CN1874757A - 治疗肺病的粘液活性剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及粘液活性剂如肝素,其用于治疗呼吸道中存在过量粘液的疾病如囊性纤维化和慢性阻塞性肺病。本发明尤其涉及经肺吸入给药的药用组合物。也涉及制备适用于肺吸入颗粒的方法,如喷雾干燥或气流粉碎。
Description
本发明涉及用于治疗呼吸道中粘液过量的疾病如囊性纤维化和慢性阻塞性肺病的药用组合物。本发明特别涉及经肺吸入给药的药用组合物。
粘液为粘性凝胶,其性质取决于多种因素。粘液主要由可变化量的粘性糖蛋白、水、低分子量离子、蛋白质和脂质的混合物组成。这些成分以多种方式相互作用,产生凝胶的三维结构并决定凝胶的粘性和弹性。
粘蛋白为粘性凝胶的主要聚合物成分,由具有糖基化和非糖基化区域的肽骨架和低聚糖链组成。硫酸化和唾液酸末端的存在使分子高度多阴离子。粘蛋白形成带密集电荷线型聚合物的多分散基团,其中一些随机缠结的聚合物最长达6μm。其流变学性质主要取决于缠结密度,而缠结密度又由粘液水化程度和粘蛋白分子长度决定。坏死的活化嗜中性粒细胞释放大量的DNA、肌动蛋白和蛋白质,其也与粘蛋白聚合并相互作用。该过程相当大地增加缠结密度,从而形成高粘弹性的粘液凝胶。
气管粘液中多种不同类型的键影响粘液的化学物理性质如粘弹性。二硫键为连接糖蛋白亚基至称为粘蛋白的大而伸长的大分子链上的共价键。在相邻的粘蛋白聚合物间形成交联,结果可能导致它们的大尺寸。糖单元组成低聚糖的侧链并占糖蛋白重量的约80%,糖单元与邻近粘蛋白上的互补单元形成氢键。尽管每个单独的键弱并容易断裂,但是存在大量结合位点,使得这种键成为粘液中重要的结合类型。另外,粘蛋白也离子化,含带正电荷的氨基酸残基和带负电荷的糖单元,主要为唾液酸和硫酸化残基。实际上在气道疾病中,粘蛋白离子化的程度可增加。例如,在囊性纤维化(CF)中,由于高尔基体中糖基转移酶活性的改变进一步增高硫酸化残基的比例。固定负电荷之间的离子相互作用导致更稳定、延伸更长的大分子结构,从而有效地增加聚合物的尺寸并增加缠结数。最后,在以感染和炎症为特征的气道疾病如CF中,死的白细胞释放高分子量DNA和肌动蛋白丝,而细菌分泌胞外多糖。这些物质增加进一步的结合从而增大粘液的体积。
粘液为呼吸道主要防御机制的关键成分,捕集吸入的颗粒和微生物物质,经粘膜纤毛系统除去。然而,当该机制未能充分清除时,粘液会蓄积且必须以唾液咳出,否则会留在呼吸道中,并可促使微生物集落化,从而可导致慢性肺炎和梗阻。
粘液在呼吸道中的滞留存在特殊问题,不仅阻塞气道,还引起感染并促进感染和炎症的自我保持循环。病理因子如细菌(如绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa))常常能够在粘液中长成菌落。
当初期的细菌感染刺激嗜中性粒细胞趋化性,而嗜中性粒细胞不能有效清除时,会出现问题。在CF的肺病发病机理中缺陷性嗜中性粒细胞凋亡和损害的吞噬作用为关键因素。该过程释放嗜中性粒细胞蛋白酶和氧化剂,它们具有许多作用。它们引起细胞损伤和纤毛运动损害。它们也为有效的促分泌素,且事实上进一步增加粘液分泌。蛋白酶也使抗蛋白酶物质与细胞表面标记断开,进一步损害宿主的防御机制。由于这些影响在增加粘液分泌、引起细菌停滞并促使气道炎症的同时,还损害粘液清除,因此该循环长期存在。所以,嗜中性粒细胞清除最初感染的失败,实际上导致情况的迅速恶化,该过程说明了观察到的CF患者发病率和死亡率高的原因。
粘液滞留有两个主要原因。第一个原因为气道中粘液分泌过多,身体产生并分泌增高水平的粘液,粘膜纤毛系统不能迅速处理并清除大量粘液。第二个原因是粘液有异常的粘弹性。粘液有异乎寻常的高粘弹性,粘膜纤毛系统更加难以从气道中移动并清除粘液。
以帮助清除的方式影响粘液的药物传统上称为“粘液溶解”药物。然而,该术语可能并不准确,在讨论中的许多药物可能不通过溶解而对粘液发挥作用。因此,帮助清除粘液的药物在本文中称为粘液活性剂(mucoactive agents)。
治疗遭受气道分泌过多和/或粘液粘弹性异常的个体的经典方法包括抗生素疗法、给予支气管扩张药(bronchiodilators)、全身性使用或吸入皮质类固醇、或经口给予溶解粘液的祛痰药。已知也用释放“粘液溶解”药物的气雾剂如水和高渗盐水溶液治疗患者。重组人DNA酶I(重组人脱氧核糖核酸酶)已用于治疗CF患者。可认为重组人脱氧核糖核酸酶经酶作用消化由细菌、嗜中性粒细胞和其它细胞碎屑释放到气道表面流体中的裸DNA。可认为正是该DNA促使增高了CF患者粘液的粘弹性。
然而,这些常规方法仅得到有限的成功,仍需要用于肺中粘液滞留的便宜并有效的治疗。而且,本发明的目的是提供一种治疗,该治疗可导致粘液弹性和粘性减小,改善咳嗽和气道中粘液的清除,也能使粘液经纤毛活动的方式清除。
药物如重组人脱氧核糖核酸酶消化粘液中的裸DNA,凝溶胶蛋白消化粘液中的肌动蛋白,抗粘性时它们已显示出影响网状构造的弹性成分。在模型研究中,这将趋向于改善咳嗽和气道的清除,而不是通过纤毛活动的方式帮助清除。
已表明破坏粘液中交联的药物导致弹性和粘性减小。这为最好结果,因为根据模型研究,它会导致改善纤毛的清除。
国际公布号WO 99/01141中已确定右旋糖酐为对改善粘液清除可能有用的药物。在该专利申请中,体外模型研究表明右旋糖酐减弱粘液的粘弹性并增强粘膜纤毛的清除能力。可认为右旋糖酐通过破坏三维粘液结构中粘蛋白间的氢键而具有该作用。假定右旋糖酐与粘蛋白竞争氢键键合位点,导致连接至组成粘液凝胶的高分子量粘蛋白肽上的低聚糖部分被右旋糖酐碳水化物部分取代。使用的右旋糖酐有显著较低的分子量,因此这些新的氢键在结构上和流变学上不起作用,从而降低粘液中整个交联密度,这可认为通过纤毛和咳嗽机理改善粘液的清除。
在后来的专利申请中,国际公布号WO 01/15672进一步表明通过使用带电荷形式可进一步增强右旋糖酐的作用。认为带电荷右旋糖酐如硫酸右旋糖酐有双重活性。首先,认为如上述讨论的由于竞争氢键键合位点而具有作用。其次,认为带电荷右旋糖酐的离子性质有其他作用,屏蔽沿粘蛋白聚合物大分子核的一些确定电荷,使其稳定性减小并减少粘液中相邻大分子间的缠结交联数,从而由于离子的相互作用而降低粘弹性。
WO 01/15672中也表明带电荷低聚糖肝素不适用于治疗肺病如CF,因为生产成本高,更重要的是因为它可能有毒副作用如肺咯血,肺咯血为气管支气管粘膜出血。
肝素以及相关蛋白聚糖如硫酸乙酰肝素为线型多糖,该线型多糖为称作糖胺聚糖的大分子类成员。由于它们的线型阴离子聚电解质结构,这些大分子与多种生物过程有关。尽管因为其基于其结合至血浆抗凝血酶III的抗凝剂作用而大量使用肝素,但有证据证明肝素和其它糖胺聚糖也具有多种抗炎和免疫调节性质,包括调节T淋巴细胞、激活补体、抑制嗜中性粒细胞趋化性、平滑肌生长和降低内在DNA的粘性。
肝素为分子量在6000-30,000道尔顿范围的可变硫酸化多糖链的不均匀混合物。全完肝素或未分离肝素(unfractionated heparin)(UFH)可分离得到低分子量和高分子量组分,这为本领域所熟知。已表明分离的低分子量肝素(LMWH)降低狗粘液的粘弹性并改善蛙腭模型上粘膜纤毛的清除。
使用喷雾器吸入肝素水溶液对支气管哮喘的作用已成为一些研究的主题。然而,这些研究结果不一致,可能因为难以定量到达下呼吸道的吸入肝素剂量。
N-乙酰基-L-半胱氨酸通常也称为乙酰半胱氨酸或NAC,为体内产生的化学物质,可提高强抗氧化剂酶谷胱甘肽的产量。已知NAC为粘液活性剂,用于帮助破坏经常存在于慢性呼吸疾病患者中的稠粘液。可摄入或雾化和吸入的口服溶液剂如Mucomyst(商标)可以得到。
尽管为了提供降低粘液粘弹性的双重模式,先有技术讨论将氢键竞争和离子屏蔽联合,甚至还有可降低粘弹性的其他机制,但本发明寻求利用这些其它机制提供用于帮助粘液清除的更加有效的方式,尤其是在遭受疾病如囊性纤维化(CF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、急性哮喘或支气管扩张的患者。
通过降低粘液凝胶的粘性和弹性可改善粘液的清除。有许多机制可影响这些性质,以便通过咳嗽、通过纤毛运动或这两种机制的联合帮助清除。
首先,可破坏粘液凝胶结构中的交联。这可通过断裂粘液中糖蛋白间的二硫键的药物实现。或者或另外,如上有关右旋糖酐的描述,可通过竞争氢键键合位点的药物破坏粘液凝胶结构中的交联。此外,也可通过使用离子药物屏蔽电荷以破坏凝胶中存在的离子键。这已在有关带电荷右旋糖酐的使用中描述。
第二,可通过增加粘液的水含量而稀释粘液。这样会降低凝胶的粘性并容易清除粘液。可通过给予粘液通过渗透作用将水吸收至粘液的药物来完成。或者,可由控制肺上皮中钠通道从而能阻断经气道上皮摄入盐和水的药物,来增加粘液的水含量。
第三,发现消化粘液中裸DNA和其它细胞碎屑如丝状肌动蛋白也会降低粘液的粘性和弹性。
因此,本发明一方面提供用于帮助粘液清除的组合物,所述组合物包含一种或多种粘液活性剂用于减少粘液中交联;用于稀释粘液;和/或用于消化粘液中裸DNA和细胞碎屑。
根据本发明的组合物优选通过吸入直接给予肺。粘液活性剂对肺中粘液有局部作用。这些活性剂不具有全身作用,它们也不通过肺吸收进入血流。
在本发明的优选实施方案中,组合物包含两种或多种粘液活性剂,并对粘液有至少两种上述的作用。
根据本发明的组合物优选还具有减轻炎症的作用。
在本发明的一个实施方案中,组合物包含一种或多种粘液活性剂和其它活性药物。其它活性药物可为有治疗作用的药物,可帮助治疗涉及气道中粘液分泌过多和/或异常的粘液粘弹性的病症的潜在病因或症状。或者,可包括其他活性药物以治疗或预防不同病症。
在特别优选的实施方案中,其他活性药物为抗炎药,如下列抗炎药之一。因此组合物可包含如NAC和布洛芬的组合。
在本发明的另一个实施方案中,减少粘液中交联的粘液活性剂为具有氢键键合位点的药物,该键合位点与和相邻粘蛋白上互补单元形成氢键的粘蛋白侧链的氢键键合位点竞争。尤其有用的为带电荷的粘液活性剂,这些活性剂除了屏蔽粘蛋白聚合物大分子核上的一些确定电荷外,还竞争氢键键合位点。这种双重作用使得粘液不再粘稠并减少粘液中相邻大分子间交联的缠结数,从而由于离子的相互作用而降低粘弹性。在一个实施方案中,具有这种双重作用的粘液活性剂不是右旋糖酐。
在特别优选的本发明实施方案中,用于减少交联的粘液活性剂为糖胺聚糖。糖胺聚糖为一组杂多糖,包含N-乙酰基化己糖胺,其特征在于重复的二糖单元。肝素为优选的糖胺聚糖。
在本发明的一个实施方案中,组合物中使用的肝素包含UFH,即高分子量肝素。意外地是,已发现该高分子量形式肝素有效地帮助粘液清除,甚至还发现在体外比低分子量组分更有效地降低人粘液的粘弹性。
在供选择实施方案中,在本发明组合物中作为粘液活性剂使用的肝素为肝素的低分子量组分。
此外,肝素的类似物可以买到,也可在本发明中用作粘液活性剂。这些类似物包括硫酸化肝素和糖基化肝素。意外地是,发明人已发现硫酸化肝素比非硫酸化肝素更有效地降低人粘液的弹性。因此,在本发明的优选实施方案中,组合物包含作为粘液活性剂的硫酸化肝素。
肝素衍生物通常称为类肝素(heparinoids),它们也可用于本发明组合物。类肝素与肝素密切相关且许多性质相同。类肝素用于减少粘液中的交联并且它们也显示抗炎特性。
软骨素为可用于本发明的另一组糖胺聚糖,包括硫酸皮肤素和硫酸软骨素。硫酸角蛋白和透明质酸为其他糖胺聚糖,可如硫酸乙酰肝素(heparitin sulphate)如硫酸乙酰肝素蛋白聚糖一样用作本发明组合物中的粘液活性剂。
在本发明的一个实施方案中,粘液活性剂为达那肝素钠。该低分子量类肝素包含硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素的钠盐混合物,用于减少粘液中的交联。可使用的另一种类肝素包含肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素的组合。
天然存在和合成的高硫酸化葡糖胺聚糖也为粘液活性剂的实例,它们可包括在本发明组合物中。也称为聚硫酸糖胺聚糖(glycosaminoglycan polysulphate)化合物或硫酸化粘多糖的这些化合物也用于减少清除粘液中的交联。
除糖胺聚糖外的其它多糖可用作减少粘液中交联的粘液活性剂,如右旋糖酐。多糖粘液活性剂优选应该有相对低的分子量。例如,活性剂的平均分子量应该小于30,000,更优选小于20,000,甚至更优选小于10,000。
最后,再一组能够帮助粘液清除的粘液活性剂为氨基酸。特别有效的氨基酸包括碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸和组氨酸及它们的衍生物。这些氨基酸认为通过增加跨上皮电势差、引起氯离子转运刺激而帮助粘液清除,电势差增加、氯离子转运刺激诱导水移向上皮衬层流体并进一步提高粘液流体化。认为其他氨基酸如半胱氨酸破坏粘液中的二硫键。氨基酸包括疏水氨基酸如亮氨酸也减少粘液中的交联。
乙酰半胱氨酸(NAC)和乙酰半胱氨酸盐的衍生物Nacystelyn(或NAL)也为有效的粘液活性剂,适用于包含在本发明组合物中。的确,在下面讨论的实验数据中表明了NAL的功效。
在再一个优选实施方案中,带电荷药物通过屏蔽粘蛋白的电荷而用于减少交联,因而减少相邻粘蛋白间的离子相互作用。合适的带电荷药物包括上述讨论的带电荷糖胺聚糖,包括如硫酸肝素、硫酸乙酰肝素或达那肝素钠。其他硫酸或磷酸多糖也可使用,如硫酸或磷酸右旋糖酐。能够通过屏蔽粘蛋白上的电荷而减少交联的另一种粘液活性剂为氯化钠溶液等。
通过破坏糖蛋白子单元之间的二硫桥键而破坏粘液中交联的合适粘液活性剂为具有游离巯基的化合物如半胱氨酸。这些活性剂包括半胱氨酸衍生物NAC、乙酰半胱氨酸盐衍生物NAL和二硫苏糖醇。
在本发明的另一个实施方案中,优选当组合物只包含一种粘液活性剂或当组合物不包括其它活性药物时,粘液活性剂不为右旋糖酐或带电荷右旋糖酐如硫酸右旋糖酐或磷酸右旋糖酐。在另一个实施方案中,用于减少交联的活性剂为具有大于5,000分子量的右旋糖酐。
在本发明还另一个实施方案中,优选当组合物只包含一种粘液活性剂或当组合物不包括其它活性药物时,粘液活性剂不为肝素或硫酸肝素,或不为低分子量肝素。
在另一个实施方案中,优选当组合物只包含一种粘液活性剂或当组合物不包括其它活性药物时,粘液活性剂不为重组人脱氧核糖核酸酶或不为NAC。
各种粘液活性剂通过增加粘液的水含量而帮助粘液清除。一些该类药物通过吸收另外的水进入粘液中而起作用,通常称为渗透药物或甚至非破坏性粘液溶解药物。或者,这些药物通过阻断经气道上皮摄入盐和水而起作用。
包括在本发明组合物中的合适粘液活性剂通过吸收水至粘液中而起作用,这些粘液活性剂包括低分子量糖如右旋糖酐、糊精、甘露糖醇、葡萄糖或尿素。各种其它单糖、二糖和低聚糖也有渗透压效果。阿米洛利为推测阻断经气道上皮摄入盐和水从而增强水化作用并稀释粘液大分子成分的药物。阿米洛利的一些衍生物具有相似活性,包括phenamil和benzamil。
能够通过消化粘液中的裸DNA和细胞碎屑帮助粘液清除的粘液活性剂的实例包括消化裸DNA的重组人脱氧核糖核酸酶。丝状肌动蛋白可通过解聚药物如凝溶胶蛋白和胸腺素β4而降解。
减轻炎症的粘液活性剂包括上面讨论的糖胺聚糖,尤其是肝素、类肝素和软骨素。这些粘液活性剂的使用使本发明组合物同时进攻气道中过量的粘液,而且也减轻过量粘液引发的特别不愉快的结果即炎症,如上所述,炎症通常是由过量粘液有效引发的感染所致。
根据前述有关适用于本发明的粘液活性剂的讨论,很显然事实上许多这些活性剂对粘液显示出两种或多种理想的作用。例如,肝素减少粘液中的交联并具有抗炎作用。右旋糖酐可破坏粘液中的交联,也可引起粘液的稀释。
应注意肝素产品如未分离肝素包括单一产品中的高分子量和低分子量肝素。如上面讨论,肝素的这些不同形式可能对粘液有不同作用,所以给予该单一产品可观察到氢键断裂、离子干扰和渗透作用的组合。
在本发明的一个实施方案中,组合物包含糖胺聚糖,优选带电荷糖胺聚糖。
在本发明的另一个实施方案中,组合物包含至少两种粘液活性剂。在一个实施方案中,至少一种粘液活性剂为糖胺聚糖。在另一个实施方案中,如上所述,两种或多种粘液活性剂对粘液的作用各不相同。
依靠如上讨论的帮助粘液清除的不同机制,不同类型的组合对粘液作用意外地有效。一般认为联合作用降低粘液的粘性和弹性,能够经咳嗽和经纤毛运动从肺中清除粘液。
而且,粘液活性剂的某些组合显示协同作用。例如,在过去发现重组人脱氧核糖核酸酶对一些患者具有有限的作用,这认为是由于重组人脱氧核糖核酸酶难以渗透粘液的结果。然而,当重组人脱氧核糖核酸酶与另一种能够破坏粘液中交联的粘液活性剂如肝素一起给予时,重组人脱氧核糖核酸酶能更好地渗透凝胶结构,从而更有效。因此,粘液活性剂的组合作用大于各药物单独给予时作用的总和。
在本发明的优选实施方案中,组合物包含用于减少交联的药物和用于稀释粘液药物的组合。例如,用于减少交联的药物可为肝素或硫酸肝素、半胱氨酸、NAC或NAL,而用于稀释粘液的药物可为低分子量的糖如右旋糖酐。另一种组合包含不同肝素或类肝素的混合物。或者,为了增强渗透作用或氢键破坏作用,联合药物可包含用于减少交联的药物如糖胺聚糖加右旋糖酐、甘露糖醇和/或乳糖。在另一个实施方案中,组合物包含用于减少交联的药物如肝素、类肝素或其它糖胺聚糖及氨基酸如赖氨酸、半胱氨酸或亮氨酸。另一种联合药物包含肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素。
在本发明的另一个实施方案中,粘液活性剂与抗生素同时或者序贯给予。例如,对于治疗CF,抗生素可选自妥布霉素、庆大霉素、环丙沙星(ciprofloxin)或粘菌素E(colomycin)。对于治疗COPD,抗生素可为阿莫西林、复方新诺明(cotrimixazole)或脱氧土霉素。一种或多种抗生素可包含在具有一种或多种粘液活性剂的组合物中。
在本发明的还另一个实施方案中,粘液活性剂与抗炎药同时或者序贯给予。例如,抗炎药可选自双氯芬酸钠、酮洛芬、布洛芬、奈多罗米和色甘酸盐(酯)。一种或多种抗炎药可包含在具有一种或多种粘液活性剂的组合物中。
在本发明的还另一个实施方案中,粘液活性剂与表面活性剂同时或者序贯给予。已知表面活性剂减少粘液的附着并帮助其清除,或者当它在肺中时帮助粘液活性组合物扩散。表面活性剂如卵磷脂,天然或合成的肺表面活性剂,或磷脂如DPPC、DPPE和本领域熟知的其他该类脂质可有利地影响粘液的表面张力,从而帮助其清除。
或者,联合药物可为一种或多种粘液活性剂与任何一种或多种选自以下的活性药物:
1)甾体类药,如阿氯米松(alcometasone)、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯倍他索、地夫可特、二氟可龙、去氧米松(desoxymethasone)、地塞米松、氟氢可的松、9-去氟肤轻松、氟轻松、氟美龙(fluometholone)、氟替卡松、丙酸氟替卡松、氢化可的松、曲安西龙、癸酸诺龙、硫酸新霉素、利美索龙、甲泼尼龙和泼尼松龙;
2)抗生素和抗菌药,如甲硝唑、磺胺嘧啶(sulphadiazine)、三氯生、新霉素、阿莫西林、两性霉素、克林霉素、阿柔比星、更生霉素、制霉菌素、莫匹罗星和氯己定;
3)抗组胺药,如氮斯汀、氯苯那敏、阿司咪唑、西替利嗪、桂利嗪、地氯雷他定、氯雷他定、羟嗪、苯海拉明、非索非那定、酮替芬、异丙嗪、阿利马嗪和特非那定;
5)抗炎药,如吡罗昔康、奈多罗米、苄达明、双氯芬酸钠、酮洛芬、布洛芬、奈多罗米、色甘酸盐(酯)、fasafungine和iodoxamide;
6)抗胆碱能药,如阿托品、苯扎托品、比哌立登、环喷托酯、奥昔布宁(oxybutinin)、盐酸orphenadine、格隆铵(glycopyrronium)、格隆铵(glycopyrrolate)、丙环定、普鲁本辛、丙哌维林、噻托铵、托吡卡胺、曲司铵(trospium)、异丙托溴铵和氧托溴铵;
7)支气管扩张药,如沙丁胺醇、非诺特罗、福莫特罗和沙美特罗;
8)拟交感神经药,如肾上腺素、去甲肾上腺素、右苯丙胺、dipirefin、多巴酚丁胺、多培沙明、去氧肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、伪麻黄碱、曲马唑啉和赛洛唑啉;
9)抗真菌药,如两性霉素、卡泊芬净、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、酮康唑、制霉菌素、依曲康唑、特比萘芬、伏立康唑和咪康唑;
10)局部麻醉药,如丁卡因、布比卡因、氢化可的松、甲泼尼龙、丙胺卡因、丙美卡因、罗哌卡因、短杆菌素、苯佐卡因和利多卡因;
11)前述任何药物的药学上可接受的盐。
使粘液活性剂具有帮助粘液清除所需效果所需要的剂量显然取决于使用的活性剂。一般而言,该剂量可包含不大于250mg的一种或多种粘液活性剂,优选不大于200mg,优选不大于150mg,优选不大于100mg、不大于50mg或不大于20mg。在糖胺聚糖如肝素和类肝素的情况中,优选的释放剂量趋向于高剂量,因为需要大量的这些药物以对粘液有所需效果。需要的日剂量可能为每天100-200mg数量级(order)的量,因此这些粘液活性剂的各自剂量应在20-120mg的范围,优选40-80mg或50-60mg。其他粘液活性剂如NAC和NAL可在较低浓度有效,因此可以较低剂量使用或以较低频率给予。
这些剂量即使在范围的较下端也为相对较大的剂量,这就存在某些下述释药问题。
本发明组合物非常适用于治疗肺病和其他疾病,同时克服与这些疾病的当前治疗相关的问题。组合物优选用于治疗有气道中形成过量粘液分泌物症状的疾病,包括慢性支气管炎、急性哮喘、囊性纤维化(CF)、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管扩张、由上皮损伤如过敏性刺激或机械性擦伤导致的分泌过多及鼻分泌过多。
在本发明第一方面特别优选的实施方案中,用于帮助粘液清除的组合物为干粉形式。
优选选择粉末颗粒的尺寸以在肺中沉积,从而活性药物可产生局部作用。特别优选颗粒的MMAD小于10μm,小于8μm,小于7μm,小于5μm,小于3μm或小于2μm。
在用干粉制剂治疗患有CF、COPD等患者的肺中过量粘液的该技术领域中存在普遍的偏见。在过去,这些病症几乎专用溶液剂治疗。尽管有此偏见,但已发现将包含一种或多种粘液活性剂的组合物制成干粉形式有许多显著的优势,能够使本发明应用于实践并且以商业上有吸引力的方式应用于实践。
当溶液剂或混悬剂经吸入给予至肺时,使用喷雾器完成。这些装置以细喷雾的形式分配溶液剂和混悬剂,一般这些装置会附有面罩以便患者可经嘴或鼻吸入细喷雾。然而,喷雾器往往为大装置且一般不可携带,还因为它们常常由氧气筒加压。因为这个原因,喷雾器常被用来分配药物至不移动的患者,当需要容易方便(自我)给药时,它们通常不合适,如在本发明的情况中。
与使用喷雾器相关的其他问题为难以获得有关释放至患者的实际剂量的准确信息。在药物释放中也通常缺乏精确度、重现性和有效性,从而导致需要增大给予的剂量以确保达到需要的治疗效果,这会引起药物的损耗并增大副作用的危险。
最后,当给予患者相对大剂量的活性药物时,常常需要在较长的时间内吸入细喷雾。例如,在一个吸入肝素的作用研究中,在15分钟内必须给予相对小剂量的8,000IU肝素。显然这不是给药的便利模式。
与此相反,用于释放干粉制剂的装置简单且相对便宜,因而甚至可任意处理它们。而且,这些装置小,因而容易携带。对于患者使用,它们也很方便。
然而,存在与将本发明组合物制成干粉相关的问题。首先,由于其聚阴离子性质,糖胺聚糖为“粘性”分子并发现当以颗粒形式提供时,它们容易形成聚集体。这些聚集体太大,吸入时不能达到肺深处。其次,为了帮助粘液从气道中清除,需要大剂量的粘液活性剂。为了能够经干粉吸入给予剂量为10毫克数量级的活性药物,需要高的给药效率,否则必须吸入无法接受量的干粉至肺中。目前可购买到的干粉吸入器往往具有相对差的给药效率。关于许多这类干粉制剂,已发现常常只有少量(经常仅约10%)吸入离开装置的活性颗粒沉积在肺下部。当需要给予大剂量时这完全不可接受。
本发明提供能够使粘液活性剂以干粉形式有效分散的方法和组合物。本发明的这些方面在下面进行更详细的讨论。
制备用于本发明的干粉制剂时,尤其当组合物包含“粘性”糖胺聚糖如肝素或类肝素时存在问题。这些化合物的性质意味着它们自身不能较好地以细颗粒形式配制。因此,有必要使用特殊的配制技术以便制备可以有效方式分配的粉末,从而可帮助粘液清除。如果使用简易的干粉制剂,给药效率将为:几乎不可能给予肺足够的一种或多种粘液活性剂以具有帮助粘液清除的理想效果。
给药效率高度取决于干粉制剂的细粉颗粒部分(FPF),为了确保获得足够高的FPF需要添加各种赋形剂。
能够以干粉释放本发明组合物的另一个障碍是为了获得效果需要高剂量的粘液活性剂。可给予足够高的剂量而肺没有暴露于过多干粉的唯一方式为提高给药效率。使用干粉释放药物的常用最大剂量为5mg数量级。在本发明中,剂量常常会远远超过该水平,除非给药效率非常高,否则释放所需大剂量粘液活性剂是几乎不可能的。
因此,本发明不仅只决定使用某些粘液活性剂或这些活性剂的组合。而且,需要大量的工作将本发明以药品方式应用于实践。
可使用适用于干粉肺给药的任何装置分配本发明组合物。组合物优选适用于使用干粉吸入器(DPI)给药。
本发明组合物也可包含其他物质如稳定剂或赋形剂物质。粘液活性剂颗粒通常包含至少1%粘液活性剂,至少50%、至少75%、至少90%、至少95%或至少99%粘液活性剂。粘液活性剂颗粒也可包含其他物质如稳定剂或赋形剂物质。
预期组合物中包含的其他颗粒或物质可帮助活性颗粒从释放装置有效并可重复释放至下呼吸道或肺深部,这些将在下文详细讨论。
已知释放干粉药用组合物至呼吸道存在某些问题。吸入装置(通常为DPI)应释放最大可能比例的驱出活性颗粒至肺中,包括大比例至肺下部,优选某些患者限于低吸入容量。结果,要做许多工作改善干粉制剂以增加活性颗粒释放至下呼吸道或肺深部的比例。
使用的干粉吸入器类型将影响释放活性颗粒至呼吸道的效率。粉末的物理性质也影响释放活性颗粒的效率和重现性及沉积在呼吸道中的位置。
离开吸入装置后,活性颗粒应形成物理和化学上稳定的气溶胶,该气溶胶可保持悬浮直到它达到传导细支气管或肺部树状细小分支或其他吸收位置,优选在肺下部。优选没有活性颗粒从吸收位置呼出。
当释放制剂至肺中以产生局部作用时,制剂中活性颗粒的尺寸对决定体内的吸收位置非常重要。
为了制剂经吸入达到肺深部,制剂中的活性药物必须为非常细的颗粒(活性颗粒)形式,例如颗粒的质量空气动力学直径中位数(MMAD)小于10μm。已充分确定MMAD大于10μm的颗粒可能碰撞喉壁且一般不能达到肺中。MMAD 5-2μm的颗粒一般将沉积在呼吸细支气管中,而MMAD 3-0.05μm的颗粒可能沉积在肺泡中并被吸收至血流。
因为粘液活性剂直接作用于气道中的粘液,所以干粉组合物应配制成释药至下呼吸道。因此,干粉制剂应优选包含MMAD小于10μm或约2-5μm的粘液活性剂颗粒。优选至少90%(重量)粘液活性颗粒的直径在该范围内。
由于糖胺聚糖的聚阴离子性质,当以颗粒形式提供时它们容易形成聚集体。这些聚集体太大不能达到肺深部。然而,本发明人已能够提供包含粘液活性剂如糖胺聚糖的颗粒制剂,该制剂能在干粉吸入器中雾化并释放至肺深部。
基于制剂的总重量计,本发明组合物最好包含至少30%、至少50%、至少75%、至少90%、至少95%或至少99%(重量)粘液活性剂。
除了粘液活性剂的“粘性”性质外,由于细粉颗粒表面积与体积的比值高,提供明显过量的表面自由能并促使颗粒聚结,因此细粉颗粒在热力学上也不稳定。在吸入器中,小颗粒聚结及这些颗粒附着在吸入器的壁上成为导致细粉颗粒以稳定的大聚结物离开吸入器、或者不能离开吸入器并保持附着在吸入器内部、或者甚至堵塞或阻滞吸入器的难题。
关于吸入器每次开启之间、不同吸入器之间及不同批颗粒之间,颗粒形成稳定聚结物的程度不确定,导致剂量重现性差。此外,聚结物形成意味着活性颗粒的MMAD可被极大地增加,因此活性颗粒聚结物达不到所需治疗效果的肺理想部位。
根据优选实施方案,首先本发明组合物在制剂雾化时,提供高细粉颗粒部分(FPF)和细粉颗粒剂量(FPD)。此外,组合物包含恰当MMAD的颗粒,可沉积在肺的恰当部位。本发明已有利地确定许多制备组合物的简单方法,这些组合物具有好的FPF和FPD并具有精确的粒度范围。
干粉制剂的计量剂量(MD)为用所讨论吸入装置提供计量形式表示的活性药物的总质量。例如,MD可为Cyclohaler(商标)胶囊中给出的活性药物的质量,或Aspirair(商标)装置内箔泡囊中给出的活性药物的质量。
喷射剂量(ED)为开启装置后从装置中喷射出的活性药物的总质量。ED不包括留在装置内表面或外表面上或计量系统内的物质,该系统包括如胶囊或泡囊。ED测定方法为:将装置中喷射出的全部物质收集在通常称为剂量均匀采样器(DUSA)的仪器中,通过验证性湿化学定量分析方法将其回收。
细粉颗粒剂量(FPD)为开启装置后从装置中喷射出的活性药物的总质量,以小于定义限定的空气动力学粒度表示。如果没有明确指出选择限度如3μm或2μm等,该限定一般取5μm。可使用冲击器或碰撞器如二级碰撞器(TSI)、多级液体碰撞器(MSLI)、Andersen阶式碰撞器(ACI)或新一代碰撞器(NGI)测定FPD。对于每级,各冲击器或碰撞器具有预先确定的空气动力学粒度收集切点(cut points)。经验证性湿化学定量分析方法回收定量的逐级活性药物差值法,获得FPD值,其中或者使用简单级切测定FPD,或者使用更复杂逐级沉积的数学内推法测定FPD。
细粉颗粒部分(FPF)通常定义为FPD除以ED并以百分比表示。本文中,ED的FPF称为FPF(ED),按FPF(ED)=(FPD/ED)×100%计算。
细粉颗粒部分(FPF)也可定义为FPD除以MD并以百分比表示。本文中,MD的FPF称为FPF(MD),按FPF(MD)=(FPD/MD)×100%计算。
细粉颗粒聚结倾向意味着所给剂量的FPF非常难预测,结果,可变比例的细粉颗粒给予肺或肺的适当部位。
干粉制剂常包含添加物质,以期望改善该情形并提供一致的FPF和FPD。
添加物质将减小干粉制剂中颗粒间的内聚力。认为添加物质干扰小颗粒间弱的键合力,帮助颗粒保持分开,并减少这些颗粒彼此间的粘附、与制剂中其他颗粒(如果存在)间的粘附以及与吸入装置内表面间的粘附。当颗粒聚结物形成时,加入添加物质的颗粒减小那些聚结物的稳定性,这样它们就更可能在开启吸入装置后产生的湍气流中破碎,于是颗粒从装置驱出并被吸入。当聚结物破碎时,活性颗粒恢复到能够到达肺下部的单独小颗粒形式。
先有技术中讨论了干粉制剂,其包括添加物质的不同颗粒(通常尺寸与细粉活性颗粒的尺寸相当)。在某些实施方案中,添加物质可在活性颗粒和/或任何载体颗粒上形成连续或不连续的涂层。
添加物质优选为抗粘附物质,其可减弱颗粒间的内聚力,也可防止细粉颗粒粘附在吸入装置的内表面。添加物质最好为润滑剂或助流剂,可使吸入器中的药用组合物有更好的流动性。以这种方式使用的添加物质可不必经常称为抗粘附剂或润滑剂,但它们具有减弱颗粒间内聚力或改善粉末流动性的作用。添加物质通常称为力控制剂(FCA),它们通常导致更好的剂量重现性和更高的细粉颗粒比例。
因此,本文使用的FCA为在其他颗粒存在下,存在于颗粒表面并可调节该颗粒受到的粘附力和表面内聚力的物质。通常其功能为减弱粘附力和内聚力。
通常干粉制剂中所包含添加物质最佳的量将取决于添加物质与活性物质的化学组成和其他性质,以及取决于其他颗粒(如果存在)如载体颗粒的性质。添加物质的效力通常按照组合物的细粉颗粒部分测定。
已知的添加物质通常由生理学上可接受的物质组成,尽管添加物质不可能总是到达肺。例如,当添加颗粒附着在载体颗粒的表面时,它们通常将随那些载体颗粒沉积在使用者喉后边。
在再一个减弱细粉活性颗粒的聚结并提供一致FPF和FPD的期望中,干粉制剂常包括混有活性物质细粉颗粒的赋形剂物质的粗载体颗粒。与彼此粘附相反,虽然在吸入装置中细粉活性颗粒趋向于粘附在粗载体颗粒的表面,但开启配药装置后,细粉活性颗粒应该释放和分散,并吸入至呼吸道中,得到细的混悬物。载体颗粒的MMAD优选大于60μm。
当分配相对小剂量活性药物时,包含粗载体颗粒是有吸引力的。当粉末主要包含活性颗粒时,非常难以准确并可重现地分配非常少量的粉末,被分配粉末量的细小变化将造成活性药物剂量的巨大变化。因此,加入大赋形剂颗粒形式的稀释剂将使给药更可重现、更准确。然而,对产生粘液清除作用所需粘液活性剂如肝素的剂量相对较大。这意味着本发明一些组合物中包含载体颗粒以提高FPF和FPD值不具吸引力或完全不是选项。
如果本发明组合物中包含载体颗粒,载体颗粒可为任何可接受的赋形剂物质或这些物质的组合。例如,载体颗粒可由一种或多种选自糖醇、多元醇和结晶糖的物质组成。其他合适的载体包括无机盐如氯化钠和碳酸钙、有机盐如乳酸钠和其他有机化合物如多糖和低聚糖。载体颗粒最好由多元醇组成。尤其是载体颗粒可为结晶糖的颗粒,如甘露糖醇、葡萄糖或乳糖。载体颗粒优选由乳糖或甘露糖醇组成,如上所述其为粘液活性剂。
最好基本上所有(重量)载体颗粒的直径在20μm至1000μm之间,优选在50μm至1000μm之间。基本上所有(重量)载体颗粒的直径优选小于355μm,并在20μm至250μm之间。
至少90%(重量)载体颗粒的直径优选在40μm至180μm之间。载体颗粒相对大的直径提高其他较小颗粒附着到载体颗粒表面的机会,并提供良好的流动性和夹带特征,也改善活性颗粒在气道中的释放以增加活性颗粒在肺下部的沉积。
当然,载体颗粒(如果存在)与组合物活性颗粒混合的比例将取决于使用的吸入装置类型、使用的活性颗粒类型和需要的剂量。基于组合物活性颗粒和载体颗粒的合并重量计,可存在的载体颗粒量为至少50%,更优选70%,最好为90%,最优选95%。
然而,当向细粉活性颗粒组合物加入粗载体颗粒时,将遇到其他困难,即要确保开启释放装置后细粉颗粒从大颗粒表面分离。
来自其他活性颗粒和载体颗粒(如果存在)的活性颗粒分散形成吸入用的细粉活性颗粒气溶胶,该步骤在确定达到肺中理想吸收位置的活性物质剂量比例中很重要。为了提高该分散效率,已知在组合物中包含添加物质,包括上面讨论的天然FCA。在WO 97/03649和WO96/23485中公开了包含细粉活性颗粒和添加物质的组合物。
根据与已知干粉制剂相关的,即使当它们包含添加物质和/或载体颗粒时的前述问题,本发明的目的为提供具有导致提高FPF和FPD的物理化学性质的干粉组合物。这将导致更高的给药效率,同时有更大比例的分配活性药物达到肺的理想部位,从而获得所需治疗作用。
本发明尤其寻求通过设计组成干粉组合物的颗粒,尤其是通过设计活性药物颗粒,来优化干粉组合物中所用活性药物颗粒的制备。此外,减弱颗粒间的内聚力以提高干粉组合物的FPF和FPD。这可通过在FCA的存在下制备肝素颗粒完成。
尽管干粉制剂的FPF和FPD取决于粉末本身的性质,但这些值也受分配粉末所使用吸入器的类型影响。干粉吸入器可为“被动”装置,在该装置中患者的呼吸为提供该装置动力的唯一气源。“被动”干粉吸入装置的实例包括Rotahaler和Diskhaler(Glaxo SmithKline)、Turbohaler(Astra-Draco)和Novolizer(商标)(Viatris GmbH)。或者,可使用“主动”装置,在该装置中使用压缩气体或选择性能量源。合适的主动装置的实例包括Aspirair(商标)(Vectura Ltd,见WO 01/00262和GB2353222)和由Nektar Therapeutics制备的主动吸入装置(通过美国专利第6,257,233号保护)。通常,使用被动装置得到的FPF将不如用相同粉末但使用主动装置得到的FPF好。
在本发明的一个实施方案中,干粉组合物有至少40%FPF,优选至少有50%FPF。FPF(ED)可在50-99%之间,更优选在70-99%之间,最优选在80-99%之间。FPF(MD)可至少为35%。FPF(MD)优选在40-99%之间,更优选在50-95%之间,最优选在70-90%之间。
在还另一个实施方案中,药用组合物包含至少一种粘液活性剂和力控制剂,力控制剂优选存在于粘液活性剂颗粒表面。在再一个实施方案中,药用组合物包含至少一种粘液活性剂与选自上面列出的活性药物及力控制剂的组合,力控制剂优选存在于粘液活性剂颗粒表面。
包含在本发明组合物中的优选FCA可为上面讨论的任何添加物质。FCA优选选自氨基酸,尤其是分子量在0.25-1000kDa之间的疏水性氨基酸、肽和多肽及其衍生物、偶极离子如两性离子、磷脂如卵磷脂和硬酯酸金属盐如硬脂酸镁。特别优选氨基酸,尤其是亮氨酸、赖氨酸和半胱氨酸。
已知的FCA通常由生理上可接受的物质组成,尽管FCA可能不总是达到肺。例如,当FCA颗粒附着在载体颗粒的表面时,它们通常将随那些载体颗粒沉积在使用者喉的后部。
本发明中使用的FCA可为成膜剂、脂肪酸及它们的衍生物、脂质和脂质样物质及表面活性剂,尤其是固体表面活性剂。
FCA最好包括一种或多种选自氨基酸及其衍生物和肽及其衍生物的化合物。氨基酸、肽及肽的衍生物为生理上可接受的,吸入后给出可接受的释放活性颗粒。
包含氨基酸对于FCA尤其有利。FCA可包含一种或多种下列任何氨基酸:亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苯丙氨酸。FCA可为氨基酸的盐或衍生物,例如阿司帕坦、合成糖精或乙酰半胱氨酸。FCA优选基本上由氨基酸,更优选亮氨酸,最好L-亮氨酸组成。也可使用其D-和DL-型。如上说明,已发现L-亮氨酸吸入后给出特别有效的活性颗粒分散。赖氨酸和半胱氨酸也可用作FCA。如上面讨论,这些氨基酸也为粘液活性剂。在另一个实施方案中,氨基酸不是甘氨酸或丙氨酸。
FCA可包含一种或多种水溶性物质。如果FCA达到肺下部这可帮助物质被身体吸收。FCA可包含偶极离子,该离子可为两性离子。
或者,FCA可包含磷脂或其衍生物。已发现卵磷脂为用作FCA的优异物质。
FCA可包含金属硬脂酸盐或其衍生物,例如硬脂酰基(stearyl)富马酸钠或硬脂酰基乳酸钠。FCA最好包含金属硬脂酸盐。例如硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠或硬脂酸锂。FCA优选包含硬脂酸镁。
FCA可包括或由一种或多种表面活性物质,尤其是在固态下有表面活性的物质组成。这些物质可为水溶性或者能够形成水混悬液,例如卵磷脂,特别是大豆卵磷脂;或者基本上水不溶,如固态脂肪酸,如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、二十二烷酸或其衍生物(如酯和盐),如甘油二十二烷酸酯。一般而言,这些物质的具体实例有:磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇及天然和合成肺表面活性剂的其他实例;月桂酸及其盐如十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸镁;甘油三酸酯如Dynsan 118和Cutina HR;及糖酯。或者,FCA可为胆固醇,或天然细胞膜物质,包括花粉或孢子细胞壁成分如孢子花粉素。
其他可能的FCA包括苯甲酸钠、在室温下为固态的氢化油、滑石、二氧化钛、二氧化铝、二氧化硅和淀粉。
在实施方案中,可使用许多不同的FCA。
根据本发明的第二方面,提供用于制备本发明第一方面的组合物的方法。
喷雾干燥为用于制备物质颗粒的熟知并广泛使用的技术。简要概括如下:将要制成颗粒的物质溶解或分散于液体中,或者可制成液体,在压力下经喷嘴喷射以产生细液滴的薄雾或液流。通常将这些细液滴暴露于热中,使液滴中过量的挥发性液体迅速蒸发,有效地留下干粉颗粒。
根据本发明的另一方面,本发明的组合物经喷雾干燥制备。在一个实施方案中,喷雾干燥方法涉及将一种或多种粘液活性剂与一种或多种力控制剂一起喷雾干燥。
经喷雾干燥形成干粉制剂的一种或多种粘液活性剂、任选一种或多种其他另外的活性药物及FCA的组合物或混合物可为宿主液体的溶液或混悬液。在某些实施方案中,在经历喷雾干燥之前所有或至少一部分粘液活性剂和/或FCA为宿主液体的溶液。在经历喷雾干燥之前,基本上所有的粘液活性剂和FCA可为宿主液体的溶液。
于喷雾温度和压力下,一种或多种粘液活性剂在宿主液体的溶解性优选至少为FCA的1.5、2、4倍,更优选至少为10倍。在优选的实施方案中,在30-60℃温度和大气压下存在该关系。在其他实施方案中,在20-30℃温度和大气压下存在该关系,或者优选在20℃和大气压下存在该关系。
除了上面讨论的喷雾干燥技术外,可使用制备细粉颗粒的其它技术,如喷雾冷冻干燥和冷冻干燥。
在本发明的另一个实施方案中,使用非常规喷雾干燥器喷雾干燥一种或多种粘液活性剂,该方法包括制备以控制速度移动并有预定尺寸的液滴的工具。这种控制液滴形成和干燥特征的优点将在下文更详细地讨论。
最后,喷雾干燥方法也可包括调整喷雾干燥颗粒的含水量以“微调”颗粒性质的进一步步骤。这也将在下文更详细地讨论。
已发现干粉制剂的FPF和FPD受用于形成喷雾干燥液滴方法的影响。形成液滴的不同方法可影响液滴的尺寸和粒度分布,也影响液滴形成时其移动速度及液滴周围的气流。在这点上,液滴形成时其移动速度和液滴周围的气体(通常为空气)流可显著地影响所得干燥颗粒的尺寸、粒度分布和形状。
提供制备干粉组合物的方法,其中使用喷雾干燥器喷雾干燥一种或多种粘液活性剂,该方法包括形成以控制速度移动和预定液滴尺寸的液滴的工具。优选相对于液滴被喷射至的气体控制液滴的速度。这可通过控制液滴的初速度和/或液滴被喷射至的气体速度实现。
显然需要能够控制喷雾干燥过程所形成液滴的尺寸,液滴的尺寸将影响干燥颗粒的尺寸。液滴形成方法优选也产生粒度分布相对窄的液滴,因而形成粒度分布相对窄的颗粒。这将导致干粉制剂有更均匀的粒度,并因此有更可预测的更一致的FPF和FPD。
控制液滴速度的能力也允许进一步控制所得颗粒的性质。液滴周围的气体速度尤其将影响液滴干燥的速度。在液滴迅速移动的情况下,如使用双流体喷嘴排列(喷至空气中)形成的那些液滴,液滴周围的空气被不断替换。当溶剂从液滴蒸发时,水分进入液滴周围的空气。如果湿空气不断地被新鲜的干燥空气替换,蒸发速度将加快。与此相反,如果液滴在空气中缓慢移动,液滴周围的空气将不被替换,液滴周围的高湿度将减慢干燥的速度。如下文中更详细的讨论,液滴干燥的速度影响所形成颗粒的各种性质,包括FPF和FPD。
液滴距其产生点10mm处的速度优选小于100m/s,更优选小于50m/s,最优选小于20m/s。产生液滴所用气体距液滴产生点10mm处的速度优选小于100m/s,更优选小于50m/s,最优选小于20m/s。在一个实施方案中,相对于液滴被喷至的气体,液滴距其产生点10mm处的速度小于100m/s,更优选小于50m/s,最优选小于20m/s。
制备以控制速度移动且预定尺寸的液滴的工具优选为普通使用双流体喷嘴的选择。在一个实施方案中,喷雾干燥方法中使用超声雾化器(USN)形成液滴。
尽管超声雾化器(USN)众所周知,但它们通常用于吸入装置中,用于直接吸入含药物的溶液,且以前它们并没有广泛用于药用喷雾干燥设备中。已发现在喷雾干燥吸入用颗粒的方法中使用该喷雾器有许多重要的优点,这在以前没有认识到。优选的USN控制液滴的速度并从而控制颗粒干燥的速度,这又影响所得颗粒的形状和密度。USN的使用也提供以比使用带常规类型喷嘴如双流体喷嘴的常规喷雾干燥设备制备液滴可能达到的更大规模,进行喷雾干燥的机会。
由于USN不需要高气体速度产生液滴,干燥器可提供比常规双流体、压力或旋转雾化器所能提供的雾流形状、速度和方向更大的控制。因此优势包括减少干燥器壁沉积、更好的控制及更恒定的干燥速度。降低雾流速度意味着干燥单元可能更小。
优选的USN使用浸没在液体中的超声换能器(ultrasonictransducer)。超声换能器(压电晶体)以超声频率振动产生液体雾化需要的短波长。在一个普通型的USN中,晶体基础固定,这样振动直接或经连接液体从其表面传播至喷雾器液体,其通常为水。当超声波振动足够强烈时,喷雾器室中的液体表面形成液体喷泉。从尖端喷出大液滴和喷出小液滴“雾”。图1为显示标准USN如何工作的示意图。
每一个压力(piezo)单元(该单元于>1.5兆Hz振荡)的输出量优选大于1.0cc/min,大于3.0cc/min,大于5.0cc/min,大于8.0cc/min,大于10.0cc/min,大于15.0cc/min或大于20.0cc/min。则这些单元应制备干燥的颗粒,其中至少90%(重量)颗粒的尺寸小于3μm,小于2.5μm或小于2μm,通过Malvem Mastersizer从干粉分散单元测定。
每一个压力单元(piezo unit)(该单元于>2.2兆Hz振荡)的输出量优选大于0.5cc/min,大于1.0cc/min,大于3.0cc/min,大于5.0cc/min,大于8.0cc/min,大于10.0cc/min,大于15.0cc/min或大于20.0cc/min。则这些单元应制备干燥颗粒,且d(90)小于3μm,小于2.5μm或小于2μm,由Malvem Mastersizer从干粉分散单元测定。
用于制备吸入用细粉颗粒干粉的USN的有吸引力的特征包括:喷雾速度低;运转喷雾器所需载气量少;产生的液滴尺寸相当小且液滴粒度分布狭窄;USN的普通性质(没有可磨损的移动部分、污染等);精确控制液滴周围气流从而控制干燥速度的能力;当使用常规双流体喷嘴排列时,使用USN商业上可行的方式使干粉产生的产出率高是困难和昂贵的。这是因为常规喷雾干燥设备难以按比例增大,且常规喷雾干燥设备的空间利用效率低,这意味着大规模喷雾干燥需要许多设备和大量占地面积。
USN不通过增加液体的速度而分散液体成液滴。而是通过由超声雾化器引起的振动提供必需的能量。
此外,USN可用于调节液滴的干燥及控制力控制剂在所得颗粒表面上的表达。当活性药物本身可起力控制剂作用时,用USN喷雾干燥可进一步帮助控制疏水部分的位置,因此即使不包含力控制剂也可达到包含力控制剂的效果。
因此,作为常规Büchi双流体喷嘴的选择,可使用超声雾化器产生液滴,然后在Büchi干燥室内干燥。在一种排列中,USN放置在特别设计的玻璃室内包含活性药物的原料溶液中,该玻璃室允许由USN产生的液滴雾状物直接进入喷雾干燥器的加热干燥室中。
将双流体喷嘴放置在通常固定的位置上密封孔,但不开启压缩空气。然后将干燥室加热至高达150℃进口温度,且100%吸气器设置。由于Büchi系统的负压,雾化的液滴雾状物容易进入干燥室,在干燥室中干燥液滴形成颗粒,随后颗粒通过旋风分离器分类并收集在收集瓶中。定期加满室中原料溶液水平很重要,以避免由于连续雾化造成原料溶液的过度浓缩。
当喷雾干燥方法涉及使用形成干燥液滴的常规喷嘴如双流体喷嘴时,液滴周围的高速气流导致快速干燥。比较起来,因为使用USN形成液滴周围的气体速度相对较缓,使用USN形成液滴的干燥比使用常规双流体喷嘴产生液滴的干燥要慢的多。这对产生的颗粒有一些显著的影响。
液滴快速干燥,尤其是当活性药物与FCA一起喷雾干燥时,观察到褶皱的颗粒形态。可认为使用USN所形成液滴的溶剂蒸发速度减慢导致颗粒褶皱形态的“发泡”现象减少。因此,当使用USN制备颗粒时,可观察到外形更小更平滑的初级颗粒。
也预测当使用USN形成液滴时,预期较慢的干燥速度使一起喷雾干燥的FCA在干燥过程期间移至液滴的表面。在(极性)溶剂的存在下可进一步帮助迁移,该溶剂促使FCA的疏水部分排列在液滴表面。例如,在这点上可认为水性溶剂有帮助。
FCA能够迁移至液滴表面从而存在于所得颗粒表面,显然液滴中包含的较大比例FCA实际上具有力控制作用(因为FCA必须存在于表面以便使其具有该作用)。因此,使用USN还有优点,相对于使用常规喷雾干燥方法制备的颗粒,在所得颗粒中产生相同的力控制效果只需要加入较少的FCA。
当活性药物本身具有疏水部分且可作为主要组分存在于颗粒表面时,用少许或不用独立的FCA可自然地获得极好的FPF和FPD值。的确,在该类情况中,由于其疏水部分排列在颗粒的表面,活性药物本身用作FCA。
以前认为褶皱的颗粒形态是需要的,因为认为它帮助减弱颗粒的粘附力和内聚力。以前也推测当颗粒从吸入装置喷出时该颗粒形态甚至可以帮助颗粒飞扬。然而,尽管有了该推论,发明人实际意识到颗粒表面的化学性质可能对颗粒的性能如FPF、ED等方面可能有更大的影响。尤其认为颗粒表面上疏水部分的存在在减弱内聚力方面比坑或凹痕的存在更重要。因此,与先有技术中的建议相反,为了提供好的FPF值不必去寻求制备多凹痕或褶皱的颗粒。
的确,不产生严重凹痕或褶皱的颗粒实际上是有利的,因为这些颗粒能形成密度低而颗粒间空隙率非常高的粉末。因而这种粉末形式相对于它们的质量占很大的体积,并可导致包装问题,即需要更大的泡囊或胶囊用于给定质量的粉末。因此,高密度粉末如在喷雾干燥方法中使用USN制备的粉末可能是有利的,尤其是当在本发明中给予的活性药物剂量较高时。
更甚者,如上所述,当液滴使用可选择性方式如USN形成时,由于添加剂向颗粒表面迁移,所以喷雾干燥颗粒中包含FCA的作用被放大。反过来指需含较少的FCA,当需要高剂量的活性药物时,这样更加有利。
本发明粉末的堆积密度优选为至少0.1g/cc,至少0.2g/cc,至少0.3g/cc,至少0.4g/cc或至少0.5g/cc。
如上所述,本发明组合物中包含至少一些粘液活性剂需要较大量。因此在组合物或颗粒中不需要包含其它物质如载体或增量剂。因此,在本发明的一个实施方案中,制备用于本发明组合物的颗粒的喷雾干燥方法不涉及活性药物与载体或增量剂一起喷雾干燥。
当使用其它方法以高产出率制备低速度液滴时,人们预期得到与上述使用USN得到的相似结果。例如,还可使用可选择性喷嘴如电喷雾喷嘴或振动孔喷嘴。这些喷嘴类似超声喷嘴,没有动力,导致可容易被载气流导向的喷雾。然而,它们的产出率通常低于上述USN的产出率。
喷雾干燥方法中使用的另一种有吸引力的喷嘴为利用电-水动力雾化的喷嘴。例如,通过利用高电压在细针的尖端产生定制(tailor)锥。这可将液滴粉碎成可接受的单分散体。该方法不使用气流,除了干燥后运输液滴。使用旋转式圆盘发生器也可获得可接受的单分散体。
喷嘴如超声喷嘴、电喷雾喷嘴或振动孔喷嘴可以多喷嘴阵列排列,其中许多单个喷嘴孔排列在小区域内,使原料溶液的总通过量提高。超声喷嘴为超声换能器(压电晶体)。如果超声换能器位于伸长的管内,输出量可显著提高。
当粘液活性颗粒通过喷雾干燥制备时,在颗粒中将保留一些水分。这种情况特别是当粘液活性剂对温度敏感且不耐受时间延长期的高温时将出现,其一般需要再从颗粒中除去水分。
颗粒中的水分量将影响各种颗粒性质如密度、空隙率、飞行特征等。
因此,也提供制备干粉组合物的方法,所述方法包括调节颗粒水分含量的步骤。
在一个实施方案中,水分的调节或挤塑(profiling)步骤涉及除去水分。该二级干燥步骤优选涉及冷冻干燥,其中通过升华除去其它水分。可选择的干燥类型为真空干燥。
一般而言,在活性药物与FCA一起喷雾干燥之后进行二级干燥。在另一个实施方案中,在雾化的粘液活性剂被喷雾干燥之后进行二级干燥,其中活性药物任选与FCA混合。
二级干燥步骤有两个特别的优势。首先,其可选择以避免肝素在延长期暴露于高温。此外,通过二级干燥除去残留的水分,可比通过喷雾干燥从颗粒中除去所有的水分廉价许多。因此,喷雾干燥和冷冻干燥或真空干燥联合是经济并有效的,适用于对温度敏感的活性药药。
二级干燥显著降低粘液活性颗粒的水分含量(从约8.5%降低至2%)。这意味着粘液活性颗粒以这种方式干燥,即有保持残留水分的硬外壳,这些水分通过二级干燥除去,其它水分捕集在中心核中。人们可推断颗粒在干燥室中的驻留时间太短,外壳形成得太迅速且太硬,难以在最初的喷雾干燥过程中使水分容易的脱去。
二级干燥通过降低粉末的水分含量也有益于产品的稳定性。也意味着对热非常敏感的药物可在较低温度下喷雾干燥以保护药物,然后进行二级干燥以进一步减少水分从而保护药物。
在本发明第三方面的另一个实施方案中,水分挤塑涉及增加喷雾干燥颗粒的水分含量。
优选通过将颗粒暴露于潮湿的气氛中增加水分。增加的水分量可通过改变颗粒暴露于该湿气的湿度和/或时间长度控制。
在喷雾干燥后,也可任选包括二级干燥,这也可有利于如在喷气研磨机中粉碎粉末,以便分离颗粒间形成牢固桥键的任何颗粒聚结物。
在本发明的还另一个实施方案中,也可能使用其它制备干粉的方法代替喷雾干燥一种或多种粘液活性剂以形成干粉制剂。例如,通过微粉化可形成许多干粉,即磨碎较大的颗粒形成所需尺寸的小颗粒。
在国际公布号WO 02/43701中详细描述了称为共磨(co-milling)和机械熔合(mechanofusion)的技术,这些技术制备组合物活性颗粒,也适用于制备本发明干粉制剂。
在本发明中由共磨和机械熔合形成的组合物活性颗粒为一种或多种粘液活性剂的非常细的颗粒,在其表面有一定量的FCA。FCA优选为在一种或多种粘液活性剂颗粒表面的涂层形式。该涂层可为不连续的涂层。FCA可为颗粒形式附着在一种或多种粘液活性剂颗粒的表面。如下所说明,至少一些组合物活性颗粒可为聚结物形式。
如上所论述,当药用组合物中包含组合物活性颗粒时,在经开启吸入器给予患者组合物后,FCA促使组合物活性颗粒分散。因此,FCA的存在能够再次增加干粉制剂的FPF和FPD。
也已发现与在缺乏FCA的情况下进行的等同方法相比,在FCA的存在下,研磨一种或多种粘液活性剂的颗粒制备明显更小的颗粒和/或需要较少的时间和较少的能量。这使制备的组合物活性颗粒的质量空气动力学直径中位数(MMAD)或体积直径中位数(VMD)小于5、4、3或2μm。通过该方法比通过其它研磨方法更易得到小颗粒。
已知研磨方法趋向于产生并增加所研磨颗粒表面的无定形物质水平从而使它们更加粘结。与此相反,通常发现本发明组合物颗粒在研磨处理之后粘结更少。
本文使用的词语“研磨”指将足够力量应用至活性物质颗粒的任何机械方法,该方法能够使粗颗粒(例如质量空气动力学直径中位数大于100μm的颗粒)破碎成质量空气动力学直径中位数不大于50μm的颗粒,或者应用如下所述涉及机械熔合、环式混合(cyclomixing)及类似方法的相对控制压缩力的任何机械方法。
需要高强度力量使一种或多种粘液活性剂的单独颗粒(该颗粒趋向于聚结,尤其当它们包含粘性肝素时)分离,从而获得有效的混合,并将FCA有效应用至那些颗粒表面。可认为研磨方法的尤其理想的方面为FCA在研磨中可变形并可涂布或融合在粘液活性颗粒表面。然而应理解当一种或多种粘液活性剂的颗粒已经很细时,例如在研磨步骤之前其MMAD小于20μm,这些颗粒的尺寸不能显著减小。重要的是研磨方法将足够高强度的力量或能量应用至颗粒。
该方法通常涉及将FCA颗粒紧密接触粘液活性颗粒表面以完成涂敷颗粒。需要一定程度的强烈混合以确保两组分的聚结物足够破碎、FCA分散和甚至分布在粘液活性颗粒上。
作为研磨步骤的结果,可以形成全部或部分、连续或不连续、多孔或非多孔涂层。该涂层来源于肝素和FCA颗粒的组合。它们并非如用湿法形成的涂层,湿法需要溶解一种或两种组分。通常,该湿法涂层方法可能比本发明的研磨方法更昂贵、耗时更多,并且也有不容易控制涂层位置和结构的缺点。
宽范围的研磨装置和条件适用于本发明方法使用。例如,应选择研磨条件、研磨强度和持续时间以提供所需力度。
球磨法为合适的研磨方法。离心式和行星式球磨法为特别优选的方法。或者,可使用高压均化器,其中包含颗粒的流体于产生高剪切和湍流的高压条件下强迫经过阀门。
颗粒上的剪切力、颗粒与机械表面或其它颗粒之间的碰撞及由于流体加速度引起的气穴现象均可有助于颗粒的破裂,也可提供压缩力。
这些均化器可能比球磨机更适用于大规模制备组合物活性颗粒。
合适的均化器包括压力能够最高达4000巴的EmulsiFlex高压均化器、Niro Soavi高压均化器(压力能够最高达2000巴)和MicrofluidicsMicrofluidisers(最大压力为2750巴)。或者,研磨步骤可涉及高能量介质研磨或振荡器珠研磨,例如Netzch高能量介质研磨机或DYNO-研磨机(Willy A.Bachofen AG,瑞士)。或者,研磨可为干涂高能量方法如机械熔合系统(Hosokawa Micron有限公司)、Hybridizer(Nara)或任何类似的高强度压缩方法。
其它可能的研磨装置包括喷气研磨机、针式研磨机(pin mills)、锤式研磨机、刀式研磨机(knife mills)、超级离心研磨机以及杵式和研钵研磨机。
特别优选的方法为那些涉及机械熔合、Hybridiser和Cyclomix仪器的方法。也特别优选喷气研磨机。
其它合适的方法包括球磨机和高能量介质研磨机,它们也能提供表面间所需高剪切力和压力,尽管由于不能控制清除裂缝,该涂层方法可能比机械熔合研磨更不易控制,且可能发生一些问题如不想要的重聚结程度。这些介质研磨机在性质上可以是转动、振动、搅拌、离心或行星式研磨机。
已观察到在某些情况中,当将粘液活性颗粒与添加物质进行球磨法研磨时,制备不出细粉末。反而通过研磨作用将粉末紧密结合至研磨机壁上。这样就抑制了研磨作用并阻止组合物活性颗粒的制备。当使用某些添加物质时,在添加物质以小比例(一般<2%)存在的情况,研磨球相对较小(一般<3mm)的情况,研磨速度太慢和起始颗粒太细的情况,尤其存在该问题。对于球磨机在液体介质中有利于防止该问题发生。液体介质减缓压紧的趋向,帮助添加物质的分散并改善任何研磨作用。
只要液体介质不溶解粘液活性颗粒至任何显著程度,且其粘度不太高不至于阻止有效研磨,液体介质可具有高或低挥发性,且含任何固体内容物。液体介质优选不为水性。液体优选为:只要存在足够的添加物质,保留未溶解的添加物质颗粒,添加物质在其中基本上不溶但少许程度的溶解性可以接受。合适的液体介质包括乙醚、丙酮、环己烷、乙醇、异丙醇或二氯甲烷。优选不易燃液体介质,如二氯甲烷和氟化烃,特别是适合在吸入器中用作抛射剂的氟化烃。
喷雾干燥肝素和气流粉碎肝素与FCA(肝素+亮氨酸(95∶5))的结果如下表1所示。
表1:喷雾干燥和气流粉碎肝素与FCA的粒度研究
制剂 | d(10) | d(50) | d(60) | d(90) | 产率% | FPD<5μm |
喷雾干燥,旋风分离器收集 | 1.2 | 2.7 | 3.3 | 7.2 | 55 | 37.4 |
喷雾干燥,旋风分离器收集 | 0.4 | 0.9 | 1.1 | >100 | 15 | 25.0 |
喷雾干燥,旋风分离器收集,然后气流粉碎 | 1.1 | 2.6 | 3.1 | 5.9 | 40.2 | |
喷雾干燥6.5hr | 75 | |||||
气流粉碎1× | 0.85 | 3.4 | 4.2 | 8.8 | 20.4 | |
气流粉碎2× | 0.95 | 3.5 | 4.1 | 7 | 37.1 | |
气流粉碎3× | 1.1 | 2.8 | 3.3 | 5.5 | 41.0 | |
气流粉碎肝素1× | 7.0 | |||||
纯肝素 | 12.0 |
使用配有常规双流体喷雾器的SL10喷雾干燥器,喷雾干燥肝素和亮氨酸(95∶5)的2%(w/w)溶液。于250℃温度、80psi喷嘴气压下喷雾干燥粉末。使用的液体流速为32ml/min。
在旋风分离器中收集所得粉末。然后将该粉末于真空下进行二级干燥。再将该粉末按20mg填充至胶囊中,然后从Monohaler装置中发射至两级碰撞器中。所得FPF(MD)为37%。在该粉末经过随后的喷气粉碎降低聚结物中颗粒间的任何牢固桥键后,FPF(MD)增加至40%。也经Malvern粒度分析仪分析该粉末。
肝素和亮氨酸(95∶5)的组合也使用Hosokawa Micron AS50研磨机进行喷气粉碎。使该物质经过研磨机两次。粉末也使用Malvern粒度分析仪分析。
d(50)值和FPF(MD)类似于在上述喷雾干燥粉末中获得的结果。
纯肝素粉末经过两次喷气粉碎,得到的FPF(MD)仅为7%。该粉末的d(50)基本上大于包含亮氨酸的喷气粉碎样品的d(50)。
在再一个实施例中,使用USN制备单独使用活性药物(肝素)的原料溶液的干粉,以及制备具有1%-5%活性药物和10%w/w FCA(1-亮氨酸)的混合物。超声雾化器的产出速率为130ml/hr。雾化粉末的炉温设置在350℃。图2显示超声装置的流程图。
为了检测该粉末的处理,使用Monohaler进行工作并将胶囊填充20mg粉末,并以前面说明的方式喷射入快速TSI。该研究使用60lpm的TSI流速,切下约5μm。
各混合物进行三次测量,其结果总结如下,以三组所得结果的平均值给出。
表2:具有变化量FCA的、用USN制备干粉的快速TSI结果
制剂 | FPF%(计量剂量) | FPD(mg) |
肝素(0%亮氨酸) | 1.1 | 0.22 |
肝素+亮氨酸(1%w/w) | 17.4 | 3.5 |
肝素+亮氨酸(2%w/w) | 30.2 | 6.0 |
肝素+亮氨酸(3%w/w) | 28.6 | 5.7 |
肝素+亮氨酸(4%w/w) | 48.4 | 9.7 |
肝素+亮氨酸(5%w/w) | 41.5 | 8.3 |
肝素+亮氨酸(10%w/w) | 55.8 | 11.8 |
使用用USN制备干粉的快速TSI结果显示对纯肝素颗粒具有非常低的雾化效率,但是加入作为FCA的1-亮氨酸时显示FPF改善。
在粒度的研究中,分析了用USN形成喷雾干燥颗粒的粒度。干粉在Sympatec粒度分析仪中于4巴分散(Helos干法分散)。测量超声雾化粉末的d(10)、d(50)和d(90)值,并显示在下表中(由Sympatec测得10%体积颗粒的尺寸,即小于d(10)值,由Sympatec测得50%体积颗粒的尺寸,即小于d(50)值等)。这些值为三次测量的平均值。
另外,从粒度数据得到尺寸小于5μm的颗粒的质量百分比并以FPF表示。
表3:使用USN的、喷雾干燥颗粒的粒度研究
制剂 | d(10)(μm) | d(50)(μm) | d(90)(μm) | FPF%(<5μm) |
肝素(0%亮氨酸) | 0.43 | 1.07 | 4.08 | 90.52 |
肝素+亮氨酸(1%w/w) | 0.41 | 0.90 | 1.79 | 99.97 |
肝素+亮氨酸(2%w/w) | 0.41 | 0.89 | 1.75 | 100 |
肝素+亮氨酸(3%w/w) | 0.41 | 0.88 | 1.71 | 100 |
肝素+亮氨酸(4%w/w) | 0.41 | 0.86 | 1.71 | 100 |
肝素+亮氨酸(5%w/w) | 0.41 | 0.90 | 1.84 | 100 |
肝素+亮氨酸(10%w/w) | 0.41 | 0.89 | 1.76 | 100 |
可以看出,发现使用包括超声雾化器的喷雾干燥方法形成的颗粒比使用标准喷雾干燥设备如双流体喷嘴结构制备的颗粒具有更大的FPF。
更甚者,发现使用用USN的喷雾干燥方法形成的颗粒比使用标准喷雾干燥设备如双流体喷嘴结构制备的颗粒具有更窄的粒度分布。
显然还有其它已知的技术用于形成包含粘液活性剂和FCA的细粉颗粒。这些技术包括如使用超临界流体(SCF)的技术,该技术用于颗粒制备目的已研究多年。类似于喷雾干燥技术,该技术提供适用于吸入粉末的微小尺寸颗粒的直接形成。最常用于颗粒制备的超临界流体技术为超临界溶液快速膨胀法(RESS)和超临界反溶剂法(SAS)或气体反溶剂法(GAS)。
RESS基于SCF的快速膨胀。该方法包括将药物混合物溶解在SCF中,接着液体快速膨胀导致化合物沉淀。该技术能够制备均匀的颗粒,并控制颗粒的粒度分布和形态。然而,该技术受到大多数药物在SCF中溶解度低的事实限制。
SAS为重结晶方法,取决于SCF充当反溶剂使颗粒在液体溶液中沉淀析出的能力。与RESS技术不同,SAS不需要药物化合物在SCF中有高溶解度。因此,SAS在商业上更易用于粉末制备。
最近,介绍了通过超临界流体促进分散的方案(SEDS),见如专利公布GB 2322326、WO 95/01324、WO 95/01221、US 5,851,453和WO96/00610。该技术基于同时分散,在高度湍流中溶剂萃取和颗粒形成。SEDS能够产生不带电荷的结晶产物,并具有通过控制方法的条件控制粒度和粒度分布的能力。
另一种方法为称为乳液沉淀的技术。可使用该方法制备粘液活性剂和一种或多种FCA的细粉颗粒。
进行实验程序测试所选粘液活性剂的粘液溶解活性。最初实验方案的主要目的为测定潜在临床适用浓度的肝素在囊性纤维化唾液中的粘液溶解活性(减弱粘性和弹性从而影响清除能力的能力)。这构成下列步骤1实验。次要目的为用活性筛选试验比较肝素与其它肝素组分,其结合至步骤2实验中。
使用类似于Sun等描述的方案进行实验(Sun F,Tai S,Lim T,Baumann U,King M(2002)″Additive effect of domase alfa andNacystelyn on transportability and viscoelasticity of cystic fibrosis sputum(α链道酶和Nacystelyn对囊性纤维化唾液的可传输性和粘弹性的加和效应)″Can Respir J,9:401-406)。在步骤1中,研究了肝素的几个浓度,其结果将与溶媒对照(通常为0.15M盐水)和对照(Nacystelyn)进行比较。从患有囊性纤维化的成人患者收集唾液样品。
King描述了磁微流变仪(magnetic microrheometer)(King M(1988)″Magnetic microrheometer(磁微流变仪)″Methods in Bronchial Mucology,PP.73-83.)。该仪器用于测量微升量粘液的体积粘性和弹性。将100μm的钢球小心放置在1-10μL的粘液样品中,并通过电磁场梯度振荡。借助于光电池跟踪该球的运动。使用球位移-磁力图测定粘液粘性和弹性,为应用频率(1-100rad/s)的函数。这些流变学性质可用于预测通过纤毛作用和通过气流相互作用清除粘液的效力。该仪器尤其适用于提出的包括因最小样品要求而进行的多次唾液处理的研究。
在这些研究中也使用了粘膜纤毛清除的蛙腭研究。蛙腭上皮排列有纤毛,与哺乳动物气管分泌并清除粘液大致相同。在处死和腭切除之后,粘膜纤毛以稳定速度继续清除数小时(King M,Festa E(1998)″The evolution of the frog palate model for mucociliary clearance(蛙腭模型用于粘膜纤毛清除的进展)″Cilia,Mucus and Mucociliary Interactions,pp.191-201)。在该过程,腭粘膜纤毛清除的速度可通过药物调节,这些药物改变纤毛的活动或改变表面流体层(粘液和周围纤毛流体)的性质。等待较长时间(在牛蛙中为1-2天)后,粘液分泌终止,而纤毛活动继续至少5-6天。在该延长期间,以反映它们粘弹性特征的速度传输内源性或外源性(如囊性纤维化)粘液或粘液模拟物。
使用校准的放大镜(macroscope)和秒表通过观察内源性粘液移动的速度测定粘膜纤毛的速度(MCV)。通过标记颗粒移动的距离除以所用时间计算MCV(mm/s)。使用各供试溶液五次连续实验的平均值计算各MCV值。
当说明本文所讨论研究的结果时,关注的第一变量为粘液粘弹性的下降,以ΔlogG*(溶媒处理校正)表示。给定浓度肝素的logG*的显著降低可认为是支持粘液溶解活性的证据。关注的第二变量为粘膜纤毛的清除能力(相对于溶媒处理唾液的粘液溶解药物处理唾液的清除率)。粘液溶解药物处理降低交联度但不破坏基本的粘液凝胶结构,这种处理应导致体外清除能力的提高。
步骤1(肝素剂量-响应)
从各10CF唾液样品中取多达6等分试样约10-15mg样品,各自与0.9%NaCl或一种浓度的肝素或L-赖氨酸N-乙酰半胱氨酸(NAL)(309mcg/mL)于37℃温育30分钟。在温育前和温育后用磁微流变测定法测定唾液在10rad/s的粘弹性。通过10个供试样品的平均G*(粘性和弹性的向量和)分数下降说明各溶液的粘液溶解作用。
结果总结在图3中。从曲线图可看出,供试药物显示出所需活性并起粘液活性剂作用。此外,尽管最低剂量的肝素几乎没有作用,但肝素的活性为剂量依赖性,增大剂量明显有效并帮助粘液清除。也应注意与肝素相比NAL在较低浓度时有效。
步骤2(肝素组分和/或肝素制剂)
该实验的设计类似于步骤1,不同之处在于使用肝素分子大小组分(size fractions)和Nacystelyn对照。其结果如图4所示。
数据点1和2为肝素十糖,点3和4为肝素多糖,点5和6分别为各自浓度为1.6mg/mL和5mg/mL的未分离肝素。
结果显示两种肝素组分与最初未分离肝素在流变学效果上几乎没有差异。它们各自引起剂量依赖性粘液溶解作用,即logG*下降,即5mg/mL的作用大于1.6mg/mL的作用。在5mg/mL时,最初未分离肝素的logG*下降稍微大于两种新制剂的logG*下降。
本发明干粉组合物优选经吸入装置释放,最优选经干粉吸入器(DPI)释放。这类吸入器通常用于干粉制剂的肺给药。因此,根据本发明的再一方面,提供DPI用于分配本发明组合物。
DPI可包括用于容纳干粉制剂的储器和用于从储器计量出制剂各个剂量的计量机构。这些装置的实例包括Turbohaler(商标)(AstraZeneca)或Clickhaler(商标)(Imovata Biomed Ltd)。
或者,可安排干粉吸入器使用制剂包装的预先计量剂量,例如硬或软明胶胶囊或泡囊包装。Rotahaler(商标)(GlaxoSmithkline)、Spinhaler(商标)(Rhne-Poulenc Rorer),Cyclohaler(商标)(Pharmachemie B.V.)和Monohaler(商标)(Miat)为这类干粉吸入器的实例。本发明也提供包含在如硬或软明胶胶囊或泡囊包装中制剂的计量剂量。上述装置为被动装置,但也可使用主动装置,例如Aspirair(商标)装置(见WO 01/00262和GB 2353222)。
优选安排吸入器分配制剂的一个或多个剂量,各剂量包含有效量的一种或多种制成吸入用的粘液活性剂。该剂量可包含不大于250mg的一种或多种粘液活性剂,优选不大于100mg,更优选不大于50mg,最优选不大于20mg的一种或多种粘液活性剂。该剂量包含至少5mg的一种或多种粘液活性剂,优选至少20mg,更优选至少50mg。优选的剂量包含70-80mg的一种或多种粘液活性剂。
在本发明的另一个实施方案中,调整DPI以释放至少5,000IU剂量的一种或多种粘液活性剂至患者的肺深部。
根据本发明的另一方面,提供包含一定量组合物的DPI使用的包装,所述组合物包含至少20mg的一种或多种粘液活性剂。优选安排根据本发明的DPI使用根据本发明的包装。
根据本发明的还再一方面,本发明组合物用于治疗。它们优选用于治疗涉及气道中粘液过量或从气道清除粘液问题的肺部疾病,其中实例如上所讨论。
Claims (40)
1.一种帮助粘液清除的组合物,所述组合物包含一种或多种粘液活性剂,这类活性剂用于减少粘液中的交联;用于稀释粘液;和/或用于消化粘液中的裸DNA和细胞碎屑。
2.权利要求1的组合物,其中所述一种或多种粘液活性剂能够减轻炎症。
3.权利要求1或2的组合物,所述组合物包含两种或多种粘液活性剂。
4.前述权利要求中任一项的组合物,其中所述一种或多种粘液活性剂减少粘液中的交联并稀释粘液。
5.前述权利要求中任一项的组合物,所述组合物包含一种或多种糖胺聚糖。
6.权利要求5的组合物,其中所述糖胺聚糖为肝素和/或类肝素。
7.权利要求6的组合物,其中所述类肝素为达那肝素钠或硫酸皮肤素。
8.权利要求6的组合物,其中所述类肝素含有肝素、硫酸皮肤素和硫酸软骨素。
9.前述权利要求中任一项的组合物,所述组合物包含硫酸化葡糖胺聚糖、聚硫酸糖胺聚糖化合物或硫酸化粘多糖。
10.前述权利要求中任一项的组合物,所述组合物包含单糖、二糖和/或低聚糖。
11.前述权利要求中任一项的组合物,所述组合物包含右旋糖酐、糊精、葡萄糖和/或甘露糖醇。
12.前述权利要求中任一项的组合物,所述组合物包含氨基酸。
13.前述权利要求中任一项的组合物,所述组合物包含重组人脱氧核糖核酸酶、凝溶胶蛋白和/或胸腺素β4。
14.前述权利要求中任一项的组合物,所述组合物包含乙酰半胱氨酸和/或Nacystelyn。
15.前述权利要求中任一项的组合物,所述组合物为肺吸入用干粉。
16.权利要求15的组合物,所述组合物的细粉颗粒部分(<5μm)至少为50%,并优选在70%-99%之间或在80%-99%之间。
17.权利要求15或16的组合物,所述组合物的细粉颗粒剂量在50%-90%之间,并优选在60%-70%之间。
18.权利要求15-17中任一项的组合物,所述组合物包含至少一种粘液活性剂和力控制剂的颗粒。
19.权利要求18的组合物,其中所述力控制剂为氨基酸或肽或其衍生物、磷脂或硬脂酸金属盐。
20.权利要求19的组合物,其中所述力控制剂为亮氨酸、赖氨酸、半胱氨酸或其混合物。
21.权利要求18的组合物,其中所述力控制剂的含量最高达50%w/w,优选小于10%w/w,并更优选小于5%w/w。
22.权利要求15-21中任一项的组合物,所述组合物包含MMAD小于10μm的粘液活性剂颗粒。
23.权利要求22的组合物,其中所述粘液活性剂颗粒的MMAD为2-5μm。
24.权利要求15-23中任一项的组合物,所述组合物还包含载体颗粒,优选所述载体颗粒的粒度至少为20μm。
25.权利要求1-24中任一项的药用组合物,所述组合物用于治疗。
26.权利要求25的药用组合物,所述组合物用于治疗肺部疾病。
27.权利要求26的药用组合物,其中所述肺部疾病涉及粘液分泌过多或异常粘液粘弹性。
28.权利要求26或27的药用组合物,其中所述肺部疾病为慢性支气管炎、急性哮喘、囊性纤维化(CF)、慢性阻塞性肺病(COPD)或支气管扩张。
29.一种治疗肺部疾病的方法,所述方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的权利要求1-24中任一项的药用组合物。
30.一种制备用于权利要求1-24中任一项组合物的颗粒的方法,所述方法包括喷雾干燥一种或多种粘液活性剂。
31.权利要求30的方法,其中所述喷雾干燥涉及使用喷雾干燥器,该喷雾干燥器包含制备以控制速度移动液滴的方法。
32.权利要求31的方法,其中所述液滴距其产生位点5mm处的速度小于20m/s。
33.权利要求31或32的方法,其中所述喷雾干燥器包含超声雾化器。
34.权利要求31-33中任一项的方法,其中所述一种或多种粘液活性剂与力控制剂一起喷雾干燥。
35.一种制备用于权利要求1-24中任一项组合物的颗粒的方法,所述方法包括在空气或压缩气体或流体的存在下气流粉碎所述一种或多种粘液活性剂的颗粒。
36.权利要求35的方法,其中所述颗粒在力控制剂的存在下被气流粉碎。
37.权利要求35和36中任一项的方法,其中所述气流粉碎在0.1-3巴的进口压力下进行。
38.权利要求35和36中任一项的方法,其中所述气流粉碎在3-12巴的进口压力下进行。
39.权利要求35-38中任一项的方法,其中在气流粉碎之前至少90%体积所述活性颗粒的直径小于20μm。
40.权利要求30-39中任一项的方法,其中90%所得干燥颗粒的尺寸小于10μm,由激光衍射测定。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101433521B (zh) * | 2007-11-14 | 2012-08-08 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 药用可吸入微粒、使用其的肺部吸入制剂及其制备方法 |
CN105228599A (zh) * | 2013-03-28 | 2016-01-06 | 维克多瑞有限公司 | 硬脂酸盐在可吸入制剂中的用途 |
CN105920020A (zh) * | 2016-06-23 | 2016-09-07 | 潘海英 | 一种治疗肺部疾病的药物组合物及其制备方法和用途 |
CN113645968A (zh) * | 2019-03-18 | 2021-11-12 | 西达赛奈医疗中心 | 治疗胃肠疾病和障碍的组合物和方法 |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2005046454A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Trustrees Of The University Of Pennsylvania | Methods of using gelsolin to treat or prevent bacterial sepsis |
US9408891B2 (en) * | 2003-11-12 | 2016-08-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of using gelsolin to treat or prevent bacterial sepsis |
GB0326632D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
WO2005112970A2 (en) * | 2004-05-12 | 2005-12-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of gelsolin to treat infections |
GB0425758D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
GB0426301D0 (en) * | 2004-11-30 | 2004-12-29 | Vectura Ltd | Pharmaceutical formulations |
ITMI20051999A1 (it) * | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Eratech S R L | Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita' |
GB0525254D0 (en) * | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
PL2001496T3 (pl) | 2006-03-15 | 2017-10-31 | Brigham & Womens Hospital Inc | Zastosowanie gelsoliny do diagnozowania i leczenia chorób zapalnych |
GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
KR20090060348A (ko) * | 2006-09-19 | 2009-06-11 | 디스커버리 래보래토리스, 인크. | 폐 계면활성제 제제 및 점액 클리어런스 촉진 방법 |
CA3080273C (en) | 2008-01-25 | 2022-11-22 | The General Hospital Corporation | Diagnostic and therapeutic uses of gelsolin in renal failure |
GB0801876D0 (en) * | 2008-02-01 | 2008-03-12 | Vectura Group Plc | Suspension formulations |
WO2010102065A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives |
WO2010111132A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Bend Research, Inc. | Spray-drying process |
US8815294B2 (en) | 2010-09-03 | 2014-08-26 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material |
US9084944B2 (en) | 2010-09-03 | 2015-07-21 | Bend Research, Inc. | Spray-drying apparatus and methods of using the same |
US9084976B2 (en) | 2010-09-03 | 2015-07-21 | Bend Research, Inc. | Spray-drying apparatus and methods of using the same |
US9248584B2 (en) | 2010-09-24 | 2016-02-02 | Bend Research, Inc. | High-temperature spray drying process and apparatus |
TW201306847A (zh) * | 2010-11-30 | 2013-02-16 | Vectura Ltd | 組成物及用途 |
US9084727B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-07-21 | Bend Research, Inc. | Methods and compositions for maintaining active agents in intra-articular spaces |
CA2864009A1 (en) * | 2012-02-06 | 2013-08-15 | University Of Iowa Research Foundation | Method of regulating cftr expression and processing |
WO2013176622A1 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Agency For Science, Technology And Research (A*Star) | A dry powder formulation |
ITMI20121052A1 (it) * | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Ecupharma Srl | Formulazioni inalatorie per la rimozione delle secrezioni viscose dall'apparato respiratorio |
US9078853B2 (en) | 2013-06-18 | 2015-07-14 | Cmpd Licensing, Llc | Dry pharmaceutical compositions for topical delivery of oral medications, nasal delivery and to treat ear disorders |
CA2923859C (en) | 2013-09-11 | 2021-11-23 | Arsia Therapeutics, Inc. | Liquid protein formulations containing viscosity-lowering agents |
TN2017000077A1 (en) | 2014-09-09 | 2018-07-04 | Vectura Ltd | Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus |
SG10201902915VA (en) * | 2014-10-01 | 2019-04-29 | Eagle Biologics Inc | Polysaccharide and nucleic acid formulations containing viscosity-lowering agents |
HUE044199T2 (hu) * | 2014-10-10 | 2019-10-28 | Ablynx Nv | Inhalációs készülék légúti betegségek aeroszolos terápiájában való alkalmazásra |
RU2017115670A (ru) | 2014-10-10 | 2018-11-15 | Аблинкс Н.В. | Лечение инфекции рсв |
JP6650933B2 (ja) | 2014-10-31 | 2020-02-19 | ベンド リサーチ, インコーポレイテッド | マトリックス中に分散された活性薬剤ドメインを形成するためのプロセス |
GB201611639D0 (en) | 2016-07-04 | 2016-08-17 | Ockham Biotech Ltd | Delivery device and formulation |
JP7085538B2 (ja) * | 2016-10-14 | 2022-06-16 | パルマトリックス オペレーティング カンパニー,インコーポレイテッド | 抗真菌薬乾燥粉末 |
US11737975B2 (en) | 2016-11-17 | 2023-08-29 | Cmpd Licensing, Llc | Compounded compositions and methods for treating pain |
US11986448B2 (en) | 2016-11-17 | 2024-05-21 | Cmpd Licensing, Llc | Compounded compositions and methods for treating pain |
US10966946B2 (en) | 2016-11-17 | 2021-04-06 | Cmpd Licensing, Llc | Compounded compositions and methods for treating pain |
US10525025B2 (en) | 2016-11-17 | 2020-01-07 | Cmpd Licensing, Llc | Compounded compositions and methods for treating pain |
US9999604B2 (en) | 2016-11-17 | 2018-06-19 | Cmpd Licensing, Llc | Compounded solutions of diclofenac and lidocaine and methods |
TR201722950A2 (tr) * | 2017-12-29 | 2019-07-22 | Neutec Ar Ge Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Koah tedavisinde yeni farmasötik bileşimler. |
IT201800007928A1 (it) * | 2018-08-07 | 2020-02-07 | Sofar Spa | Composizione contenente un agente mucolitico per il trattamento di ipersecrezione di muco e dispositivo per il suo dosaggio |
KR20220050839A (ko) | 2019-05-16 | 2022-04-25 | 에어로베이트 테라퓨틱스, 인크. | 이마티닙 제제, 그의 제조법 및 용도 |
KR102250876B1 (ko) * | 2019-07-18 | 2021-05-11 | 충북대학교 산학협력단 | 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물 |
Family Cites Families (161)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4734401A (en) | 1986-03-17 | 1988-03-29 | W. R. Grace & Co. | Process for spray drying amino acid compositions |
GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
US5464817A (en) * | 1990-04-11 | 1995-11-07 | Brigham And Women's Hospital | Method for reducing the viscosity of pathological mucoid airway contents in the respiratory tract comprising administering actin-binding compounds with or without DNASE I |
US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5993805A (en) | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
US5874063A (en) | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
DE4140689B4 (de) | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
ATE145819T1 (de) | 1992-03-10 | 1996-12-15 | Fisons Plc | Inhalierbare arzneimittel |
US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
US6673335B1 (en) * | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
AU688272B2 (en) * | 1992-07-24 | 1998-03-12 | Paringenix, Inc. | Medicameny for inhibiting neutrophil elastase and cathepsin |
US5668118A (en) | 1992-07-24 | 1997-09-16 | Cavalier Pharmaceuticals | Method of synthesis of 2-O-desulfated Heparin and use thereof for inhibition of elastase and Cathepspin G |
US5696100A (en) | 1992-12-22 | 1997-12-09 | Glycomed Incorporated | Method for controlling O-desulfation of heparin and compositions produced thereby |
US5296471A (en) | 1992-12-22 | 1994-03-22 | Glycomed Incorporated | Method for controlling o-desulfation of heparin and compositions produced thereby |
GB9313650D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
GB9313642D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
GB9322014D0 (en) | 1993-10-26 | 1993-12-15 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
GB9413202D0 (en) | 1994-06-30 | 1994-08-24 | Univ Bradford | Method and apparatus for the formation of particles |
DE4425255A1 (de) | 1994-07-16 | 1996-01-18 | Asta Medica Ag | Formulierung zur inhalativen Applikation |
GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
US6258341B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
US5780014A (en) | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
US6428771B1 (en) | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
GB9515182D0 (en) | 1995-07-24 | 1995-09-20 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to powders for use in dry powder inhalers |
US5690910A (en) | 1995-08-18 | 1997-11-25 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating asthma |
US5980865A (en) * | 1995-08-18 | 1999-11-09 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases |
JP5038552B2 (ja) | 1995-10-17 | 2012-10-03 | オバン・エナジー・リミテッド | 不溶性薬物の送達 |
GB9606188D0 (en) * | 1996-03-23 | 1996-05-29 | Danbiosyst Uk | Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs |
WO1997040819A1 (en) | 1996-04-29 | 1997-11-06 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Methods of dry powder inhalation |
US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
DE69731386T2 (de) * | 1996-07-29 | 2006-02-16 | Paringenix, Inc., Tucson | Verfahren zur behandlung von asthma mit o-desulfatisiertem heparin |
AU6014098A (en) | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Aerosolized hydrophobic drug |
US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
SE9700133D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
US5804594A (en) | 1997-01-22 | 1998-09-08 | Murad; Howard | Pharmaceutical compositions and methods for improving wrinkles and other skin conditions |
GB9703673D0 (en) | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
EP0986581A1 (en) | 1997-06-06 | 2000-03-22 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc. | Modified low molecular weight heparin that inhibits clot associated coagulation factors |
US20010046974A1 (en) | 1997-06-06 | 2001-11-29 | Hamilton Civic Hospitals Res Dev., Inc. | Modified low molecular weight heparin that inhibits clot associated coagulation factors |
CA2209342A1 (en) | 1997-06-30 | 1998-12-30 | The University Of British Columbia | Use of dextran and other oligomeric saccharides to improve airway clearance |
IT1296998B1 (it) | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Derivati Organici Lab | Composizione costituita da frazioni di eparina avente caratteristiche riproducibili con peso molecolare medio di 5200 d |
US20030118514A1 (en) | 1998-03-26 | 2003-06-26 | Glaxo Wellcome Inc. | Compositions for inhalation |
US6257233B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems | Dry powder dispersing apparatus and methods for their use |
MA25590A1 (fr) * | 1998-09-14 | 2002-12-31 | Inhale Therapeutic Syst | Agent actif de delivraison de poudre seche |
US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
GB9827145D0 (en) | 1998-12-09 | 1999-02-03 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in or relating to powders |
US6926911B1 (en) | 1998-12-22 | 2005-08-09 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Compounds and methods for the treatment of airway diseases and for the delivery of airway drugs |
IT1309592B1 (it) | 1999-03-05 | 2002-01-24 | Chiesi Farma Spa | Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e |
AU773556B2 (en) | 1999-04-05 | 2004-05-27 | Mannkind Corporation | Methods for fine powder formation |
WO2000061178A1 (en) * | 1999-04-13 | 2000-10-19 | Inhale Therapeutics Systems, Inc. | Pulmonary administration of dry powder formulations for treating infertility |
US6560897B2 (en) | 1999-05-03 | 2003-05-13 | Acusphere, Inc. | Spray drying apparatus and methods of use |
US6223455B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-05-01 | Acusphere, Inc. | Spray drying apparatus and methods of use |
US6858199B1 (en) | 2000-06-09 | 2005-02-22 | Advanced Inhalation Research, Inc. | High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol |
GB2353222B (en) | 1999-06-23 | 2001-09-19 | Cambridge Consultants | Inhalers |
MXPA02000142A (es) | 1999-06-30 | 2003-07-21 | Hamilton Civic Hospitals Res | Composiciones de heparina que inhiben los factores de coagulacion asociados con el coagulo. |
ITMI991582A1 (it) | 1999-07-16 | 2001-01-16 | Chiesi Farma Spa | Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala |
ES2161615B1 (es) | 1999-07-23 | 2003-03-16 | Rovi Lab Farmaceut Sa | Composiciones de heparinas de muy bajo peso molecular. |
US20020081266A1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
WO2001015672A2 (en) * | 1999-08-26 | 2001-03-08 | Governors Of The University Of Alberta | Use of charged dextran as a mucoactive agent and methods and pharmaceutical compositions relating thereto |
KR100702878B1 (ko) * | 1999-10-29 | 2007-04-04 | 넥타르 테라퓨틱스 | 개선된 분산성을 갖는 건조 분말 조성물 |
DE19953317C1 (de) * | 1999-11-05 | 2001-02-01 | Pari Gmbh | Inhalationsvernebler |
EP1129705A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-09-05 | Rijksuniversiteit te Groningen | Powder formulation for inhalation |
CA2340836A1 (en) | 2000-03-18 | 2001-09-18 | Degussa Ag | Granular product |
US6369115B1 (en) | 2000-03-20 | 2002-04-09 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized powder formulations |
GB0008660D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
GB0009468D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices |
PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
GB0009469D0 (en) | 2000-04-17 | 2000-06-07 | Vectura Ltd | Improvements in or relating to formalities for use in inhaler devices |
US20050032745A1 (en) | 2000-05-04 | 2005-02-10 | Hamilton Civic Hospitals Res Dev., Inc. | Modified low molecular weight heparin that inhibits clot associated coagulation factors |
CN1197587C (zh) | 2000-06-09 | 2005-04-20 | 中国科学院上海细胞生物学研究所 | N-位脱硫酸肝素在预防和治疗炎症中的应用 |
WO2002000197A1 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
US7575761B2 (en) | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
US6969705B2 (en) | 2000-07-21 | 2005-11-29 | Aventis Pharma S.A. | Compositions of polysaccharides derived from heparin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
FI20002215A0 (fi) | 2000-10-06 | 2000-10-06 | Orion Yhtymae Oyj | Yhdistelmäpartikkelit |
UA75375C2 (en) | 2000-10-12 | 2006-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma | Method for producing powdery preparations for inhaling |
AU2002224408B2 (en) | 2000-10-18 | 2007-08-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and products related to pulmonary delivery of polysaccharides |
DE60137452D1 (de) | 2000-11-29 | 2009-03-05 | Itoham Foods Inc | Pulverzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung |
NZ526059A (en) | 2000-11-30 | 2005-05-27 | Vectura Ltd | Method of making composite active particles in the presence of an additive material for use in a pharmaceutical composition |
WO2002043700A2 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
EP2283818B1 (en) | 2000-11-30 | 2017-08-02 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
GB0030074D0 (en) | 2000-12-08 | 2001-01-24 | Univ London Pharmacy | Particulate inhalation carrier |
US6994842B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-02-07 | Aspen Aerogels, Inc. | Aerogel powder therapeutic agents |
GB0102902D0 (en) | 2001-02-06 | 2001-03-21 | Innovata Biomed Ltd | Medicaments |
GB0106403D0 (en) | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Pharmaceutical Profiles | Labelling of dry powder formulations for inhalation |
US6848197B2 (en) | 2001-04-18 | 2005-02-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Control of process humidity to produce large, porous particles |
DE10141376A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Inhalationspulvern |
DE10141377A1 (de) | 2001-08-23 | 2003-03-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Aufstreuverfahren zur Herstellung von Pulverformulierungen |
WO2003024396A2 (en) | 2001-09-17 | 2003-03-27 | Glaxo Group Limited | Dry powder medicament formulations |
US20030091513A1 (en) | 2001-10-03 | 2003-05-15 | Mohsen Nahed M. | Method to generate water soluble or nonwater soluble in nanoparticulates directly in suspension or dispersion media |
ITMI20012174A1 (it) | 2001-10-18 | 2003-04-18 | Univ Parma | Polvere per somministrazione nasale di farmaci |
WO2003035051A2 (en) * | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | The use of proton sequestering agents in drug formulations |
US20050123509A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-06-09 | Lehrman S. R. | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
EP1446104B2 (en) | 2001-11-01 | 2011-08-03 | Novartis AG | Spray drying methods |
BR0214279A (pt) | 2001-11-19 | 2005-12-20 | Becton Dickinson Co | Composições farmacêuticas em forma particulada |
US20030166509A1 (en) | 2001-11-20 | 2003-09-04 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Compositions for sustained action product delivery and methods of use thereof |
US20060188451A1 (en) | 2001-12-21 | 2006-08-24 | Aspen Aerogels, Inc. | Aerogel based pharmaceutical formulations |
US20030124087A1 (en) * | 2001-12-26 | 2003-07-03 | Amitie Co. Ltd. | Anti-adhesion barrier |
ES2527096T3 (es) * | 2002-02-18 | 2015-01-20 | Ockham Biotech Limited | Combinación de ADNasa I y glucosaminoglucanos para su uso en limpieza de ADN extracelular |
DK1513502T3 (en) * | 2002-02-18 | 2016-04-11 | Ockham Biotech Ltd | Combination therapy for airway disorders |
PT1511466E (pt) * | 2002-02-18 | 2009-01-16 | Ockham Biotech Ltd | Utilização de glicosaminoglicanos tais como heparina para o tratamento de desordens respiratórias tais como dpoc |
AU2003215334A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Inhalable formulations for sustained release |
FI116657B (fi) | 2002-03-28 | 2006-01-31 | Focus Inhalation Oy | Menetelmä kantoainehiukkasten käsittelemiseksi ja niiden käyttö |
EP1494652A1 (en) | 2002-04-12 | 2005-01-12 | Campina Nederland Holding B.V. | Excipient for use in dry powder inhalation preparations |
CA2483917C (en) | 2002-05-02 | 2013-07-30 | President And Fellows Of Harvard College | Formulations limiting spread of pulmonary infections |
US20050220720A1 (en) | 2002-05-02 | 2005-10-06 | David Edwards | Formulations limiting spread of pulmonary infections |
US20040028746A1 (en) | 2002-08-06 | 2004-02-12 | Sonke Svenson | Crystalline drug particles prepared using a controlled precipitation (recrystallization) process |
GB0219512D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Inhalation compositions with high drug ratios |
GB0219511D0 (en) | 2002-08-21 | 2002-10-02 | Norton Healthcare Ltd | Method of preparing dry powder inhalation compositions |
US20040043064A1 (en) | 2002-08-29 | 2004-03-04 | Iorio Theodore L. | Dosage forms having reduced moisture transmission |
JP2006503865A (ja) | 2002-09-30 | 2006-02-02 | アキュスフィア, インコーポレイテッド | 吸入のための徐放性の多孔性微粒子 |
GB0226274D0 (en) * | 2002-11-11 | 2002-12-18 | Medpharm Ltd | Metered dose inhalation preparations |
US6962006B2 (en) | 2002-12-19 | 2005-11-08 | Acusphere, Inc. | Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill |
US20040121003A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-06-24 | Acusphere, Inc. | Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles |
GB0300427D0 (en) | 2003-01-09 | 2003-02-05 | Univ Strathclyde | Pharmaceutical composition |
GB0304540D0 (en) | 2003-02-27 | 2003-04-02 | Elan Drug Delivery Ltd | Particle formulation and its preparation |
US6933372B2 (en) | 2003-03-07 | 2005-08-23 | Warner-Lambert Company | Method to produce a solid form of heparin |
WO2005000267A2 (en) | 2003-05-28 | 2005-01-06 | Nektar Therapeutics | Spray drying of an alcoholic aqueous solution for the manufacture of a water-insoluble active agentmicroparticle with a partial or complete amino acid and/or phospholipid coat |
CA2435632A1 (en) | 2003-07-21 | 2005-01-21 | Warren Hugh Finlay | Formulation of powder containing nanoparticles for aerosol delivery to the lung |
CA2532874A1 (en) | 2003-07-22 | 2005-02-03 | Baxter International Inc. | Small spherical particles of low molecular weight organic molecules and methods of preparation and use thereof |
DE10339197A1 (de) | 2003-08-22 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Sprühgetrocknete amorphe Pulver mit geringer Restfeuchte und guter Lagerstabilität |
ES2362038T3 (es) | 2003-09-02 | 2011-06-27 | Norton Healthcare Limited | Procedimiento para preparar un medicamento. |
GB0327723D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-12-31 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
WO2005025535A2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Methods for preparing pharmaceutical compositions |
GB0321607D0 (en) | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
WO2005032483A2 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-14 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Polysaccharides for pulmonary delivery of active agents |
NZ546379A (en) | 2003-10-31 | 2010-04-30 | Teva Pharma | Nanoparticles for drug delivery |
CN1261105C (zh) | 2003-12-05 | 2006-06-28 | 吉林省辽源亚东药业股份有限公司 | 一种复方吡拉西坦脑蛋白水解物制剂及制备方法 |
GB0329208D0 (en) | 2003-12-17 | 2004-01-21 | Ici Plc | Particulate materials |
WO2005061089A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-07 | Niro A/S | A method and apparatus for producing micro particles |
US7928059B2 (en) * | 2004-02-24 | 2011-04-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of neuropeptides for traumatic cartilage injury |
SE528121C2 (sv) | 2004-03-29 | 2006-09-05 | Mederio Ag | Preparering av torrpulver för på förhand uppmätt DPI |
PT1748781E (pt) | 2004-05-27 | 2013-01-22 | Baxter Int | Processos para o tratamento de distúrbios de hemorragias utilizando polissacarídeos sulfatados |
US20050282775A1 (en) | 2004-06-16 | 2005-12-22 | Paringenix, Inc. | Method and medicament for sulfated polysaccharide treatment of inflammation without inducing platelet activation and heparin-induced thrombocytopenia syndrome |
AU2005287397A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-03-30 | Paul L. Deangelis | Methods of selectively treating diseases with specific glycosaminoglycan polymers |
WO2006019894A2 (en) | 2004-07-14 | 2006-02-23 | O'connor Michael F | Nebulized pharmaceutical compositions for the treatment of bronchial disorders |
US20060078622A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-04-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent |
JP2008511637A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-17 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 致命的な感染症を治療する薬剤組成物の増強された供給 |
GB0425758D0 (en) | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
EP1845946A2 (en) | 2005-02-10 | 2007-10-24 | Orexo AB | Pharmaceutical compositions useful in the transmucosal administration of drugs |
US7858183B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-12-28 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
US7727555B2 (en) | 2005-03-02 | 2010-06-01 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Particles |
JP2008533055A (ja) | 2005-03-18 | 2008-08-21 | ナノマテリアルズ テクノロジー ピーティーイー リミテッド | 吸入剤 |
KR20140002810A (ko) | 2005-05-05 | 2014-01-08 | 사노피-아벤티스 유.에스. 엘엘씨 | 안정한 나노입자 제형 |
AU2006300207C1 (en) | 2005-10-12 | 2012-05-24 | Seikagaku Corporation | Agent for applying to mucosa and method for production thereof |
US20070098803A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Primet Precision Materials, Inc. | Small particle compositions and associated methods |
US7597094B2 (en) * | 2005-11-29 | 2009-10-06 | Leon Monroe Pittman | Compound bow maintenance press and method for compressing a compound bow from the bow limb ends |
GB0525254D0 (en) | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
EP1971327A4 (en) | 2005-12-16 | 2009-09-23 | Takeda Pharmaceuticals North A | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ILAPRAZOLE |
DE102005062270A1 (de) | 2005-12-24 | 2007-06-28 | Bayer Technology Services Gmbh | Geschmacksmaskierung von Pulvern |
US20070166386A1 (en) | 2006-01-13 | 2007-07-19 | Chinea Vanessa I | Nanoparticle formation of pharmaceutical ingredients |
US20080057129A1 (en) | 2006-04-03 | 2008-03-06 | Lerner E I | Drug microparticles |
CA2648291A1 (en) | 2006-04-04 | 2007-11-01 | Stc.Unm | Swellable particles for drug delivery |
WO2008054508A2 (en) | 2006-04-13 | 2008-05-08 | Alza Corporation | Stable nanosized amorphous drug |
WO2008002485A2 (en) | 2006-06-23 | 2008-01-03 | Alza Corporation | Increased amorphous stability of poorly water soluble drugs by nanosizing |
WO2008011051A1 (en) | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Liquidia Technologies, Inc. | Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials |
GB0617171D0 (en) | 2006-08-31 | 2006-10-11 | Generics Uk Ltd | Novel compositions and methods |
EP1944018A1 (en) | 2007-01-10 | 2008-07-16 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Micronised particles of low-dosage strength active agents for powder formulations for inhalation |
US20090203789A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Multi Formulations Ltd. | Fast Dissolution Amino Acid Composition |
-
2003
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- 2011-11-07 JP JP2011243533A patent/JP2012031204A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101433521B (zh) * | 2007-11-14 | 2012-08-08 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 药用可吸入微粒、使用其的肺部吸入制剂及其制备方法 |
CN105228599A (zh) * | 2013-03-28 | 2016-01-06 | 维克多瑞有限公司 | 硬脂酸盐在可吸入制剂中的用途 |
CN105920020A (zh) * | 2016-06-23 | 2016-09-07 | 潘海英 | 一种治疗肺部疾病的药物组合物及其制备方法和用途 |
CN113645968A (zh) * | 2019-03-18 | 2021-11-12 | 西达赛奈医疗中心 | 治疗胃肠疾病和障碍的组合物和方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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US7928089B2 (en) | 2011-04-19 |
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