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物としたのち、カルボキシル基の保護基 R ⁵を脱離して一般式 (V I I I) :

(但し、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物とし、さらに一般式（I X— a) ：

R^xl-H (I X— a)

(但し、 R¹¹は式：一 NH— Q— R³または一NH— R⁴で示される基を表す）で示される化合物と反応させることにより製造することができる。

また、化合物（I)は、化合物 (V I I I)をハロゲン化して一般式 (X) ：

(X)

(伹し、 X²はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物としたのち、化合物（I X— a)と反応させることによつても製造することができる。

なお、上記化合物（VI I)は、一般式 (X I) ：

(XI)

(但し、 X ³および X ⁴はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する）

で示されるジハロゲノ化合物を二酸ィヒ炭素で処理し、得られる一般式（X I I) ：

II 丫 (ΧΠ)

丫、

Z人、COOH

(伹し、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物のカルボキシル基を保護して一般式（X I I I) :

(但し、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物としたのち、化合物（I I I)と反応させて一般式 (X I V) ：

(XIV)

(但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される化合物とし、さらに化合物 (V I )と反応させることによつても製造す

, ることができる。

また、上記ィ匕合物（X I V)は、化合物 (V)を加水分解し、得られる一般式（X V) ：

(但し、記号は前記と同一意味を有する）

で示される化合物をハロゲン化することによつても製造することができる。

上記方法は以下のようにして実施することができる。

化合物（I 1 )と化合物（1 I I )との反応は、脱酸剤の存在下または非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、 N，N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基等を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムァミド、テトラヒドロフラン、トノレェン、酢酸ェチノレ、クロロホノレム、ジメトキシェタン、キシレン、ジメチルホルムァミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、一 1 0 °C〜室温、とりわけ 0で〜室温で好適に進行する。

化合物（ I V)を酸化してメチルスルホニル（またはメチルスルフィエル)化合物 (V)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、 m—クロ口過安息香酸、過酢酸等の過酸類、二酸化マンガン,過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、硝酸ァシル、四酸化二窒素、ハロゲン、 N—ハロゲン化合物、ヒドロペルォキシド、酢酸ョードベンゼン、次亜塩素酸 t—プチル、塩化スルフリル、ォキソン等の無機酸化剤を好適に用いることができる。溶媒としては、クロロホゾレム、塩化メチレン、ジクロロェタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、一 7 8 °C〜 5 0 °C、とりわけ一 1 0〜 1 0 °Cで好適に進行する。

化合物（V)と化合物（V I )またはその塩との反応は、脱酸剤の存在下もしくは非存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、 N， N- 口ピゾレエチノレアミン、 N—メチルモノレホリン、トリェチノレアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基等を好適に用いることができる。化合物（V I )の塩としては、ナトリゥム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジメチルスルホキシド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、 0〜1 5 0 °C、とりわけ室温〜 6 0 °Cで好適に進行する。化合物（V I I )のカルボキシル基の保護基 R ⁵を脱離して化合物（V I I I )を得るには、力ルポキシル基の保護基の種類に応じて通常用いられる方法 (加水分解、接触還元等）を適宜利用することができ、加水分解によりカルボキシル基の保護基を脱離する場合には、例えば、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、水またはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、 0〜 8 0 °C、とりわけ 5〜 6 0 °Cで好適に進行する。なお、カルボキシル基の保護基 R ⁵としては、低級アルキル基、ベンジル基等の通常一般的に用いられる力ルポキシル基の保護基を用いることができる。

化合物 (V I I I )と化合物（I X _ a )との反応は、縮合剤、塩基或いは活性化剤の存在下または非存在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤としては、ペプチド合成で一般的に用いられるジシクロへキシルカルポジイミド、 1 ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド、ジフエエルホスホリルアジド、ジェチルシアノホスホネート等を好適に用いることができる。塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基を、活性化剤としては、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール等を、それぞれ好適に用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチノレホノレムアミド、ァセトエトリル、ジメチルァセトアミド、酢酸ェチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。また、本反応は、活性化剤或いは塩基を添加することにより、好適に進行する。活性化剤としては、ヒドロキシベンゾトリァゾール等を、塩基としては、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン等を用いることができる。本反応は、一 30〜50°C、とりわけ一 10 〜10°Cで好適に進行する。

また、別法としての化合物（VI I I)を化合物（X)とした後、化合物（I X— a)を反応させる方法は、まず、該化合物 (VI I I)を、常法により、活性化剤の存在下または非存在下、ハロゲン化剤と反応させて化合物（X)とし、ついで化合物（I X_a)を反応させる。ィ匕合物（VI I I)とノヽロゲン化剤との反応は、溶媒中で実施することができる。ハロゲン化剤としては、例えば、チォユルク口リド、ォキザリルクロリド、五塩化リン等を好適に用いることができる。活性化剤としては、ジメチルホルムアミド等のアミド化合物を好適に用いることができる。溶媒としては、塩^ f匕メチレン、クロロホノレム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジォキサン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、 _30〜100°C、とりわけ一 5〜： L O °Cで好適に進行する。

引き続く、化合物（I X— a)との反応は、脱酸剤の存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸剤としては、 N，N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン等の有機塩基、水素化ナトリゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロ口ホルム、トメレエン、ベンゼン、ジォキサン、酢酸ェチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、 — 30〜100°C、とりわけ一 5〜 10 °Cで好適に進行する。

また、ジハロゲノ化合物（X I)を二酸化炭素で処理し、化合物（XI I)を得る反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、リチウムジィソプロピルァミド、リチウム 2 , 2， 6， 6—テトラメチルピペリジドなどの有機塩基のアルカリ金属塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本反応は、一 100°C〜一 30°C、とりわけ一 100°C〜一 70°Cで好適に進行する。

化合物（X I I)のカルボキシル基を保護して、ィ匕合物（X I I I)を得る反応は、常法により実施することができるが、例えば保護基が低級アルキル基の場合には、塩基および溶媒の存在下、アルキル化剤と反応させることにより実施することができる。アルキル化剤としては、ヨウ化メチルの如き低級アルキルノヽライドを好適に用いることができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウムの如き炭酸水素ァルカリ金属を、溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を好適に用いることができる。本反応は、 0°C〜10 0°C、とりわけ室温〜 70°Cで好適に進行する。

化合物（X I I I)に化合物（ I I I )を反応させ化合物（X I V)を得る反応は、化合物（I I)と化合物（I I I)との反応と同様に実施することができる。

化合物（X IV)に化合物 (VI)を反応させ化合物（V I I)を得る反応は、化合物（V)と化合物 (V I )との反応と同様に実施することができる。

また、化合物（V)を力 []水分解して化合物（XV)を得る反応は、塩基の存在下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム等のアルカリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、水またはメタノール、エタノーノレ、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチノレホノレムアミド、ジメチルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。本反応は、一 20〜 80°C、とりわけ一 5〜 60°Cで好適に進行する。

化合物（XV)をハロゲン化して化合物（X I V)を得る反応は、化合物（V I I I )をハロゲン化剤によりハロゲン化して化合物（X)を得る反応と同様に実施することができる。実施例

実施例 1

PDE— V阻害薬の 1種の（S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1_ピロリジニル）一 4一（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5— [N— (2—ピリミジニルメチル）力ルバモイル] ピリミジン 250 g、マンニトール 325 g、フマル酸 100 gに 25重量⁰ /₀ヒドロキシプロピルセルロース（HP C— SL、日本曹達製)水溶液 70 gを添加し、万能混合攪拌機（5 DM V— 01— r、ダルトン製)を用いて攪拌造粒する。造粒物を乾燥させ、整粒機（P— 02S、ダルトン製）にて整粒した後、 22号篩で篩過する。得られた顆粒のうち 650 gを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L— HP C、信越化学製） 41.

9 g、ステアリン酸マグネシウム 7. O gを添加して、二重円錐混合機 (八洲化工機製)で混合し（55 r pm、 3分間)、打錠用顆粒を得る。この顆粒をロータリ一打錠機（CPC 818HUK— DC_AWC、菊水製作所製、杵： 7.5 φ 1 1R、打錠圧： 6 kNZ杵）を用いて、打錠して、 PDE— V阻害薬含有錠（1 錠： 15 Omg)を得る。

実施例 2

実施例 1において、フマル酸に代えて酒石酸を用いて同様の操作を行い、 PD E— V阻害薬含有錠剤を得る。

実施例 3

実施例 1において、フマル酸に代えてコハク酸を用いて同様の操作を行い、 P

D E—V阻害薬含有錠剤を得る。

実施例 4

実施例 1において、フマル酸に代えてリンゴ酸を用いて同様の操作を行い、 P D E— VP且害薬含有錠剤を得る。

実施例 5

実施例 1において、フマル酸に代えてァスコルビン酸を用いて同様の操作を行い、 PDE— VP且害薬含有錠剤を得る。

実施例 6

実施例 1において、フマル酸に代えてァスパラギン酸を用いて同様の操作を行い、 PDE— V阻害薬含有錠剤を得る。

実施例 7

(1)流動層造粒機 (MP— 01型、パゥレック製）を用い、流動下、吸気温度を 5 0°Cに保ちながら、実施例 1と同じ PDE— V阻害薬 250 g、マンニトーノレ 3 25 g、フマル酸 100 gの混合物に 8重量⁰ /oヒドロキシプロピルセルロース (HPC— SL、日本曹達製)水溶液 281.3 gを噴霧（15 分)する。噴霧終了後、吸気温度を 60°Cに保ちながら、品温が 45 °Cになるまで流動、乾燥させる。

(2)得られる顆粒のうち 650 gを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセル口ース（L— HPC、信越化学製） 41.9 g、ステアリン酸マグネシウム 7.0 gを添加して、二重円錐混合機 (八洲化工機製)で混合し（55 r pm、 3分間)、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機（CPC 818HUK-DC-AWC, 菊水製作所製、杵： 7.5 ψ 1 1 R、打錠圧： 6 kN/杵）を用いて打錠し、 P D E _ V阻害薬含有錠（ 1錠： 150 m g )を得る。

実施例 8

実施例 7の（1)と同様の操作を行って造粒し、得られる顆粒 650 gを取り、これに低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L— HPC、信越化学製） 41. 9 g、ステアリン酸マグネシウム 7.0 g、沈降炭酸カルシウム 7.0 gを添加して、二重円錐混合機 (八洲化工機製)で混合し（55 r pm、 3分間)、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機（CPC 818HUK— DC—AWC、菊水製作所製、杵： 7. 5 11 R、打鍵圧： 6 kN/杵）を用いて打錠し、 PDE— V阻害薬含有錠（1錠： 151.5mg)を得る。

実施例 9

実施例 7の（1)において、 PDE— V阻害薬として 2— (5， 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1, 2— a] ピラジン一 7—ィル）ー4ー（3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）_5— [N_(2—ピリミジニルメチル）力ルバモイル] ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例 8と同様の操作を行い、 PDE—V阻害薬含有錠剤を得る。

実施例 10

実施例 7の（1)において、 PDE— V阻害薬として 2— (5， 6， 7, 8—テトラヒドロー 1， 7—ナフチリジン一 7—ィノレ）一 4一（3—クロロー 4ーメトキシべンジルァミノ）一 5— [N—( 2—モルホリノエチル）力ルバモイノレ] ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例 8と同様の操作を行い、 PDE— V阻害薬含有錠剤を得る。実施例 11

実施例 7の（1)において、 PDE— V阻害薬として（S)— 2—（2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジエル）一 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5— [N— (5—ピリミジェルメチル）力ルバモイノレ] ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例 8と同様の操作を行い、 P D E— V阻害薬含有錠剤を得る。

実施例 12

実施例 7の（1)において、 PDE— VP且害薬として（S)— 2—（2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニル）一 4一（3—クロロー 4—メトキシベンジルァミノ）一 5— [N—（1， 3, 5—トリメチル一 4—ピラゾリル）力ルバモイル]ピリミジンを用いる以外は同様の操作を行い、得られる顆粒を用いて実施例 8と同様の操作を行い、 PDE— V阻害薬含有錠を得る。

実施例 13

(1)流動層造粒機 (MP— 01型、パゥレック製）を用い、流動下、吸気温度を 6 0°Cに保ちながら、実施例 1と同じ PDE— V阻害薬 2450 g、マンニトール

3077.2 gの混合物に 8重量⁰ /₀ヒドロキシプロピルセルロース（HP C— SL、日本曹達製)水溶液 2450 gを噴霧（60 gZ分)する。噴霧終了後、品温が 4 5°Cになるまで流動、乾燥させ、 PDE— V阻害薬顆粒を得る。

(2)別途、流動層造粒機 (MP— 01型、パゥレック製)を用い、流動下、吸気温度を 60°Cに保ちながら、フマル酸 6000 gに 8重量⁰ /₀ヒドロキシプロピルセルロース（HPC— SL、日本曹達製)水溶液 1875 gを噴霧（40 g/分)する。噴霧終了後、品温が 45 になるまで流動、乾燥させ、フマル酸顆粒を得る。

(3)上記操作で得られる顆粒のうち、 PDE— V阻害薬顆粒 5548 g、フマル酸顆粒 973.8 gを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L一 H PC、信越化学製） 427.5 g、沈降炭酸カルシウム 71. 3 gを添加して、二重円錐混合機 (徳寿工作所製)で混合（30 r pm、 10分間)する。さらに、ステァリン酸マグネシウム 104.5 gを添加して、二重円錐混合機 (徳寿工作所製）で混合（30 r pm、 3分間）し、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機 (CPC 818HUK— DC— AWC、菊水製作所製、杵： 7. 5 φ 11 R、打錠圧： 6 kNZ杵）を用いて打錠し、 PDE— V阻害薬含有錠（1錠： 150m g)を得る。

比較例 1

実施例 1と同じ PDE— V阻害薬 250 g、マンニトーノレ 425 gに 25重量⁰ /₀ヒドロキシプロピルセルロース（H P C— S L、日本曹達製)水溶液 70 gを添加し、万能混合攪拌機（5DMV— 01— r、ダルトン製）を用いて攪拌造粒する。造粒物を乾燥させ、整粒機（P—02 S、ダルトン製）にて整粒した後、 22 号篩で篩過し、得られる顆粒のうち 650 gを分取し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L一 HP C、信越化学製） 41.9 g、ステアリン酸マグネシゥム 7.0 gを添加して、二重円錐混合機 (八洲化工機製）で混合し（ 55 r p m、 3 分間）、打錠用顆粒を得る。これをロータリー打錠機（CPC 818HUK— DC — AWC、菊水製作所製、杵： 7.5 φ 1 1 R、打錠圧： 6 kNZ杵）を用いて打錠し、 P D E— V阻害薬含有錠（ 1錠： 150 m g )を得る。

試験例 1

実施例 1 ~ 6および比較例 1で得られた錠剤にっレ、て、第 13改定日本薬局方に従い溶出試験を行った（パドル法、回転数： 50 r pm、試験液：水、測定波長： 295、 450 nm)₀ その結果を第 1図に示す。

第 1図に示されるとおり、酸性物質を添加した実施例 1〜6の錠剤は、酸性物質無添加の比較例 1の製剤に比べ、薬物の溶出率が格段に改善された。

試験例 2

実施例 7および 8で得られた錠剤について、第 13改定日本薬局方に従い溶出試験を行った（パドル法、回転数： 50 r pm、試験液：水、測定波長： 295、 450 nm)₀ その結果を第 2図に示す。

第 2図に示されるとおり、有機酸に加えて沈降炭酸カルシウムの添加により、薬物の溶出率がさらに改善された。

製造例 1

(1)4—クロ口一 5—ェトキシカルポニル一 2—メチルチオピリミジン 25. 3 3 gの N, N-ジメチルホルムァミド 85 m 1溶液に、氷冷下 3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミン 19.62 gの N， N—ジメチノレホルムアミド 15 m.1の溶液およびトリェチルァミン 16. 7 m 1を加える。室温下 20分攪拌後、 3—クロロ一 4ーメトキシベンジルァミン 94 Omgを加え 15分攪拌後、さらに該ァミン 940 m gを加え 15分攪拌する。反応混合物を氷水一クェン酸混合物に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、 10°/₀クェン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣を n—へキサンで洗浄し、 4一（3—クロ口 _ 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5 _エトキシカルボ-ル —2—メチルチオピリミジン 38.34 gを得る。

(2)上記（1)で得られる化合物 5.00 gのクロ口ホルム 5 Om 1溶液に、氷冷下 _m—クロ口過安息香酸 4.00 gのクロ口ホルム 5 Om 1溶液を加え、 2時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および食; Ifckで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 4 _ ( 3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5—エトキシカルボエルー 2—メチルスルフィエルピリミジンの粗成物を得る。

( 3 )上記（ 2 )で得られる粗成物をテトラヒドロフラン 40mlに溶解し、室温下 L—プロリノール 1.50 gおよびトリェチルァミン 1.6 O gのテトラヒドロフラン 1 Oml溶液を加える。一晩攪拌後、反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、炭酸水素ナトリゥム水溶液および食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒：クロ口ホルム）にて精製し、エーテル一 n-へキサンより結晶化し、（S)— 4— (3—クロロー 4—メトキシペンジノレアミノ）一 5ーェトキシカルボュル一 2 一（2—ヒドロキシメチノレ一 1一ピロリジェノレ）ピリミジン 4. 72 gを得る。

( 4 )上記（ 3 )で得られる化合物 3.4 g、 10 %水酸化ナトリウム水溶液 23m

1、およびジメチルスルホキシド 34 m 1を室温下 15時間攪拌する。反応混合物を 10%クェン酸水溶液に注ぎ、析出物をテトラヒドロフラン一エーテルより結晶化させ、（S)— 4— (3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）一 5—カルボキシ一 2— (2—ヒドロキシメチルー 1_ピロリジニル）ピリミジン 2.52 g を得る。

(5)上記（4)で得られる化合物 60 Omg, 2—ァミノメチルピリミジン 217 m g、 1一（ 3—ジメチルァミノプロピル）一 3一ェチルカルポジィミド ·塩酸塩 3 2 3 m g、 1—ヒドロキシベンズトリァゾール ·一水和物 2 2 7 m g、および N, N—ジメチルホルムァミド 1 2 m 1の混合物を室温下 8時間攪袢後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。酢酸ェチルで抽出し、贵塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 5 0： 1 )にて精製し、 ( S )— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジ-ル）一 4 _ ( 3—クロ口一 4 —メトキシベンジルァミノ）一 5— [N— ( 2—ピリミジルメチル）力ルバモイル] ピリミジン 6 1 O m gを得る。

製造例 2〜 4

対応する出発物質を製造例 1と同様に処理して下記第 1表記載の化合物を得る。

産業上の利用の可能性

本発明の経口投与用製剤は、 P D E—V阻害薬と共に酸性物質を配合することにより、無酸症などの患者の状態や、摂食後に投与するなどの投与時期に影響されることなく、消化管内における薬物の溶出が速やかに達成されるため、服用後速やかな薬効発現が可能となり、勃起機能不全症患者の治療に極めて有用である。また、薬物の溶解性を改善するために酸付加塩にすると、安定性が低下し、また吸湿性となり、製剤化が困難になるような薬物であっても、遊離体での製剤化が可能となるため有利である。さらに酸性物質に加えて炭酸塩を配合することにより、薬物の溶出性がさらに改善され、また、錠剤を製造する場合の打錠性が向上する利点を合わせ有する。

Claims

請求の範囲

1. 中性おょぴアル力リ性領域で溶解性が低下する c GMP特異的ホスホジェステラーゼ阻害作用を有する薬物を有効成分として含有する製剤において、酸性物質を配合することを特徴とする経口投与用製剤。

2. 薬物が一般式（I) :

(式中、環 Aは置換されていてもよい含窒素複素環式基、 R¹は置換されていてもよい低級アルキル基、式：一NH—Q— R³ (式中、 R³は置換されていてもよ V、含窒素複素環式基、 Qは低級アルキレン基または単結合を表す）で示される基または式：一NH— R⁴ (式中、 R⁴は置換されていてもよいシクロアルキル基を表す）で示される基、 R ²は置換されていてもよいァリール基、 Yおよび Zは一方が式： =CH—であり、他方が式： =N—を表す）

で示される芳香族含窒素六員環化合物またはその薬理的に許容しうる塩である、請求項 1に記載の製剤。

3. 薬物が遊離体である、請求項 1または 2に記載の製剤。

4. 薬物が（S)_ 2—（2—ヒドロキシメチル一 1一ピロリジニノレ）一 4— (3 —クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ）ー 5— [N— (2—ピリミジニルメチル）力ルバモイル] ピリミジン、 2 _ (5, 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2- a] ピラジン一 7 ル）一 4— (3—クロ口一 4—メトキシペンジノレアミノ）ー5— [N—( 2 _ピリミジニルメチル）力ルバモイル] ピリミジン、 2—（5: 6， 7, 8—テトラヒドロー 1, 7—ナフチリジン一 7—ィノレ）一 4— (3—クロ口一 4—メトキシベンジスレアミノ）一 5— [N-(2一モノレホリノェチノレ）カノレバモィル] ピリミジン、（S)— 2—（2—ヒドロキシメチル _1一ピロリジュル）ー4 一（3—クロロー 4ーメトキシベンジルァミノ）一 5— [N—（5—ピリミジニルメチル）力ルバモイル] ピリミジン、および（S)— 2— (2—ヒドロキシメチル〜 1 _ピロリジニル）一 4ー（3—クロロー 4—メトキシベンジノレアミノ） _ 5— [N 一（1， 3, 5—トリメチル一 4一ビラゾリル)力ルバモイル]ピリミジンから選択される 1種である、請求項 3に記載の製剤。

5. 酸性物質が有機酸である、請求項 1〜 4のいずれか 1つに記載の製剤。

6. 酸性物質がフマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、ァスコルビン酸およびァスパラギン酸から選ばれる 1種または 2種以上である、請求項 5に記載の製剤。

7. 酸性物質がフマル酸である、請求項 5に記載の製剤。

8. 薬物と酸性物質の配合比が 1 ： 0.05〜1 ： 30の範囲内にある、請求項 1〜 7のいずれか 1つに記載の製剤。

9. さらに炭酸塩を配合することを特徴とする、請求項 1〜 8のいずれか 1つに記載の製剤。

10. 炭酸塩が炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または炭酸アル力リ土類金属から選ばれる 1種または 2種以上である、請求項 9に記載の製剤。

11. 炭酸塩が炭酸カルシウムである、請求項 9に記載の製剤。

12. 炭酸塩を製剤全重量に基づいて 10重量％以下の量に配合する、請求項 9〜 11のいずれか 1つに記載の製剤。

13. 製剤の剤形が錠剤である請求項 1〜 12のいずれか 1つに記載の製剤。

14. (S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1_ピロリジ-ル）一 4— (3—クロロ _4—メトキシベンジルァミノ）一 5_[N— (2—ピリミジニルメチル）カルバモイノレ]ピリミジン、 2— (5， 6, 7, 8—テトラヒドロイミダゾ [1， 2— a] ピラジン一 7—ィル）一 4— (3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）一 5— [N—（2—ピリミジェルメチル）力ルバモイノレ] ピリミジン、 2—（5， 6， 7， 8 ーテトラヒドロー 1， 7—ナフチリジン一 7—ィル）一4一（3—クロ口 _4ーメトキシベンジルァミノ）一 5— [N_( 2—モルホリノエチル）カノレバモイノレ] ピリミジン、（S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル）一 4_(3— クロ口 _4ーメトキシベンジルァミノ）一 5— [N—(5—ピリミジェルメチル）力ルバモイル] ピリミジン、および（S)— 2— (2—ヒドロキシメチル _ 1ーピ口リジュル）一 4— (3—クロ口一 4—メトキシベンジルァミノ）一 5— [N— ( 1， 3, 5—トリメチル _ 4一ピラゾリル)力ルバモイル]ピリミジンから選択される薬物の 1種、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤。

15. (S)— 2— (2—ヒドロキシメチル一 1 _ピロリジニル）一 4— (3—クロロ一 4—メトキシベンジルァミノ）一 5— [N—(2—ピリミジニルメチル）力ルバモイル] ピリミジン、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤。

16. 2_(5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1, 7—ナフチリジン _ 7 ル）一 4— (3—クロ口一 4ーメトキシベンジルァミノ）ー 5— [N— (2—モルホリノェチル)力ルバモイル] ピリミジン、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤。

17. (S)— 2—（2—ヒドロキシメチルー 1一ピロリジニル）一 4一（ 3—クロロ一4—メトキシベンジルァミノ）一 5 _ [N_(l, 3, 5—トリメチルー 4一ピラゾリル）力ルバモイル] ピリミジン、フマル酸および炭酸カルシウムを含有する錠剤。