CN112040929A - 改进的药物制剂 - Google Patents

Abstract

一种自由流动的固体药物制剂，其包含一种或多种活性成分以及含有山梨糖醇和液体石蜡的共混物，包含该制剂的包装物，该制剂的制备方法以及该共混物在制剂中的用途。

Description

改进的药物制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂，其制备方法，及其在治疗和预防哺乳动物、特别是人类的疾病中的用途。

背景技术

放置于患者口中即迅速溶解从而递送所需剂量的药学活性物质的药物剂型可以不用水就能服用，该剂型是特别有用的。这样的剂型对于儿童和老年人以及在吞咽和/或服用片剂或胶囊方面有困难的人通常是优选的。

快速溶解剂型通常使用多步法制备。这些方法中的一些使用冻干步骤，在该步骤中，从包含药学活性物质、载体材料和溶剂的溶液和/或悬浮液中除去溶剂。

通过冻干制备的药物制剂具有多种优点，但也具有多种挑战，例如自由流动、吸湿、苦味、剂量均匀性和含量均匀性的问题。本发明旨在克服这些挑战。

发明内容

本发明提供了一种新的山梨糖醇和液体石蜡的共混组合物，其用于改进药物制剂在若干参数方面的制剂性质，即流动性、防潮性、抗静电性和可压缩性(卡尔指数)。该共混组合物还可以包含柠檬酸，并具有减轻苦药味道的能力。

因此，本发明提供了一种自由流动的固体药物制剂，其包含：一种或多种活性成分，和含有山梨糖醇、液体石蜡和可选的柠檬酸或由它们组成的共混组合物。

本发明还提供了包含山梨糖醇、液体石蜡和可选的柠檬酸或由它们组成的共混物，用于制造包含一种或多种活性成分的药物制剂。

本发明还提供了制备本发明的固体药物制剂的方法，该方法包括：

(a)通过从包含一种或多种活性成分和溶剂的制备物中升华溶剂来形成冻干粉末；

(b)形成包含山梨糖醇、液体石蜡和可选的柠檬酸或由它们组成的共混组合物；

(c)将步骤(b)中获得的共混组合物与步骤(a)中获得的冻干粉末混合。

附图说明

图1比较了实施例1和比较例A-E的制剂的可压缩性指数(卡尔指数)。

图2比较了实施例1和比较例A-E的制剂的Hausner比。

图3描绘了实施例1和比较例A-E的制剂的％水分含量随储存时间的变化。

图4比较了实施例1和比较例A-E的制剂的％残留量。

图5是本发明的条形包的照片。

图6比较了实施例2和比较例F-K的制剂的可压缩性指数(卡尔指数)。

图7比较了实施例2和比较例F-K的制剂的Hausner比。

图8描绘了实施例2和比较例F-K的制剂的％水分含量随储存时间的变化。

图9比较了实施例2和比较例F-K的制剂的％残留量。

图10比较了实施例3-4和比较例L-Q的制剂的可压缩性指数(卡尔指数)。

图11比较了实施例3-4和比较例L-Q的制剂的Hausner比。

图12描绘了实施例3-4和比较例L-Q的制剂的％水分含量随储存时间的变化。

图13比较了实施例3-4和比较例L-Q的制剂的％残留量。

图14比较了实施例5和比较例R-W的制剂的可压缩性指数(卡尔指数)。

图15比较了实施例5和比较例R-W的制剂的Hausner比。

图16描绘了实施例5和比较例R-W的制剂的％水分含量随储存时间的变化。

图17比较了实施例5和比较例R-W的制剂的％残留量。

具体实施方式

本发明提供了一种新的山梨糖醇和液体石蜡的共混组合物，其用于改进药物制剂在若干参数方面的制剂性质，即流动性、防潮性、抗静电性和可压缩性。该共混组合物还可以包含柠檬酸，并具有减轻苦药味道的能力。

当与冻干粉末混合时，该新型共混物赋予药物制剂改善的性质，例如流动性、防潮、抗静电性和可压缩性。

因此，本发明提供了一种自由流动的固体药物制剂，其包含：一种或多种活性成分，和含有山梨糖醇、液体石蜡和可选的柠檬酸或由他们组成的共混组合物。

该制剂优选包含0.01重量％至30重量％的一种或多种活性成分，70重量％至99.99重量％的所述共混组合物，和0重量％至30重量％的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。更优选地，该制剂包含0.1重量％至28重量％的一种或多种活性成分，72重量％至99.9重量％的所述共混组合物，和5重量％至30重量％的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。在本发明的一个实施方式中，该制剂通过包括如下步骤的方法获得：将山梨糖醇、液体石蜡和可选的柠檬酸混合形成共混组合物，并将该共混组合物添加至活性成分中，所述活性成分优选为冻干粉末。

本发明进一步提供了包含山梨糖醇、液体石蜡和可选的柠檬酸或由它们组成的共混组合物，其用于制造包含一种或多种活性成分的药物制剂。所述共混组合物优选包含95重量％至99.9重量％的山梨糖醇，0.1重量％至5重量％的液体石蜡，和0至4重量％的柠檬酸。更优选地，所述共混组合物包含96重量％至99.5重量％的山梨糖醇，0.5重量％至4重量％的液体石蜡，和0.5重量％至2重量％的柠檬酸。在一个实施方式中，共混组合物由上述组分以上述优选和更优选的比例组成。

本发明还提供了制备本发明的固体药物制剂的方法，该方法包括：

(a)通过从包含一种或多种活性成分和溶剂的制备物中升华溶剂来形成冻干粉末；

(b)形成包含山梨糖醇、液体石蜡和可选的柠檬酸或由它们组成的共混组合物；

(c)将步骤(b)中获得的共混组合物与步骤(a)中获得的冻干粉末混合。

本发明的方法允许获得自由流动的粉末形式的固体药物制剂。

在本发明的方法中，活性成分、山梨糖醇、液体石蜡、柠檬酸和共混组合物的优选比例与本发明的药物制剂中的比例相同。

包含活性成分和溶剂的待冻干制剂中使用的溶剂通常是水。

术语“活性成分”和“药学活性成分”在本文可互换使用。

本发明的药物制剂包含一种或多种药学活性成分。它们可以选自例如寡肽、多肽(蛋白质)、核苷酸、多核苷酸和“小分子”。可用于本发明中的药学活性成分的非限制性实例是：止痛药，α-阻滞剂，抗过敏剂，抗哮喘剂，抗鼻炎剂，抗荨麻疹剂，抗炎剂，抗心律不齐剂，抗细菌剂，抗精神病药，抗糖尿病药，抗利尿剂，抗癫痫药，抗真菌剂，抗痛风剂，抗高血压剂，抗失禁剂，抗偏头痛药，抗毒蕈碱剂和免疫抑制剂，抗病毒药，抗焦虑药，镇静剂，催眠药和抗精神病药，抗良性增生药(BPH剂)，减充血药，利尿剂，酶，抗帕金森病剂，胃肠道药，组胺受体拮抗剂，不育症药，子宫内膜异位症药，激素替代疗法药剂，脂质调节剂，局部麻醉剂，神经肌肉剂，晕动病剂，营养剂，口服疫苗，蛋白质，肽和重组药剂，质子泵抑制剂，抗精神分裂症剂，激素，避孕药，癫痫/惊恐障碍药，性功能障碍(男性和女性)药，等等。

这些活性成分的具体非限制性实例是：

抗过敏剂：地氯雷他定，氯雷他定，孟鲁司特，孟鲁司特钠，西替利嗪，非索非那定，依巴斯汀。

α-阻滞剂：坦索罗辛，西洛多辛(silodosin)

止痛药和抗炎剂：阿司匹林，阿洛普令，金诺芬，阿扎丙宗，贝诺酯，二氟尼柳，依托度酸，芬布芬，非诺洛芬钙，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，甲氯芬那酸，甲芬那酸，萘丁美酮，萘普生，奥沙普秦，羟布宗，保泰松，吡罗昔康，舒林酸，扑热息痛。

抗心律不齐剂：盐酸胺碘酮，丙吡胺，乙酸氟卡尼，硫酸奎尼丁。

抗细菌剂：苯明青霉素，西诺沙星，盐酸环丙沙星，克拉霉素，氯法齐明，氯唑西林，地美环素，多西环素，红霉素，乙硫异烟胺，亚胺培南，萘啶酸，呋喃妥因，利福平，螺旋霉素，磺胺苯酰，磺胺多辛，磺胺甲嘧啶，磺胺乙酰，磺胺嘧啶，磺胺异噁唑，磺胺甲噁唑，磺胺吡啶，四环素，甲氧苄啶。

抗精神病药：阿莫沙平，苯嘧吲哚，盐酸马普替林，盐酸米安色林，盐酸去甲替林，盐酸曲唑酮，马来酸曲米帕明。

抗糖尿病药：乙酸己脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列齐特，格列吡嗪，妥拉磺脲，甲苯磺丁脲。

抗利尿剂：去氨加压素及其类似物乙酸去氨加压素。

抗癫痫药：贝克拉胺，卡马西平，氯硝西泮，乙苯妥英，美索因，甲琥胺，甲基苯巴比妥，奥卡西平，甲乙双酮，苯乙酰脲，苯巴比妥，苯妥英，苯琥胺，扑米酮，硫噻嗪，丙戊酸。

抗真菌剂：两性霉素，硝酸布康唑，克霉唑，硝酸益康唑，氟康唑，氟胞嘧啶，灰黄霉素，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，那他霉素，制霉菌素，硝酸硫康唑，盐酸特比萘芬，特康唑，噻康唑，十一碳烯酸。

抗痛风剂：别嘌呤醇，丙磺舒，磺吡酮。

抗高血压剂：氨氯地平，贝尼地平，达罗地平，盐酸地尔硫卓，二氮嗪，非洛地平，乙酸胍那苄，吲哚拉明，伊拉地平，米诺地尔，盐酸尼卡地平，硝苯地平，尼莫地平，盐酸酚苄明，盐酸哌唑嗪，利血平，盐酸特拉唑嗪。

抗偏头痛药物：利扎曲普坦，甲磺酸双氢麦角胺，酒石酸麦角胺，马来酸美西麦角，马来酸苯嘧啶，琥珀酸舒马普坦，咖啡因。

抗毒蕈碱剂：奥昔布宁，托特罗定，阿托品，盐酸苯海索，比哌立登，盐酸普罗吩胺，丁基溴化天仙子碱，莨菪碱，溴美喷酯，奥芬那君，盐酸羟苄利明，托吡卡胺。

抗鼻炎剂、抗荨麻疹剂：西替利嗪，非索非那定，依巴斯汀，氯雷他定，孟鲁司特。

抗病毒药：阿昔洛韦，盐酸金刚烷胺，泛昔洛韦，齐多夫定，去羟肌苷，扎西他滨，膦甲酸钠。

抗焦虑剂、镇静剂、催眠药和抗精神病药：阿普唑仑，异戊巴比妥，巴比妥，苯他西泮，溴西泮，溴哌利多，溴替唑仑，丁巴比妥，卡溴脲，氯氮卓，氯苯那敏，氯美噻唑，氯丙嗪，氯巴占，氯硝西泮，氯噻西泮，氯氮平，地西泮，氟哌利多，炔己蚁胺，氟阿尼酮，氟硝西泮，氟丙嗪，癸酸氟哌噻吨，癸酸氟奋乃静，氟西泮，氟哌啶醇，劳拉西泮，氯甲西泮，美达西泮，甲丙氨酯，甲喹酮，咪达唑仑，硝西泮，奥沙西泮，戊巴比妥，奋乃静去氧肾上腺素，匹莫齐特，丙氯拉嗪，盐酸伪麻黄碱，舒必利，替马西泮，硫利达嗪，三唑仑，佐匹克隆。

避孕药：柠檬酸氯米芬，达那唑，去氧孕烯，炔雌醇，炔诺醇，二乙酸炔诺醇，左炔诺孕酮，乙酸甲羟孕酮，美雌醇，甲基睾酮，炔诺酮，庚酸炔诺酮，炔诺孕酮，雌二醇，共轭雌激素类，地屈孕酮，孕酮，司坦唑醇，己烯雌酚，睾酮，替勃龙。

减充血药：盐酸伪麻黄碱。

利尿剂：乙酰唑胺，阿米洛利，苄氟噻嗪，布美他尼，氯噻嗪，氯噻酮，依他尼酸，呋塞米，美托拉宗，螺内酯，氨苯蝶啶。

酶：胰酶，胃蛋白酶，脂肪酶。

癫痫：加巴喷丁

抗帕金森病剂：甲磺酸溴隐亭，马来酸麦角乙脲，司来吉兰，对氟司来吉兰(para-fluoroselegiline)，拉扎贝胺，雷沙吉兰，2-BUMP[N-(2-丁基)-N-甲基炔丙基胺]，M-2-PP[N-甲基-N-(2-戊基)-炔丙基胺]，MDL-72145[β-(氟亚甲基)-3,4-二甲氧基-苯乙胺]，莫非吉兰，阿扑吗啡，N-丙基去甲阿扑啡，卡麦角林，甲麦角林，那高利特，培高利特，吡贝地尔，罗匹尼罗，特麦角脲，喹高利特。

胃肠道药：比沙可啶，西咪替丁，西沙必利，盐酸地芬诺酯，多潘立酮，甲氧氯普胺，法莫替丁，洛哌丁胺，美沙拉嗪，尼扎替丁，埃索美拉唑，美托哌丙嗪，泮托拉唑，盐酸昂丹司琼，格兰司琼，托烷司琼，多拉司琼，盐酸雷尼替丁，柳氮磺吡啶，兰索拉唑。

组胺受体拮抗剂：阿伐斯汀，阿司咪唑，桂利嗪，赛克力嗪，盐酸赛庚啶，茶苯海明，盐酸氟桂利嗪，氯雷他定，盐酸美克洛嗪，奥沙米特，特非那定，曲普利啶。

激素：人类生长激素(HGH)，促卵泡激素(FSH)，促性腺素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂，纳法瑞林，曲普瑞林，西曲瑞克，阿托西班。

激素替代疗法药剂：地屈孕酮。

抗高血压剂：依那普利。

泌乳剂：催产素，催产素激动剂。

脂质调节剂：苯扎贝特，氯贝丁酯，非诺贝特，吉非贝齐，普罗布考。

局部麻醉药：丁卡因，阿米卡因，苯佐卡因，丁吖卡因，布比卡因，布他卡因，布坦卡因，丁托西卡因，氨基苯甲酸丁酯，卡替卡因，氯普鲁卡因，辛可卡因，氯丁卡因，氯美卡因，古柯，可卡因，环美卡因，二甲异喹，地哌冬，达克罗宁，氯乙烷，对哌啶子基乙酰氨基苯甲酸乙酯(ethyl p-piperidinoacetylaminobenzoate)，依替卡因，海克卡因，氨苯异丁酯，凯托卡因，利多卡因，甲哌卡因，美普卡因，麦替卡因，奥他卡因，奥昔卡因，奥布卡因，对乙氧卡因，普拉卡因，丙胺卡因，普鲁卡因，丙卡因(propranocaine)，丙氧卡因，丙美卡因，罗哌卡因，托利卡因，三卡因，三甲卡因，伐多卡因。

晕动病剂：苯海拉明。

神经肌肉药：吡啶斯的明。

非类固醇类抗雄激素药：恩杂鲁胺。

营养剂：β-胡萝卜素，维生素如维生素A、维生素B₂、维生素D、维生素E、维生素K，矿物质。

口服疫苗：用于预防或减轻例如以下疾病的症状：流感，结核，脑膜炎，肝炎，百日咳，脊髓灰质炎，破伤风，白喉，疟疾，霍乱，疱疹，伤寒，HIV，艾滋病，麻疹，莱姆病，旅行者腹泻，甲、乙、丙型肝炎，中耳炎，登革热，狂犬病，副流感，风疹，黄热病，痢疾，军团病，弓形体病，Q型热，出血热，阿根廷出血热，龋齿，Chagas病，大肠杆菌引起的尿路感染，肺炎球菌病，腮腺炎，切昆贡亚热，花粉热，哮喘，类风湿性关节炎，癌，球虫病，新城疫，地方性肺炎，猫白血病，萎缩性鼻炎，丹毒，口蹄疫，和猪肺炎；或用于预防或减轻由以下引起的疾病的症状：弧菌属物种，沙门菌属物种，博德特菌属物种，嗜血杆菌属物种，弓形虫，巨细胞病毒，衣原体属物种，链球菌属物种，诺沃克病毒，大肠杆菌，幽门螺杆菌，轮状病毒，淋病奈瑟菌，脑膜炎奈瑟菌，腺病毒，Epstein Barr病毒，日本脑炎病毒，卡氏肺孢子虫，单纯疱疹，梭菌属物种，呼吸道合胞病毒，克雷伯菌属物质，志贺氏菌属物种，铜绿假单胞菌，细小病毒，弯曲杆菌属物种，立克次体属物种，带状水痘带菌，耶尔森菌属物种，罗斯河病毒，J.C.病毒，马红球菌，卡他莫拉氏菌，伯氏疏螺旋体和溶血巴斯德氏菌，BCG。

排泄功能障碍药物：坦洛新，曲司氯铵，托特罗定，奥昔布宁，索利那辛。

蛋白质、肽和重组药物：重组激素和同工激素，重组细胞因子，重组纤维蛋白溶酶原，TNF受体融合蛋白，单克隆抗体，核酸，反义寡核苷酸，寡核苷酸，糖蛋白和粘附分子，降钙素，奥曲肽，胰岛素和胰岛素类似物，依那西普，培非司亭，利拉鲁肽，比伐卢定，奈西立肽，蓝肽，苯替酪胺，依泽那太，戈那瑞林，恩夫韦肽，万古霉素，艾替班特，胰泌素，亮丙瑞林，胰高血糖素重组体，催产素，舍莫瑞林，短杆菌肽D，胰岛素重组体，卷曲霉素，加压素，二十四肽促皮质素，杆菌肽，阿巴瑞克，伐普肽，胸腺法新，美卡舍明，特立帕肽，促肾上腺皮质激素，普兰林肽。

磷酸结合剂：司维拉姆。

性功能障碍药：卡麦角林，催产素，他达拉非，西地那非，伐地那非。

兴奋剂：苯丙胺，右旋苯丙胺，右芬氟拉明，芬氟拉明。

在一个具体的实施方式中，本发明的制剂的活性成分选自地氯雷他定、孟鲁司特、索利那辛、西洛多辛、西地那非及其任何药学上可接受的盐。

在一个具体的实施方式中，本发明的制剂的活性成分是地氯雷他定。

在一个具体的实施方式中，本发明的制剂的活性成分是西地那非。

在一个具体的实施方式中，本发明的制剂的活性成分是索利那辛。

除上述组分外，该制剂还可以包含其他赋形剂(辅料、助剂)，例如但不限于填充剂、增稠剂(包括但不限于瓜尔胶和黄原胶)、粘合剂、稀释剂、润滑剂、pH调节剂、保护剂、增粘剂、芯吸剂、非泡腾崩解剂、泡腾崩解剂、表面活性剂、抗氧化剂、润湿剂、着色剂、矫味剂、掩味剂、甜味剂和防腐剂等。

本发明的剂型的合适施用途径是口服施用。

在一个实施方式中，本发明的药物制剂可以以粉末形式施用给患者。

在另一方面，本发明的药物制剂包含在分配单剂量制剂的包装物中，也称为单位剂型。包装物/单位剂型的非限制性实例是小药囊(sachet)和条形包(stick pack)。

在另一个实施方式中，本发明的药物制剂(例如粉末形式)以多剂量形式包装，即允许抽取任意大小的多个剂量的剂型。多剂量形式的非限制性实例是能够容纳粉末的瓶和任何其他容器。

施用了本发明的自由流动粉末制剂的患者将确定他接受了全部剂量，即，在包装物/单位剂型中没有留下任何残留物。

在一个实施方式中，口服施用通过将包含粉末的小药囊、条形包或(任何其他)单位包装物在舌头上清空并吞咽其内含物来进行。

在另一个实施方式中，口服施用通过将粉末溶解在溶剂(例如一杯水)中然后饮用该溶液来进行。

剂型的确切剂量和给药方案将必要地取决于所要达到的治疗效果，并且可能因特定活性成分、施用途径以及要服用该制剂的个体受试者的年龄和状况而异。有时可能会指示患者在单次施用中服用两个或任何其他数量的单位剂型(例如条形包)，或有时在单次施用中仅服用单位剂型的一部分，例如一半或四分之一。

本发明的制剂的独特之处在于它们具有改善的流动性、水分含量、抗静电性和可压缩性。

本发明的药物制剂可以通过以下步骤获得：

(a)通过例如以冷冻干燥过程从包含活性成分和溶剂的制备物中升华溶剂(例如水)来形成冻干粉末；

(b)形成包含山梨糖醇和液体石蜡的共混组合物。该共混组合物可以可选地包含柠檬酸；

(c)将该共混组合物与步骤(a)中获得的冻干粉末混合以获得具有改善的流动性、防潮性、抗静电性和可压缩性的药物组合物。

根据一个实施方式，将所得到的自由流动的组合物引入条形包中。

根据另一个实施方式，将所得到的自由流动的组合物引入小药囊中。

通过本领域已知的方法，例如几何混合或用任何类型的混合器进行混合，将山梨糖醇和液体石蜡的自由流动的共混组合物与冻干粉末混合。

实施例

在以下实施例中进一步描述本发明，这些实施例不旨在以任何方式限制所要求保护的本发明的范围。

材料和方法

实施例1：安慰剂制剂

使用以下成分制备(安慰剂)制剂：

制造过程：

I.冻干颗粒

1.使用磁力/顶置搅拌器搅拌5分钟将柠檬酸溶于200g水中。

2.在连续搅拌下加入树脂，并将形成的分散液在搅拌下保持1小时。

3.在连续搅拌下加入麦芽糖糊精。

4.使用纯化水使溶液/分散液的最终重量为400g。

5.在磁力/顶置搅拌器中继续混合该溶液/分散液10分钟。

6.将该溶液/分散液盛入不锈钢托盘中，并在冻干机中冷冻干燥。

7.完全冷冻干燥后，使冻干的饼通过#40筛进行筛分以获得冻干颗粒。

II.共混组合物

8.使山梨糖醇通过#40筛，并在双锥共混机中与经粉碎和筛分的柠檬酸以10RPM混合2分钟。

9.将液体石蜡逐滴添加至来自步骤8的40g混合物中，并手动混合以获得均匀分布的共混组合物。

10.将共混组合物通过#60筛进行筛分，然后使用双锥共混机将其与来自步骤8的剩余混合物以10RPM混合3分钟，以获得最终的共混组合物。

III.制剂

11.将来自步骤7的冻干颗粒与来自步骤10的最终共混组合物在双锥共混机中以10RPM混合5分钟，以获得自由流动的(安慰剂)组合物。

12.将自由流动的组合物填充到条形包中并密封，每个条形包为500mg(参见图5)。

实施例2.地氯雷他定组合物

使用以下成分制备地氯雷他定制剂：

制造过程：

I.冻干颗粒

1.使用磁力/顶置搅拌器搅拌5分钟将柠檬酸溶于200g水中。

2.使用磁力/顶置搅拌器在连续搅拌下加入地氯雷他定。

3.在连续搅拌下加入树脂，并将形成的分散液在搅拌下保持1小时。

4.在连续搅拌下加入麦芽糖糊精。

5.使用纯化水使溶液/分散液的最终重量为400g。

6.在磁力/顶置搅拌器中继续混合该溶液/分散液10分钟。

7.将该溶液/分散液盛入不锈钢托盘中，并在冻干机中冷冻干燥。

8.完全冷冻干燥后，使冻干的饼通过#40筛进行筛分以获得冻干颗粒。

II.共混组合物

9.使山梨糖醇通过#40筛，并在双锥共混机中与经粉碎和筛分的柠檬酸以10RPM混合2分钟。

10.将液体石蜡逐滴添加至来自步骤9的40g混合物中，并手动混合以获得均匀分布的共混组合物。

11.将共混组合物通过#60筛进行筛分，然后使用双锥共混机将其与来自步骤9的剩余混合物以10RPM混合3分钟，以获得最终的共混组合物。

III.制剂

12.将来自步骤8的冻干颗粒与来自步骤11的最终共混组合物在双锥共混机中以10RPM混合5分钟，以获得自由流动的地氯雷他定组合物。

13.将自由流动的组合物填充到条形包中并密封，每个条形包为500mg(参见图5)。

比较例A

使用以下成分，基本按照实施例1中所述制备颗粒制剂：

	成分	每1000个条形包的量(g)
			1	树脂	33.0
2	麦芽糖糊精	129.0
			3	柠檬酸	8.0
4	水	补足200g

比较例B

使用包含滑石和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例1中所述制备比较用药物制剂：

比较例C

使用包含硬脂酸镁和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例1中所述制备比较用药物制剂：

比较例D

使用包含滑石、硬脂酸镁和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例1中所述制备比较用药物制剂：

比较例E

使用仅包含液体石蜡和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例1中所述制备比较用药物制剂：

比较例F

使用以下成分，基本按照实施例2中所述制备颗粒制剂：

	成分	每1000个条形包的量(g)
			1	地氯雷他定	16.7
2	树脂	33.40
			3	麦芽糖糊精	111.89
4	柠檬酸	8.0
			5	水	补足668g

比较例G

使用包含滑石和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例2中所述制备比较用药物制剂：

比较例H

使用包含硬脂酸镁和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例2中所述制备比较用药物制剂：

比较例I

使用包含滑石、硬脂酸镁和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例2中所述制备比较用药物制剂：

比较例J

使用仅包含液体石蜡和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例2中所述制备比较用药物制剂：

比较例K

使用仅包含山梨糖醇和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例2中所述制备比较用药物制剂：

实施例3.西地那非组合物

使用以下成分制备西地那非制剂：

制造过程：

I.冻干颗粒

1.在顶置搅拌器上以1000RPM搅拌10分钟将氢氧化钠溶于370ml纯化水中。

2.在30分钟的搅拌下将柠檬酸西地那非均匀分散在步骤1的溶液中。

3.使用均化器和顶置搅拌器将步骤2中获得的分散液以10000RPM均化60分钟。

4.将羟丙基纤维素L溶于水(166.5g)中，并在搅拌下将该溶液加入步骤2的分散液中。

5.将甘露糖醇加入分散液中。

6.使用纯化水使溶液/分散液的最终重量为1000g。

7.在磁力/顶置搅拌器中继续混合该溶液/分散液10分钟。

8.将该溶液/分散液盛入不锈钢托盘中，并在冻干机中冷冻干燥。

9.完全冷冻干燥后，使冻干的饼通过#40筛进行筛分以获得冻干颗粒。

II.共混组合物

10.使山梨糖醇通过#40筛，并在双锥共混机中与经粉碎和筛分的柠檬酸以10RPM混合2分钟。

11.将液体石蜡逐滴添加至来自步骤10的40g混合物中，并手动混合以获得均匀分布的共混组合物。

12.将共混组合物通过#60筛进行筛分，然后使用双锥共混机将其与来自步骤9的剩余混合物以10RPM混合3分钟，以获得最终的共混组合物。

III.制剂

13.将来自步骤9的冻干颗粒与来自步骤12的最终共混组合物在双锥共混机中以10RPM混合5分钟，以获得自由流动的柠檬酸西地那非制剂。

14.将该自由流动的制剂填充到条形包中并密封，每个条形包为500mg或1000mg(参见图5)。

实施例4.西地那非组合物

使用以下成分，基本按照实施例3中所述制备西地那非制剂：

比较例L

使用以下成分，基本按照实施例3中所述制备颗粒制剂：

比较例M

使用包含滑石和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例3中所述制备比较用药物制剂：

比较例N

使用包含硬脂酸镁和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例3中所述制备比较用药物制剂：

比较例O

使用包含滑石、硬脂酸镁和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例3中所述制备比较用药物制剂：

比较例P

使用包含液体石蜡和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例3中所述制备比较用药物制剂：

比较例Q

使用包含山梨糖醇和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例3中所述制备比较用药物制剂：

实施例5.索利那辛组合物

使用以下成分制备索利那辛制剂：

制造过程：

I.冻干颗粒

1.使用磁力/顶置搅拌器搅拌5分钟将索利那辛溶于140g水中。

2.使用磁力/顶置搅拌器在连续搅拌下加入柠檬酸。

3.在连续搅拌下加入树脂，并将形成的分散液在搅拌下保持1小时。

4.在单独的烧杯中将麦芽糖糊精溶解在140g水中，然后在连续搅拌下加入步骤3中。

5.使用纯化水使溶液/分散液的最终重量为400g。

6.在磁力/顶置搅拌器中继续混合该溶液/分散液10分钟。

7.将该溶液/分散液盛入不锈钢托盘中，并在冻干机中冷冻干燥。

8.完全冷冻干燥后，使冻干的饼通过#40筛进行筛分以获得冻干颗粒。

II.共混组合物

9.使山梨糖醇通过#40筛，并在双锥共混机中与经粉碎和筛分的柠檬酸以10RPM混合2分钟。

10.将液体石蜡逐滴添加至来自步骤9的40g混合物中，并手动混合以获得均匀分布的共混组合物。

11.将共混组合物通过#60筛进行筛分，然后使用双锥共混机将其与来自步骤9的剩余混合物以10RPM混合3分钟，以获得最终的共混组合物。

III.制剂

12.将来自步骤8的冻干颗粒与来自步骤11的最终共混组合物在双锥共混机中以10RPM混合5分钟，以获得自由流动的索利那辛制剂。

13.将自由流动的组合物填充到条形包中并密封，每个条形包为500mg(参见图5)。

比较例R

使用以下成分，基本按照实施例5中所述制备颗粒制剂：

比较例S

使用包含滑石和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例5中所述制备比较用药物制剂：

比较例T

使用包含硬脂酸镁和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例5中所述制备比较用药物制剂：

比较例U

使用包含滑石、硬脂酸镁和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例5中所述制备比较用药物制剂：

比较例V

使用包含液体石蜡和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例5中所述制备比较用药物制剂：

比较例W

使用包含山梨糖醇和其他以下成分的共混组合物，基本按照实施例5中所述制备比较用药物制剂：

实施例6：堆密度和振实密度结果

堆密度和振实密度对于理解制剂的流动性而言很重要。材料的堆密度是未振实的粉末样品的质量与体积(包括颗粒间的空隙体积)之比。振实密度是在机械地敲击装有粉末样品的容器之后获得的增加的堆密度。振实密度通过机械敲击装有样品的量筒直至几乎观察不到进一步的体积变化来获得。因为影响粉末的松散性的颗粒间相互作用也是干扰粉末流动的相互作用，所以对堆密度和振实密度进行比较可以给出给定粉末中这些相互作用的相对重要性的量度。这种比较常用作粉末流动能力的指标，例如可压缩性指数或Hausner比：

可压缩性指数(卡尔指数)：

Hausner比：

V₀＝未沉降的表观体积(松散体积)V_f＝最终振实体积

可压缩性指数和Hausner比的值越低，粉末的流动性越好。

确定堆密度的程序：

根据美国药典(USP)通则<616>的方法I，使用可读至1mL的100mL量筒，并使用一定量的粉末，使其未振实的表观体积为50至100mL。

确定振实密度的程序：

根据美国药典(USP)通则<616>的方法I，细节如下：

·将重量为130±16g的100mL量筒(可读至1mL)安装在重量为240±12g的支架上。

·对粉末样品进行10、500和1250次敲击，并测量到最接近的刻度单位的相应体积V₁₀、V₅₀₀和V₁₂₅₀。

·如果V₅₀₀与V₁₂₅₀之差小于或等于1mL，则V₁₂₅₀是振实体积。

·如果V₅₀₀与V₁₂₅₀之差值超过1mL，则以增量(例如1250次敲击)重复测量，直到后续测量之间的差小于或等于1mL。

结果：

实施例7：休止角

休止角已用于表征固体的流动性。休止角是与颗粒间摩擦或颗粒间运动阻力有关的特性。休止角是圆锥形材料堆所成的恒定三维角(相对于水平基底)。

程序(根据USP通则<1174>)：

休止角在固定的基底上形成，该基底带有用于将粉末层保留在基底上的阻留边。基底应当无振动。改变漏斗的高度以小心地堆积对称的粉末锥体。漏斗移动时应注意防止振动。漏斗的高度应保持在正在形成的粉末堆顶部上方约2-4cm处，以使掉落的粉末对锥体尖端的影响最小化。如果不能成功地或可重复地制备对称的粉末锥体，则此方法不合适。休止角是通过测量粉末锥体的高度并用以下公式计算休止角(a)来确定的：tan(a)＝高/0.5底。

结果：

实施例8：水分含量

将药物制剂放在开放的培养皿中，然后置于保持在25℃/75％RH的Climacel中以模拟高湿度暴露。在Climacel中1、2和6小时后，分析每种制剂的水分含量。使用USP通则921——水测定方法来评估水分含量。

实施例9：抗粘性

使用以下程序确定残留量，由此测量制剂的抗粘性。

程序：

如图5所示，将药物制剂均匀装入10个由柔性层压材料制成的条形包中。记下每个条形包的填充重量以供进一步参考。使用封口机将填装的条形包封口。将密封的条形包在振动移位器上保持30分钟，以将制剂捕集在条形包的角部。从密封的一侧切开每个条形包。从每个条形包中取出制剂并在校准天平上称重以测量从每个条形包中回收的制剂的量。使用以下公式计算残留量：

(条形包的填装重量)–(从条形包中回收的内容物)＝残留量

结果：

Claims (23)

1.一种自由流动的固体药物制剂，其包含：一种或多种活性成分，以及含有山梨糖醇和液体石蜡的共混组合物。

2.如权利要求1所述的制剂，其中，所述共混组合物还包含柠檬酸。

3.如权利要求1或2所述的制剂，其包含：0.01重量％至30重量％的活性成分，70重量％至99.99重量％的所述共混组合物，和0重量％至30重量％的其他药学上可接受的赋形剂。

4.如权利要求3所述的制剂，其包含：0.1重量％至28重量％的活性成分，72重量％至99.9重量％的所述共混组合物，和5重量％至30重量％的一种或多种其他药学上可接受的赋形剂。

5.如权利要求1至4中任一项所述的制剂，其中，所述共混组合物包含：95重量％至99.9重量％的山梨糖醇，0.1重量％至5重量％的液体石蜡，和0至4重量％的柠檬酸。

6.如权利要求5所述的制剂，其中，所述共混组合物包含：96重量％至99.5重量％的山梨糖醇，0.5重量％至5重量％的液体石蜡，和0.5重量％的柠檬酸。

7.如权利要求5所述的制剂，其中，所述共混组合物由95重量％至99.9重量％的山梨糖醇、0.1重量％至5重量％的液体石蜡和0至4重量％的柠檬酸组成。

8.如权利要求7所述的制剂，其中，所述共混组合物由96重量％至99.5重量％的山梨糖醇、0.5重量％至5重量％的液体石蜡和0.5重量％的柠檬酸组成。

9.如权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中，所述活性成分选自由地氯雷他定、孟鲁司特、索利那辛、西洛多辛、西地那非及其药学上可接受的盐组成的组。

10.如权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中，所述活性成分是地氯雷他定。

11.如权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中，所述活性成分是西地那非。

12.如权利要求1至8中任一项所述的制剂，其中，所述活性成分是索利那辛。

13.一种包装物，其包含前述权利要求中任一项所述的制剂。

14.如权利要求13所述的包装物，其选自由小药囊和条形包组成的组。

15.一种包含山梨糖醇和液体石蜡的固体共混物，其用于制造包含一种或多种活性成分的药物制剂。

16.如权利要求15所述的固体共混物，其还包含柠檬酸。

17.如权利要求15或16所述的固体共混物，其包含：95重量％至99.9重量％的山梨糖醇，0.1重量％至5重量％的液体石蜡，和0至4重量％的柠檬酸。

18.如权利要求17所述的固体共混物，其由95重量％至99.9重量％的山梨糖醇、0.1重量％至5重量％的液体石蜡和0至4重量％的柠檬酸组成。

19.如权利要求15至18中任一项所述的固体共混物，其中，所述活性成分选自由地氯雷他定、孟鲁司特、索利那辛、西洛多辛、西地那非及其药学上可接受的盐组成的组。

20.如权利要求15至18中任一项所述的固体共混物，其中，所述活性成分是地氯雷他定。

21.如权利要求15至18中任一项所述的制剂，其中，所述活性成分是西地那非。

22.如权利要求15至18中任一项所述的制剂，其中，所述活性成分是索利那辛。

23.一种制造权利要求1至12中任一项所述的药物制剂的方法，其包括：

(a)通过从包含一种或多种活性成分和溶剂的制备物中升华所述溶剂来形成冻干粉末；

(b)形成包含山梨糖醇、液体石蜡和可选的柠檬酸或由它们组成的共混组合物；

(c)将步骤(b)中获得的共混组合物与步骤(a)中获得的冻干粉末混合。

Images