KR102250876B1 - 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물 - Google Patents

티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 티오트로피움을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물은 흡입 효율을 증진시킬 수 있는 입자 형태 및 크기를 갖고, 열역학적으로 안정하며, 높은 ED(emitted dose) 및 FPF(fine particle fraction) 값을 나타낼 뿐만 아니라, 기관지 상피 모델세포를 현저한 효율로 투과함으로써, 상기 흡입용 건조분말 조성물은 천식 또는 만성폐쇄성폐질환과 같은 질환에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물{DRY POWDER COMPOSITION COMPRISING TIOTROPIUM OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명은 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물에 관한 것이다.
현대인들은 대기오염, 알레르기원, 흡연 등으로 인해 알레르기성 기관지 질환에 빈번하게 노출되고 있으며, 천식, 만성폐쇄성폐질환, 알레르기성 비염, 기침, 가래, 기관지염, 인후염, 편도염 및 후두염과 같은 호흡기 질환은 선진국에서 빈번하게 발생하는 질환 중 하나이다. 호흡기 질환은 수면을 방해하고, 생활환경에 따라 알레르기성 질환으로 심화되는 경우가 많기 때문에 증상이 나타났을 때 조기에 치료해야 한다.
호흡기 질환 중 천식 또는 만성폐쇄성폐질환의 치료를 위해 티오트로피움이 널리 사용되고 있는데, 티오트로피움은 약물의 지속성이 길고 효과적인 지속형 무스카린 길항제(long-acting muscarinic antagonist, LAMA) 중 하나이다. 티오트로피움은 수분 민감성 약물로서 이를 포함하는 제제는 가수분해에 의해 효능이 약화제는 문제가 있다. 이에, 미네랄산(mineral acid), 저급 분지형 또는 선형 알킬(C1-C4) 알콜과 같은 부형제를 첨가하여 티오트로피움을 안정화시키는 방법이 연구되고 있다.
이와 관련하여, 대한민국 등록특허 제10-1728116호는 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 흡입용 건조분말 조성물에 관한 것으로, 티오트로피움의 건조분말 조성물을 캡슐제로 제조하였을 때 캡슐내 함량이 균일하고, 활성성분의 안정성을 증가시킨 건조분말 조성물을 개시하고 있다.
대한민국 등록특허 제10-1728116호
본 발명의 목적은 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물 및 상기 흡입용 건조분말 조성물이 충진된 흡입용 캡슐제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 티오트로피움(tiotropium) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 점액용해제(mucolytic agent), 및 류신을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 흡입용 건조분말 조성물이 충진된 흡입용 캡슐제를 제공한다.
본 발명에 따른 티오트로피움을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물은 흡입 효율을 증진시킬 수 있는 입자 형태 및 크기를 갖고, 열역학적으로 안정하며, 높은 ED(emitted dose) 및 FPF(fine particle fraction) 값을 나타낼 뿐만 아니라, 기관지 상피 모델세포를 현저한 효율로 투과함으로써, 상기 흡입용 건조분말 조성물은 천식 또는 만성폐쇄성폐질환과 같은 질환에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 건조분말의 입자 형태를 주사전자현미경을 이용해서 확인한 결과 사진이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 건조분말의 열역학적 특성을 DSC 분석 방법으로 확인한 결과 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 건조분말의 결정학적 특성을 X-선 회절 분석 방법으로 확인한 결과 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 건조분말의 작용기를 퓨리에 변환 적외선 분광 분석 방법으로 확인한 결과 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에서 제조된 건조분말의 투과도를 Calu-3 세포주에서 확인한 결과 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에서 제조된 건조분말의 투과도를 처리 후, 0 내지 30분 사이에 트랜스웰 단위 면적을 기준으로 계산한 결과 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 티오트로피움(tiotropium) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 점액용해제(mucolytic agent), 및 류신을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "티오트로피움(tiotropium)"은 (1α, 2β, 4β, 7β-7-[(히드록시디-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.02,4]노난으로 알려진 화합물을 의미하며, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다. 상기 티오트로피움은 호흡기 질환, 특히 기관지 수축, 염증 및 기도 점액성 분비물을 제어하는 효과를 나타낼 수 있으며, 따라서 만성폐쇄성폐질환 또는 천식과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112019073832018-pat00001
본 발명에 따른 티오트로피움은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 시트르산, 말리산, 숙신산, 아스코르빈산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 비독성 유기 및 무기산과의 부가염, 이의 금속염(예를 들어, 나트륨염 또는 칼륨염), 암모늄염, 아민염, 아미노산염 등일 수 있다.
또한, 약학적으로 허용가능한 염 이외에도 이와 동일하거나 유사한 활성을 갖는 등가물(equibalent)을 사용할 수 있고, 사용가능한 등가물의 예로는, 용매화물, 수화물, 무수물, 거울상이성질체, 유도체, 다형제, 전구약물 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 티오트로피움은 티오트로피움 브롬화물일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "점액용해제(mucolytic agent)"는 객담을 용해하여 점조도를 저하시킴으로써 객담의 배출을 용이하게 하는 성분을 의미한다. 상기 점액용해제는 천식, 만성 기관지염, 만성폐쇄성폐질환 등과 같은 다양한 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있다. 구체적으로, 상기 점액용해제는 담즙산염일 수 있고, 상기 담즙산염은 예를 들어 소듐 글리코콜레이트(sodium glycocholate), 소듐 데옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 소듐 타우로콜레이트(sodium taurocholate) 및 소듐 글리코데옥시콜레이트(sodium glycodeoxycholate)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 점액용해제는 전체 흡입용 건조분말 조성물 100 중량부에 대하여 1 내지 40 중량부, 1 내지 35 중량부, 1 내지 30 중량부, 3 내지 40 중량부, 3 내지 35 중량부, 3 내지 30 중량부, 5 내지 40 중량부, 5 내지 35 중량부 또는 5 내지 30 중량부로 포함될 수 있다.
또한, 상기 점액용해제는 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 특정 중량비로 포함될 수 있다. 구체적으로, 상기 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 점액용해제는 1:0.1 내지 5의 중량비, 1:0.1 내지 4의 중량비, 1:0.1 내지 3의 중량비, 1:0.2 내지 5의 중량비, 1:0.2 내지 4의 중량비 또는 1:0.2 내지 3의 중량비로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 흡입용 건조분말 조성물은 상술한 바와 같은 특징을 갖는 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 점액용해제와 함께 류신을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 류신은 L-류신일 수 있다.
상기 류신은 전체 흡입용 건조분말 조성물 100 중량부에 대하여 30 내지 90 중량부, 30 내지 80 중량부, 30 내지 70 중량부, 35 내지 90 중량부, 35 내지 80 중량부, 35 내지 70 중량부, 40 내지 90 중량부, 40 내지 80 중량부 또는 40 내지 70 중량부로 포함될 수 있다. 또한, 상기 류신은 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 특정 중량비로 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 류신은 1:1 내지 10의 중량비, 1:1 내지 5의 중량비, 1:1 내지 3의 중량비, 1:1.5 내지 10의 중량비, 1:1.5 내지 5의 중량비, 1:1.5 내지 3의 중량비, 1:2 내지 10의 중량비, 1:2 내지 5의 중량비 또는 1:2 내지 3의 중량비로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 흡입용 건조분말 조성물은 통상의 기술분야에 잘 알려진 방법으로 분쇄될 수 있다. 구체적으로, 상기 분쇄는 제트밀 및 분무건조로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 방법으로 수행될 수 있고, 상기 방법은 통상의 기술자에 의해 적절히 변형되어 수행될 수 있다.
따라서, 상기 흡입용 건조분말 조성물은 평균 입자 크기가 20 ㎛ 이하, 0.1 내지 10 ㎛, 0.1 내지 8 ㎛, 0.1 내지 6 ㎛, 0.5 내지 10 ㎛, 0.5 내지 8 ㎛, 0.5 내지 6 ㎛, 1 내지 10 ㎛, 1 내지 8 ㎛ 또는 1 내지 6 ㎛일 수 있다. 상기 용어, "평균 입자 크기"는 시료의 주어진 백분율 부피 50%에 대한 입자의 크기를 의미하는 것으로, Dv(50)으로도 나타낼 수 있다. 즉, 입자의 전체 백분율 부피 중 50%의 입자는 Dv(50)의 크기보다 작고, 나머지 50%의 입자는 Dv(50)의 크기보다 큰 것을 의미한다.
본 발명에 따른 흡입용 건조분말 조성물은 활성성분인 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 정확한 투여량으로 캡슐 또는 포낭에 충진하고, 흡입 시 폐로의 전달율을 높이기 위해 부형제를 더 혼합할 수 있다. 상기 부형제는 통상의 기술분야에 알려진 부형제라면 모두 사용할 수 있으며, 통상의 기술자에 의해 적절히 변형되어 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 흡입용 건조분말 조성물이 충진된 흡입용 캡슐제를 제공한다.
상기 흡입용 건조분말 조성물은 상술한 바와 같은 특징을 가질 수 있다. 일례로, 상기 흡입용 건조분말 조성물은 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 점액용해제, 및 류신을 포함할 수 있고, 상기 점액용해제는 소듐 글리코콜레이트일 수 있다. 또한, 상기 흡입용 건조분말 조성물은 평균 입자 크기가 20 ㎛ 이하, 0.1 내지 10 ㎛, 0.1 내지 8 ㎛, 0.1 내지 6 ㎛, 0.5 내지 10 ㎛, 0.5 내지 8 ㎛, 0.5 내지 6 ㎛, 1 내지 10 ㎛, 1 내지 8 ㎛ 또는 1 내지 6 ㎛일 수 있다.
상기 흡입용 건조분말 조성물에 포함되는 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 점액용해제, 및 류신은 통상의 기술자에 의해 적절한 양으로 혼합될 수 있다.
본 발명에 따른 흡입용 캡슐제는 흡입 장치에 사용되는 젤라틴 또는 히프멜로오스와 같은 캡슐 및 카트리지, 또는 층상 알루미늄 박막과 같은 블리스터(blister) 내에 본 발명에 따른 흡입용 건조분말 조성물이 충진된 것일 수 있다.
상기 캡슐제는 호수에 따라 다양한 내부 용량을 가질 수 있고, 예를 들면, 0호 캡슐은 약 0.68 ㎖, 1호 캡슐은 약 0.47 ㎖, 2호 캡슐은 약 0.37 ㎖, 2호 캡슐은 약 0.27 ㎖, 4호 캡슐은 약 0.20 ㎖의 내부 용량을 가질 수 있다. 상기 캡슐의 크기는 통상의 기술자에 의해 적절히 선택되어 캡슐제로서 제조될 수 있다.
상기 캡슐제는 환자가 흡입 후에 캡슐 내 건조분말 제형을 흡입하였는지 여부를 육안으로 확인할 수 있다는 점에서 투명한 것일 수 있다. 또한, 투명한 캡슐은 캡슐 내의 건조분말 제형의 응집, 변색 등과 같은 안정성의 저하나 제품 불량을 육안으로 확인할 수 있다.
상기 흡입용 캡슐제는 공지된 임의의 건조분말 흡입 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 상기 건조분말 흡입 장치는 계량된 캡슐 내의 활성성분을 환자의 폐로 운반시키기 위해 캡슐을 파열시키거나, 캡슐에 구멍을 뚫거나(천공), 기타 방식으로 캡슐을 개방시키는 수단을 포함할 수 있다. 또한, 공기의 흐름을 형성시키기 위하여 공기가 들어가는 흡입구, 환자가 입을 대고 흡입을 하여 활성성분이 배출되는 배출구, 및 이물질을 걸러주는 체를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 시판중인 글락소 스미스클라인의 ROTAHALER®, 베링거잉겔하임의 HANDIHALER® 또는 플라스티아페(plastiape)의 AEROLIZER®가 있다. 상기 HANDIHALER® 및 AEROLIZER®는 흡입 장치의 캡에 캡슐이 들어가는 흠이 있으며, 버튼을 누르면 핀이 나와 캡슐에 구멍을 뚫는 방식으로 작동되고, 크기가 크지 않아 휴대가 편리한 장점이 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다, 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이들에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 청구범위에 기재된 기술적 사상과 실질적으로 동일한 구성을 갖고 동일한 작용 효과를 이루는 것은 어떠한 것이라도 본 발명의 기술적 범위에 포함된다.
실시예 1. 티오트로피움 브롬화물의 건조분말 제조-(1)
티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 분무건조 방법을 이용하여 하기와 같이 제조하였다.
구체적으로, 400 ㎎의 티오트로피움 브롬화물을 100 ㎖의 증류수에 용해시킨 뒤, 여기에 1,000 ㎎의 L-류신 및 100 ㎎의 소듐 글리코콜레이트(sodium glycocholate)를 더 첨가하였다. 이를 교반하여 티오트로피움 브롬화물, L-류신 및 소듐 글리콜레이트를 잘 녹여 수용액을 수득하였다. 수득된 수용액을 100℃의 흡기온도, 70℃의 배기온도, 1.5 ㎖/min의 분무 속도(flow rate), 0.4 ㎥/min의 기압투여속도(drying air flow rate), 및 250 ㎪의 흡인 압력(atomizing air pressure, ×100)의 조건으로 분무건조하여 티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 제조하였다. 제조된 티오트로피움 브롬화물의 건조분말은 24.0%의 수득률을 나타내었다.
실시예 2. 티오트로피움 브롬화물의 건조분말 제조-(2)
1,000 ㎎의 L-류신 대신 900 ㎎의 L-류신을 사용하고, 100 ㎎의 소듐 글리코콜레이트 대신 200 ㎎의 소듐 글리코콜레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법 및 조건으로 티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 제조하였다. 제조된 티오트로피움 브롬화물의 건조분말은 26.6%의 수득률을 나타내었다.
실시예 3. 티오트로피움 브롬화물의 건조분말 제조-(3)
1,000 ㎎의 L-류신 대신 700 ㎎의 L-류신을 사용하고, 100 ㎎의 소듐 글리코콜레이트 대신 400 ㎎의 소듐 글리코콜레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법 및 조건으로 티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 제조하였다. 제조된 티오트로피움 브롬화물의 건조분말은 21.3%의 수득률을 나타내었다.
비교예 1. 티오트로피움 브롬화물의 건조분말 제조-(1)
1,000 ㎎의 L-류신 대신 400 ㎎의 D-만니톨을 사용하고, 100 ㎎의 소듐 글리코콜레이트 대신 200 ㎎의 소듐 글리코콜레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법 및 조건으로 티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 제조하였다. 제조된 티오트로피움 브롬화물의 건조분말은 9.0%의 수득률을 나타내었다.
비교예 2. 티오트로피움 브롬화물의 건조분말 제조-(2)
1,000 ㎎의 L-류신 대신 2,000 ㎎의 D-만니톨을 사용하고, 100 ㎎의 소듐 글리코콜레이트 대신 200 ㎎의 소듐 글리코콜레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법 및 조건으로 티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 제조하였다. 제조된 티오트로피움 브롬화물의 건조분말은 14.6%의 수득률을 나타내었다.
비교예 3. 티오트로피움 브롬화물의 건조분말 제조-(3)
1,000 ㎎의 L-류신 대신 1,100 ㎎의 L-류신을 사용하고, 소듐 글리코콜레이트는 사용하지 않은 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법 및 조건으로 티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 제조하였다. 제조된 티오트로피움 브롬화물의 건조분말은 33.3%의 수득률을 나타내었다.
실험예 1. 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 입자 형태 확인
실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 입자 형태를 주사전자현미경을 이용하여 통상적인 방법으로 확인하였다. 그 결과, 관찰된 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 활성성분으로서 티오트로피움 브롬화물을 포함하고, 첨가제로서 L-류신 및 소듐 글리코콜레이트를 포함하는 실시예 1 내지 3의 건조분말은 약 2 내지 5 ㎛의 입자 크기를 가지며 표면이 거칠고 속이 비어있는 형태를 보였다.
한편, L-류신 대신 D-만니톨을 포함하는 비교예 1 및 2의 건조분말은 각각 100 내지 500 ㎛ 및 10 내지 40 ㎛의 입자 크기를 갖고, 표면이 거칠고 불규칙한 형태를 나타내었다. 또한, 소듐 글리코콜레이트를 첨가하지 않은 비교예 3의 건조분말은 5 내지 10 ㎛의 입자 크기를 가지나, 표면이 거칠고 불규칙한 형태를 나타내었다.
상기와 같은 실시예 1 내지 3의 건조분말 형태는 비교예 1 내지 3의 건조분말과 달리 흡입시에 티오트로피움 브롬화물의 흡입 효율을 증진시킬 수 있음을 알 수 있다.
실험예 2. 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 크기 분포 확인
실시예 1 내지 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 크기를 입도 분석기를 이용하여 통상적인 방법으로 확인하였다. 이때, 대조군으로서 비교예 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 사용하였다. 그 결과 특정된 결과값을 하기 표 1에 나타내었다.
비교예 3 실시예 1 실시예 2 실시예 3
Dv(10) 2.13 ㎛ 1.04 ㎛ 0.917 ㎛ 0.906 ㎛
Dv(50) 5.36 ㎛ 2.68 ㎛ 2.8 ㎛ 2.55 ㎛
Dv(90) 10.5 ㎛ 4.39 ㎛ 4.4 ㎛ 4.4 ㎛
Span 1.569 1.25 1.244 1.371
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 3의 건조분말은 비교예 3의 건조분말과 달리, Dv(50)이 기관지나 폐로 전달하기에 효율적인 크기인 2 내지 5 ㎛의 크기 분포를 나타내었다.
실험예 3. 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 열역학적 특성 확인
실시예 1 내지 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 열역학적 특성을 DSC(differential scanning calorimetry) 분석을 이용하여 통상적인 방법으로 확인하였다. 이때, 대조군으로서 티오트로피움 브롬화물, 소듐 글리코콜레이트 또는 L-류신의 단독이나, 이들을 물리적으로 혼합한 혼합물(실시예 3과 동일한 비율로 혼합), 또는 비교예 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 사용하였다. 그 결과, 관찰된 결과 그래프를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 티오트로피움 브롬화물이 단독으로 존재하는 경우에 녹는점은 약 232℃였고, L-류신이 단독으로 존재하는 경우에 녹는점은 약 320℃였다. 한편, 소듐 글리코콜레이트가 단독으로 존재하는 경우 유리전이온도는 100 내지 120℃, 결정화 온도는 210℃, 녹는점은 약 243℃를 나타냄으로써, 소듐 글리코콜레이트가 부분적으로 결정구조를 형성하고 있음을 확인하였다. 또한, 혼합물의 경우 200℃ 근처에서 소듐 글리코콜레이트의 발열에 의해 티오트로피움 브롬화물 및 류신의 녹는점이 각각 220℃ 및 273℃에서 확인되었다.
반면, 상기 실시예 1 내지 3에서 제조된 건조분말은 첨가되는 L-류신의 함량이 증가함에 따라 녹는점이 증가하였다. 즉, 상기 결과로부터 본 발명에 따른 티오트로피움 브롬화물 건조분말은 결정성을 유지하고 있음을 알 수 있었다.
실험예 4. 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 결정학적 특성 확인
실시예 1 내지 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 결정학적 특성을 X-선 회절 분석 방법을 이용하여 통상적인 방법으로 확인하였다. 이때, 대조군으로서 티오트로피움 브롬화물, 소듐 글리코콜레이트 또는 L-류신의 단독이나, 이들을 물리적으로 혼합한 혼합물(실시예 3과 동일한 비율로 혼합), 또는 비교예 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 사용하였다. 그 결과, 관찰된 결과 그래프를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 3에서 제조된 건조분말 뿐만 아니라, 대조군으로서 사용된 물질에서도 결정성을 보였다. 그러나, 실시예 1 내지 3에서 제조된 건조분말이 대조군과 상이한 결정성을 보였으며, 부분적으로 결정 구조를 형성하는 것으로 확인되었다.
즉, 상기 결과로부터 본 발명에 따른 건조분말은 티오트로피움 브롬화물, 소듐 글리코콜레이트 및 L-류신을 모두 포함하고 있으며, 상기 성분들이 각각 존재하는 경우와 달리 다른 결정형을 가진 것을 확인하였다.
실험예 5. 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 작용기 확인
실시예 1 내지 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 작용기를 퓨리에 변환 적외선 분광 분석을 이용하여 통상적인 방법으로 확인하였다. 이때, 대조군으로서 티오트로피움 브롬화물, 소듐 글리코콜레이트 또는 L-류신의 단독이나, 이들을 물리적으로 혼합한 혼합물(실시예 3과 동일한 비율로 혼합), 또는 비교예 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 사용하였다. 그 결과, 관찰된 결과 그래프를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 티오트로피움 브롬화물은 L-류신 및 소듐 글리코콜레이트와 달리 카보닐 그룹을 작용기로서 포함하고 있는 반면, L-류신 및 소듐 글리코콜레이트는 카복실산의 -OH 기(group)와 아미드 그룹의 -CONH 작용기를 동시에 가졌다. 한편, 실시예 1 내지 3의 건조 분말은 카보닐 그룹, 카복실산의 -OH 기(group) 및 아미드 그룹의 -CONH 작용기를 모두 갖는 것으로 보아, 세 가지 성분을 모두 포함하는 것을 알 수 있었다.
실험예 6. 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 흡입효율 확인
실시예 1 내지 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 흡입효율을 ACI(andersen cascade impactor)를 이용하여 통상적인 방법으로 확인하였다. 이때, 대조군으로서 비교예 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물의 건조분말을 사용하였다. 그 결과, 측정된 결과 값을 하기 표 2에 나타내었다.
ED% FPF%<4.4 ㎛ FPF%<3.3 ㎛ FPF%<1.1 ㎛ MMAD GSD
비교예 3 98.62±0.68 69.12±6.82 69.04±6.91 60.18±7.76 2.27±0.31 1.41±0.11
실시예 1 96.86±0.89 68±6.51 67.93±6.51 61.16±5.65 1.9±0.18 2.15±0.6
실시예 2 98.04±0.75 59.75±2.54 59.68±2.58 52.89±1.71 1.93±0.05 3.32±1.02
실시예 3 94.81±1.25 62.99±6.87 62.92±6.82 56.71±6.27 1.88±0.18 2.01±0.47
표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 3에서 제조된 건조분말은 모두 95% 이상의 ED(emitted dose) 값을 나타냄으로써 흡입된 후, 캡슐 내의 건조분말이 거의 모두 흡입된 것을 알 수 있었다. 한편, 실시예 1 내지 3에서 제조된 건조분말 모두 60% 이상의 FPF(fine particle fraction) 값을 나타냄으로써 흡입 효율이 우수함을 확인하였다.
또한, 실시예 1 내지 3에서 제조된 건조분말은 모두 1.8 내지 2 ㎛의 질량중앙 에어로다이나믹 직경(mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 나타내어, 일반적으로 흡입용 제형에 사용될 수 있는 크기를 나타내었다. 나아가, 공기역학적 입자 크기 분포를 나타내는 GSD(geometric standard deviation) 또한 일반적으로 흡입용 제형에 사용될 수 있는 크기를 나타내었다.
따라서, 상기 결과로부터 본 발명에 따른 티오트로피움 브롬화물 건조분말은 흡입용 제제로 사용될 수 있는 입자 크기를 가짐을 알 수 있었다.
실험예 7. 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 투과도 확인
실시예 1 내지 3에서 수득된 티오트로피움 브롬화물 건조분말의 세포 투과도를 기관지 상피 모델세포인 Calu-3 세포주를 이용하여 투과도를 확인하였다.
먼저, Calu-3 세포주는 통상적인 공기-액체 계면(air liquid interface) 배양방법으로 배양하여 준비하였다. 준비된 세포를 트랜스웰(polyester membrane, CORNING)에 분주하여 배양하였다.
한편, 실시예 1 내지 3에서 제조된 건조분말은 각각 40 ㎎의 양으로 제3호 젤라틴 캡슐에 충진하였다. 이때, 대조군으로서 비교예 3과 물리적으로 혼합한 혼합물을 각각 20 ㎎의 양으로, 티오트로피움만을 5.3 ㎎의 양으로 제3호 젤라틴 캡슐에 충진한 것을 사용하였다. 모든 캡슐은 2개씩 제조되었다.
제조된 캡슐을 건조분말 흡입기 RS01(Plastiape®)을 사용하여 상기 트랜스웰에 배양된 Calu-3 세포주에 처리하였다. 상기 Calu-3 세포주가 배양된 트랜스웰을 피부투과장치의 공여칸(donor chamber)과 수용칸(receptor chamber) 사이에 고정하였다. 이때, 수용액은 HBSS(Hank's balanced salt solution)를 사용하였고, 상기 수용액의 온도와 외부 온도를 37℃로 유지하였다. 상기 피부투과장치에서 건조분말을 처리한 뒤, 0, 5, 10, 15, 30, 60, 120 또는 240분에 수용칸에 존재하는 수용액 200 ㎕를 시료로서 수득하였다. 수득된 시료를 이동상 용액과 1:1의 부피비로 희석하여 사용하였다. 트랜스웰을 5 ㎖의 이동상에 넣은 뒤, 초음파분산기(sonicator)에서 20분 동안 반응시켜, 트랜스웰에 남은 티오트로피움 브롬화물을 완전히 용해시킨 뒤, 0.45 ㎛의 포어 사이즈를 갖는 필터로 여과하여 HPLC 분석에 사용하였다. HPLC 분석은 하기 표 3에 기재된 조건과 같이 수행하였고, 그 결과 Calu-3 세포를 투과한 트로티오피움 브롬화물의 비율을 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 3에서 제조된 건조분말은 대조군에 비해 Calu-3 세포 투과율이 높았고, 이는 건조분말 제조시에 첨가된 소듐 글리코콜레이트의 양에 비례하였다.
한편, 상기 실험 결과, 티오트로피움 브롬화물을 처리하고 0 내지 30분 사이에 트랜스웰 단위 면적을 투과한 티오트로피움 브롬화물의 유동량을 겉보기 투과도(apparent permeability, Papp)로 확인한 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6에 나타난 바와 같이, 겉보기 투과도 또한 실시예 1 내지 3에서 제조된 건조분말에서 유의적으로 높았고, 이는 건조분말 제조시에 첨가된 소듐 글리코콜레이트의 양에 비례하였다.

Claims (10)

  1. 티오트로피움(tiotropium) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 소듐 글리코콜레이트(sodium glycocholate), 및 류신을 포함하는 흡입용 건조분말 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 티오트로피움의 약학적으로 허용가능한 염은 티오트로피움 브롬화물인, 흡입용 건조분말 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 건조분말은 평균 입자 크기가 20 ㎛ 이하인, 흡입용 건조분말 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 소듐 글리코콜레이트는 1:0.1 내지 5의 중량비로 포함되는, 흡입용 건조분말 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 티오트로피움 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 류신은 1:1 내지 10의 중량비로 포함되는, 흡입용 건조분말 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 소듐 글리코콜레이트는 전체 흡입용 건조분말 조성물 100 중량부에 대하여 1 내지 40 중량부로 포함되는, 흡입용 건조분말 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 류신은 전체 흡입용 건조분말 조성물 100 중량부에 대하여 30 내지 90 중량부로 포함되는, 흡입용 건조분말 조성물.
  10. 제1항에 따른 흡입용 건조분말 조성물이 충진된 흡입용 캡슐제.
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