KR20210005224A - 개선된 약학적 제형 - Google Patents

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파락 로칸데
프라딥 세티
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Abstract

하나 이상의 활성 성분과, 소르비톨 및 액체 파라핀을 포함하는 블렌드를 포함하는 자유-유동성 약학적 고체 제형, 상기한 제형을 함유한 패키지, 상기한 제형의 제조 방법 및 상기한 제형에서의 블렌드의 용도가 개시된다.

Description

개선된 약학적 제형
본 발명은 약학적 제형, 이의 제조 방법 및 포유류, 특히 인간에서 질환의 치료 및 예방에서의 그 용도에 관한 것이다.
환자의 입 안에 넣었을 때 빨리 용해되어 약학적 활성 성분의 원하는 용량을 전달하는 약학적 투약 형태는, 투약 형태를 물 없이 섭취할 수 있을 경우 특히 유용하다. 이러한 투약 형태는 일반적으로 어린이와 노인에게 바람직하며, 또한 정제 또는 캡슐제를 삼키거나 및/또는 복용하기 어려운 사람들에게 바람직하다.
빨리 용해되는 투약 형태는 일반적으로 다단계 공정으로 제조된다. 이러한 공정들 중 일부는 약학적 활성 성분, 담체 물질 및 용매를 포함하는 용액 및/또는 현탁액으로부터 용매를 제거하는 동안에 동결건조 단계를 이용한다.
동결건조에 의해 제조된 약학적 제형은 다양한 이점을 가지지만 자유 유동, 수분 흡수, 쓴맛, 용량 균일성 및 함량 균일성과 같은 다양한 문제가 있다. 본 발명은 이러한 과제를 해결하는 것을 목표로 한다.
본 발명은 여러가지 파라미터, 즉 유동 특성, 수분 보호, 대전 방지 및 압축성 (카르 지수 (Carr Index)) 측면에서 약학적 제형의 제형 특성을 개선하는데 사용하기 위한 소르비톨과 액체 파라핀의 새로운 블렌드 조성물을 제공한다. 이 블렌드 조성물은 또한 구연산을 함유할 수 있으며, 약물의 쓴맛을 완화할 수 있다.
이에, 본 발명은 하나 이상의 활성 성분과, 소르비톨, 액체 파라핀 및 선택적으로 구연산을 포함하거나 또는 이로 구성된 블렌드 조성물을 포함하는, 자유-유동성 약학적 고체 제형을 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약학적 제형의 제조에 사용하기 위한, 소르비톨, 액체 파라핀 및 선택적으로 구연산을 포함하거나 또는 이로 구성되는 블렌드를 추가적으로 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 본 발명의 약학적 고체 제형의 제조 방법을 제공한다:
(a) 하나 이상의 활성 성분과 용매를 포함하는 조제물로부터 용매를 승화시켜 동결건조된 분말을 제조하는 단계;
(b) 소르비톨, 액체 파라핀 및 선택적으로 구연산을 포함하거나 또는 이로 구성되는 블렌드 조성물을 제조하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득한 블렌드 조성물을 단계 (a)에서 수득한 동결건조된 분말과 혼합하는 단계.
도 1은 실시예 1 및 비교예 A-E의 제형들의 압축 지수 (Carr Index)를 비교한 것이다.
도 2는 실시예 1 및 비교예 A-E의 제형들의 하우스너 비 (Hausner Ratio)를 비교한 것이다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 A-E의 제형들의 보관 시간에 따른 수분 함량 %를 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 1 및 비교예 A-E의 제형들의 잔류량 %를 비교한 것이다.
도 5는 본 발명의 스틱 팩 (stick pack) 사진이다.
도 6은 실시예 2 및 비교예 F-K의 제형들의 압축 지수 (Carr Index)를 비교한 것이다.
도 7은 실시예 2 및 비교예 F-K의 제형들의 하우스너 비를 비교한 것이다.
도 8은 실시예 2 및 비교예 F-K의 제형들의 보관 시간에 따른 수분 함량 %를 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 2 및 비교예 F-K의 제형들의 잔류량 %를 비교한 것이다.
도 10은 실시예 3-4 및 비교예 L-Q의 제형들의 압축 지수 (Carr Index)를 비교한 것이다.
도 11은 실시예 3-4 및 비교예 L-Q의 제형들의 하우스너 비를 비교한 것이다.
도 12는 실시예 3-4 및 비교예 L-Q의 제형들의 보관 시간에 따른 수분 함량 %를 나타낸 것이다.
도 13은 실시예 3-4 및 비교예 L-Q의 제형들의 잔류량 %를 비교한 것이다.
도 14는 실시예 5 및 비교예 R-W의 제형들의 압축 지수 (Carr Index)를 비교한 것이다.
도 15는 실시예 5 및 비교예 R-W의 제형들의 하우스너 비를 비교한 것이다.
도 16은 실시예 5 및 비교예 R-W의 제형들의 보관 시간에 따른 수분 함량 %를 나타낸 것이다.
도 17은 실시예 5 및 비교예 R-W의 제형들의 잔류량 %를 비교한 것이다.
본 발명은 여러가지 파라미터, 즉 유동 특성, 수분 보호, 대전 방지 및 압축성 측면에서 약학적 제형의 제형 특성을 개선하는데 사용하기 위한 소르비톨과 액체 파라핀의 새로운 블렌드 조성물을 제공한다. 이 블렌드 조성물은 또한 구연산을 함유할 수 있으며, 약물의 쓴맛을 완화할 수 있다.
새로운 블렌드는, 동결건조된 분말과 혼합할 경우, 개선된 특성, 예를 들어, 유동 특성, 수분 보호, 대전 방지 특성 및 압축성을 가진 약학적 제형을 제공해준다.
이에, 본 발명은 하나 이상의 활성 성분과, 소르비톨, 액체 파라핀 및 선택적으로 구연산을 포함하거나 또는 이로 구성되는 블렌드 조성물을 포함하는 자유-유동성 약학적 고체 제형을 제공한다.
본 제형은, 바람직하게는, 하나 이상의 활성 성분을 0.01 중량% 내지 30 중량%로, 블렌드 조성물을 70 중량% 내지 99.99 중량%로, 그리고 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 0 중량% 내지 30 중량%로 포함한다. 더 바람직하게는, 제형은 하나 이상의 활성 성분을 0.1 중량% 내지 28 중량%로, 블렌드 조성물을 72 중량% 내지 99.9 중량%로, 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 5 중량% 내지 30 중량%로 포함한다. 본 발명의 일 구현예에서, 제형은 소르비톨, 액체 파라핀 및 선택적으로 구연산을 블렌딩함으로써 블렌드 조성물을 제조하는 단계, 블렌드 조성물을 활성 성분(들), 바람직하게는 동결건조된 분말에 첨가하는 단계를 포함하는 방법을 통해 수득된다.
본 발명은, 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약학적 제형의 제조에 사용하기 위한, 소르비톨, 액체 파라핀 및 선택적으로 구연산을 포함하거나 또는 이로 구성되는 블렌드 조성물을 또한 제공한다. 이 블렌드 조성물은, 바람직하게는, 95 중량% 내지 99.9 중량%의 소르비톨, 0.1 중량% 내지 5 중량%의 액체 파라핀 및 0 내지 4 중량%의 구연산을 포함한다. 더 바람직하게는, 블렌드 조성물은 96 중량% 내지 99.5 중량%의 소르비톨, 0.5 중량% 내지 4 중량%의 액체 파라핀 및 0.5 중량% 내지 2 중량%의 구연산을 포함한다. 일 구현예에서, 블렌드 조성물은 언급된 구성성분들로, 언급된 바람직한, 더 바람직한 비율로 구성된다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본 발명의 약학적 고체 제형의 제조 방법을 제공한다:
(a) 하나 이상의 활성 성분 및 용매를 포함하는 조제물로부터 용매를 승화시켜, 동결건조된 분말을 제조하는 단계;
(b) 소르비톨, 액체 파라핀 및 선택적으로 구연산을 포함하거나 또는 이로 구성되는 블렌드 조성물을 제조하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득한 블렌드 조성물을 단계 (a)에서 수득한 동결건조된 분말과 혼합하는 단계.
본 발명의 방법은 자유-유동성 분말 형태로 약학적 고체 제형을 수득할 수 있게 한다.
본 발명의 방법에서 활성 성분(들), 소르비톨, 액체 파라핀, 구연산 및 블렌드 조성물의 바람직한 비율은 본 발명의 약학적 제형에서와 동일하다.
활성 성분(들) 및 용매를 포함하는 동결건조할 조제물에 사용되는 용매는 전형적으로 물이다.
용어 "활성 성분" 및 "약학적 활성 성분"은 본원에서 상호 호환적으로 사용된다.
본 발명의 약학적 제형은 하나 이상의 약학적 활성 성분을 포함한다. 이는, 예를 들어, 올리고펩타이드, 폴리펩타이드 (단백질), 뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 및 "소형 분자"로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 약학적 활성 성분에 대한 비-제한적인 예는 진통제, α 차단제, 항-알레르기제, 항-천식제, 항-비염제, 항-두드러기제, 항-염증제, 항-부정맥제, 항-박테리아제, 항정신병제, 항-당뇨병제, 항-이뇨제, 항-간질제, 항-진균제, 항-통풍제, 항-고혈압제, 항-요실금제, 항-편두통제, 항-무스카린제 및 면역억제제, 항-바이러스제, 불안완화제, 진정제, 수면제 및 신경이완제, 항-양성 과형성증 (BPH 제제), 충혈 완화제, 이뇨제, 효소제, 항-파킨슨 제제, 위장 제제 (gastro-intestinal agent), 히스타민 수용체 길항제, 불임 제제, 자궁내막증 제제, 호르몬 대체 요법 제제, 지질 조절제 (lipid regulating agent), 국소 마취제, 신경근 제제, 멀미제, 영양제, 경구 백신, 단백질, 펩타이드 및 재조합 약물, 프로톤 펌프 저해제, 항-정신분열증 제제, 호르몬, 피임제, 발작/공황 장애 제제, 성 기능 장애 (여성 및 남성) 제제 등이 있다.
이들 활성 성분들에 대한 비-제한적인 특정 예는 다음과 같다:
항-알레르기제: 데스로라타딘 (desloratadine), 로라타딘 (loratadine), 몬텔루카스트 (Montelukast), 몬텔루카스트 소듐, 세티리진 (Cetirizin), 페소페나딘 (Fexofenadin), 에바스틴 (Ebastine).
α 차단제: 탐술로신 (Tamsulosin), 실로도신 (Silodosin)
진통제 및 항-염증제: 아스피린 (aspirin), 알록시프린 (aloxiprin), 아우라노핀 (auranofin), 아자프로파존 (azapropazone), 베노릴레이트 (benorylate), 디플루니살 (diflunisal), 에토돌락 (etodolac), 펜부펜 (fenbufen), 페노프로펜 (fenoprofen) 칼슘, 플루르비프로펜 (flurbiprofen), 이부프로펜 (ibuprofen), 인도메타신 (indomethacin), 케토프로펜 (ketoprofen), 메클로페남산 (meclofenamic acid), 메페남산 (mefenamic acid), 나부메톤 (nabumetone), 나프록센 (naproxen), 옥사프로진 (oxaprozin), 옥시페부타존 (oxyphenbutazone), 페닐부타존 (phenylbutazone), 피록시캄 (piroxicam), 설린닥 (sulindac), 파라세타몰 (paracetamol).
항-부정맥제: 아미오다론 HCl (amiodarone HCl), 디소피라미드 (disopyramide), 플레카이니드 아세테이트 (flecainide acetate), 퀴니딘 설페이트 (quinidine sulphate).
항-박테리아제: 벤에타민 페니실린 (benethamine penicillin), 시녹사신 (cinoxacin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin) HCl, 클라리트로마이신, 클로파지민 (clofazimine), 클록사실린 (cloxacillin), 데메클로사리클린 (demeclocycline), 옥시사이클린 (doxycycline), 에리트로마이신 (erythromycin), 에티온아미드 (ethionamide), 이미페넴 (imipenem), 날리딕식산 (nalidixic acid), 니트로푸란토인 (nitrofurantoin), 리팜피신 (rifampicin), 스피라마이신 (spiramycin), 설파벤즈아미드 (sulphabenzamide), 설파독신 (sulphadoxine), 설파메라진 (sulphamerazine), 설프아세트아미드, 설파디아진 (sulphadiazine), 설파푸라졸 (sulphafurazole), 설파메톡사졸, 설파피리딘, 테트라사이클린, 트리메토프림 (trimethoprim).
항-정신병제: 아목사핀 (amoxapine), 시클라진돌 (ciclazindol), 메프로틸린 HCl (maprotiline HCl), 미안세린 HCl (mianserin HCl), 노르트립틸린 HCl (nortriptyline HCl), 트라조돈 HCl (trazodone HCl), 트리미프라민 말리에이트 (trimipramine maleate).
항-당뇨병제: 아세토헥사미드 (acetohexamide), 클로르프로파민 (chlorpropamide), 글리벤클라미드 (glibenclamide), 글리클라지드 (gliclazide), 글리피지드 (glipizide), 톨라자미드 (tolazamide), 톨부타미드 (tolbutamide).
항-이뇨제: 데스모프레신 및 이의 유도체, 데스모프레신 아세테이트.
항-간질제: 베클라미드 (beclamide), 카르바마제핀 (carbamazepine), 클로나제팜 (clonazepam), 에토토인 (ethotoin), 메토인 (methoin), 메트숙시미드 (methsuximide), 메틸페노바르비톤 (methylphenobarbitone), 옥스카르바제핀 (oxcarbazepine), 파라메타디온 (paramethadione), 펜아세미드 (phenacemide), 페노바르비톤 (phenobarbitone), 페니토인 (phenytoin), 펜숙시미드 (phensuximide), 프리미돈 (primidone), 설티아민 (sulthiame), 발프로익산 (valproic acid).
항-진균제: 암포테리신 (amphotericin), 부토코나졸 나이트레이트 (butoconazole nitrate), 클로트리마졸 (clotrimazole), 에코나졸 나이트레이트 (econazole nitrate), 플루코나졸 (fluconazole), 플루시토신 (flucytosine), 그리세오풀빈 (griseofulvin), 이트라코나졸 (itraconazole), 케토코나졸 (ketoconazole), 미코나졸 (miconazole), 나타마이신 (natamycin), 니스타틴 (nystatin), 설코나졸 나이트레이트 (sulconazole nitrate), 테르비나핀 HCl, 테르코나졸 (terconazole), 티오코나졸 (tioconazole), 운데세노익산 (undecenoic acid).
항-통풍제: 알로푸리놀 (allopurinol), 프로베네시드 (probenecid), 설핀피라존 (sulphinpyrazone).
항-고혈압제: 암로피딘 (amlopidine), 베니디핀 (benidipine), 다로디핀 (darodipine), 딜리타젬 HCl (dilitazem HCl), 디아족시드 (diazoxide), 펠로디핀 (felodipine), 구아나벤즈 아세테이트 (guanabenz acetate), 인도라민 (indoramin), 이스라디핀 (isradipine), 미녹시딜 (minoxidil), 니카르디핀 HCl (nicardipine HCl), 니페디핀 (nifedipine), 니모디핀 (nimodipine), 페녹시벤즈아민 HCl (phenoxybenzamine HCl), 프라조신 HCl (prazosin HCl), 레세르핀 (reserpine), 테라조신 HCl (terazosin HCl).
항-편두통제: 리자트립탄 (rizatriptan), 디하이드로에르고타민 메실레이트 (dihydroergotamine mesylate), 에르고타민 타르트레이트 (ergotamine tartrate), 메티세르기드 멜리에이트 (methysergide maleate), 피조티펜 말리에이트 (pizotifen maleate), 수마트립탄 숙시네이트 (sumatriptan succinate), 카페인 (caffeine).
항-무스카린제: 옥시부티닌 (oxybutinin), 톨테로딘 (tolterodin), 아트로핀 (atropine), 벤즈헥솔 HCl (benzhexol HCl), 비페리덴 (biperiden), 에토프로파진 HCl (ethopropazine HCl), 히오신 부틸 브로마이드 (hyoscine butyl bromide), 히오시아민 (hyoscyamine), 메펜졸레이트 브로마이드 (mepenzolate bromide), 오르페나드린 (orphenadrine), 옥시펜실시민 HCl (oxyphencylcimine HCl), 트로피카미드 (tropicamide).
항-비염제, 항-두드러기제: 세티리진 (Cetirizin), 페소페나딘 (fexofenadin), 에바스틴 (ebastine), 로라타딘 (loratadine), 몬텔루카스트 (montelukast).
항-바이러스제: 아시클로비르 (acyclovir), 아만타딘 (amantadine) 하이드로클로라이드, 팜시클로비르 (famciclovir), 지도바딘 (zidovadine), 디다노신 (didanosine), 잘시타빈 (zalcitabine), 포스카르넷 (foscarnet) 소듐.
불안 완화제, 진정제, 수면제 및 신경이완제: 알프라졸람 (alprazolam), 아밀로바르비톤 (amylobarbitone), 바르비톤 (barbitone), 벤타제팜 (bentazepam), 브로마제팜 (bromazepam), 브롬페리돌 (bromperidol), 브로티졸람 (brotizolam), 부토바르비톤 (butobarbitone), 카르브로말 (carbromal), 클로르디아제폭시드 (chlordiazepoxide), 클로르페니라민 (Chlorpheniramine), 클로르메티아졸 (chlormethiazole), 클로르프로마진 (chlorpromazine), 클로바잠 (clobazam), 클로나제판 (clonazepan), 클로티아제팜 (clotiazepam), 클로자핀 (clozapine), 디아제팜 (diazepam), 드로페리돌 (droperidol), 에티나메이트 (ethinamate), 플루아니손 (flunanisone), 플루니트라제팜 (flunitrazepam), 플루오프로마진 (fluopromazine), 플루펜티솔 데카노에이트 (flupenthixol decanoate), 플루페나진 데카노에이트 (fluphenazine decanoate), 플루라제팜 (flurazepam), 할로페리돌 (haloperidol), 로라제팜 (lorazepam), 로르메타제팜 (lormetazepam), 메다제팜 (medazepam), 메프로파베이트 (meprobamate), 메타쿠알론 (methaqualone), 미다졸람 (midazolam), 니트라제팜 (nitrazepam), 옥사제팜 (oxazepam), 펜토바르비톤 (pentobarbitone), 페르페나진 (perphenazine) 페닐에프린 (phenylephrine), 피모지드 (pimozide), 프로클로르페라진 (prochlorperazine), 슈도에페드린 HCl (pseudoephedrine HCl), 설프리드 (sulpride), 테마제팜 (temazepam), 티오리다진 (thioridazine), 트리아졸람 (triazolam), 조피클론 (zopiclone).
피임제: 클로미펜 사이트레이트 (clomiphene citrate), 다나졸 (danazol), 데소게스트렐 (desogestrel), 에티닐오에스트라디올 (ethinyloestradiol), 에티노디올 (ethynodiol), 에티노디올 다이아세테이트 (ethynodiol diacetate), 레보노르게스트렐 (levonorgestrel), 메드록시프로게스테론 아세테이트 (medroxyprogesterone acetate), 메스트라놀 (mestranol), 메틸테스토스테론 (methyltestosterone), 노르에티스테론 (norethisterone), 노르에티스테론 에난테이트 (norethisterone enanthate), 노르게스트렐 (norgestrel), 에스트라디올 (estradiol), 접합된 에스트로겐 (conjugated estrogen), 디드로게스테론 (dydrogesterone), 프로게스테론 (progesterone), 스타노졸롤 (stanozolol), 스틸보에스트롤 (stilboestrol), 테스토스테론 (testosterone), 티볼론 (tibolone).
충혈 완화제: 슈도에페드린 하이드로클로라이드 (pseudoephedrine hydrochloride).
이뇨제: 아세타졸아미드, 아밀로라이드 (amiloride), 벤드로플루아지드 (bendrofluazide), 부메타니드 (bumetanide), 클로로티아지드, 클로르탈리돈 (chlorthalidone), 에타크리닉산 (ethacrynic acid), 프루세미드 (frusemide), 메톨라존 (metolazone), 스피로놀락톤 (spironolactone), 트리암테렌 (triamterene).
효소: 판크레아틴, 펩신, 리파제.
간질: 가바펜틴 (Gabapentin)
항-파킨슨 제제: 브로모크립틴 메실레이트 (bromocriptine mesylate), 리수리드 말리에이트 (lysuride maleate), 셀레길린 (selegiline), 파라-플루오로셀레길린, 라자베미드 (lazabemide), 라사길린 (rasagiline), 2-BUMP [N-(2-부틸)-N-메틸프로파길아민], M-2-PP [N-메틸-N-(2-펜틸)-프로파길아민], MDL-72145 [beta-(플루오로메틸렌)-3,4-다이메톡시-벤젠에탄아민], 모페길린 (mofegiline), 아포모르핀 (apomorphine), N-프로필노라포르핀 (N-propylnoraporphine), 카베르고린 (cabergoline), 메테르고린 (metergoline), 나소골리드 (naxagolide), 페르골리드 (pergolide), 피리베딜 (piribedil), 로피니롤 (ropinirole), 테르구리드 (terguride), 퀴나골리드 quinagolide).
위장 제제: 비스아코딜 (bisacodyl), 시메티딘 (cimetidine), 시사프리드 (cisapride), 디페녹실레이트 HCl (diphenoxylate HCl), 돔페리돈 (domperidone), 메토클로프라미드 (metoclopramide), 파모티딘 (famotidine), 로페라미드 (loperamide), 메살라진 (mesalazine), 니자티딘 (nizatidine), 에소메프라졸 (esomeprazole), 메토피마진 (metopimazine), 판토프라졸 (pantoprazole), 온다세트론 HCl (ondansetron HCl), 그라니세트론 (Granisetron), 트로피세르트론 (tropisetron), 돌라세트론 (dolasetron), 라니티딘 HCl (ranitidine HCl), 설파살라진 (sulphasalazine), 란조프라졸 (Lanzoprazole).
히스타민 수용체 길항제: 아크리바스틴 (acrivastine), 아스테미졸 (astemizole), 신나리진 (cinnarizine), 사이클리진 (cyclizine), 사이프로헵타딘 HCl, 다이멘하이드리네이트 (dimenhydrinate), 플루나리진 (flunarizine) HCl, 로라타딘 (loratadine), 메클로진 (meclozine) HCl, 옥사토마이드 (oxatomide), 터페나딘 (terfenadine), 트리프롤리딘 (triprolidine).
호르몬: 인간 성장 호르몬 (HGH), 여포 자극 호르몬 (FSH), 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 작용제 또는 길항제, 나파렐린 (nafarelin), 트립토렐린 (Triptorelin), 세트로렐릭스 (cetrorelix), 아토시반 (atosiban).
호르몬 대체 요법 제제: 디드로게스테론 (dydrogesterone).
항-고혈압제: 에날라프릴 (Enalapril).
수유 제제 (Lactation agent): 옥시토신, 옥시토신 작용제.
지질 조절제: 베자피브레이트 (bezafibrate), 클로피브레이트 (clofibrate), 페노피브레이트 (fenofibrate), 겜피브로질 (gemfibrozil), 프로불콜 (probucol).
국소 마취제: 아메토카인 (amethocaine), 아밀로카인 (amylocaine), 벤조카인, 부크리카인 (bucricaine), 부피바카인 (bupivacaine), 부타카인 (butacaine), 부타닐리카인 (butanilicaine), 부톡시카인 (butoxycaine), 부틸 아미노벤조에이트, 카르티카인 (carticaine), 클로로프로카인 (chloroprocaine), 신코카인 (cinchocaine), 클리부카인 (clibucaine), 클로르메카인 (clormecaine), 코카 (coca), 코카인, 사이클로메티카인 (cyclomethycaine), 디메티소퀸 (dimethisoquin), 디페로돈 (diperodon), 디클로카인 (dyclocaine), 에틸 클로라이드, 에틸 p-피페리디노아세틸아미노벤조에이트, 에티도카인 (etidocaine), 헥실카인 (hexylcaine), 이소부탐벤 (isobutamben), 케토카인 (ketocaine), 리그노카인 (lignocaine), 메피바카인 (mepivacaine), 메프릴카인 (meprylcaine), 미르테카인 (myrtecaine), 옥타카인 (octacaine), 옥세타자인 (oxethazaine), 옥시부프로카인 (oxybuprocaine), 파르에톡시카인 (parethoxycaine), 프라목신 (pramoxine), 프릴로카인 (prilocaine), 프로카인 (procaine), 프로프라노카인 (propranocaine), 프로폭시카인 (propoxycaine), 프록시메타카인 (proxymetacaine), 로피바카인 (ropivacaine), 톨리카인 (tolycaine), 트리카인 (tricaine), 트리메카인 (trimecaine), 바도카인 (vadocaine).
멀미제 (Motion sickness agent): 다이펜하이드라민 (diphenhydramine).
신경-근육 제제: 피리도스티그민 (pyridostigmine).
비-스테로이드계 항-안드로겐제: 엔잘루타미드 (Enzalutamide).
영양제: 베타카로텐, 비타민, 예를 들어 비타민 A, 비타민 B2, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 미네랄.
경구 백신: 인플루엔자, 결핵, 수막염, 간염, 백일해, 소아마비, 파상풍, 디프테리아, 말라리아, 콜레라, 헤르페스, 장티푸스, HIV, AIDS, 홍역, 라임병, 여행자 설사병, A형, B형 및 C형 간염, 중이염, 뎅기열, 광견병, 파라인플루엔자, 풍진, 황열, 이질, 재향군인병, 톡소플라스마증, Q-열, 출혈열, 아르헨티나 출혈열, 충치, 샤가스병, 대장균에 의한 요로 감염, 폐렴 구균성 질환, 유행성 이하선염, 치쿤구니야, 건초열, 천식, 류마티스 관절염, 암종, 콕시듐증, 뉴캐슬병, 풍토병성 폐렴, 고양이 백혈병, 위축성 비염, 단독, 구제역 및 돼지 폐렴과 같은 질환의 증상을 예방 또는 감소시키기 위해, 또는 비브리오 종 (Vibrio species), 살모넬라 종 (Salmonella species), 보르데텔라 종 (Bordetella species), 헤모필러스 종 (Haemophilus species), 톡소플라스모시스 곤디 (Toxoplasmosis gondii), 사이토메갈로바이러스 (Cytomegalovirus), 클라미디아 (Chlamydia species), 스트렙토코커스 종 (Streptococcal species), 노르워크 바이러스 (Norwalk Virus), 에스케리키아 콜라이 (Escherischia coli), 헬리코박터 필로리 (Helicobacter pylori), 로타바이러스 (Rotavirus), 네이세리아 고노르헤 (Neisseria gonorrhae), 네이세리아 메닌기디티스 (Neisseria meningiditis), 아데노바이러스, 엡스타인-바 바이러스 (Epstein Barr Virus), 일본 뇌염 바이러스, 뉴모사이티스 카리니 (Pneumocystis carini), 헤르페스 심플렉스 (Herpes simplex), 클로스트리디아 종 (Clostridia species), 호흡기 신시티얼 바이러스 (Respiratory Syncytial Virus), 클렙시엘라 종 (Klebsiella species), 시겔라 종 (Shigella species), 슈도모나스 에어루지노사 (Pseudomonas aeruginosa), 파르보바이러스 (Parvovirus), 캄필로박터 종 (Campylobacter species), 리케차 종 (Rickettsia species), 베리셀라 조스터 (Varicella zoster), 예르시니아 종 (Yersinia species), 로스 리버 바이러스 (Ross River Virus), J.C. 바이러스, 로도코커스 에퀴 (Rhodococcus equi), 모라셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis), 보레리아 부르그도르페리 (Borrelia burgdorferi) 및 파스테렐라 헤몰리티카 (Pasteurella haemolytica), BCG에 의해 유발되는 질환의 증상을 예방 또는 줄이기 위해,
배뇨 기능부전용 제제: 탐술로신 (Tamsulosin), 트로스퓸 클로라이드 (trospium chloride), 톨테로딘 (tolterodine), 옥시부티닌 (oxybutynin), 솔리페나신 (Solifenacin).
단백질, 펩타이드 및 재조합 약물: 재조합 호르몬 및 이소-호르몬, 재조합 사이토카인, 재조합 플라스미노겐, TNF 수용체 융합 단백질, 단일클론 항체, 핵산, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드, 당단백질 및 부착 분자, 칼시토닌 (Calcitonin), 옥트레오티드 (octreotide), 인슐린 및 인슐린 유사체, 에타너셉트 (etanercept), 페그필그라스팀 (pegfilgrastim), 리라글루티드 (liraglutide), 비발리루딘 (bivalirudin), 네시리티드 (nesiritide), 세룰레티드 (ceruletide), 벤티로미드 (bentiromide), 엑세나티드 (exenatide), 고나도렐린 (gonadorelin), 엔푸비르티드 (enfuvirtide), 반코마이신, 이카티반트 (icatibant), 세크레틴 (secretin), 루프롤라이드, 글루카곤 재조합, 옥시토신, 세르모렐린 (sermorelin), 그라미시딘 D (gramicidin D), 인슐린 재조합, 카프레오마이신 (capreomycin), 바소프레신, 코신트로핀 (cosyntropin), 박시트락신 (bacitracin), 아바렐릭스 (abarelix), 바프레오티드 (vapreotide), 티말파신 (thymalfasin), 메카세르민 (mecasermin), 테리파라티드 (teriparatide), 코르티코트로핀 (corticotropin), 프람린티드 (pramlintide).
포스페이트 결합제: 세벨라머 (Sevelamer).
성 기능장애 치료제: 카베르골린 (Cabergolin), 옥시토신, 타달라필 (tadalafil), 실데나필 (sildenafil), 바르데나필 (vardenafil).
자극제: 암페타민 (amphetamine), 덱사암페타민 (dexamphetamine), 덱스펜플루라민 (dexfenfluramine), 펜플루라민 (fenfluramine).
특정 구현예에서, 본 발명의 제형의 활성 성분은 데스로라타딘, 몬텔루카스트, 솔리페나신, 실로도신, 실데나필 및 이의 약제학적으로 허용가능한 임의의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제형의 활성 성분은 데스로라타딘이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제형의 활성 성분은 실데나필이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 제형의 활성 성분은 솔리페나신이다.
전술한 구성성분들 외에도, 제형은, 비-제한적으로, 충전제, 증점제 (비-제한적인 예로, 구아르 검 및 잔탄검), 결합제, 희석제, 윤활제, pH 조정제, 보호제, 점성 강화제, 흡상제, 비-발포성 붕해제, 발포성 붕해제, 계면활성제, 항-산화제, 습윤제, 착색제, 착향제, 맛-은폐제, 감미제, 보존제 등과 같은 기타 부형제 (보조제, 보조성 물질)을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 투약 형태에 적합한 투여 경로는 경구 투여이다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형은 분말 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 약학적 제형은 단위 투약 형태로서 지칭되는 제형의 1회분을 배분하는 패키지에 수용된다. 패키지/단위 투약 형태에 대한 비-제한적인 예는 사셰 (sachet)와 스틱 팩 (stick pack)이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 약학적 제형은, 예를 들어 분말 형태로, 다중-투약 형태, 즉 임의 크기를 다회분으로 배분할 수 있는 투약 형태로 포장된다. 다중-투약 형태에 대한 비-제한적인 예는 바틀 및 분말을 수용할 수 있는 임의의 기타 용기이다.
본 발명의 자유-유동성 분말 제형을 투여받는 환자는 전체 투여량을 투여받는 것이 확실할 것이며, 즉 패키지/단위 투약 형태에 잔류물이 남지 않을 것이다.
일 구현예에서, 경구 투여는 분말이 든 사셰, 스틱 팩 또는 (임의의 다른) 단위 팩의 내용물을 혀로 모두 비워내고 이를 삼킴으로써 수행된다.
다른 구현예에서, 경구 투여는 용매 (예, 물 한잔)에 용해한 다음 그 용액을 삼킴으로써 수행된다.
투약 형태의 정확한 투여량과 용법은 필수적으로 달성할 치료학적 효과에 따라 달라질 것이며, 구체적인 활성 성분, 투여 경로 및 제형을 투여할 개별 개체의 나이 및 상태에 따라 달라질 수 있다. 때때로, 환자는 단위 투약 형태, 예를 들어 스틱 팩 2개 또는 임의의 다른 개수를 1회 투여로 복용하거나 또는 단위 투약 형태의 1/2 또는 1/4과 같이 한번에 일부만 1회 투여로 복용하도록 지시받을 수 있다.
본 발명의 제형은 개선된 유동 특성, 수분 함량, 대전 방지 특성 및 압축성을 가진다는 점에서 독특하다.
본 발명의 약학적 제형은 하기 단계에 의해 수득할 수 있다:
(a) 용매 (예, 물)을, 예를 들어 냉동 건조 공정에서, 활성 성분(들) 및 용매를 포함하는 조제물로부터 승화시킴으로써 동결건조된 분말을 제조하는 단계;
(b) 소르비톨 및 액체 파라핀을 포함하는 블렌드 조성물을 제조하는 단계로서, 블렌드 조성물은 선택적으로 구연산을 포함하는, 단계;
(c) 단계 (a)에서 수득한 동결건조된 분말을 블렌드 조성물과 혼합하여, 개선된 유동 특성, 수분 함량, 대전 방지 특성 및 압축성을 가진 약학적 조성물을 수득하는 단계.
일 구현예에서, 제조되는 자유 유동성 조성물은 스틱 팩에 도입된다.
다른 구현예에서, 제조되는 자유 유동성 조성물은 사셰에 도입된다.
소르비톨 및 액체 파라핀으로 된 자유 유동성 블렌드 조성물은 지오메티릭 믹싱 (geometric mixing) 또는 임의 타입의 블렌더를 사용한 믹싱과 같이 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 동결건조된 분말과 혼합된다.
실시예
본 발명은 하기 실시예들 들어 추가적으로 설명되며, 실시예들은 어떠한 방식으로도 청구된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
재료 및 방법
재료 제조사 공급사
폴아크릴린 포타슘 (수지) Dow France S.A.S Colorcon India
말토덱스트린 Roquette France Signet India
구연산 Merck Merck
탈크 Imerys Talc Signet India
마그네슘 스테아레이트 Sun-shine Sun-shine
액체 파라핀 Ashwini chemicals pvt. Ltd. Ashwini chemicals pvt. Ltd.
소르비톨 Roquette Signet India
데스로라타딘 Enaltec Enaltec
소듐 하이드록사이드 Merck Merck
만니톨 Roquette France Signet India
하이드록시프로필 셀룰로스 L Ashland Ashland
타르타르산 펠렛 Ideal cures Ideal cures
실데나필 사이트레이트 Rakshit drugs Rakshit drugs
솔리페나신 MSN Lab MSN Lab
실시예 1: 위약 제형
(위약) 제형은 하기 성분들을 사용해 제조하였다.
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 수지 20.0
2 말토덱스트린 77.0
3 구연산 3.0
4 물 400 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
5 소르비톨 394.5
6 구연산 3.0
7 액체 파라핀 2.5
제조 공정:
I. 동결건조된 과립
1. 구연산을 200 g의 물에 자기/오버헤드 교반기를 사용해 5분간 용해하였다.
2. 수지를 연속 교반 하에 첨가하고, 형성된 분산물을 1시간 동안 계속 교반하였다.
3. 말토덱스트린을 연속 교반 하에 첨가하였다.
4. 용액/분산물의 최종 무게를 정제수를 사용해 400 g으로 만들었다.
5. 용액/분산물을 자기/오버헤드 교반기에서 10분간 계속 혼합하였다.
6. 이 용액/분산물을 스테인레스 스틸 트레이에 충전하고, 동결건조기에서 냉동-건조하였다.
7. 냉동 건조가 완료된 후, 동결건조된 케이크를 #40 체로 체질하여, 동결건조된 과립제를 수득하였다.
II. 블렌드 조성물
8. 소르비톨을 #40 체를 통과시키고, 분쇄 및 체질한 구연산과 더블 콘 블렌더에서 2분간 10 RPM으로 혼합하였다.
9. 액체 파라핀을 단계 8의 혼합물 40 g에 점적 첨가하고, 수동으로 혼합하여, 균일하게 분포된 블렌드 조성물을 수득하였다.
10. 블렌드 조성물을 #60 체를 통해 체질하고, 단계 8의 나머지 혼합물과 더블 콘 블렌더를 사용해 3분간 10 RPM으로 혼합하여 최종 블렌드 조성물을 수득하였다.
III. 제형
11. 단계 7의 동결건조된 과립을 단계 10의 최종 블렌드 조성물과 더블 콘 블렌더를 사용해 5분간 10 RPM으로 혼합하여 자유 유동성 (위약) 조성물을 수득하였다.
12. 자유 유동성 조성물을 스틱 팩에 500 mg/스틱 팩으로 충전하고, 밀봉하였다 (도 5 참조).
실시예 2: 데스로라타딘 조성물
데스로라타딘의 제형은 다음과 같은 성분으로 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립
1 데스로라타딘 10.0
2 수지 20.0
3 말토덱스트린 67.0
4 구연산 3.0
5 물 400 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 소르비톨 394.5
7 구연산 3.0
8 액체 파라핀 2.5
제조 공정
I. 동결건조된 과립
1. 구연산을 200 g의 물에 자기/오버헤드 교반기를 사용해 5분간 용해하였다.
2. 데스로라타딘을 자기/오버헤드 교반기를 사용한 연속 교반 하에 첨가하였다.
3. 수지를 연속 교반 하에 첨가하고, 형성된 분산물을 1시간 동안 계속 교반하였다.
4. 말토덱스트린을 연속 교반 하에 첨가하였다.
5. 용액/분산물의 최종 무게를 정제수를 사용해 400 g으로 만들었다.
6. 용액/분산물을 자기/오버헤드 교반기에서 10분간 계속 혼합하였다.
7. 이 용액/분산물을 스테인레스 스틸 트레이에 충전하고, 동결건조기에서 냉동-건조하였다.
8. 냉동 건조가 완료된 후, 동결건조된 케이크를 #40 체로 체질하여, 동결건조된 과립제를 수득하였다.
II. 블렌드 조성물
9. 소르비톨을 #40 체로 통과시키고, 분쇄 및 체질한 구연산과 더블 콘 블렌더에서 2분간 10 RPM으로 혼합하였다.
10. 액체 파라핀을 단계 9의 혼합물 40 g에 점적 첨가하고, 수동으로 혼합하여, 균일하게 분포된 블렌드 조성물을 수득하였다.
11. 블렌드 조성물을 #60 체를 통해 체질하고, 단계 9의 나머지 혼합물과 더블 콘 블렌더를 사용해 3분간 10 RPM으로 혼합하여 최종 블렌드 조성물을 수득하였다.
III. 제형
12. 단계 8의 동결건조된 과립을 단계 11의 최종 블렌드 조성물과 더블 콘 블렌더를 사용해 5분간 10 RPM으로 혼합하여 자유 유동성 데스로라타딘 제형을 수득하였다.
13. 자유 유동성 조성물을 스틱 팩에 500 mg/스틱 팩으로 충전하고, 밀봉하였다 (도 5 참조).
비교예 A
과립 제형을 기본적으로 실시예 1에 기술된 바와 같이 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
1 수지 33.0
2 말토덱스트린 129.0
3 구연산 8.0
4 물 200 g에 대한 잔량
비교예 B
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 1에 기술된 바와 같이 탈크를 함유한 블렌드 조성물 및 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 수지 33.0
2 말토덱스트린 127.0
3 구연산 5.0
4 물 200 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
5 구연산 3.0
6 탈크 2.5
비교예 C
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 1에 기술된 바와 같이 마그네슘 스테아레이트를 함유한 블렌드 조성물 및 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 수지 33.0
2 말토덱스트린 127.0
3 구연산 5.0
4 물 200 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
5 구연산 3.0
6 마그네슘 스테아레이트 2.5
비교예 D
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 1에 기술된 바와 같이 탈크, 마그네슘 스테아레이트를 함유한 블렌드 조성물 및 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 수지 33.0
2 말토덱스트린 127.0
3 구연산 5.0
4 물 200 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
5 구연산 3.0
6 탈크 1.3
7 마그네슘 스테아레이트 1.3
비교예 E
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 1에 기술된 바와 같이 오직 액체 파라핀을 함유한 블렌드 조성물과 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 수지 33.0
2 말토덱스트린 127.0
3 구연산 5.0
4 물 200 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
5 구연산 3.0
6 액체 파라핀 2.5
비교예 F
과립 제형은 기본적으로 실시예 2에 기술된 바와 같이 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
1 데스로라타딘 16.7
2 수지 33.40
3 말토덱스트린 111.89
4 구연산 8.0
5 물 668 g에 대한 잔량
비교예 G
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 2에 기술된 바와 같이 탈크를 함유한 블렌드 조성물 및 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 데스로라타딘 16.45
2 수지 33.0
3 말토덱스트린 110.0
4 구연산 5.0
5 물 658 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 3.0
7 탈크 2.5
비교예 H
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 2에 기술된 바와 같이 마그네슘 스테아레이트를 함유한 블렌드 조성물 및 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 데스로라타딘 16.45
2 수지 33.0
3 말토덱스트린 110.0
4 구연산 5.0
5 물 658 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 3.0
7 마그네슘 스테아레이트 2.5
비교예 I
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 2에 기술된 바와 같이 탈크, 마그네슘 스테아레이트를 함유한 블렌드 조성물 및 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 데스로라타딘 16.45
2 수지 33.0
3 말토덱스트린 110.0
4 구연산 5.0
5 물 658 mg에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 3.0
7 탈크 1.3
8 마그네슘 스테아레이트 1.3
비교예 J
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 2에 기술된 바와 같이 오직 액체 파라핀을 함유한 블렌드 조성물과 그외 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 데스로라타딘 16.45
2 수지 33.0
3 말토덱스트린 127.0
4 구연산 5.0
5 물 200 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 3.0
7 액체 파라핀 2.5
비교예 K
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 2에 언급된 바와 같이 오직 소르비톨을 함유한 블렌드 조성물과 그외 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 데스로라타딘 10.0
2 수지 20.0
3 말토덱스트린 67.0
4 구연산 3.0
5 물 400 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 소르비톨 400.0
실시예 3: 실데나필 조성물
실데나필 제형을 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 실데나필 사이트레이트 140.48
2 소듐 하이드록사이드 30.12
3 만니톨 149.45
4 HPC-L 4.0
5 정제수 1000 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 소르비톨 604.87
7 구연산 64.63
8 액체 파라핀 3.0
제조 공정
I. 동결건조된 과립
1. 소듐 하이드록사이드를 정제수 370 mL에 오버헤드 교반기 상에서 10분간 1000 RPM으로 교반하면서 용해하였다.
2. 실데나필 사이트레이트를 단계 1의 용액에 30분간 교반하면서 균일하게 분산시켰다.
3. 단계 2에서 수득한 분산물을 호모게나이저와 오버헤드 교반기를 사용해 60분간 10000 RPM에서 균질화하였다.
4. 하이드록시프로필 셀룰로스 L을 물 (166.5 g)에 용해하고, 이 용액을 교반 하에 단계 2의 분산물에 첨가하였다.
5. 분산물에 만니톨을 첨가하였다.
6. 용액/분산물의 최종 무게를 정제수를 사용해 1000 g으로 만들었다.
7. 용액/분산물을 자기/오버헤드 교반기에서 10분간 계속 혼합하였다.
8. 이 용액/분산물을 스테인레스 스틸 트레이에 충전하고, 동결건조기에서 냉동-건조하였다.
9. 냉동 건조가 완료된 후, 동결건조된 케이크를 #40 체로 체질하여, 동결건조된 과립제를 수득하였다.
II. 블렌드 조성물
10. 소르비톨을 #40 체에 통과시키고, 분쇄 및 체질한 구연산과 더블 콘 블렌더에서 2분간 10 RPM으로 혼합하였다.
11. 액체 파라핀을 단계 10의 혼합물 40 g에 점적 첨가하고, 수동으로 혼합하여, 균일하게 분포된 블렌드 조성물을 수득하였다.
12. 블렌드 조성물을 #60 체를 통해 체질하고, 단계 9의 나머지 혼합물과 더블 콘 블렌더를 사용해 3분간 10 RPM으로 혼합하여 최종 블렌드 조성물을 수득하였다.
III. 제형
13. 단계 9의 동결건조된 과립을 단계 12의 최종 블렌드 조성물과 더블 콘 블렌더에서 5분간 10 RPM으로 혼합하여, 자유 유동성 실데나필 사이트레이트 제형을 제조하였다.
14. 자유 유동성 제형을 스틱 팩 당 500 내지 1000 mg으로 스틱 팩에 충전하여 밀봉하였다 (도 5 참조).
실시예 4: 실데나필 조성물
실데나필 조성물을 기본적으로 실시예 3에 기술된 바와 같이 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 실데나필 사이트레이트 140.48
2 소듐 하이드록사이드 30.12
3 만니톨 149.45
4 HPC-L 4.0
5 정제수 1000 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 소르비톨 604.87
7 타르타르산 펠렛 64.63
8 액체 파라핀 3.00
비교예 L
과립 제형은 기본적으로 실시예 3에 기술된 바와 같이 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
1 실데나필 사이트레이트 140.48
2 소듐 하이드록사이드 30.12
3 만니톨 149.45
4 HPC-L 4.0
5 정제수 1000 g에 대한 잔량
비교예 M
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 3에 기술된 바와 같이 탈크 및 기타 하기 성분을 함유한 블렌드 조성물을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 실데나필 사이트레이트 140.48
2 소듐 하이드록사이드 30.12
3 만니톨 149.45
4 HPC-L 4.0
5 정제수 1000 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 64.63
7 탈크 3.0
비교예 N
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 3에 기술된 바와 같이 마그네슘 스테아레이트를 함유한 블렌드 조성물 및 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 실데나필 사이트레이트 140.48
2 소듐 하이드록사이드 30.12
3 만니톨 149.45
4 HPC-L 4.0
5 정제수 1000 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 64.63
7 마그네슘 스테아레이트 3.0
비교예 O
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 3에 기술된 바와 같이 탈크, 마그네슘 스테아레이트를 함유한 블렌드 조성물 및 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 실데나필 사이트레이트 140.48
2 소듐 하이드록사이드 30.12
3 만니톨 149.45
4 HPC-L 4.0
5 정제수 1000 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 64.63
7 탈크 1.50
8 마그네슘 스테아레이트 1.50
비교예 P
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 3에 언급된 바와 같이 액체 파라핀을 함유한 블렌드 조성물 및 그외 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 실데나필 사이트레이트 140.48
2 소듐 하이드록사이드 30.12
3 만니톨 149.45
4 HPC-L 4.0
5 정제수 1000 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 64.63
7 액체 파라핀 3.0
비교예 Q
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 3에 언급된 바와 같이 소르비톨을 함유한 블렌드 조성물과 그외 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 실데나필 사이트레이트 140.48
2 소듐 하이드록사이드 30.12
3 만니톨 149.45
4 HPC-L 4.0
5 정제수 1000 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 소르비톨 604.87
실시예 5: 솔리페나신 조성물
솔리페나신 제형을 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 솔리페나신 10.0
2 폴아크릴린 포타슘 (수지) 20.0
3 말토덱스트린 67.0
4 구연산 3.0
5 물 400 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 소르비톨 394.5
7 구연산 3.0
8 액체 파라핀 2.5
제조 공정
I. 동결건조된 과립
1. 솔리페나신을 물 140 g에 자기/오버헤드 교반기를 사용해 5분간 용해하였다.
2. 구연산을 자기/오버헤드 교반기를 사용한 연속 교반 하에 첨가하였다.
3. 수지를 연속 교반 하에 첨가하고, 형성된 분산물을 1시간 동안 계속 교반하였다.
4. 말토덱스트린을 다른 비이커에서 물 140 g에 용해하고, 단계 3에 연속 교반 하에 첨가하였다.
5. 용액/분산물의 최종 무게를 정제수를 사용해 400 g으로 만들었다.
6. 용액/분산물을 자기/오버헤드 교반기에서 10분간 계속 혼합하였다.
7. 이 용액/분산물을 스테인레스 스틸 트레이에 충전하고, 동결건조기에서 냉동-건조하였다.
8. 냉동 건조가 완료된 후, 동결건조된 케이크를 #40 체로 체질하여, 동결건조된 과립제를 수득하였다.
II. 블렌드 조성물
9. 소르비톨을 #40 체에 통과시키고, 분쇄 및 체질한 구연산과 더블 콘 블렌더에서 2분간 10 RPM으로 혼합하였다.
10. 액체 파라핀을 단계 9의 혼합물 40 g에 점적 첨가하고, 수동으로 혼합하여, 균일하게 분포된 블렌드 조성물을 수득하였다.
11. 블렌드 조성물을 #60 체를 통해 체질하고, 단계 9의 나머지 혼합물과 더블 콘 블렌더를 사용해 3분간 10 RPM으로 혼합하여 최종 블렌드 조성물을 수득하였다.
III. 제형
12. 단계 8의 동결건조된 과립을 단계 11의 최종 블렌드 조성물과 더블 콘 블렌더에서 5분간 10 RPM으로 혼합하여, 자유 유동성 솔리페나신 제형을 수득하였다.
13. 자유 유동성 조성물을 스틱 팩에 500 mg/스틱 팩으로 충전하고, 밀봉하였다 (도 5 참조).
비교예 R
과립 제형은 기본적으로 실시예 5에 기술된 바와 같이 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
1 솔리페나신 16.5
2 폴아크릴린 포타슘 (수지) 33.0
3 말토덱스트린 110.5
4 구연산 5.0
5 물 682 g에 대한 잔량
비교예 S
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 5에 기술된 바와 같이 탈크를 함유한 블렌드 조성물 및 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 솔리페나신 16.5
2 폴아크릴린 포타슘 (수지) 33.0
3 말토덱스트린 110.5
4 구연산 5.0
5 물 682 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 3.0
7 탈크 2.5
비교예 T
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 5에 기술된 바와 같이 마그네슘 스테아레이트를 함유한 블렌드 조성물 및 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 솔리페나신 16.5
2 폴아크릴린 포타슘 (수지) 33.0
3 말토덱스트린 110.5
4 구연산 5.0
5 물 682 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 3.0
7 마그네슘 스테아레이트 2.5
비교예 U
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 5에 기술된 바와 같이 탈크, 마그네슘 스테아레이트를 함유한 블렌드 조성물 및 기타 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 솔리페나신 16.5
2 폴아크릴린 포타슘 (수지) 33.0
3 말토덱스트린 110.5
4 구연산 5.0
5 물 682 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 3.0
7 탈크 1.3
8 마그네슘 스테아레이트 1.3
비교예 V
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 5에 기술된 바와 같이 액체 파라핀을 함유한 블렌드 조성물 및 그외 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 솔리페나신 16.5
2 폴아크릴린 포타슘 (수지) 33.0
3 말토덱스트린 110.5
4 구연산 5.0
5 물 682 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 구연산 3.0
7 액체 파라핀 2.5
비교예 W
약학적 비교 제형을 기본적으로 실시예 5에 기술된 바와 같이 소르비톨을 함유한 블렌드 조성물 및 그외 하기 성분들을 사용해 제조하였다:
성분 스틱 팩 1000개에 대한 함량 (g)
하기 성분으로 된 액체 조성물로부터 제조된 동결건조된 과립:
1 솔리페나신 10.0
2 폴아크릴린 포타슘 (수지) 20.0
3 말토덱스트린 67.0
4 구연산 3.0
5 물 400 g에 대한 잔량
블렌드 조성물
6 소르비톨 400.0
실시예 6: 겉보기 밀도 (Bulk Density) & 탭 밀도 (Tapped Density) 결과
겉보기 밀도 및 탭 밀도는 제형의 유동 특성을 이해하는데 중요하다. 물질의 겉보기 밀도는 탭핑하지 않은 분말 샘플의 무게/부피 (미립자간 공극 부피 포함)의 비이다. 탭 밀도는 분말 샘플이 든 용기를 기계적으로 탭핑한 후 달성되는 증가된 겉보기 밀도이다. 탭 밀도는 샘플이 든 메스 실린더를 부피 변화가 더이상 거의 관찰되지 않을 때까지 기계적으로 탭핑함으로써 수득한다. 분말의 벌킹 특성에 영향을 미치는 미립자간 상호작용은 또한 분말 흐름을 방해하는 상호작용이므로, 겉보기 밀도와 탭 밀도를 비교하여 소정의 분말에서 이들 상호작용의 상대적인 중요성을 측정할 수 있다. 이러한 비교는 분말의 유동 지수로서, 예를 들어, 압축 지수 또는 하우스너 비로 흔히 사용한다:
압축 지수 (Carr Index):
Figure pct00001
하우스너 비:
Figure pct00002
V 0 = 불안정한 겉보기 부피 (unsettled apparent volume) (벌크 부피) V f = 최종 탭 부피 (final tapped volume)
압축 지수 및 하우스너 비의 값이 낮을수록 분말의 유동 특성은 좋아진다.
겉보기 밀도 측정 절차:
US 약전 (USP) 챕터 <616>, 방법 I에 따라, 1 mL을 측정할 수 있는 100 mL 실린더를 사용하고, 불안정한 겉보기 부피가 50 내지 100 mL에 해당하는 양의 분말을 사용하였다.
탭 밀도 측정 절차
US 약전 (USP) 챕터 <616>, 방법 I에 따라 수행하며, 상세 내용은 다음과 같다:
● 130 ± 16 g 무게의 100 mL 눈금 실린더 (1 mL 측정가능)를 240 ± 12 g 무게의 홀더 위에 둔다.
● 분말 샘플을 10회, 500회 및 1250회 탭핑하고, 각각의 부피 V10, V500, 및 V1250를 가장 가까운 눈금 단위로 측정한다.
● V500와 V1250 간의 차이가 1 mL 미만이거나 또는 1 mL이면, V1250이 탭 부피이다.
● V500와 V1250 간의 차이가 1 mL을 초과하면, 연속 측정 간의 차이가 1 mL 이하가 될 때까지 1번에 탭핑 1250회를 반복 실시한다.
● 결과:
제형 부피 밀도 (g/ml) 탭 밀도 (g/ml) Carr Index 하우스너 비
실시예 1 0.476 0.652 26.984 1.370
실시예 2 0.50 0.64 21.67 1.28
비교예 A 0.192 0.333 42.308 1.733
비교예 B 0.200 0.341 41.333 1.705
비교예 C 0.231 0.385 40.000 1.667
비교예 D 0.208 0.366 43.056 1.756
비교예 E 0.160 0.273 41.489 1.709
비교예 F 0.24 0.37 33.87 1.51
비교예 G 0.24 0.41 41.27 1.70
비교예 H 0.27 0.39 30.91 1.45
비교예 I 0.26 0.39 34.48 1.53
비교예 J 0.21 0.41 49.32 1.97
비교예 K 0.44 0.63 29.41 1.42
실시예 3 0.417 0.690 39.69 1.655
실시예 4 0.444 0.714 37.77 1.607
비교예 L 0.278 0.488 43.065 1.756
비교예 M 0.308 0.541 43.07 1.757
비교예 N 0.323 0.556 41.93 1.722
비교예 O 0.323 0.541 40.32 1.676
비교예 P 0.286 0.513 44.28 1.795
비교예 Q 0.408 0.667 38.77 1.633
실시예 5 0.429 0.667 35.714 1.556
비교예 R 0.217 0.375 42.029 1.725
비교예 S 0.224 0.395 43.284 1.763
비교예 T 0.238 0.395 39.683 1.658
비교예 U 0.238 0.395 39.683 1.658
비교예 V 0.188 0.375 50.000 2.000
비교예 W 0.435 0.667 34.783 1.533
실시예 7: 안식각 :
안식각은 고체의 유동 특성을 특정화하는데 이용되고 있다. 안식각은 미립자간 마찰 또는 입자 간 이동에 대한 저항성과 관련된 특징이다. 안식각은 물질을 원뿔-처럼 쌓은 형태에 의해 추정되는 (수직 베이스에 대한) 일정한 3차원 각도이다.
절차 ( USP General Chapter < 1174>에 따름):
안식각은 베이스 위에 분말의 층을 유지하기 위한 고정 립 (retaining lip)을 가진 고정된 베이스 (fixed base) 상에 형성한다. 베이스는 무-진동성이어야 한다. 분말의 대칭적인 원뿔 형태를 조심스럽게 만들기 위해 깔때기의 높이에 변화를 준다. 깔때기가 움직일 때 진동이 발생하지 않도록 주의하여야 한다. 깔때기 높이는 원뿔의 팁 위에 분말이 낙하하는 충격을 최소화하기 위해 분말 더미가 형성됨에 따라 그 정상부로부터 약 2-4 cm 높이로 유지하여야 한다. 분말의 대칭적인 원뿔 형태가 성공적으로 또는 재현가능하게 만들어지지 않는다면, 이 방법은 적절하지 않다. 안식각은 분말의 원뿔 높이를 측정하여 하기 식으로부터 안식각 (a)을 계산함으로써 결정한다:
tan (a) = 높이/0.5 base
결과:
제형 안식각 (°) 유동 거동
실시예 1 34 양호
실시예 2 36.66 Fair
비교예 A 이들 제형은 랏트 홀 (rat hole) 형성 및 불량한 유동성으로 인해 깔때기를 통과하지 못하였으며, 그래서 분석할 수 없었음
비교예 B
비교예 C
비교예 D
비교예 E
비교예 F
비교예 G
비교예 H
비교예 I
비교예 J
비교예 K 41.10 약함
실시예 3 34 양호
실시예 4 35 양호
비교예 L 37 적당
비교예 M 이들 제형은 랏트 홀 형성 및 불량한 유동성으로 인해 깔때기를 통과하지 못하였으며, 그래서 분석할 수 없었음
비교예 N
비교예 O 36 적당
비교예 P 제형이 랏트 홀 형성 및 불량한 유동성으로 인해 깔때기를 통과하지 못하였으며, 그래서 분석할 수 없었음
비교예 Q 32 양호
실시예 5 31 양호
비교예 R 36 적당
비교예 S F제형이 랏트 홀 형성 및 불량한 유동성으로 인해 깔때기를 통과하지 못하였으며, 그래서 분석할 수 없었음
비교예 T 36 적당
비교예 U 37 적당
비교예 V 제형이 랏트 홀 형성 및 불량한 유동성으로 인해 깔때기를 통과하지 못하였으며, 그래서 분석할 수 없었
비교예 W 35 양호
실시예 8: 수분 함량:
약학적 제형을 열린 페트리 디쉬에 배치한 다음, 고 습도 노출을 시뮬레이션하기 위해 25℃/75% RH로 유지되는 Climacel에 넣었다. Climacel에 넣은 후 1시간, 2시간 및 6시간 경과시, 각 제형의 수분 함량을 분석하였다. 수분 함량은 USP General Chapter 921 - 물 측정 방법을 이용해 평가하였다.
결과:
제형 수분 함량( wt% )
처음 1시간 2시간 6시간
실시예 1 1.19 2.27 3.65 6.82
실시예 2 1.49 3.08 5.80 7.88
비교예 A 4.24 5.33 8.10 12.49
비교예 B 4.40 5.12 8.31 13.11
비교예 C 4.57 5.77 6.98 13.28
비교예 D 4.11 5.45 8.67 14.54
비교예 E 4.34 5.48 7.96 13.64
비교예 F 5.30 6.97 10.60 14.54
비교예 G 5.31 8.16 11.65 15.23
비교예 H 4.95 7.77 9.96 14.11
비교예 I 5.10 7.91 9.78 14.23
비교예 J 6.32 9.00 10.92 14.57
비교예 K 1.66 4.60 5.86 9.77
실시예 3 2.1 3.01 4.45 10.95
실시예 4 2.09 2.89 4.68 11.39
비교예 L 4.73 6.72 9.12 14.24
비교예 M 4.08 5.94 7.57 12.92
비교예 N 4.07 6.69 7.9 12.75
비교예 O 4.1 5.83 8.26 13.43
비교예 P 4.03 6.54 8.54 13.41
비교예 Q 2.05 3.2 4.86 12.06
실시예 5 1.17 2.98 3.8 5.65
비교예 R 4.65 10.19 14.64 13
비교예 S 4.46 13.56 10.87 13.26
비교예 T 4.14 10.24 10.11 13.42
비교예 U 4.62 14.82 8.59 10.14
비교예 V 4.95 12.68 8.58 12.42
비교예 W 1.94 2.49 3.11 8.37
실시예 9: 항-점착 특성 (anti-sticking property)
제형의 항-점착 특성을 하기 절차를 이용해 잔류량을 측정함으로써 측정하였다:
절차:
약학적 제형을 도 5에 나타낸 바와 같이 유연한 라미네이트로 제조된 10개의 스틱 팩에 균일하게 충전하였다. 각 스틱 팩의 충전량을 추가적인 참조로서 기록하였다. 충전된 스틱 팩을 밀봉 장치로 밀봉하였다. 밀봉된 스틱 팩을 스틱 팩의 모서리에 제형이 빠지도록 30분간 진동 쉬프터 (vibratory shifter)에 두었다. 각 스틱 팩의 밀봉된 한쪽 면을 절단하여 개봉하였다. 각 스틱 팩으로부터 제형을 꺼낸 다음 보정된 저울에서 무게를 측정하여 각 스틱 팩으로부터 회수되는 제형의 양을 측정하였다. 잔류량을 하기 식으로 계산하였다:
(스틱 팩의 충전 무게) - (스틱 팩으로부터 회수된 내용물의 무게) = 잔류량
결과
제형 잔류량 % 표준 편차
실시예 1 2.04 0.39
실시예 2 1.35 0.35
비교예 A 6.49 1.14
비교예 B 4.98 0.99
비교예 C 7.39 0.73
비교예 D 5.11 1.03
비교예 E 4.10 0.99
비교예 F 4.76 0.80
비교예 G 4.75 0.91
비교예 H 4.02 0.56
비교예 I 4.04 0.34
비교예 J 3.02 2.20
비교예 K 1.94 0.50
실시예 3 0.63 0.11
실시예 4 0.6 0.11
비교예 L 2.28 0.86
비교예 M 2.78 0.57
비교예 N 2.08 0.43
비교예 O 2.25 0.34
비교예 P 1.42 0.65
비교예 Q 0.96 0.20
실시예 5 2.15 0.22
비교예 R 4.72 1.22
비교예 S 8.19 3.88
비교예 T 10.65 4.50
비교예 U 10.68 5.85
비교예 V *유동성이 매우 나쁜 축축한 내용물 (Wet Mass)
비교예 W 4.73 3.09

Claims (23)

  1. 하나 이상의 활성 성분과, 소르비톨 및 액체 파라핀을 포함하는 블렌드 조성물을 포함하는, 자유-유동성 약학적 고체 제형 (free-flowing solid pharmaceutical formulation).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 블렌드 조성물이 구연산을 더 포함하는, 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    활성 성분(들) 0.01 중량% 내지 30 중량%, 블렌드 조성물 70 중량% 내지 99.99 중량% 및 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제 0 내지 30 중량%를 포함하는, 제형.
  4. 제3항에 있어서,
    활성 성분(들) 0.1 중량% 내지 28 중량%, 블렌드 조성물 72 중량% 내지 99.9 중량% 및 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제 5 중량% 내지 30 중량%를 포함하는, 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 블렌드 조성물이 소르비톨 95 중량% 내지 99.9 중량%, 액체 파라핀 0.1 중량% 내지 5 중량% 및 구연산 0 내지 4 중량%를 포함하는, 제형.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 블렌드 조성물이 소르비톨 96 중량% 내지 99.5 중량%, 액체 파라핀 0.5 중량% 내지 5 중량% 및 구연산 0.5 중량% 내지 중량%를 포함하는, 제형.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 블렌드 조성물이 소르비톨 95 중량% 내지 99.9 중량%, 액체 파라핀 0.1 중량% 내지 5 중량% 및 구연산 0 내지 4 중량%로 구성되는, 제형.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 블렌드 조성물이 소르비톨 96 중량% 내지 99.5 중량%, 액체 파라핀 0.5 중량% 내지 5 중량% 및 구연산 0.5 중량% 내지 중량%로 구성되는, 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 데스로라타딘 (desloratadine), 몬텔루카스트 (montelukast), 솔리페나신 (solifenacin), 실로도신 (silodosin), 실데나필 (sildenafil) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제형.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 데스로라타딘인, 제형.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 실데나필인, 제형.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 솔리페나신인, 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 제형을 함유한 패키지.
  14. 제13항에 있어서,
    사셰 (sachet) 및 스틱 팩 (stick pack)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 패키지.
  15. 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약학적 제형의 제조에 사용하기 위한, 소르비톨과 액체 파라핀을 포함하는 고체 블렌드.
  16. 제15항에 있어서,
    구연산을 더 포함하는, 고체 블렌드.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    소르비톨 95 중량% 내지 99.9 중량%, 액체 파라핀 0.1 중량% 내지 5 중량% 및 구연산 0 내지 4 중량%를 포함하는, 고체 블렌드.
  18. 제17항에 있어서,
    소르비톨 95 중량% 내지 99.9 중량%, 액체 파라핀 0.1 중량% 내지 5 중량% 및 구연산 0 내지 4 중량%로 구성되는, 고체 블렌드.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 데스로라타딘 (desloratadine), 몬텔루카스트 (montelukast), 솔리페나신 (solifenacin), 실로도신 (silodosin), 실데나필 (sildenafil) 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 블렌드.
  20. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 데스로라타딘인, 고체 블렌드.
  21. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 실데나필인, 고체 블렌드.
  22. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 성분이 솔리페나신인, 고체 블렌드.
  23. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형의 제조 방법:
    (a) 하나 이상의 활성 성분 및 용매를 포함하는 조제물로부터 용매를 승화시켜, 동결건조된 분말을 제조하는 단계;
    (b) 소르비톨, 액체 파라핀 및 선택적으로 구연산을 포함하거나 또는 이로 구성되는 블렌드 조성물을 제조하는 단계;
    (c) 단계 (b)에서 수득한 블렌드 조성물을 단계 (a)에서 수득한 동결건조된 분말과 혼합하는 단계.
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