BR112020021852A2 - formulações farmacêuticas aperfeiçoadas - Google Patents

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Parag LOKHANDE
Pradeep Sethi
Tushar Wagh
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Abstract

A presente invenção refere-se a formulação farmacêutica sólida de livre difusão compreendendo um ou mais ingredientes ativos e uma mistura consistindo em sorbitol e parafina líquida, um pacote contendo a composição, um processo para a fabricação da composição e para a utilização da mistura na composição.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “FORMU- LAÇÕES FARMACÊUTICAS APERFEIÇOADAS”.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção se refere às refere-se formulações far- macêuticas, aos seus métodos de fabricação e seu uso no tratamento e na profilaxia de doenças em mamíferos, particularmente em seres hu- manos.
ANTECEDENES DA INVENÇÃO
[0002] Formas de dosagem farmacêutica que rapidamente se dis- solvem quando colocadas na boca do paciente, deste modo fornecendo a dose desejada das substâncias farmaceuticamente ativas, são parti- cularmente úteis quando a forma de dosagem pode ser recebida sem água. Tais formas de dosagem geralmente são preferidas por crianças e pessoas idosas e também por pessoas com dificuldades para engolir e/ou tomar comprimidos ou cápsulas.
[0003] As formas de dosagem de rápida dissolução são geralmente preparadas utilizando um processo com várias etapas. Alguns desses processos usam uma etapa de liofilização durante o qual o solvente é removido de uma solução e/ou suspensão contendo uma substância farmaceuticamente ativa, material de suporte e solvente
[0004] Formulações farmacêuticas fabricadas por liofilização pos- suem várias vantagens, porém também possuem vários desafios tais como problemas de livre difusão, absorção de umidade, sabor amargo, uniformidade de dosagem e uniformidade de conteúdo. A presente in- venção tem o objetivo de superar esses desafios.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] A presente invenção provê uma composição de mistura ino- vadora de sorbitol e parafina líquida para uso no aprimoramento de pro- priedades da formulação das formulações farmacêuticas em diversos parâmetros, por exemplo, nas propriedades de difusão, proteção da umidade, propriedades antiestáticas e de compressibilidade (Índice de Carr). A composição de mistura também pode conter ácido cítrico e tem a habilidade de atenuar o sabor dos medicamentos amargos.
[0006] Desta forma, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica sólida de livre difusão contendo um ou mais ingredientes ativos e uma composição de mistura contendo ou consistindo em sorbi- tol, parafina líquida e ácido cítrico, opcionalmente.
[0007] A presente invenção ainda provê uma mistura, contendo ou consistindo em sorbitol, parafina líquida e, opcionalmente, ácido cítrico, para uso na fabricação de uma formulação farmacêutica contendo um ou mais ingredientes ativos.
[0008] A presente invenção também provê um processo para a fa- bricação de uma formulação farmacêutica sólida da invenção, que inclui: (a) formar um pó liofilizado através da sublimação do solvente de uma preparação que contém um ou mais ingredientes ativos e o sol- vente; (b) formar uma composição de mistura contendo ou consistindo em sorbitol, parafina líquida e, opcionalmente, ácido cítrico; (c) mesclar a composição de mistura obtida na etapa (b) com o pó liofilizado obtido na etapa (a).
FIGURAS
[0009] A Figura 1 compara o Índice de Compressibilidade (Índice de Carr) das formulações farmacêuticas do Exemplo 1 e dos Exemplos Comparativos A-E.
[0010] A Figura 2 compara a Proporção de Hausner das composi- ções do Exemplo 1 e dos Exemplos Comparativos A-E.
[0011] A Figura 3 representa o % da Taxa de Umidade das compo- sições do Exemplo 1 e dos Exemplos Comparativos A-E como uma fun- ção de tempo de armazenamento.
[0012] A Figura 4 compara o % de Teor Residual das composições do Exemplo 1 e dos Exemplos Comparativos A-E.
[0013] A Figura 5 é uma fotografia da embalagem tipo stick-pack da invenção.
[0014] A Figura 6 compara o Índice de Compressibilidade (Índice de Carr) das formulações farmacêuticas do Exemplo 2 e dos Exemplos Comparativos F-K.
[0015] A Figura 7 compara a Proporção de Hausner das composi- ções do Exemplo 2 e dos Exemplos Comparativos F-K.
[0016] A Figura 8 representa o % da Taxa de Umidade das compo- sições do Exemplo 2 e dos Exemplos Comparativos F-K como uma fun- ção de tempo de armazenamento.
[0017] A Figura 9 compara o % de Teor Residual das composições do Exemplo 2 e dos Exemplos Comparativos F-K.
[0018] A Figura 10 compara o Índice de Compressibilidade (Índice de Carr) das formulações farmacêuticas do Exemplo 3-4 e dos Exem- plos Comparativos L-Q.
[0019] A Figura 11 compara a Proporção de Hausner das composi- ções do Exemplo 3-4 e dos Exemplos Comparativos L-Q.
[0020] A Figura 12 representa o % da Taxa de Umidade das com- posições do Exemplo 3-4 e dos Exemplos Comparativos L-Q como uma função de tempo de armazenamento.
[0021] A Figura 13 compara o % de Teor Residual das composições do Exemplo 3-4 e dos Exemplos Comparativos L-Q.
[0022] A Figura 14 compara o Índice de Compressibilidade (Índice de Carr) das formulações farmacêuticas do Exemplo 5 e dos Exemplos Comparativos R-W.
[0023] A Figura 15 compara a Proporção de Hausner das composi- ções do Exemplo 5 e dos Exemplos Comparativos R-W.
[0024] A Figura 16 representa o % da Taxa de Umidade das com- posições do Exemplo 5 e dos Exemplos Comparativos R-W como uma função de tempo de armazenamento.
[0025] A Figura 17 compara o % de Teor Residual das composições do Exemplo 5 e dos Exemplos Comparativos R-W.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0026] A presente invenção provê uma composição de mistura ino- vadora de sorbitol e parafina líquida para uso no aprimoramento de pro- priedades de formulação das formulações farmacêuticas em diversos parâmetros, por exemplo, nas propriedades de difusão, proteção da umidade, propriedades antiestáticas e compressibilidade. A composição de mistura também pode conter ácido cítrico e tem a habilidade de ate- nuar o sabor dos medicamentos amargos.
[0027] A nova mistura, quando misturada com o pó liofilizado, apre- senta uma formulação farmacêutica com propriedades aperfeiçoadas, por exemplo, propriedades de difusão, propriedades de proteção da umidade, propriedades antiestáticas e de compressibilidade.
[0028] Desta forma, a presente invenção fornece uma formulação farmacêutica sólida de livre difusão contendo um ou mais ingredientes ativos e uma composição de mistura contendo ou consistindo em sorbi- tol, parafina líquida e ácido cítrico, opcionalmente.
[0029] A composição compreende preferencialmente de 0,01% a 30% em peso de um ou mais ingredientes ativos, de 70% a 99,99% em peso da composição de mistura e de 0% a 30% em peso de um ou mais de outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Mais preferencial- mente, a composição compreende de 0,1% a 28% em peso de um ou mais ingredientes ativos, de 72% a 99,9% em peso da composição de mistura e de 5% a 30% em peso de um ou mais de outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade da invenção, a composição é obtida através de um processo incluindo etapas de for- mação da composição de mistura ao mesclar sorbitol, parafina líquida e, opcionalmente, ácido cítrico, e de adição da composição de mistura ao(s) ingrediente(s) ativo(s), o qual preferencialmente deve ser um pó liofilizado.
[0030] A presente invenção ainda provê uma composição de mis- tura, contendo ou consistindo em sorbitol, parafina líquida e, opcional- mente, ácido cítrico, para uso na fabricação de uma formulação farma- cêutica contendo um ou mais ingredientes ativos. A composição de mis- tura preferencialmente compreende de 95 a 99,9% em peso de sorbitol, de 0,1% a 5% em peso de parafina líquida, e de 0 a 4% em peso de ácido cítrico. Mais preferencialmente, a composição de mistura compre- ende de 96 a 99,5% em peso de sorbitol, de 0,5% a 4% em peso de parafina líquida, e de 0,5 a 2% em peso de ácido cítrico. Em uma mo- dalidade, a composição de mistura consiste dos componentes indica- dos, nas proporções com preferência e com mais preferência indicadas.
[0031] A presente invenção também provê um processo para a fa- bricação de uma formulação farmacêutica sólida da invenção, que inclui: (a) formar um pó liofilizado através da sublimação do solvente de uma preparação que contém um ou mais ingredientes ativos e o emulsionante; (b) formar uma composição de mistura contendo ou consistindo em sorbitol, parafina líquida e, opcionalmente, ácido cítrico; (c) mesclar a composição de mistura obtida na etapa (b) com o pó liofilizado obtido na etapa (a).
[0032] O processo da invenção permite obter uma formulação far- macêutica sólida na forma de um pó de livre difusão.
[0033] As proporções preferidas do(s) ingrediente(s) ativo(s), do sorbitol, da parafina líquida, do ácido cítrico e da composição de mistura no processo da presente invenção são as mesmas que as da formula- ção farmacêutica da presente invenção.
[0034] O solvente utilizado na preparação da liofilização tipicamente é a água, contendo ingrediente(s) ativo(s) e emulsionante.
[0035] Os termos "ingrediente ativo" e "ingrediente farmaceutica- mente ativo" são usados aqui indistintamente.
[0036] A formulação farmacêutica da presente invenção compre- ende um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, Eles podem ser selecionados dentre oligopeptídeos, polipeptídeos (proteínas), nu- cleotídeos, polinucleotídeos e “pequenas moléculas”. Exemplos não li- mitadores de ingredientes farmaceuticamente ativos que podem ser uti- lizados na presente invenção estão analgésicos, alfa-bloqueadores, an- tialérgicos, agentes anti-asma, agentes anti-rinite, agentes anti-urticária, anti-inflamatórios, agentes anti-arrítmicos, antibacterianos, antipsicóti- cos, antidiabéticos, antidiuréticos, antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, anti-hipertensivos, agentes anti-incontinência, agen- tes anti-enxaqueca, agentes antimuscarínicos e imunossupressores, antivirais, ansiolíticos, sedativos, hipnóticos e neurolépticos, hiperplasia prostática benigna (agentes HPB), descongestionantes, diuréticos, en- zimas, agentes antiparkinsonianos, agentes gastrointestinais, antago- nistas dos receptores histamínicos, agentes que causam infertilidade, agentes endógenos, agentes da terapia da reposição hormonal, regula- dores do metabolismo de lipídeos, anestésicos locais, agentes neuro- musculares, fármacos para enjôo de movimento, agentes nutricionais, vacinas orais, proteínas, peptídeos e medicamentos recombinantes, ini- bidores da bomba de prótons, agentes anti-esquizofrênicos, hormônios, contraceptivos, agentes para convulsões/transtornos de pânico, agen- tes para disfunção sexual (masculina e feminina), dentre outros exem- plos.
[0037] Exemplos não limitadores não específicos desses ingredien- tes ativos são:
[0038] Antialérgicos: desloratadina, loratadina, montelucaste, mon- telucaste de sódio, cetirizina, fexofenadina, ebastina.
[0039] Alfa-bloqueadores: Tansulosina, silodosina
[0040] Analgésicos e anti-inflamatórios: aspirina, aloxiprina, aurano- fina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolaco, fenbufeno, feno- profeno, fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, nabumetona, na- proxeno, oxaprozina, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulin- daco, paracetamol.
[0041] Agentes anti-arrítmicos: cloridrato de amiodarona, disopira- mida, flecainida, sulfato de quinidina.
[0042] Agentes antibacterianos: penicilina benetamina, cinoxacina, cloridato de ciprofloxacino, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, de- meclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, ácido na- lidíxico, nitrofurantoína, rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sul- fadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurozol, sulfa- metoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprima.
[0043] Antipsicóticos: amoxapina, ciclazindol, cloridrato de maproti- lina, cloridrato de mianserina, cloridrato de nortriptilina, cloridrato de tra- zodona, maleato de trimipramina.
[0044] Antidiabéticos: acetoexamida, clorpropamida, glibenclamida, gliclazida, glipizida, tolazamida, tolbutamida.
[0045] Antidiuréticos: desmopressina e seu análogo, acetato de desmopressina.
[0046] Antiepilépticos: beclamida, carbamazepina, clonazepam, etotoína, etotoína, metoína, metsuximida, metilfenobarbital, oxcarbaze- pina, parametadiona, fenacemida, fenobarbital, fenitoína, fensuximida, primidona, sultiame, valproato de sódio.
[0047] Agentes antifúngicos: anfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, cetoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sul- conazol, cloridrato de terbinafina, terconazol, tioconazol, ácido undeca- nóico.
[0048] Agentes antigota: alopurinol, probenecida, sulfinpirazona.
[0049] Agentes anti-hipertensivos: amlodipina, benidipino, darodi- pina, cloridrato de diltiazem, diazoxida, felodipina, acetato de guana- benz, indoramina, isradipina, minoxidil, cloridrato de nicardipina, nifedi- pino, nimodipino, cloridrato de fenoxibenzamina, cloridrato de prazo- sina, reserpina, cloridrato de terazosina.
[0050] Agentes anti-enxaqueca: rizatriptano, mesilato de diidroergo- tamina, tartarato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pi- zotifeno, succinato de sumatriptana, cafeína.
[0051] Agentes antimuscarínicos: oxibutinina, tolterodina, atropina, cloridrato de benzhexol, biperideno, cloridrato de etopropazina, butilbro- meto de escopolamina, hioscinamina, brometo de mepenzolato, orfena- drina, cloridrato de oxifencilcimina, tropicamida.
[0052] Agentes anti-rinite e anti-urticária: Cetirizina, fexofenadina, ebastina, loratadina, montelucaste.
[0053] Antivirais: cloridrato de amantadina, famciclovir, zidovudina, didanosina, zalcitabina, foscarnet sódico.
[0054] Agentes ansiolíticos, sedativos, hipnóticos e neurolépticos: alprazolam, amobarbital, barbital, bentazepam, bromazepam, bromperi- dol, brotizolam, butabarbital, carbromal, clordiazepóxido, clorfeniramina, clometiazol, clorpromazina, clobazam, clonazepan, clotiazepam, cloza- pina, diazepam, droperidol, etinamato, fluanisona, flunitrazepam, flupro- mazina, decanoato de flupentixol, decanoato de flufenazina, fluraze- pam, haloperidol, lorazepam, lormetazepam, medazepam, meproba- mato, metaqualona, midazolam, nitrazepam, oxazepam, pentobarbital, perfenazina fenilefrina, pimozida, proclorperazina, cloridrato de pseudo- efedrina, sulpirida, temazepam, tioridazina, triazolam, zopiclona.
[0055] Contraceptivos: citrato de clomifeno, danazol, desogestrel, etinilestradiol, etinodiol, diacetato de etinodiol, levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, metiltestosterona, enantato de no- retisterona, norgestrel, estradiol, estrogênios conjugados, didrogeste- rona, progesterona, estanozolol, estilbestrol, testosterona, tibolona.
[0056] Descongestionantes: cloridrato de pseudoefedrina.
[0057] Diuréticos: acetazolamida, amilorida, bendroflumetiazida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, ácido etacrínico, furosemida, me- tolazona, espironolactona, triantereno.
[0058] Enzimas: pancreatina, pepsina, lipase.
[0059] Epilepsia: Gabapentina
[0060] Agentes antiparkinsonianos: mesilato de bromocriptina, ma- leato de lisurida, selegilina, para-fluoroselegilina, lazabemida, rasagi- lina, 2-BUMP [N-(2-butil)-N-metilpropargilamina], M-2-PP [N-metil-N-(2- pentil)-propargilamina], MDL-72145 [beta-(fluorometileno)-3,4-dimetóxi- benzenoetamina], mofegilina, apomorfina, N-propilnoraporfina, caber- golina, metergolina, naxagolida, pergolida, piribedil, ropinirol, tergurida, quinagolida.
[0061] Agentes gastrointestinais: bisacodil, cimetidina, cisaprida, cloridrato de difenoxilato, domperidona, metoclopramida, famotidina, lo- peramida, mesalazina, nizatidina, esomeprazol, metopimazina, panto- prazol, cloridrato de ondansetrona, granisetrona, tropisetrona, dolase- trona, cloridrato de ranitidina, sulfassalazina. Lansoprazol.
[0062] Antagonistas dos Receptores Histamínicos: acrivastina, as- temizol, cinarizina, ciclizina, cloridrato de ciproheptadina, dimenidrinato, cloridrato de flunarizina, loratadina, cloridrato de meclizina, oxatomida, terfenadina, triprolidina.
[0063] Hormônios: Hormônio de Crescimento Hhumano (HGH), hor- mônio Folículo-Estimulante (FSH), agonistas ou antagonistas do hormô- nio liberador de gonadotrofina (GnRH), nafarelina, triptorrelina, cetrore- lix, atosiban.
[0064] Agentes da terapia de reposição hormonal: didrogesterona.
[0065] Agentes anti-hipertensivos: Enalapril.
[0066] Agentes lactâmicos: Ocitocina, agonistas da ocitocina.
[0067] Agentes de regulação dos lipídios: bezafibrato, clofibrato, fe- nofibrato, gemfibrozila, probucol.
[0068] Anestésicos locais: ametocaína, amilocaína, benzocaína, bucricaína, bupivacaína, butacaína, butanilicaína, butoxicaína, amino- benzoato de butil, carticaína, cloroprocaína, dibucaína, clibucaína, clor- mecaína, coca, cocaína, ciclometicaína, dimetisoquina, diperodona, di- clocaína, cloreto de etila, p-piperidinaacetilaminobenzoato de etila, eti- docaína, hexilcaína, isobutambeno, citocaína, llidocaína, mepivacaína, meprilcaína, mirtecaína, octacaína, oxetazaína, oxibuprocaína, pareto- xicaína, pramocaína, prilocaína, procaína, propranocaína propoxicaína, proximetacaína, ropivacaína, tolicaína, tricaína, trimecaína, vadocaína.
[0069] Fármacos para enjôo de movimento: difenidramina.
[0070] Agentes neuromusculares: piridostigimina.
[0071] Antiandrógenos não esteroidais: Enzalutamida
[0072] Agentes nutricionais: betacaroteno, vitaminas, tais como vi- tamina A, vitamina B, vitamina D, vitamina E, vitamina K, minerais.
[0073] Vacinais orais: para prevenir ou reduzir os sintomas de do- enças tais como a Influenza, Tuberculose, Meningite, Hepatite, Coque- luche, Poliomielite, Tétano, Difteria, Malária, Cólera, Herpes, Febre Ti- fóide, HIV, AIDS, Sarampo, doença de Lyme, Diarréia do viajante, He- patite A, B e C, Otite média, Dengue, Raiva, Parainfluenza, Rubéola, Febre amarela, Disenteria, Doença dos legionários, Toxoplasmose, Fe- bre Q, Febre hemorrágica, Febre hemorrágica argentina, Cárie, Doença de chagas, Infecção do trato urinário causada por E. coli, Doença pneu- mocócica, Caxumba, Chikungunya, Rinite alérgica, Asma, Artrite reu- matóide, Carcinomas, Coccidiose, Doença de Newcastle, pneumonia enzoótica, Leucemia felina, Rinite atrófica, Erisipela, Febre aftosa e pneumonia suína, ou para prevenir ou reduzir os sintomas de doenças causadas pelas espécies de Vibrio, espécies de Salmonela, espécies de Bordetella, espécies de Haemophilus, Toxoplasma gondii, Citome- galovírus, espécies de Clamídia, espécies de Streptococcus, Norovírus, Escherichia coli, Helicobacter pylori, Rotavírus, Neisseria gonorrhae, Neisseria meningiditis, Adenovírus, Vírus Epstein-Barr, Vírus da ence- falite japonesa, Pneumocystis carini, Herpes simplex, espécies de Clos- tridium, Vírus respiratório sincicial, espécies de Klebsiella, espécies de Shigella, Pseudomonas aeruginosa, parvovírus, espécies de Campylo- bacter, espécies de Rickettsia, Varicela zoster, espécies de Yersinia, ví- rus do Rio Ross, vírus JC, Rhodococcus equi, Moraxella catarrhalis, Borrelia burgdorferi e Pasteurella haemolytica, e BCG.
[0074] Agentes para disfunção miccional: Tansulosina, cloreto de tróspio, tolterodina, oxibutinina, solifenacina.
[0075] Proteínas, peptídeos e medicamentos recombinantes: hor- mônios recombinantes e hormônios bioidênticos, citocinas recombinan- tes, plasminogênios recombinantes, proteína de fusão do receptor de TNF, anticorpos monoclonais, ácidos nucleicos, oligonucleotídeos an- tissenso, oligonucleotídeos, glicoproteínas e moléculas de adesão celu- lar, calcitonina, octreotida, insulina e análogos da insulina, etanercepte, pegfilgrastim, liraglutida, bivalirudina, nesiritide, ceruletida, bentiromida, exenatida, gonadorelina, enfuvirtida, vancomicina, icatibanto, secretina, leuprolida, glucagon recombinante, ocitocina, sermorrelina, gramicidina D, insulina recombinante, capreomicina, vasopressina, cosintropina, ba- citracina, abarelix, vapreotida, timalfasina, mecasermina, teriparatida, corticotropina, pramlintida.
[0076] Ligas de Fosfato: Sevelâmer.
[0077] Agentes para disfunção sexual: Cabergolina, ocitocina, tada- lafila, sildenafila, vardenafila.
[0078] Estimulantes: anfetamina, dextroanfetamina, dexfenflura- mina, fenfluramina.
[0079] Em uma modalidade específica, o ingrediente ativo de uma composição da invenção é selecionado dentre o grupo consistindo em desloratadina, montelucaste, solifenacina, silodosina, sildenafila e quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0080] Em uma modalidade específica, o ingrediente ativo de uma composição da invenção é a desloratadina.
[0081] Em uma modalidade específica, o ingrediente ativo de uma composição da invenção é a sildenafila.
[0082] Em uma modalidade específica, o ingrediente ativo de uma composição da invenção é a solifenacina.
[0083] Em adição aos componentes mencionados acima, a compo- sição também pode incluir outros excipientes (agentes auxiliares, agen- tes secundários) tais como, mas não se limitando a agentes de enchi- mento, espessantes (incluindo, mas não se limitando a goma guar e goma xantana), ligas, diluentes, lubrificantes, agentes reguladores do pH, agentes de proteção, intensificadores de viscosidade, agentes ab- sorventes, desintegrantes não efervescentes, desintegrantes eferves- centes, surfactantes, antioxidantes, agentes umectantes, colorantes, aromatizantes, agentes de mascaramento de sabor, adoçantes, conser- vantes e assim em diante.
[0084] Uma via de administração adequada para a forma de dosa- gem da presente invenção é a administração oral.
[0085] Em uma modalidade, a formulação farmacêutica da invenção pode ser administrada em um paciente na forma de um pó.
[0086] Por outro lado, uma formulação farmacêutica da invenção está contida em um pacote fornecendo doses únicas da composição, também chamadas de forma de dosagem única. Exemplos não limita- dores da forma de dosagem de pacote unitário são o sachê e os stick- packs.
[0087] Em outra modalidade, a formulação farmacêutica da inven- ção, por exemplo, na forma de um pó, está embalada em uma forma de dosagem múltipla, isto é, uma forma de dosagem que permita retirar múltiplas doses de tamanhos aleatórios. Exemplos não limitadores de uma forma de dosagem múltipla são frascos e quaisquer outros recipi- entes capazes de conter um pó.
[0088] Um paciente que recebeu uma composição em pó de livre difusão da invenção terá certeza que ingeriu a dose inteira, isto é, não sobrarão resíduos na unidade/pacote da forma de dosagem.
[0089] Em uma modalidade, a administração oral é realizada ao es- vaziar um sachê, stick-pack ou (qualquer outra) embalagem unitária contendo o pó sobre a língua e engolir o conteúdo.
[0090] Em outra modalidade, a administração oral é realizada pela dissolução do pó em um solvente (por exemplo, um copo de água) e então a ingestão da solução.
[0091] A dose exata e o regime de administração da forma de do- sagem dependerão obrigatoriamente dos efeitos terapêuticos que es- pera-se alcançar e podem variar de acordo com o ingrediente ativo em particular, com a via de administração, e com a idade e condição do paciente para o qual a composição será administrada. Às vezes, os pa- cientes podem ser instruídos a tomarem dois ou qualquer outro número de uma forma de dosagem única, por exemplo, stick-pack, em uma ad- ministração única ou às vezes apenas uma porção, como a metade ou um quarto, da forma de dosagem única em uma única administração.
[0092] As formulações da invenção são únicas por terem proprieda- des de livre difusão, taxa de umidade, propriedades antiestáticas e com- pressibilidade melhoradas.
[0093] A formulação farmacêutica da invenção pode ser obtida atra- vés de: (a) formar um pó liofilizado através da sublimação do solvente (por exemplo, água), por exemplo em um processo de secagem por conge- lamento, a partir de uma preparação que contém o(s) ingrediente(s) ativo(s) e o emulsionante: (b) formar uma composição de mistura consistindo em sorbitol e para- fina líquida. A composição de mistura pode conter ácido cítrico opcio- nalmente; (c) mesclar a composição de mistura com o pó liofilizado obtido na etapa (a) para obter uma composição farmacêutica com o aperfeiçoamento das propriedades de difusão, da proteção à umidade, das propriedades antiestáticas e da compressibilidade.
[0094] De acordo com uma modalidade, a composição de livre difu- são resultante é introduzida em um stick-pack.
[0095] De acordo com uma modalidade, a composição de livre difu- são resultante é introduzida em um sachê.
[0096] A composição de mistura de livre difusão consistindo em sor- bitol e parafina líquida é misturada com um pó liofilizador através de métodos conhecidos no ofício, tais como a agitação geométrica ou agi- tação com qualquer tipo de misturador.
EXEMPLOS
[0097] A invenção é ainda descrita nos seguintes exemplos, que não pretendem de forma alguma limitar a extensão das invenções rei- vindicadas Materiais e métodos Material Fabricado por Fornecido por Polacrilina Potássica (resina) Dow France S.A.S Colorcon India Maltodextrina Roquette France Signet India Ácido cítrico Merck Merck Talco Imerys Talc Signet India Estearato de magnésio Sun-shine Sun-shine Parafina líquida Ashwini chemicals pvt. Ltd. Ashwini chemicals pvt. Ltd. Sorbitol Roquette Signet India Desloratadina Enaltec Enaltec Hidróxido de Sódio Merck Merck
Manitol Roquette France Signet India L-Hidroxipropilcelulose Ashland Ashland Cristais de ácido tartárico Ideal cures Ideal cures Citrato de sildenafila Rakshit drugs Rakshit drugs Solifenacina MSN Lab MSN Lab
[0098] Exemplo 1: Composição do Placebo
[0099] Uma composição (placebo) foi preparada utilizando os ingre- dientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Resina 20,0 2 Maltodextrina 77,0 3 Ácido cítrico 3,0 4 Água q.s até 400g Composição de Mistura 5 Sorbitol 394,5 6 Ácido cítrico 3,0 7 Parafina líquida 2,5
[0100] Procedimento de fabricação: I. Grânulos Liofilizados
1. O ácido cítrico foi dissolvido em 200 g de água utilizando um agitador magnético/suspenso por 5 minutos.
2. Adicionou-se resina sob contínua agitação e a dispersão for- mada foi mantida sob agitação por 1 hora.
3. Adicionou-se maltodextrina sob contínua agitação.
4. O peso final da solução/dispersão foi ajustado para 400 g utilizando água purificada.
5. A mistura da solução/dispersão continuou por 10 minutos em um agitador magnético suspenso.
6. Essa solução/dispersão foi colocada em uma bandeja de aço inoxidável e foi feita secagem por congelamento em um liofilizador.
7. Após concluída a secagem por congelamento, o bolo liofili- zado foi peneirado através de uma peneira #40 para obter grânulos lio- filizados. Composição de Mistura
8. O sorbitol foi passado através de uma peneira #40 e mistu- rado com ácido cítrico moído e peneirado em um misturador duplo cone por 2 minutos a 10 RPM.
9. A parafina líquida foi adicionada gota a gota até 40 g da mis- tura da etapa 8 e mesclada manualmente para obter uma composição de mistura distribuída homogeneamente.
10. A composição de mistura foi peneirada em uma peneira #60 e então mesclada à mistura restante da etapa 8 utilizando um misturador duplo cone por 3 minutos a 10 RPM para obter a composição de mistura final. II. Formulação
11. Os grânulos liofilizados da etapa 7 foram misturados com a composição de mistura final da etapa 10 em um misturador duplo cone por 5 minutos a 10 RPM para obter a composição (placebo) de livre difusão.
12. A composição de livre difusão foi colocada em stick-packs e selada, em 500 mg por stick-pack (veja a Figura 5).
[0101] Exemplo 2: Composição da Desloratadina
[0102] Uma composição de desloratadina foi preparada utilizando os ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Desloratadina 10,0 2 Resina 20,0 3 Maltodextrina 67,0
4 Ácido cítrico 3,0 5 Água q.s até 400g Composição de Mistura 6 Sorbitol 394,5 7 Ácido cítrico 3,0 8 Parafina líquida 2,5
[0103] Procedimento de fabricação I. Grânulos Liofilizados
1. O ácido cítrico foi dissolvido em 200 g de água utilizando um agitador magnético/suspenso por 5 minutos.
2. Adicionou-se desloratadina sob contínua agitação utilizando- se um agitador magnético/suspenso.
3. Adicionou-se resina sob contínua agitação e a dispersão for- mada foi mantida sob agitação por 1 hora.
4. Adicionou-se maltodextrina sob contínua agitação.
5. O peso final da solução/dispersão foi ajustado para 400 g utilizando água purificada.
6. A mistura da solução/dispersão continuou por 10 minutos em um agitador magnético suspenso.
7. Essa solução/dispersão foi colocada em uma bandeja de aço inoxidável e foi feita secagem por congelamento em um liofilizador.
8. Após concluída a secagem por congelamento, o bolo liofili- zado foi peneirado através de uma peneira #40 para obter grânulos lio- filizados. II. Composição de Mistura
9. O sorbitol foi passado através de uma peneira #40 e mistu- rado com ácido cítrico moído e peneirado em um misturador duplo cone por 2 minutos a 10 RPM.
10. A parafina líquida foi adicionada gota a gota até 40 g da mis- tura da etapa 9 e misturada manualmente para obter uma composição de mistura uniformemente distribuída.
11. A composição de mistura foi peneirada em uma peneira #60 e então mesclada à mistura restante da etapa 9 utilizando um misturador duplo cone por 3 minutos a 10 RPM para obter a composição de mistura final. III. Formulação
12. Os grânulos liofilizados da etapa 8 foram misturados com a composição de mistura final da etapa 11 em um misturador duplo cone por 5 minutos a 10 RPM para obter a composição de desloratadina de livre difusão.
13. A composição de livre difusão foi colocada em stick-packs e selada, em 500 mg por stick-pack (veja a Figura 5).
[0104] Exemplo Comparativo A
[0105] A composição do grânulo foi preparada essencialmente con- forme descrito no Exemplo 1 utilizando os ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) 1 Resina 33,0 2 Maltodextrina 129,0 3 Ácido cítrico 8,0 4 Água q.s até 200 g
[0106] Exemplo Comparativo B
[0107] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 1 através da utilização da composição de mistura contendo talco e os outros ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Resina 33,0 2 Maltodextrina 127,0 3 Ácido cítrico 5,0
4 Água q.s até 200 g Composição de Mistura 5 Ácido cítrico 3,0 6 Talco 2,5
[0108] Exemplo Comparativo C
[0109] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 1 através da utilização da composição de mistura contendo estearato de magnésio e os outros in- gredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Resina 33,0 2 Maltodextrina 127,0 3 Ácido cítrico 5,0 4 Água q.s até 200 g Composição de Mistura 5 Ácido cítrico 3,0 6 Estearato de magnésio 2,5
[0110] Exemplo Comparativo D
[0111] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 1 através da utilização da composição de mistura contendo talco, estearato de magnésio e os ou- tros ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Resina 33,0 2 Maltodextrina 127,0 3 Ácido cítrico 5,0
4 Água q.s até 200 g Composição de Mistura 5 Ácido cítrico 3,0 6 Talco 1,3 7 Estearato de magnésio 1,3
[0112] Exemplo Comparativo E
[0113] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 1 através da utilização da composição de mistura contendo apenas parafina líquida e os outros ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Resina 33,0 2 Maltodextrina 127,0 3 Ácido cítrico 5,0 4 Água q.s até 200 g Composição de Mistura 5 Ácido cítrico 3,0 6 Parafina líquida 2,5
[0114] Exemplo Comparativo F
[0115] A formulação do grânulo foi preparada essencialmente con- forme descrito no Exemplo 2 utilizando os ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) 1 Desloratadina 16,7 2 Resina 33,40 3 Maltodextrina 111,89 4 Ácido cítrico 8,0 5 Água q.s até 668 g
[0116] Exemplo Comparativo G
[0117] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 2 através da utilização da composição de mistura contendo talco e os outros ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Desloratadina 16,45 2 Resina 33,0 3 Maltodextrina 110,0 4 Ácido cítrico 5,0 5 Água q.s até 658 g Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 3,0 7 Talco 2,5
[0118] Exemplo Comparativo H
[0119] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 2 através da utilização da composição de mistura contendo estearato de magnésio e os outros in- gredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Desloratadina 16,45 2 Resina 33,0 3 Maltodextrina 110,0 4 Ácido cítrico 5,0 5 Água q.s até 658 g Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 3,0 7 Estearato de magnésio 2,5
[0120] Exemplo Comparativo I
[0121] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 2 através da utilização da composição de mistura contendo talco, estearato de magnésio e os ou- tros ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Desloratadina 16,45 2 Resina 33,0 3 Maltodextrina 110,0 4 Ácido cítrico 5,0 5 Água q.s até 658 mg Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 3,0 7 Talco 1,3 8 Estearato de magnésio 1,3
[0122] Exemplo Comparativo J
[0123] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 2 através da utilização da composição de mistura contendo apenas parafina líquida e os outros ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Desloratadina 16,45 2 Resina 33,0 3 Maltodextrina 127,0 4 Ácido cítrico 5,0 5 Água q.s até 200 g
Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 3,0 7 Parafina líquida 2,5
[0124] Exemplo Comparativo K
[0125] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 2 através da utilização da composição de mistura contendo apenas sorbitol e os outros ingredien- tes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Desloratadina 10,0 2 Resina 20,0 3 Maltodextrina 67,0 4 Ácido cítrico 3,0 5 Água q.s até 400g Composição de Mistura 6 Sorbitol 400,0
[0126] Exemplo 3: Composição da Sildenafila
[0127] Uma composição de sildenafila foi preparada utilizando os ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Citrato de Sildenafila 140,48 2 Hidróxido de sódio 30,12 3 Manitol 149,45 4 L-HPC 4,0 5 Água Purificada q.s até 1000 g Composição de Mistura
6 Sorbitol 604,87 7 Ácido cítrico 64,63 8 Parafina líquida 3,0
[0128] Procedimento de fabricação I. Grânulos Liofilizados
1. Dissolveu-se o hidróxido de sódio em 370 mL de água puri- ficada sob agitação em um agitador magnético/suspenso por 10 minutos a 1000 RPM.
2. O citrato de sildenafila foi distribuído homogeneamente na solução da etapa 1 sob agitação por 30 minutos.
3. A dispersão obtida na etapa 2 foi homogeneizada a 10.000 RPM por 60 minutos utilizando um homogeneizador e um agitador sus- penso.
4. Dissolveu-se a L-Hidroxipropilcelulose em água (166,5 g) e a solução foi adicionada à dispersão da etapa 2 sob agitação.
5. Adicionou-se manitol à dispersão.
6. O peso final da solução/dispersão foi ajustado para 1000 g utilizando água purificada.
7. A mistura da solução/dispersão continuou por 10 minutos em um agitador magnético suspenso.
8. Essa solução/dispersão foi colocada em uma bandeja de aço inoxidável e foi feita secagem por congelamento em um liofilizador.
9. Após concluída a secagem por congelamento, o bolo liofili- zado foi peneirado através de uma peneira #40 para obter grânulos lio- filizados. II. Composição de Mistura
10. O sorbitol foi passado através de uma peneira #40 e mistu- rado com ácido cítrico moído e peneirado em um misturador duplo cone por 2 minutos a 10 RPM.
11. A parafina líquida foi adicionada gota a gota até 40 g da mis- tura da etapa 10 e mesclada manualmente para obter uma composição de mistura distribuída homogeneamente.
12. A composição de mistura foi peneirada em uma peneira #60 e então mesclada à mistura restante da etapa 9 utilizando um misturador duplo cone por 3 minutos a 10 RPM para obter a composição de mistura final. III. Composição
13. Os grânulos liofilizados da etapa 9 foram mesclados com a composição de mistura final da etapa 12 em um misturador duplo cone por 5 minutos a 10 RPM para obter a composição de citrato de sildena- fila de livre difusão.
14. A composição de livre difusão foi colocada em stick-packs e selada, em 500 mg por stick-pack (veja a Figura 5).
[0129] Exemplo 4: Composição da Sildenafila
[0130] A composição de Sildenafila foi preparada essencialmente conforme descrito no Exemplo 3 utilizando os ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Citrato de Sildenafila 140,48 2 Hidróxido de sódio 30,12 3 Manitol 149,45 4 L-HPC 4,0 5 Água Purificada q.s até 1000 g Composição de Mistura 6 Sorbitol 604,87 Cristais de ácido tar- 7 64,63 tárico 8 Parafina líquida 3,00
[0131] Exemplo Comparativo L
[0132] A formulação do grânulo foi preparada essencialmente con- forme descrito no Exemplo 3 utilizando os ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) 1 Citrato de Sildenafila 140,48 2 Hidróxido de sódio 30,12 3 Manitol 149,45 4 L-HPC 4,0 5 Água Purificada q.s até 1000 g
[0133] Exemplo Comparativo M
[0134] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 3 através da utilização da composição de mistura contendo talco e os outros ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Citrato de Sildenafila 140,48 2 Hidróxido de sódio 30,12 3 Manitol 149,45 4 L-HPC 4,0 5 Água Purificada q.s até 1000 g Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 64,63 7 Talco 3,0
[0135] Exemplo Comparativo N
[0136] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 3 através da utilização da composição de mistura contendo estearato de magnésio e os outros in- gredientes a seguir:
Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Citrato de Sildenafila 140,48 2 Hidróxido de sódio 30,12 3 Manitol 149,45 4 L-HPC 4,0 5 Água Purificada q.s até 1000 g Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 64,63 7 Estearato de magnésio 3,0
[0137] Exemplo Comparativo O
[0138] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 3 através da utilização da composição de mistura contendo talco, estearato de magnésio e os ou- tros ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Citrato de Sildenafila 140,48 2 Hidróxido de sódio 30,12 3 Manitol 149,45 4 L-HPC 4,0 5 Água Purificada q.s até 1000 g Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 64,63 7 Talco 1,50 8 Estearato de magnésio 1,50
[0139] Exemplo Comparativo P
[0140] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 3 através da utilização da composição de mistura contendo parafina líquida e os outros ingredien- tes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Citrato de Sildenafila 140,48 2 Hidróxido de sódio 30,12 3 Manitol 149,45 4 L-HPC 4,0 5 Água Purificada q.s até 1000 g Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 64,63 7 Parafina líquida 3,0
[0141] Exemplo Comparativo Q
[0142] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 3 através da utilização da composição de mistura contendo sorbitol e os outros ingredientes a se- guir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Citrato de Sildenafila 140,48 2 Hidróxido de sódio 30,12 3 Manitol 149,45 4 L-HPC 4,0 5 Água Purificada q.s até 1000 g Composição de Mistura 6 Sorbitol 604,87
[0143] Exemplo 5: Composição com Solifenacina
[0144] Uma formulação com solifenacina foi preparada utilizando os ingredientes a seguir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Solifenacina 10,0 Polacrilina Potássica 2 20,0 (resina) 3 Maltodextrina 67,0 4 Ácido cítrico 3,0 5 Água q.s até 400g Composição de Mistura 6 Sorbitol 394,5 7 Ácido cítrico 3,0 8 Parafina líquida 2,5
[0145] Procedimento de fabricação I. Grânulos Liofilizados
1. A solifenacina foi dissolvida em 140 g de água utilizando um agitador magnético/suspenso por 5 minutos.
2. Adicionou-se ácido cítrico sob contínua agitação utilizando- se um agitador magnético/suspenso.
3. Adicionou-se resina sob contínua agitação e a dispersão for- mada foi mantida sob agitação por 1 hora.
4. Dissolveu-se a maltodextrina em 140 g de água em uma pro- veta separada e, então, adicionou o resultado à etapa 3 sob agitação contínua.
5. O peso final da solução/dispersão foi ajustado para 400 g utilizando água purificada.
6. A mistura da solução/dispersão continuou por 10 minutos em um agitador magnético suspenso.
7. Essa solução/dispersão foi colocada em uma bandeja de aço inoxidável e foi feita secagem por congelamento em um liofilizador.
8. Após concluída a secagem por congelamento, o bolo liofili- zado foi peneirado através de uma peneira #40 para obter grânulos lio- filizados. II. Composição de Mistura
9. O sorbitol foi passado através de uma peneira #40 e mistu- rado com ácido cítrico moído e peneirado em um misturador duplo cone por 2 minutos a 10 RPM.
10. A parafina líquida foi adicionada gota a gota até 40 g da mis- tura da etapa 9 e misturada manualmente para obter uma composição de mistura uniformemente distribuída.
11. A composição de mistura foi peneirada em uma peneira #60 e então mesclada à mistura restante da etapa 9 utilizando um misturador duplo cone por 3 minutos a 10 RPM para obter a composição de mistura final. III. Formulação
12. Os grânulos liofilizados da etapa 8 foram misturados com a composição de mistura final da etapa 11 em um misturador duplo cone por 5 minutos a 10 RPM para obter a formulação de solifenacina de livre difusão.
13. A composição de livre difusão foi colocada em stick-packs e selada, em 500 mg por stick-pack (veja a Figura 5).
[0146] Exemplo Comparativo R
[0147] A composição do grânulo foi preparada essencialmente con- forme descrito no Exemplo 5 utilizando os ingredientes a seguir: Quantidade por 1000 Stick- Ingredientes packs (g) 1 Solifenacina 16,5
2 Polacrilina Potássica (resina) 33,0 3 Maltodextrina 110,5 4 Ácido cítrico 5,0 5 Água q.s até 682 g
[0148] Exemplo Comparativo S
[0149] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 5 através da utilização da composição de mistura contendo talco e os outros ingredientes a seguir: Quantidade por 1000 Stick- Ingredientes packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Solifenacina 16,5 2 Polacrilina Potássica (resina) 33,0 3 Maltodextrina 110,5 4 Ácido cítrico 5,0 5 Água q.s até 682 g Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 3,0 7 Talco 2,5
[0150] Exemplo Comparativo T
[0151] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 5 através da utilização da composição de mistura contendo estearato de magnésio e os outros in- gredientes a seguir: Quantidade por 1000 Stick- Ingredientes packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Solifenacina 16,5
2 Polacrilina Potássica (resina) 33,0 3 Maltodextrina 110,5 4 Ácido cítrico 5,0 5 Água q.s até 682 g Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 3,0 7 Estearato de magnésio 2,5
[0152] Exemplo Comparativo U
[0153] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 5 através da utilização da composição de mistura contendo talco, estearato de magnésio e os ou- tros ingredientes a seguir: Quantidade por 1000 Stick- Ingredientes packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Solifenacina 16,5 2 Polacrilina Potássica (resina) 33,0 3 Maltodextrina 110,5 4 Ácido cítrico 5,0 5 Água q.s até 682 g Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 3,0 7 Talco 1,3 8 Estearato de magnésio 1,3
[0154] Exemplo Comparativo V
[0155] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 5 através da utilização da composição de mistura contendo parafina líquida e os outros ingredien- tes a seguir:
Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Solifenacina 16,5 Polacrilina Potássica 2 33,0 (resina) 3 Maltodextrina 110,5 4 Ácido cítrico 5,0 5 Água q.s até 682 g Composição de Mistura 6 Ácido cítrico 3,0 7 Parafina líquida 2,5
[0156] Exemplo Comparativo W
[0157] Uma formulação farmacêutica comparativa foi preparada es- sencialmente conforme descrito no Exemplo 5 através da utilização da composição de mistura contendo sorbitol e os outros ingredientes a se- guir: Ingredientes Quantidade por 1000 Stick-packs (g) Grânulos liofilizados preparados a partir de uma composição lí- quida composta de: 1 Solifenacina 10,0 Polacrilina Potássica 2 20,0 (resina) 3 Maltodextrina 67,0 4 Ácido cítrico 3,0 5 Água q.s até 400g Composição de Mistura 6 Sorbitol 400,0
[0158] Exemplo 6: Resultados de Densidade Aparente & Densi- dade Compactada
[0159] As densidades aparente e compactada são importantes para o entendimento das propriedades de difusão das composições. A den- sidade aparente de um material é a proporção entre a massa e o volume (incluindo o volume vazio interparticular) de uma amostra não compac- tada do pó. A densidade compactada é uma densidade aparente refor- çada alcançada após compactar mecanicamente um recipiente con- tendo uma amostra do pó. A densidade compactada é obtida através da compactação mecânica de um cilindro graduado contendo a amostra até que uma pequena mudança de volume seja observada. Devido à influência das interações interparticulares nas propriedades aparentes de um pó também serem as interações que interferem com a difusão do pó, uma comparação das densidades aparente e compactada pode for- necer uma forma de mensurar a importância relativa dessas interações em um determinado pó. Tal comparação é frequentemente utilizada como um índice da habilidade de difusão que o pó possui, por exemplo, o Índice de Compressibilidade ou a Proporção de Hausner:
[0160] Índice de Compressibilidade (Índice de Carr):
[0161] Proporção de Hausner:
[0162] V0 = volume aparente instável (volume aparente) Vf = volume compactado final
[0163] Quanto mais baixos os valores do Índice de Compressibili- dade e da Proporção de Hausner, melhores as propriedades de difusão do pó.
[0164] Procedimento para a determinação da densidade apa- rente:
[0165] De acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos (US Pharmacopoeia - USP), Capítulo 616, Método I, utiliza-se um cilindro de 100 mL legível em 1 mL e uma quantidade de pó tal que seu volume aparente não compactado esteja entre 50 e 100 mL.
[0166] Procedimento para a determinação da densidade com- pactada:
[0167] De acordo com a Farmacopeia dos Estados Unidos (US Phar- macopoeia - USP), Capítulo 616, Método I, com os detalhes a seguir:  Fixa-se um cilindro graduado de 100 mL (legível em 1 mL) pesando 130 ± 16 em um suporte pesando 240 ± 12 g..  Realizam-se 10, 500 e 1250 toques leves na amostra do pó e são medidos os volumes correspondentes V10, V500, e V1250 das uni- dades graduadas mais próximas.  Se a diferença entre o V500 e o V1250 for menor ou igual a 1 mL, V1250 é o volume compactado.  Se a diferença entre o V500 e o V1250 exceder 1 mL, repete-se a aferição em incrementos tais como 1250 toques leves, até que a dife- rença entre as medições sucessivas seja menor ou igual a 1 mL.  Resultados: Densidade Apa- Densidade Com- Proporção de Composições Índice de Carr rente (g/ml) pactada (g/ml) Hausner Exemplo 1 0,476 0,652 26,984 1,370 Exemplo 2 0,50 0,64 21,67 1,28 Exemplo Comparativo A 0,192 0,333 42,308 1,733 Exemplo Comparativo B 0,200 0,341 41,333 1,705 Exemplo Comparativo C 0,231 0,385 40,000 1,667 Exemplo Comparativo D 0,208 0,366 43,056 1,756 Exemplo Comparativo E 0,160 0,273 41,489 1,709 Exemplo Comparativo F 0,24 0,37 33,87 1,51 Exemplo Comparativo G 0,24 0,41 41,27 1,70 Exemplo Comparativo H 0,27 0,39 30,91 1,45 Exemplo Comparativo I 0,26 0,39 34,48 1,53 Exemplo Comparativo J 0,21 0,41 49,32 1,97
Exemplo Comparativo K 0,44 0,63 29,41 1,42 Exemplo 3 0,417 0,690 39,69 1,655 Exemplo 4 0,444 0,714 37,77 1,607 Exemplo Comparativo L 0,278 0,488 43,065 1,756 Exemplo Comparativo M 0,308 0,541 43,07 1,757 Exemplo Comparativo N 0,323 0,556 41,93 1,722 Exemplo Comparativo O 0,323 0,541 40,32 1,676 Exemplo Comparativo P 0,286 0,513 44,28 1,795 Exemplo Comparativo Q 0,408 0,667 38,77 1,633 Exemplo 5 0,429 0,667 35,714 1,556 Exemplo Comparativo R 0,217 0,375 42,029 1,725 Exemplo Comparativo S 0,224 0,395 43,284 1,763 Exemplo Comparativo T 0,238 0,395 39,683 1,658 Exemplo Comparativo U 0,238 0,395 39,683 1,658 Exemplo Comparativo V 0,188 0,375 50,000 2,000 Exemplo Comparativo W 0,435 0,667 34,783 1,533
[0168] Exemplo 7: Ângulo de Repouso:
[0169] O ângulo de repouso foi utilizado para caracterizar as propri- edades de difusão dos sólidos. O ângulo de repouso é uma caracterís- tica relacionada à fricção interparticular ou à resistência ao movimento entre partículas. O ângulo de repouso é uma constante, um ângulo tri- dimensional (relativo à base horizontal) adotado por um pilha de material em forma de cone.
[0170] Procedimento (de acordo com a USP, Capítulo Geral 1174):
[0171] O ângulo de repouso é formado em uma base fixa com uma borda retentora para manter uma camada de pó na base. A base não deve ter nenhuma vibração. A altura do funil é variada para formar cui- dadosamente um cone simétrico de pó. Deve-se tomar cuidado para prevenir a vibração na medida em que o funil se move. A altura do funil deve ser mantida aproximadamente de 2 a 4 cm do topo da pilha de pó uma vez que ela está sendo formada para minimizar o impacto da queda de pó na extremidade do cone. Se um cone simétrico de pó não puder ser preparado com sucesso ou reprodutibilidade, este método não é apropriado. O ângulo de repouso é determinado medindo a altura do cone de pó e calculando o ângulo de repouso (a) a partir da seguinte equação:
[0172] tan (a) = altura/0,5 base.
[0173] Resultados: Ângulo de repouso: Composições Comportamento de difusão (grau) Exemplo 1 34 Bom Exemplo 2 36,66 Razoável Exemplo Comparativo A Exemplo Comparativo B Exemplo Comparativo C Exemplo Comparativo D Essas formulações não passaram pelo funil devido à formação de um buraco e Exemplo Comparativo E propriedades de difusão ruins e, portanto, não puderam ser analisadas. Exemplo Comparativo F Exemplo Comparativo G Exemplo Comparativo H Exemplo Comparativo I Exemplo Comparativo J Exemplo Comparativo K 41,10 ruim Exemplo 3 34 Bom Exemplo 4 35 Bom Exemplo Comparativo L 37 Razoável Exemplo Comparativo M As formulações não passaram pelo funil devido à formação de um buraco e pro- Exemplo Comparativo N priedades de difusão ruins e, portanto, não puderam ser analisadas. Exemplo Comparativo O 36 Razoável Exemplo Comparativo P As formulações não passaram pelo funil devido à formação de um buraco e pro- priedades de difusão ruins e, portanto, não puderam ser analisadas. Exemplo Comparativo Q 32 Bom Exemplo 5 31 Bom Exemplo Comparativo R 36 Razoável Exemplo Comparativo S As formulações não passaram pelo funil devido à formação de um buraco e pro- priedades de difusão ruins e, portanto, não puderam ser analisadas. Exemplo Comparativo T 36 Razoável Exemplo Comparativo U 37 Razoável Exemplo Comparativo V As formulações não passaram pelo funil devido à formação de um buraco e pro- priedades de difusão ruins e, portanto, não puderam ser analisadas. Exemplo Comparativo W 35 Bom
[0174] Exemplo 8: Taxa da Umidade:
[0175] A composições farmacológicas foram colocadas em placas de petri abertas, os quais foram colocadas em um Climacel mantido a 25ºC/75% de RH para similar a exposição à alta umidade. A taxa da umidade de cada composição foi analisado após 1, 2 e horas no Clima- cel. A taxa da umidade foi avaliada utilizando o Capítulo Geral 921 da USP - Método de Determinação da Água.
[0176] Resultados:
Taxa da Umidade (peso %) Formulações Inicial 1 hora 2 horas 6 horas Exemplo 1 1,19 2,27 3,65 6,82 Exemplo 2 1,49 3,08 5,80 7,88 Exemplo Comparativo A 4,24 5,33 8,10 12,49 Exemplo Comparativo B 4,40 5,12 8,31 13,11 Exemplo Comparativo C 4,57 5,77 6,98 13,28 Exemplo Comparativo D 4,11 5,45 8,67 14,54 Exemplo Comparativo E 4,34 5,48 7,96 13,64 Exemplo Comparativo F 5,30 6,97 10,60 14,54 Exemplo Comparativo G 5,31 8,16 11,65 15,23 Exemplo Comparativo H 4,95 7,77 9,96 14,11 Exemplo Comparativo I 5,10 7,91 9,78 14,23 Exemplo Comparativo J 6,32 9,00 10,92 14,57 Exemplo Comparativo K 1,66 4,60 5,86 9,77 Exemplo 3 2,1 3,01 4,45 10,95 Exemplo 4 2,09 2,89 4,68 11,39 Exemplo Comparativo L 4,73 6,72 9,12 14,24 Exemplo Comparativo M 4,08 5,94 7,57 12,92 Exemplo Comparativo N 4,07 6,69 7,9 12,75 Exemplo Comparativo O 4,1 5,83 8,26 13,43 Exemplo Comparativo P 4,03 6,54 8,54 13,41 Exemplo Comparativo Q 2,05 3,2 4,86 12,06 Exemplo 5 1,17 2,98 3,8 5,65 Exemplo Comparativo R 4,65 10,19 14,64 13 Exemplo Comparativo S 4,46 13,56 10,87 13,26 Exemplo Comparativo T 4,14 10,24 10,11 13,42 Exemplo Comparativo U 4,62 14,82 8,59 10,14 Exemplo Comparativo V 4,95 12,68 8,58 12,42 Exemplo Comparativo W 1,94 2,49 3,11 8,37
[0177] Exemplo 9: Propriedades Antiaderentes
[0178] As propriedades antiaderentes da composição foram medi- das através da determinação do teor residual utilizando o procedimento a seguir:
[0179] Procedimento:
[0180] As formulações farmacêuticas foram colocadas homogene- amente em 10 stick-packs produzidos a partir de laminados flexíveis conforme ilustrado na Figura 5. O peso do conteúdo de cada stick-pack foi registrado para referências futuras. Os stick-packs abastecidos foram selados utilizando-se uma seladora. Os stick-packs selados foram man- tidos em um shifter vibratório por 30 minutos para prender as composi- ções nos cantos dos stick-packs. Cada stick-pack foi aberto por um corte em um lado selado. As composições de cada stick-pack foram removi- das e pesadas em uma balança calibrada para medir a quantidade de composição recuperada de cada stick-pack. O teor residual foi calculado utilizado a fórmula a seguir:
[0181] (Peso do preenchimento do stick-pack) - (conteúdo recupe- rado do stick-pack) = teor residual
[0182] Resultados Composições % de teor residual Desvio Padrão Exemplo 1 2,04 0,39 Exemplo 2 1,35 0,35 Exemplo Comparativo A 6,49 1,14 Exemplo Comparativo B 4,98 0,99 Exemplo Comparativo C 7,39 0,73 Exemplo Comparativo D 5,11 1,03 Exemplo Comparativo E 4,10 0,99 Exemplo Comparativo F 4,76 0,80 Exemplo Comparativo G 4,75 0,91 Exemplo Comparativo H 4,02 0,56 Exemplo Comparativo I 4,04 0,34 Exemplo Comparativo J 3,02 2,20 Exemplo Comparativo K 1,94 0,50 Exemplo 3 0,63 0,11 Exemplo 4 0,6 0,11 Exemplo Comparativo L 2,28 0,86 Exemplo Comparativo M 2,78 0,57 Exemplo Comparativo N 2,08 0,43 Exemplo Comparativo O 2,25 0,34 Exemplo Comparativo P 1,42 0,65 Exemplo Comparativo Q 0,96 0,20 Exemplo 5 2,15 0,22 Exemplo Comparativo R 4,72 1,22 Exemplo Comparativo S 8,19 3,88 Exemplo Comparativo T 10,65 4,50 Exemplo Comparativo U 10,68 5,85 Exemplo Comparativo V * Massa úmida com difusão muito precária Exemplo Comparativo W 4,73 3,09

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Formulação farmacêutica sólida de livre difusão, caracte- rizada pelo fato de que compreende um ou mais ingredientes ativos e uma composição de mistura consistindo em sorbitol e parafina líquida.
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zada pelo fato de que a composição de mistura também contém ácido cítrico.
3. Formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizada pelo fato de que compreende de 0,01% a 30% em peso de um ou mais ingredientes ativos, de 70% a 99,99% em peso da composição de mistura e de 0% a 30% em peso de um ou mais de outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 3 caracteri- zada pelo fato de que compreende de 0,1% a 28% em peso de um ou mais ingredientes ativos, de 72% a 99,9% em peso da composição de mistura e de 5% a 30% em peso de um ou mais de outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
5. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição de mistura compreende de 95 a 99,9% em peso de sorbitol, de 0,1% a 5% em peso de parafina líquida, e de 0 a 4% em peso de ácido cítrico.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zada pelo fato de que a composição de mistura compreende de 96 a 99,5% em peso de sorbitol, de 0,5% a 4% em peso de parafina líquida, e de 0,5 a 2% em peso de ácido cítrico.
7. Formulação de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zada pelo fato de que a composição de mistura consiste em 95 a 99,9% em peso de sorbitol, de 0,1% a 5% em peso de parafina líquida, e de 0 a 4% em peso de ácido cítrico.
8. Formulação de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zada pelo fato de que a composição de mistura consiste em 96 a 99,5% em peso de sorbitol, de 0,5% a 4% em peso de parafina líquida, e de 0,5 a 2% em peso de ácido cítrico.
9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é selecio- nado dentre o grupo consistindo em desloratadina, montelucaste, solifena- cina, silodosina, sildenafila e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
10. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é a deslo- ratadina.
11. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é a silde- nafila.
12. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é a solife- nacina.
13. Pacote, caracterizado pelo fato de que contém a formu- lação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
14. Pacote de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre um grupo consistindo em um sachê e um stick-pack.
15. Mistura sólida caracterizada pelo fato de que comprende sorbitol e parafina líquida para utilização na fabricação de uma formula- ção farmacêutica consistindo em um ou mais ingredientes ativos.
16. Mistura sólida de acordo com a reivindicação 15, carac- terizada pelo fato de que também contém ácido cítrico.
17. Mistura sólida de acordo com a reivindicação 15 ou 16 carac- terizada pelo fato de que compreende de 95 a 99,9% em peso de sorbitol, de 0,1% a 5% em peso de parafina líquida, e de 0 a 4% em peso de ácido cítrico.
18. Mistura sólida de acordo com a reivindicação 17, carac- terizada pelo fato de que consiste em 95 a 99,9% em peso de sorbitol, de 0,1% a 5% em peso de parafina líquida, e de 0 a 4% em peso de ácido cítrico.
19. Mistura sólida de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 15 a 18, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é selecionado dentre o grupo consistindo em desloratadina, montelu- caste, solifenacina, silodosina, sildenafila e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis.
20. Mistura sólida de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 15 a 18, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é a desloratadina.
21. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 18, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é a sil- denafila.
22. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 15 a 18, caracterizada pelo fato de que o ingrediente ativo é a so- lifenacina.
23. Processo para a fabricação de uma formulação farma- cêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12 ca- racterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (a) formar um pó liofilizado através da sublimação do sol- vente de uma preparação que contém um ou mais ingredientes ativos e o solvente; (b) formar uma composição de mistura compreendendo ou consistindo em sorbitol, parafina líquida e, opcionalmente, ácido cí- trico; (c) mesclar a composição de mistura obtida na etapa (b) com o pó liofilizado obtido na etapa (a).
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