ITMI20121052A1 - Formulazioni inalatorie per la rimozione delle secrezioni viscose dall'apparato respiratorio - Google Patents
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Description
Descrizione
“FORMULAZIONI INALATORIE PER LA RIMOZIONE DELLE SECREZIONI VISCOSE DALL’APPARATO RESPIRATORIOâ€
Riassunto dell’invenzione
La presente invenzione ha per oggetto composizioni inalabili costituite da una soluzione acquosa di cloruro di sodio in concentrazioni comprese tra 5 e 6,5% in peso e mannitolo in concentrazioni comprese tra 4,7 e 10,4% in peso, aventi una osmolalità compresa fra 2100 e 2400 mOsm/kg.
Sfondo dell’invenzione
La clearance muco ciliare à ̈ sicuramente il principale sistema di protezione delle vie aeree. Il muco deve però avere caratteristiche ideali per potere svolgere a pieno la sua importante funzione di “intrappolamento†delle sostanze estranee che si sono introdotte nelle vie aeree.
In differenti patologie dell’apparato respiratorio il ristagno delle secrezioni nelle vie aeree e la loro conseguente disidratazione determina l’instaurarsi di condizioni predisponenti alla colonizzazione batterica e quindi alla evoluzione ingravescente della patologia in atto. La rimozione delle secrezioni muco purulente rappresenta un obiettivo farmacologico di primaria importanza.
In diverse malattie genetiche, quali ad esempio la fibrosi cistica o nella Sindrome di Kartagener, questo ristagno di muco disidratato nelle vie aeree, determina un rapido deterioramento della funzione polmonare, deterioramento che può portare a precoce morte. In altre patologie, come ad esempio la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) il ristagno delle secrezioni e la conseguente bronco ostruzione si verifica in una età più avanzata, ma può in ogni modo compromettere gravemente la funzione respiratoria.
Anche nelle patologie acute di originali virale, quale una banale influenza, il ristagno delle secrezioni mucose sono frequentemente responsabili dell’evoluzione negativa del quadro respiratorio.
Diversi farmaci mucolitici, con meccanismo muco-litico sono da anni impiegati. Tali farmaci agiscono depolimerizzando la mucina, grazie alla presenza di gruppi SH, riducendo così la viscosità delle secrezioni.
Altre molecole agiscono come muco cinetici accrescendo il volume di fluido nelle vie aeree e quindi inducendo la tosse facilitando così il distacco del muco dalle vie aeree.
Infine sono da anni impiegati principi attivi come la bromexina e l’ambroxolo che stimolano la produzione di surfattante e quindi facilitano lo scorrimento del muco nelle vie aeree.
Questi farmaci muco attivi hanno un’efficacia però limitata a quadri di ostruzione di modesta entità e di evoluzione acuta, ma sono poco efficaci nelle malattie ove l’ostruzione bronchiale à ̈ più severa e soprattutto cronica.
Nella fibrosi cistica il mancato funzionamento della proteina di canale CFTR, deputata allo scambio ionico di sodio e cloro tra la cellula e l’ambiente extracellulare, determina una riduzione dello strato liquido periciliare che riveste la mucosa respiratoria. Questo strato liquido superficiale, mantenuto costante dall’acqua che entra ed esce dalla cellula seguendo il flusso degli ioni Na<+>e Cl-, à ̈ normalmente pari a circa 10 µM.
Questo strato acquoso superficiale consente alle cilia dell’epitelio di muoversi completamente immerse nello strato liquido periciliare e di svolgere così pienamente il compito di rimuovere le secrezioni e tutto ciò che in esso à ̈ stato intrappolato per la eliminazione. Nei soggetti affetti da Fibrosi cistica (FC) lo strato liquido periciliare à ̈ ridotto di oltre il 50% attestandosi sui 4 µM, questa riduzione di volume riduce la capacità delle cilia di muoversi adeguatamente e quindi riduce, sino ad annullare, il trasporto muco ciliare.
A causa della riduzione della clearance muco ciliare vi à ̈ ristagno di muco nelle vie aeree conseguente disidratazione, colonizzazione batterica e sviluppo delle condizioni ideali per una colonizzazione cronica da parte della flora patogena soprattutto Gram.
La conseguente attivazione del sistema immunitario, l’impossibilità di eradicare la infezione batterica portano ad un processo flogistico a carico delle vie aeree e alla progressiva perdita di funzione respiratoria.
In altre patologie genetiche, ad esempio la discinesia ciliare primitiva, le cause che portano al deficit di clearance possono essere diversi ma il quadro clinico che si determina à ̈ più o meno sovrapponibile, la ridotta clearance muco ciliare favorisce l’ostruzione bronchiale, la infiammazione e lo sviluppo di infezioni batteriche che nel tempo diventano croniche.
È quindi possibile agire su due fronti per migliorare la clearance muco ciliare: migliorare la reologia delle secrezioni riducendone la viscosità ed aumentandone la idratazione e agire con agenti osmolarizzanti per richiamare acqua sull’epitelio ripristinando lo strato liquido periciliare.
La prima à ̈ oggi ricercata dai mucolitici di utilizzo comune ma anche per esempio dal Dornase alfa, una molecola di origine biotecnologica ad attività enzimatica che distrugge i filamenti di DNA che rimangono intrappolati nel muco con la morte delle cellule infiammatorie aumentandone la viscosità . Gli agenti osmolarizzanti, quali il cloruro di sodio ed il mannitolo, agiscono proprio richiamando acqua e ripristinando lo strato liquido periciliare. Tali sostanze sono state utilizzate sia in soluzione concentrata sia come polveri secche.
La inalazione di soluzioni saline di NaCl, ad una concentrazione tra il 3 ed il 7%, oppure di mannitolo in polvere secca à ̈ da tempo utilizzata per via inalatoria specialmente in FC. La aerosolizzazione di cloruro di sodio o mannitolo nelle vie aeree determina infatti per azione osmotica un richiamo di acqua dall’ambiente cellulare al lume. Questo flusso di acqua persiste sulle vie aeree abbastanza a lungo da consentire una ripresa della clearance muco-ciliare.
È però intrinseca nel trattamento inalatorio la presenza di fastidiosi effetti collaterali, primo tra tutti il broncospasmo determinato sia dall’impatto inerziale dell’alta concentrazione salina della soluzione nelle vie aeree sia da quello della polvere anche micronizzata.
Lo sgradevole sapore di sale che permane in bocca dopo il trattamento, l’irritazione della gola e l’alto effetto protussigeno dei preparati osmolarizzanti rendono di fatto impraticabile la terapia per prolungati periodi di tempo come sarebbe però necessario specie nelle patologie croniche quali BPCO, Fibrosi Cistica o Discinesia Ciliare Primitiva.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si à ̈ ora trovato che la somministrazione per via inalatoria di una combinazione specifica di cloruro di sodio e mannitolo, in soluzione acquosa, permette di ridurre significativamente gli effetti collaterali dei componenti quando somministrati singolarmente in forma di soluzione o di polvere secca.
Il mannitolo somministrato in polvere secca da inalare induce infatti tosse e broncospasmo in una elevata percentuale di pazienti. La sua inalazione deve essere preceduta dalla somministrazione di un broncodilatatore. L’inalazione di mannitolo in soluzione acquosa presenta inoltre notevoli inconvenienti legati all’alta viscosità della soluzione a un eccessivo gusto dolce.
La concentrazione di cloruro di sodio risultata efficace negli studi clinici à ̈ del 6-7%. La concentrazione al 7% à ̈ quella raccomandata dalle linee guida internazionali ma risulta estremamente irritante per le vie aeree.
La combinazione dei due agenti osmolarizzanti a varie concentrazioni risulta in ogni modo o meno efficace o sgradevole, indipendentemente dalle concentrazioni.
Si à ̈ sorprendente trovato che solo specifiche combinazioni di sodio cloruro e mannitolo in intervalli molto ristretti di concentrazioni presentano le proprietà ottimali in termini di efficacia e di tollerabilità e accettabilità organolettica. Le concentrazioni ottimali di cloruro di sodio variano da 5% a 6,5% e la concentrazione di mannitolo da 4,7 a 10,4%. Le concentrazioni di NaCl e di d-mannitolo sono scelte in modo che l’osmolalità sia compresa fra 2100 e 2400 mOsm/kg.
Esempi di formulazioni preferite hanno concentrazioni di 5% di cloruro di sodio e 10,4% di mannitolo, di 6,1% di NaCl e 5,2% di mannitolo oppure di 6,5% di NaCl e di 4,7% di mannitolo.
Le composizioni dell’invenzione potranno inoltre contenere acido ialuronico o un suo sale quale il sale di sodio, in concentrazioni comprese tra 0,01 e 1% circa, preferibilmente 0,1%.
Soluzioni acquose così formulate potranno essere somministrate per via aerosol una o più volte al giorno, in volumi di 4-5 ml circa per dose unitaria. I flaconcini sono preferibilmente in polietilene a bassa densità (PELLD).
Le soluzioni dell’invenzione presentano azione osmolarizzante accompagnata da elevata tollerabilità sulle vie aeree e ridotti rischi di broncospasmo come dimostrato da una minore necessità di ricorrere a premedicazione con beta due agonisti, minore irritazione sulle vie aeree.
La soluzione dell’invenzione à ̈ inoltra caratterizzata anche da una migliore palatabilità dopo in quanto non lascia sgradevoli sensazioni di salinità o di eccessiva dolcezza all’atto della nebulizzazione.
L’invenzione à ̈ descritta in maggior dettaglio nei seguenti esempi.
Esempio 1
Flaconcini monodose in PELLD
NaCl 5%
D-mannitolo 10,4%
Acqua qb a 4/5 ml
Esempio 2
Flaconcini monodose in PELLD
NaCl 6,1%
D mannitolo 5,2%
Acqua qb a 4/5 ml
Esempio 3
Flaconcini monodose in PELLD
NaCl l 6,1%
D mannitolo 5,2%
Ialuronato sodico 0,1%
Acqua qb a 4/5 ml
Esempio 4
Flaconcini monodose in PELLD
NaCl 6,5%
D. mannitolo 4,7%
Ialuronato sodico 0,1%
Acqua qb a 4/5 ml
Esempio 5
È stato condotto un test per confrontare la accettabilità e la tollerabilità di differenti formulazioni ad azione osmolarizzante.
Lo studio à ̈ stato effettuato secondo un disegno in crossover su 10 pazienti affetti da FC di ambo i sessi e di età compresa tra i 14 ed i 25 anni.
Ai pazienti veniva chiesto di effettuare la inalazione di 4 differenti soluzioni con un intervallo di almeno 8 ore tra una assunzione e l’altra. I pazienti inalavano le soluzioni in cieco.
I parametri indagati erano:
Effetto protussigeno
Irritazione di gola
Gusto sgradevole
Giudizio complessivo.
I primi 3 parametri venivano valutati con uno score da 1 a 4 così
definito:
1 assente 2 lieve 3 moderato 4 forte
Il giudizio complessivo era espresso secondo una scala da 1 - 5 così
definita:
1 inaccettabile 2 molto sgradevole 3 sgradevole 4 accettabile
5 neutra.
Le tabelle qui sotto riportano i risultati ottenuti.
Effetto Protussigeno:
Paziente Soluzione Soluzione Soluzione Soluzione NaCl 7% NaCl 4% NaCl 5% NaCl 6,1% Mannitolo Mannitolo Mannitolo 15,5% 10,4% 5,2%
1 3 3 2 2
2 3 3 3 2
3 1 3 1 1
4 2 1 2 1
5 2 4 2 1
6 4 4 2 2
7 3 3 2 2
8 3 3 3 1
9 3 2 2 1
10 3 2 1 1
score 2,7 2,8 2,0 1,4 Irritazione Gola:
Paziente Soluzione Soluzione Soluzione Soluzione NaCl 7% NaCl 4% NaCl 5% NaCl 6,1%
Mannitolo Mannitolo Mannitolo 15,5% 10,4% 5,2%
1 2 3 2 1
2 3 3 2 2
3 3 2 2 1
4 3 3 2 2
5 2 2 1 2
6 4 3 2 1
7 4 4 3 2
8 3 3 1 1
9 3 3 2 1
10 3 2 2 1
score 3,0 2,8 1,9 1,4
Gusto sgradevole:
Paziente Soluzione Soluzione Soluzione Soluzione NaCl 7% NaCl 4% NaCl 5% NaCl 6,1%
Mannitolo Mannitolo Mannitolo 15,5% 10,4% 5,2%
1 2 4 2 1
2 2 3 2 1
3 3 2 2 2
4 2 2 1 2
5 2 4 2 1
6 4 3 2 1
7 3 3 1 1
8 3 3 2 1
9 3 2 3 2
10 3 3 2 1
score 2,7 2,9 1,9 1,2 Giudizio complessivo:
Paziente Soluzione Soluzione Soluzione Soluzione NaCl NaCl 4% NaCl 5% NaCl 6,1% 7% Mannitolo Mannitolo Mannitolo 15,5% 10,4% 5,2%
1 2 1 3 4
2 2 2 3 4
3 3 2 2 4
4 2 2 3 3
5 3 2 4 3
6 3 3 4 5
7 3 2 3 5
8 3 3 3 4
9 3 2 2 5
10 2 2 4 3
score 2,6 2,1 3,1 4,0
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizioni inalabili costituite da una soluzione acquosa di cloruro di sodio in concentrazioni comprese tra 5 e 6,5% in peso e mannitolo in concentrazioni comprese tra 4,7 e 10,4% in peso, aventi una osmolalità compresa fra 2100 e 2400 mOsm/kg.
- 2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui la concentrazione di cloruro di sodio à ̈ 5% e quella di mannitolo à ̈ 10,4% in peso.
- 3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui la concentrazione di cloruro di sodio à ̈ 6,1% e quella di mannitolo à ̈ 5,2% in peso.
- 4. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui la concentrazione di cloruro di sodio à ̈ 6,5% e quella di mannitolo à ̈ 4,7% in peso.
- 5. Composizioni secondo una delle rivendicazioni 1-4 in cui il volume della soluzione à ̈ compreso tra 4 e 5 ml.
- 6. Composizioni delle rivendicazioni 1-5 per l’uso nel migliorare la clearance muco ciliare in pazienti affetti da malattie respiratorie.
- 7. Composizioni secondo la rivendicazione 6 in cui le malattie respiratorie sono fibrosi cistica, broncopneumopatia cronica ostruttiva e DCP.
- 8. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1-7 distribuite in flaconi monodose di polietilene a bassa densità .
- 9. Formulazioni secondo le rivendicazioni 1-5 contenenti ialuronato sodico.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT001052A ITMI20121052A1 (it) | 2012-06-18 | 2012-06-18 | Formulazioni inalatorie per la rimozione delle secrezioni viscose dall'apparato respiratorio |
| PCT/IB2013/054944 WO2013190445A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-06-17 | Inhalable formulations for removal of viscous secretions from the respiratory tract |
| EP13756679.0A EP2861211A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-06-17 | Inhalable formulations for removal of viscous secretions from the respiratory tract |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| IT001052A ITMI20121052A1 (it) | 2012-06-18 | 2012-06-18 | Formulazioni inalatorie per la rimozione delle secrezioni viscose dall'apparato respiratorio |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI20121052A1 true ITMI20121052A1 (it) | 2013-12-19 |
Family
ID=46466701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT001052A ITMI20121052A1 (it) | 2012-06-18 | 2012-06-18 | Formulazioni inalatorie per la rimozione delle secrezioni viscose dall'apparato respiratorio |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2861211A1 (it) |
| IT (1) | ITMI20121052A1 (it) |
| WO (1) | WO2013190445A1 (it) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005025540A2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Mucoactive agents for treating a pulmonary disease |
| US20070193577A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-23 | Manfred Keller | Disodium cromoglycate compositions and methods for administering same |
-
2012
- 2012-06-18 IT IT001052A patent/ITMI20121052A1/it unknown
-
2013
- 2013-06-17 WO PCT/IB2013/054944 patent/WO2013190445A1/en active Application Filing
- 2013-06-17 EP EP13756679.0A patent/EP2861211A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005025540A2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Limited | Mucoactive agents for treating a pulmonary disease |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013190445A1 (en) | 2013-12-27 |
| EP2861211A1 (en) | 2015-04-22 |
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