JP2022526495A - 胃腸疾患および障害を治療するための組成物およびその方法 - Google Patents

Abstract

本明細書に記載のものは、胃腸疾患および障害(例えば過敏性腸症候群および小腸内細菌異常増殖症)を治療する組成物および方法である。

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2019年3月18日出願の米国出願番号第62/819,986号に対する優先権を主張するものであって、その内容の全てを参照により本明細書に組み込むものである。

(本発明の分野)
本発明は、胃腸疾患および障害(例えば過敏性腸症候群および小腸内細菌異常増殖症)を治療する医薬組成物および方法に関する。

粘液バリアーは、感染症を防ぐために重要な役割を担っており、様々な種類の細菌を含む、多くの腸内病原菌から防護する。粘液は、主に様々なグリカンを含む糖タンパク質から形成されるが、特定の細菌性抗原を標的とした様々な非特異的抗菌性分子および抗体もまた含まれる。それ故、粘液は、自然免疫の主な成分であり、一般に体内の上皮表面に病原体が付着することを防ぐ。しかしながら、一部の病原体は、粘液に付着するか、または病原性遺伝子の発現を調節して、宿主の環境に順応するように進化している。

消化管内では、粘膜の健全性の変化は、一般に健康障害(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの炎症性腸疾患)と関連している。上記のような粘膜環境の変化は、ディスバイオシス、クローン病による腸内細菌叢の構成異常変化にもつながり得る。一旦異常が起こり、粘液バリアーを破って上皮にアクセスできる細菌が浸透すると、炎症が起こる。このため、腸内細菌叢およびその宿主間の恒常的な関係を良い状態に保つためには、粘液層の健全性が非常に重要である。

細菌性胃腸炎は通常、汚染食品を摂食すること、汚染水を飲むこと、または感染者と密接に接触することによって起こる。細菌性毒素は、消化管を覆う細胞を傷つけ、一般に、結腸において下痢、水様便および腹痛、または赤痢(しばしば血液および粘液を伴う重度の下痢)を引き起こす。旅行者下痢症は、以前に曝露されたことがない病原性生物を含む食品または水に、十分な免疫応答が無い対象が曝された一般的な結果である。細菌性腸管病原体には、例えば、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)、腸管凝集性大腸菌、および様々な種の赤痢菌属、サルモネラ属、カンピロバクター属、エルシニア属、エロモナス属、ならびにプレジオモナス属などが挙げられる。多くの細菌性消化器系疾患は一時的なものである一方、重度の下痢症状は危篤な脱水および一部は致命的な脱水に繋がり得る。

過敏性腸症候群(IBS)は最も一般的な消化器系障害であり、米国内の推定有病率は10%～15%である。用いる診断基準の相違(マニング基準、ローマI基準、ローマII基準、ローマIII基準)および発展途上地域のデータ不足のため、全世界のIBSの推定有病率は大きく異なるが、2012年に発表されたLovellおよびFordによるメタ解析によると、IBSの合計有病率は北欧で12.0%、南欧で15.0%、中東で7.5%、南アジアで17%、および南アメリカで21%であった。IBSは、腹痛、腹部膨満感、および下痢型過敏性腸症候群(D-IBS)、便秘型過敏性腸症候群(C-IBS)またはそれら2つが交互に起こる混合型過敏性腸症候群(M-IBS)などを示し得る腸機能の慢性変化を含む症状が特徴である。IBSの原因は完全には解明されていない。しかしながら、消化管の細菌感染はIBSの発症と関係がある。細菌(例えばサルモネラ属またはカンピロバクター属)が小腸の粘膜に侵入すると、しばしば長期的なIBS症状の発生が増加するという説がある。

しばしば抗菌剤は感染を制御するために粘液層に十分に浸透出来ないことがあるが、同時に、粘液層は重要な保護機能の働きをしている。

消化管の細菌感染に関する症状、疾患または障害(例えば細菌性胃腸炎または過敏性腸症候群)の改善型治療法が必要である。

IBSの病因をより正確に理解するために重要なステップは、急性胃腸炎がIBSの進行に繋がり得ることを認識することであった。急性胃腸炎を発症した患者のおおよそ10%が感染性腸炎後IBS(PI-IBS)に移行し、その後、IBS患者の9%以上にPI-IBSが当てはまり得ることが示されている。胃腸炎およびPI-IBSを引き起こす他の細菌性病原体のうち、カンピロバクター・ジェジュニが米国内で最も一般的である。PI-IBSを引き起こし得るカンピロバクター・ジェジュニおよびその他の病原体は全て、CdtA、CdtB、およびCdtCの3つのサブユニットから成るヘテロトリマータンパク質である、細胞致死性の膨張性毒素(Cdt)を生産する。これらのうち、CdtBが活性毒素のサブユニットであり、CdtAおよびCdtCは哺乳類細胞にCdtBが結合および侵入するのを促進するものと提唱されている。初期の研究では、カンピロバクター・ジェジュニに感染させたラットの便性状が変化し、ヒトにおけるIBSに似たその他の症状を発症する一方、CdtBが欠如したカンピロバクター・ジェジュニ変異体に感染させたラットは発症しなかった。また、CdtB毒素を直接注入したラットも小腸中の細菌量が増加した。これにより、CdtBがカンピロバクター・ジェジュニ様の病原体に感染することとPI-IBSの進行が結びつく手がかりであるという仮説がさらに支持された。要するに、食中毒が自己免疫を活性化させ、それがニューロパチーを引き起こし、それが小腸内細菌異常増殖症(SIBO)を引き起こし、それが過敏性腸症候群(IBS)に繋がる。特定の理論に限らず、リファキシミンは体内に吸収されないか、またはごくわずかしか吸収されず、それ故副作用がほとんど無いか皆無であり、繰り返し使用しても耐性がつかないため、IBSおよびSIBOに対する治療の選択肢となっている。

消化器管(GI)中、粘液は上皮を病原体から保護する成分を有するため、保護の役割であり、天然のバリアーでもある。しかしながら、一部の病原体はメカニズムを発達させ、バリアーを回避したり、または自身に有利なように粘液を利用したりさえする。例えば、カンピロバクター・ジェジュニ、サルモネラ菌、バクテロイデス・フラジリス、クロストリジウム・ディフィシル、一部の大腸菌株、およびその他多くの細菌は、粘液中で付着し、生存し、増殖し得る。さらに、その他の非病原性細菌(バクテロイデス属およびラクトバチルス属(特にラクトバチルス・ロイテリおよびラクトバチルス・ラムノースス)など)もまた粘液中で生存し、増殖し得る。

リファキシミンは、消化管を特異的に標的とする、吸収が最小限の抗生物質であり、FDA承認のIBS-D治療剤である。リファキシミンを用いた治療は非常に効果的であるが、症状が再発することが一般的である。小腸の粘液層は粘性があり、これにより粘液層中の微生物が近づきにくくなっている。特定の理論に限らず、この近づきづらさは一定の細菌類をリファキシミンの効果を阻害し得り、それにより症状の再生および再発を促進している。

還元剤のジチオスレイトール(DTT)は、粘液中のムチンサブユニットを結ぶジスルフィド結合を減少させ得る。例えばこれは、粘液の粘性を減少させるために用いられ得る。このことから、リファキシミンを粘液溶解剤と組合せて用いることにより、粘膜の細菌により近づきやすくなり、IBS症状の治療においてリファキシミンの効力が向上するという仮説が導かれる。DTTはヒトに対する使用は未だ承認されていないが、粘液溶解剤のN-アセチルシステイン(NAC)は承認済みの薬剤である。

本明細書に記載の発明の実施態様は、抗生物質(例えばリファマイシン(リファキシミンなど))および粘液溶解薬(例えばNACまたはDTT)を用いる、治療方法および組合せ生成物を含む。ここで粘液溶解剤とは、小腸の粘液を希釈させることで、微生物(例えば病原性微生物、小腸内細菌異常増殖症をもたらす微生物)に対して抗生物質を接触させやすくするものである。

ある実施態様において、本明細書に記載の発明は、治療が必要な対象の症状、疾患または障害を治療する方法を含む。一部の実施態様において、症状、疾患または障害には、消化管の細菌感染が含まれ得る。一部の実施態様において、症状、疾患、または障害は、消化器(GI)疾患または障害であり得る。一部の実施態様において、GI疾患または障害には、小腸内細菌異常増殖症(SIBO)または過敏性腸症候群(IBS)が含まれ得る。一部の実施態様において、IBSは、下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)、混合型過敏性腸症候群(IBS-M)、および便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)であり得る。ある実施態様において、本明細書に記載の発明には、対象の1以上のGI系部位における微生物の増殖を阻害し、殺生する方法が含まれ得る。ある実施態様において、本明細書に記載の発明には、GI管の細菌感染に関する症状、疾患、または障害に対して、リファマイシン(例えばリファキシミン)の効力を高める方法が含まれ得る。

本明細書に記載の方法の一部の実施態様において、上記の方法は、治療上有効量の1以上の抗生物質および粘液溶解剤を含む組成物の投与を含み得る。

本明細書に記載の方法の一部の実施態様において、上記の方法は、治療上有効量の1以上の抗生物質および粘液溶解剤の投与を含み得る。

一部の実施態様において、1以上の抗生物質には、アミノグリコシド系抗生物質(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン)、アンサマイシン系抗生物質(例えば、ゲルダナマイシン、ハービマイシン)、カルバセフェム系抗生物質(例えば、ロラカルベフ)、カルバペネム系抗生物質(例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム)、セファロスポリン(例えば、第一世代: セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン; 第二世代: セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム; 第三世代: セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン; 第四世代: セフェピム; 第五世代: セフトビプロール)、グリコペプチド系抗生物質(例えば、テイコプラニン、バンコマイシン)、マクロライド系抗生物質(例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン)、モノバクタム系抗生物質(例えば、アズトレオナム)、ペニシリン系抗生物質(例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリンシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン)、ポリペプチド系抗生物質(例えば、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB)、キノロン系抗生物質(例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン)、リファマイシン系抗生物質(例えば、リファンピシンまたはリファンピン、リファブチン、リファペンチン、リファキシミン)、スルホンアミド系抗生物質(例えば、マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム-スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール、"tmp-smx"))、およびテトラサイクリン系抗生物質(例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン)ならびにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組合せ、およびチニダゾールが挙げられ得る。

一部の実施態様において、1以上の抗生物質には、リファマイシンが含まれ得る。一部の実施態様において、リファマイシンは、リファンピシン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミンからなる群から選択され得る。一部の実施態様において、1以上の抗生物質は、リファキシミン、リファマイシン、リファンピン、ペニシリン誘導体、フルオロキノロン、マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ネオマイシン、およびメトロニダゾールからなる群から選択され得る。一部の実施態様において、1以上の抗生物質には、リファキシミンが含まれ得る。一部の実施態様において、1以上の抗生物質は、リファキシミンおよびネオマイシンを含む。

一部の実施態様において、リファマイシンは、約25mg～約1000mgの1用量中に含まれ得る。一部の実施態様において、リファマイシンはリファキシミンであり、約550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg;または約550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上;または約550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満の1用量中に含まれ得る。

一部の実施態様において、粘液溶解剤は、ジチオスレイトール(DTT)、N-アセチルシステイン(NAC)、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エルドステイン、L-メチルシステイン、およびドルナーゼアルファからなる群から選択され得る。一部の実施態様において、粘液溶解剤はDTTまたはNACであり得る。一部の実施態様において、粘液溶解剤はNACである。一部の実施態様において、粘液溶解剤が約100mg～1200mgの量で投与される。一部の実施態様において、粘液溶解剤がNACであり、それは、約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、または1200mg;または約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、または1200mg以上;または約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、または1200mg未満で投与され得る。

一部の実施態様において、1つ以上の抗生物質および粘液溶解剤は、1つの組成物として投与され得るか、本明細書に記載の方法に従って別々の組成物として投与され得る。

本明細書に記載の実施態様に従って、粘液溶解剤(例えばNAC)と1以上の抗生物質(例えばリファキシミン)の組合せは、単一の組成物または別々の形態のいずれかで投与することで、1つ以上の抗生物質の治療効果が高まり、その結果、1つ以上の抗生物質単体と比較して、用量を減らして投与し得る。さらに、抗生物質と組み合わせた粘液溶解剤は、本明細書に記載の抗生物質の溶解度が抗生物質単体と比較して増大し得る。

本明細書で引用されるあらゆる文献は、記載される全てを参照により本明細書に組み込まれる。特に断りが無い限り、本明細書で用いられる専門用語および科学的用語は、本発明の分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を持つ。Singleton et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed., Revised, J. Wiley & Sons (New York, NY 2006)、March, Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure 7th ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 2013)およびSambrook and Russel, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press (Cold Spring Harbor, NY 2012)は、本出願に用いられる多くの用語について、一般的な説明を当業者に提供する。

当業者は、本明細書に記載の方法および物質と同様または同等の多くの方法および物質を認識しており、それらは本発明の実践に用いられ得る。実際に、本発明は決して記述した方法および物質に限られていない。本発明の目的のために用いる用語は以下で定義する。

組成物
本発明の様々な実施態様は、1以上の抗生物質、および粘液溶解剤を含む組成物を提供する。

組成物中に含まれ得る抗生物質の例には、以下に限らないが、アミノグリコシド系抗生物質(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン)、アンサマイシン系抗生物質(例えば、ゲルダナマイシン、ハービマイシン)、カルバセフェム系抗生物質(例えば、ロラカルベフ)、カルバペネム系抗生物質(例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム)、セファロスポリン(例えば、第一世代: セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン; 第二世代: セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム; 第三世代: セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン; 第四世代: セフェピム; 第五世代: セフトビプロール)、グリコペプチド系抗生物質(例えば、テイコプラニン、バンコマイシン)、マクロライド系抗生物質(例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン)、モノバクタム系抗生物質(例えば、アズトレオナム)、ペニシリン系抗生物質(例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリンシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン)、ポリペプチド系抗生物質(例えば、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB)、キノロン系抗生物質(例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン)、リファマイシン系抗生物質(例えば、リファンピシンまたはリファンピン、リファブチン、リファペンチン、リファキシミン)、スルホンアミド系抗生物質(例えば、マフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム-スルファメトキサゾール(コトリモキサゾール、"tmp-smx")、およびテトラサイクリン系抗生物質(例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン)ならびにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン/ダルホプリスチンの組合せ、およびチニダゾールが挙げられる。

様々な実施態様において、1以上の抗生物質は、リファキシミン、リファマイシン、リファンピン、ペニシリン誘導体、フルオロキノロン、マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ネオマイシン、メトロニダゾールおよびその組み合わせからなる群から選択される。様々な実施態様において、ペニシリン誘導体がアンピシリンであり、フルオロキノロンがシプロフロキサシンであり、マクロライド系抗生物質がアジスロマイシンである。様々な実施態様において、1以上の抗生物質にはリファキシミンが挙げられる。様々な実施態様において、1以上の抗生物質にはリファキシミンおよびネオマイシンが挙げられる。

様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンであり、組成物は、550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgのリファキシミンを含む。一部の実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンであり、組成物は、約550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満のリファキシミンを含む。一部の実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンであり、組成物は約550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上のリファキシミンを含む。

現在承認されている下痢型IBSを治療するためのリファキシミンの用量は、550mgである。いずれの特定の理論に縛られることは望まないが、抗生物質および粘液溶解剤の組合せは、治療効果が非常に高まると考えられており、その結果、抗生物質の量を有意に減少させ得る。一部の実施態様において、NACまたはDTT等の粘液溶解剤と組合せたリファキシミンの、本明細書に記載の発明における治療上有効量は、粘液溶解剤(例えばNACまたはDTT)と組合せずに対象に提供した同用量のリファキシミンと比較して、対象における活性が高まった用量であり得る。一部の実施態様において、粘液溶解剤と組み合わせたリファキシミンの活性は、上記の組合せではない同用量のリファキシミンと比較して、約10%、25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、225%、250%、275%、300%、325%、350%、375%、400%、425%、450%、475%、または500%以上増加する。一部の実施態様において、粘液溶解剤と組み合わせたリファキシミンの活性は、上記の組合せではない同用量のリファキシミンと比較して、約10%、25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、225%、250%、275%、300%、325%、350%、375%、400%、425%、450%、475%、または500%未満増加する。一部の実施態様において、粘液溶解剤と組み合わせたリファキシミンの活性は、上記の組合せではない同用量のリファキシミンと比較して、約10%、25%、50%、75%、100%、125%、150%、175%、200%、225%、250%、275%、300%、325%、350%、375%、400%、425%、450%、475%、または500%増加する。

それ故、1つ以上の抗生物質がリファキシミンである様々な実施態様において、組成物は、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgのリファキシミンを含む。一部の実施態様において、組成物は、約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上のリファキシミンを含む。一部の実施態様において、組成物は、約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満のリファキシミンを含む。

承認されているリファキシミンの投薬量は、旅行者下痢症の治療の場合、200mgである。特定の理論に縛られることは望まないが、発明者は、粘液溶解剤と組み合わせて投与する場合、治療効果の増大を考慮すると200mg未満の投薬量でも効果が得られうると考えている。それ故、1つ以上の抗生物質がリファキシミンである様々な実施態様において、組成物は、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgのリファキシミンを含む。

様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンおよびネオマイシンである。様々な実施態様において、リファキシミンの量は、550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgであり、およびネオマイシンの量は、500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。一部の実施態様において、リファキシミンの量は約550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満であり、ネオマイシンの量は約500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満である。一部の実施態様において、リファキシミンの量は約550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上であり、ネオマイシンの量は、約500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上である。

上記に示したように、抗生物質および粘液溶解剤の組合せは、治療効果を非常に高め、その結果、抗生物質の量を有意に減少させ得る。それ故、1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである様々な実施態様において、リファキシミンの量は、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgであり、ネオマイシンの量は、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。一部の実施態様において、リファキシミンの量は、約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上であり、ネオマイシンの量は、約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上である。一部の実施態様において、リファキシミンの量は、約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満であり、ネオマイシンの量は、約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満である。

1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである様々な実施態様において、リファキシミンの量は175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgであり、ネオマイシンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。

様々な実施態様において、粘液溶解剤は、ジチオスレイトール(DTT)、N-アセチルシステイン(NAC)、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エルドステイン、L-メチルシステイン、ドルナーゼアルファおよびその組み合わせからなる群から選択される。一部の実施態様において、粘液溶解剤は、ジチオスレイトール(DTT)およびN-アセチルシステイン(NAC)からなる群から選択される。様々な実施態様において、粘液溶解剤はジチオスレイトール(DTT)である。様々な実施態様において、粘液溶解剤は、N-アセチルシステイン(NAC)である。

粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である一部の実施態様において、組成物は10～20v/v%のDTTを含む。粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である様々な実施態様において、組成物は5、10、15、20または25v/v%のDTTを含む。粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である様々な実施態様において、組成物は約5、10、15、20または25v/v%以上のDTTを含む。粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である様々な実施態様において、組成物は約5、10、15、20または25v/v%未満のDTTを含む。粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である様々な実施態様において、組成物は、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20v/v%のDTTを含む。DTTは例えば、100mMリン酸緩衝液(pH 7)中に6.5mM溶液のものを使用する。

粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である一部の実施態様において、組成物は100～1200mgのN-アセチルシステイン(NAC)を含む。粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である様々な実施態様において、組成物は1用量中に50～100mg、100～200mg、200～300mg、300～400mg、400～500mg、500～600mg、600～700mg、700～800mg、800～900mg、900～1000mg、1000～1100mg、1100～1200mg、1200～1300mg、1300～1400mg、または1400～1500mgのN-アセチルシステイン(NAC)を含む。粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である様々な実施態様において、組成物は1用量中に100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、または1200mgのN-アセチルシステイン(NAC)を含む。粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である一部の実施態様において、組成物は1用量中に約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、または1200mg以上のN-アセチルシステイン(NAC)を含む。粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である一部の実施態様において、組成物は約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、または1200mg未満のN-アセチルシステイン(NAC)を含む。

様々な実施態様において、本明細書に記載の発明は、治療上有効量の1つ以上の抗生物質および粘液溶解剤と共に医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を(単一の組成物または別々の組成物として)提供する。「医薬的に許容される賦形剤」とは、一般に安全で、非毒性の、望ましい医薬組成物を製造する上で有用な賦形剤を意味し、人間の医薬用途だけでなく獣医学的用途にも許容される賦形剤を含む。上記のような賦形剤は、固体、液体、半流動体、または、エアロゾル組成物の場合、気体であり得る。

特定の実施態様において、本明細書に記載の発明の化合物は、1以上の酸性官能基を含有し得り、それ故、医薬的に許容される塩基と医薬的に許容される塩を形成し得る。本明細書で用いる用語「医薬的に許容される塩、エステル、アミド、およびプロドラッグ」は、通常の医学的判断の範囲内において、患者の組織と過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく接触させるのに適しており、ベネフィット/リスク比が見合っており、本発明の化合物が意図した使用において効果がある、上記のような本明細書に記載の発明の化合物のカルボキシレート塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド、およびプロドラッグをいう。用語「塩」は、相対的に非毒性の、本明細書に記載の発明の化合物の無機および有機酸付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最後の単離および精製の間にin situで製造されてもよいか、または、精製した化合物の遊離塩基形態を適切な有機または無機酸と別々に反応させ、塩を単離することにより形成される。これらには、アルカリ金属およびアルカリ土類金属(例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど)を基にしたカチオン、ならびに無毒性アンモニウム、4級アンモニウム、およびアミンカチオン(以下に限らないがアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど)が挙げられ得る。

用語「医薬的に許容されるエステル」は、相対的に無毒な、本明細書に記載の発明の化合物のエステル化生成物をいう。これらのエステルは化合物の最後の単離および精製の間にin situで製造され得るか、または精製された化合物の遊離酸形態またはヒドロキシルを適切なエステル化剤と別々に反応させて製造され得る。カルボン酸は、触媒の存在下でアルコールと共に処理することでエステルに変換され得る。該用語は、生理学的条件下で溶媒和され得る低級炭化水素基(例えば、アルキルエステル、メチル、エチルおよびプロピルエステル)をさらに含むことを意図する。

本明細書で用いる、「医薬的に許容される塩またはプロドラッグ」は、通常の医学的判断の範囲内において、対象の組織と過度な毒性、刺激、アレルギー反応などを起こすことなく接触させるのに適しており、ベネフィット/リスク比が見合っており、本発明の化合物が意図した使用において効果がある、塩またはプロドラッグである。

用語「プロドラッグ」は、本開示の機能的活性化合物を得るために、インビボですばやく変換される化合物をいう。本明細書で用いるプロドラッグとは、インビボ投与されると、化合物の生物学的、医薬的または治療上活性のある形態に代謝または変換された化合物である。本開示の1つ以上の抗生物質のプロドラッグは、本開示の1以上の抗生物質の代謝安定性または輸送特徴を変化させる、副作用または毒性をカバーする、化合物の風味を向上させるか、またはその他の化合物の特徴または性質を変化させるように設計され得る。プロドラッグの適切な例には、対応する酸のメチル、エチルおよびグリセロールエステルが挙げられる。

治療方法
ある実施態様において、本明細書に記載の発明は、消化器(GI)疾患または障害を治療する方法を含む。様々な実施態様は、1以上の抗生物質および粘液溶解剤を含む組成物を投与することを特徴とする、消化器(GI)疾患または障害の治療方法を提供する。様々な実施態様は、1以上の抗生物質を投与し、粘液溶解剤を投与することを特徴とする、消化器(GI)疾患または障害の治療方法を提供する。

一部の実施態様において、GI疾患または障害は、小腸内細菌異常増殖症(SIBO)または過敏性腸症候群(IBS)からなる群から選択される。一部の実施態様において、過敏性腸症候群(IBS)は、下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)、混合型過敏性腸症候群(IBS-M)、および便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)からなる群から選択される。

ある実施態様において、本明細書に記載の発明は、対象の消化器(GI)系の1つ以上の領域の微生物の増殖の阻害または殺生方法を含む。本発明の様々な実施態様は、対象の消化器(GI)系の1以上の領域の微生物の増殖の阻害または殺生方法を提供し、その方法には、1以上の抗生物質および粘液溶解剤を含む組成物の投与が含まれる。本発明の様々な実施態様は、対象の消化器(GI)系の1以上の領域の微生物の増殖の阻害または殺生方法を提供し、その方法には、1以上の抗生物質の投与および粘液溶解剤の投与が含まれる。様々な実施態様において、対象のGI系の1つ以上の領域は、小腸である。様々な実施態様において、対象のGI系の1つ以上の領域は、食道、胃、または結腸である。

様々な実施態様において、微生物は、プロテウス属、シトロバクター属、エロモナス属、エロモナス属、メタノブレビバクター属、大腸菌属、サルモネラ菌、ラクトバチルス属、デスルフォビブリオ属、カンピロバクター属、バクテロイデス属、フソバクテリウム属、バイロフィラ属、赤痢菌属、モラクセラ属、モルガネラ属、セラチア属、エンテロバクター属、シュードモナス属、アシネトバクター属、連鎖球菌属、ベイロネラ属、プレボテラ属、パラプレボテラ属、ロチア属、エンテロバクター属、プロビデンシア属、サテレラ属、コーポコッカス属(Corpococcus)、ラクノスピラ科、ロセブリア属およびその組み合わせからなる群から選択される。

様々な実施態様において、微生物は、カンピロバクター・ジェジュニ、サルモネラ菌、バクテロイデス・フラジリス、クロストリジウム・ディフィシル、大腸菌、バクテロイデス属、ラクトバチルス属(例えば、ラクトバチルス・ロイテリおよびラクトバチルス・ラムノースス)、およびその組み合わせからなる群から選択される。

一部の実施態様において、本明細書に記載の方法には、1以上の抗生物質および粘液溶解剤を含む組成物を投与することが含まれ得る。一部の実施態様において、本明細書に記載の方法には、1以上の抗生物質および粘液溶解剤を投与することが含まれ得る。

様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質および粘液溶解剤を含む組成物が約1週間、2週間、3週間投与される。様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質および粘液溶解剤を含む組成物が約3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15日間投与される。様々な実施態様において、組成物は1日約1、2、3または4回投与される。様々な実施態様において、組成物は1日約1または2または3回投与される。

様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質および粘液溶解剤を約1週間、2週間、3週間投与した。様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質および粘液溶解剤は約3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15日間投与した。様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質および粘液溶解剤は1日約1、2、3、または4回投与した。様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質および粘液溶解剤は1日約1または2または3回投与した。

抗生物質の例は上記の通りである。

様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質は、リファキシミン、リファマイシン、リファンピン、ペニシリン誘導体、フルオロキノロン、マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ネオマイシン、メトロニダゾールおよびその組み合わせからなる群から選択される。様々な実施態様において、ペニシリン誘導体はアンピシリンであり、フルオロキノロンはシプロフロキサシンであり、マクロライド系抗生物質はアジスロマイシンである。様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質がリファキシミンである。様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである。

様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンであり、リファキシミンの量は550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。一部の実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンであり、リファキシミンの量は約550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満である。一部の実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンであり、リファキシミンの量は約550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上である。

上記に示した通り、抗生物質および粘液溶解剤の組合せは非常に治療効果を高め、その結果、抗生物質の量を有意に減少させ得る。従って、様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンであり、リファキシミンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンであり、リファキシミンの量は175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。一部の実施態様において、リファキシミンの量は約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上である。一部の実施態様において、リファキシミンの量は約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満である。

様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンおよびネオマイシンである。様々な実施態様において、リファキシミンの量は、550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgであり、ネオマイシンの量は、500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。一部の実施態様において、リファキシミンの量は約550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上であり、ネオマイシンの量は約500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上である。一部の実施態様において、リファキシミンの量は約550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満であり、ネオマイシンの量は約500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満である。

上記に示した通り、抗生物質および粘液溶解剤の組合せは、非常に治療効果を高め、その結果、抗生物質の量を有意に減少させ得る。従って、1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである様々な実施態様において、リファキシミンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgであり、ネオマイシンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。一部の実施態様において、リファキシミンの量は約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上であり、ネオマイシンの量は約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg以上である。一部の実施態様において、リファキシミンの量は約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満であり、ネオマイシンの量は約250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mg未満である。

1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである様々な実施態様において、リファキシミンの量は175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgであり、ネオマイシンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。

様々な実施態様において、粘液溶解剤は、ジチオスレイトール(DTT)、N-アセチルシステイン(NAC)、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エルドステイン、L-メチルシステイン、ドルナーゼアルファおよびその組み合わせからなる群から選択される。様々な実施態様において、粘液溶解剤はジチオスレイトール(DTT)である。様々な実施態様において、粘液溶解剤はN-アセチルシステイン(NAC)である。

粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である一部の実施態様において、DTTは、10～20v/v%のDTTを含む組成物として投与され得る。粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である様々な実施態様において、DTTは、5、10、15、20または25v/v%のDTTを含む組成物として投与され得る。粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である様々な実施態様において、DTTは、約5、10、15、20または25v/v%以上のDTTを含む組成物として投与され得る。粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である様々な実施態様において、DTTは、約5、10、15、20または25v/v%未満のDTTを含む組成物として投与され得る。粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である様々な実施態様において、DTTは、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20v/v%のDTTを含む組成物として投与され得る。

粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である一部の実施態様において、NACは、100～1200mgのN-アセチルシステイン(NAC)を含む組成物として投与され得る。粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である一部の実施態様において、NACは、1用量中に50～100mg、100～200mg、200～300mg、300～400mg、400～500mg、500～600mg、600～700mg、700～800mg、800～900mg、900～1000mg、1000～1100mg、1100～1200mg、1200～1300mg、1300～1400mg、または1400～1500mgのN-アセチルシステイン(NAC)を含む組成物として投与され得る。粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である一部の実施態様において、NACは、1用量中に100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、または1200mgのN-アセチルシステイン(NAC)を含む組成物として投与され得る。粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である一部の実施態様において、NACは、1用量中に約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、または1200mg以上のN-アセチルシステイン(NAC)を含む組成物として投与され得る。粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である一部の実施態様において、NACは、1用量中に約100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、または1200mg未満のN-アセチルシステイン(NAC)を含む組成物として投与され得る。

様々な実施態様において、粘液溶解剤の投薬は、1つの独立した剤形(例えば、1つの錠剤)で投与され得る。一部の実施態様において、粘液溶解剤の投薬は、2つ以上の独立した剤形(例えば、2、3、4、5、6またはそれ以上の錠剤)で投与され得る。

様々な実施態様において、GI疾患または障害は小腸内細菌異常増殖症(SIBO)である。

様々な実施態様において、GI疾患または障害は過敏性腸症候群(IBS)である。

様々な実施態様において、GI疾患または障害は下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)である。GI疾患または障害がIBS-Dである様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンであり、これは、本明細書に記載された通りの量で投与され得る。様々な実施態様において、リファキシミンの量は550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。特定の実施態様において、リファキシミンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。特定の実施態様において、リファキシミンの量は175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。上記に記載の通り、抗生物質および粘液溶解剤の組合せは、非常に治療効果を高め、その結果、抗生物質の量を有意に減少させ得る。それ故、1つ以上の抗生物質がリファキシミンである様々な実施態様において、リファキシミンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。1つ以上の抗生物質がリファキシミンである様々な実施態様において、リファキシミンの量は175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。

GI疾患または障害がSIBOまたはIBS-Dである一部の実施態様において、本明細書に記載の方法には、約200mgのリファキシミンおよび約600mgのNACの投与が含まれ得る。一部の実施態様において、リファキシミンおよびNACは、経口単一剤形(例えば錠剤)で投与され得て、1つの独立した剤形または2つ以上の独立した剤形(例えば、1つの錠剤または2つ以上の錠剤)で組み合わせられ得る。

様々な実施態様において、GI疾患または障害は、混合型過敏性腸症候群(IBS-M)である。

様々な実施態様において、GI疾患または障害は、便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)である。

GI疾患または障害がIBS-Cである様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンおよびネオマイシンであり、これは、本明細書に記載通りの量が投与され得る。様々な実施態様において、リファキシミンの量は550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgであり、ネオマイシンの量は500mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。上記に示した通り、抗生物質および粘液溶解剤の組合せは、非常に治療効果を高め、その結果、抗生物質の量を有意に減少させ得る。それ故、1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである様々な実施態様において、リファキシミンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgであり、ネオマイシンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである様々な実施態様において、リファキシミンの量は175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgであり、ネオマイシンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。

キット
また、本明細書に記載の発明は、キットにも関する。このキットは、GI疾患または障害(例えば、SIBO、IBS)を治療、および/または微生物の増殖を阻害または殺生する、発明に関する方法を実践するために有用である。キットは物質または成分の組み合わせであり、少なくとも１つの発明に関する組成物を含む。それ故、一部の実施態様において、該キットは上記の1以上の抗生物質および粘液溶解剤を含む組成物を含有する。一部の実施態様において、該キットには、上記の1以上の抗生物質および粘液溶解剤が含まれ得る。

発明に関するキットを構成する成分の正確な性質は、意図した目的によって異なる。例えば、一部の実施態様は、GI疾患または障害を治療するために構成される。その他の実施態様は、微生物の増殖を阻害または殺生するために構成される。ある実施態様において、このキットは、哺乳類の対象を治療するために構成される。別の実施態様において、このキットは、特にヒトの対象を治療するために構成される。さらなる実施態様において、このキットは、以下に限らないが、家畜動物、飼育動物、および実験動物などの対象を治療する、獣医学的用途のために構成される。

取扱説明書は、キット中に含まれ得る。「取扱説明書」は、一般に、所望の結果(例えば、GI疾患または障害(SIBO、IBS等)の治療、および微生物の増殖の阻害または殺生)を得るためのキットの構成要素を使用する際に、用いられる技術を説明する、具体的な表現を含む。上記キットは適宜、その他の有用な構成要素(例えば、希釈材、緩衝液、医薬的に許容される担体、シリンジ、カテーテル、アプリケーター、ピペット用具または測定道具、包帯用材料または当業者に容易に認識されるその他の有用な道具)もまた含有する。

キットを構成する物質または成分は、実験者が、その操作性および実用性を保って簡便かつ適切な任意の方法で保管できるように提供され得る。例えば、その成分は、溶解物、無水物、または凍結乾燥された形態であり得る。それらは、室温、冷蔵温度または冷凍温度で提供され得る。その成分は一般に、適切なパッケージ物質中に含まれる。本明細書で用いられるフレーズ「パッケージ物質」は、キットの内容物(例えば発明に関する組成物など)を保管するために用いられる1つ以上の物理的構造をいう。パッケージ物質は、周知の方法により構築され、好ましくは、無菌環境、汚染されていない環境を提供する。キットで用いられるパッケージ物質は、通常、GI疾患または障害(例えば、SIBO、IBS)を治療し、微生物の増殖を阻害または殺生するのに利用される。本明細書で用いる用語「パッケージ」は、個々のキットの構成要素を保持できる、適切な固形の土台または物質(例えばガラス、可塑性、紙、アルミホイルなど)をいう。それ故、例えばパッケージは、1以上の抗生物質および粘液溶解剤を含有する、適切な量の発明に関する組成物を含むために用いるプラスチックボトル、または投薬量の1以上の抗生物質および粘液溶解剤を単一の組成物または別々の組成物として含むブリスターパックであってもよい。パッケージ物質には一般に、内容物および/またはキットの目的および/またはその成分を示す外部表示がある。

様々な実施態様は、1以上の抗生物質および粘液溶解剤を含む組成物、ならびに組成物の取扱説明書を含むキットを提供する。

様々な実施態様は、1以上の抗生物質および粘液溶解剤を含むキット、および1以上の抗生物質および粘液溶解剤の取扱説明書を提供する。

抗生物質の例は上記に示した通りである。

様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質は、リファキシミン、リファマイシン、リファンピン、ペニシリン誘導体、フルオロキノロン、マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ネオマイシン、メトロニダゾールおよびその組み合わせからなる群から選択される。様々な実施態様において、ペニシリン誘導体はアンピシリンであり、フルオロキノロンはシプロフロキサシンであり、マクロライド系抗生物質はアジスロマイシンである。様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンである。様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンおよびネオマイシンである。

様々な実施態様において、1つ以上の抗生物質はリファキシミンであり、組成物は550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgのリファキシミンを含む。

上記の通り、発明者は抗生物質および粘液溶解剤の組合せは、非常に治療効果を高め、その結果、抗生物質の量を有意に減少させ得ると考えている。

従って、1つ以上の抗生物質がリファキシミンである様々な実施態様において、キットには250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgのリファキシミンを含む組成物が含まれる。1つ以上の抗生物質がリファキシミンである様々な実施態様において、リファキシミンの量は175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。

1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである様々な実施態様において、キットは550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgの組成物を含む。上記に示した通り、発明者は、抗生物質および粘液溶解剤の組合せは、非常に治療効果を高め、その結果、抗生物質の量を有意に減少させ得ると考えている。それ故、1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである様々な実施態様において、リファキシミンの量は、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgであり、ネオマイシンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである様々な実施態様において、リファキシミンの量は、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgであり、ネオマイシンの量は250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgである。リファキシミンおよびネオマイシンは、別々の組成物または単一組成物として提供され得る。

様々な実施態様において、粘液溶解剤は、ジチオスレイトール(DTT)、N-アセチルシステイン(NAC)、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エルドステイン、L-メチルシステイン、ドルナーゼアルファおよびその組み合わせからなる群から選択される。様々な実施態様において、粘液溶解剤はジチオスレイトール(DTT)である。様々な実施態様において、粘液溶解剤はN-アセチルシステイン(NAC)である。

粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である一部の実施態様において、組成物は10～20v/v%のDTTを含む。粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である様々な実施態様において、組成物は、5、10、15、20または25v/v%のDTTを含む。粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である様々な実施態様において、組成物は10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20v/v%のDTTを含む。

粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である一部の実施態様において、組成物は100～1200mgのN-アセチルシステイン(NAC)を含む。粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である様々な実施態様において、組成物は50～100mg、100～200mg、200～300mg、300～400mg、400～500mg、500～600mg、600～700mg、700～800mg、800～900mg、900～1000mg、1000～1100mg、1100～1200mg、1200～1300mg、1300～1400mg、または1400～1500mgのN-アセチルシステイン(NAC)を1用量中に含む。粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である様々な実施態様において、組成物は100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、1100、または1200mgのN-アセチルシステイン(NAC)を1用量中に含む。

投与経路
様々な実施態様において、本発明に記載の組成物および化合物は、任意の投与経路を介して送達されるように製剤化され得る。「投与経路」は、以下に限らないが、エアロゾル、経鼻、経口、経粘膜、経皮または非経口投与を含む、当業者に公知の任意の投与経路を指し得る。

「経皮」投与は、局所用クリームまたは軟膏を用いるか、または経皮パッチを用いて行われ得る。

「非経口」投与は一般に、眼窩内、点滴、動脈内、関節内、心臓内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊髄内、胸骨内、髄腔内、子宮内、静脈内、くも膜下、嚢下、皮下、経粘膜、または経粘膜注入を含む注入を伴う投与経路をいう。非経口投与する組成物は、点滴または注入用の溶液または懸濁液製剤、または凍結乾燥した粉末製剤にされ得る。

経腸投与する医薬組成物は、放出を制御する、錠剤、ゲルカプセル、糖コーティング錠剤、シロップ、懸濁液、溶液、散剤、顆粒、エマルジョン、マイクロスフェアまたはナノスフェアまたは脂質小胞またはポリマー小胞製剤にされ得る。経腸投与する組成物は、点滴または注入用の溶液または懸濁液製剤にされ得る。

局所投与する、本発明に記載の化合物を基にした組成物は、皮膚および粘膜を治療するために製剤化され得て、軟膏剤、クリーム、ミルク、軟膏、散剤、含浸パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁液の形態であり得る。また、それらは放出を制御するマイクロスフェアまたはナノスフェアまたは脂質小胞またはポリマー小胞またはポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態であり得る。これらの局所投与用組成物は、臨床での指示によって無水物の形態または水溶液形態のいずれかであり得る。

経眼投与する場合、点眼剤にされ得る。

また、本発明に記載の組成物は医薬的に許容される任意の担体を含む。本明細書で用いる「医薬的に許容される担体」は、ある組織、臓器、または体の一部から別の組織、臓器、または体の一部へ目的の化合物を運搬または送達することに関連する、医薬的に許容される物質、組成物、またはビークルをいう。例えば、担体は、液体または固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化剤、またはその組合せであり得る。担体の各成分は、製剤中の他の成分と適合するという意味において「医薬的に許容され」なければならない。また、それらが任意の組織または臓器と接触し得る使用において適切でなければならない。つまり、治療上のベネフィットを過度に上回る毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、または任意の他の合併症のリスクを引き起こしてはならない。

また、本発明に記載の組成物は、経口投与用にカプセル化、錠剤化され得るか、あるいはエマルジョンまたはシロップに調製され得る。医薬的に許容される固体または液体担体は、組成物を強化するまたは安定化させるため、あるいは組成物の製造を促進するために加えられ得る。液体担体には、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、グリセリン、食塩水、アルコールおよび水が挙げられる。固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白陶土(terra alba)、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。また、担体は、徐放性物質(例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル)を単体で、またはワックスと共に含み得る。

錠剤は、必要に応じて製粉、混合、造粒、および圧縮を含む、薬学の従来技術に従って製造し、またはハードゼラチンカプセル剤は、製粉、混合および充填の、薬学の従来技術に従って製造した。液体担体が用いられる場合、シロップ、エリキシル剤、エマルジョンまたは水溶液または非水溶性懸濁液の形態で製造される。このような液体製剤は、直接経口投与され得るか、またはソフトゼラチンカプセル剤に充填され得る。

本発明に記載の組成物は、治療上の有効量で送達され得る。正確な治療上の有効量は、投与された対象における治療の有効性の観点から、最も効果的な結果を得られる組成物の量である。この量は、以下に限らないが、治療に用いる化合物の特徴(活性、薬物動態、薬理作用、およびバイオアベイラビリティなど)、対象の生理学的条件(年齢、性別、疾患のタイプおよびステージ、一般的な健康状態、投薬量に対する反応性、および投薬方法など)、医薬的に許容される担体または製剤中の担体の性質、および投与経路など、様々な要因によって変化する。臨床分野および薬理分野の当業者は、普段の実験(例えば、化合物の投与に対する対象の応答のモニター、それに合わせた投与量の調整)を通して、治療上の有効量を決定できる。詳細についてはRemington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA)(2000)を参照のこと。

それ故、特定の実施態様において、本発明は、
1)(a)1以上の抗生物質、および
(b)粘液溶解剤を含む組成物;
2)1つ以上の抗生物質が、リファキシミン、リファマイシン、リファンピン、ペニシリン誘導体、フルオロキノロン、マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ネオマイシン、メトロニダゾールおよびその組み合わせからなる群から選択される実施態様1の組成物;
3)ペニシリン誘導体がアンピシリンであり、フルオロキノロンがシプロフロキサシンであり、およびマクロライド系抗生物質がアジスロマイシンである、実施態様2の組成物;
4)1つ以上の抗生物質がリファキシミンである、実施態様1の組成物;
5)1つ以上の抗生物質がリファキシミンであり、組成物が550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgのリファキシミンを含む、実施態様1の組成物;
6)1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである、実施態様1の組成物;
7)粘液溶解剤が、ジチオスレイトール(DTT)、N-アセチルシステイン(NAC)、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エルドステイン、L-メチルシステイン、ドルナーゼアルファおよびその組み合わせからなる群から選択される、実施態様1の組成物;
8)粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である、実施態様1の組成物;
9)粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である、実施態様1の組成物;
10)粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)であり、組成物が10～20v/v%のDTTを含む、実施態様1の組成物;
11)粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)であり、組成物が100～1200mgのN-アセチルシステイン(NAC)を含む、実施態様1の組成物;
12)(a)実施態様1の組成物の投与、または
(b)1以上の抗生物質の投与および粘液溶解剤の投与
を含む、消化器(GI)疾患または障害を治療する方法;
13)実施態様1の組成物の投与を含む、実施態様の方法;
14)(a)1つ以上の抗生物質の投与、および
(b)粘液溶解剤の投与を含む、実施態様の方法;
15)GI疾患または障害が小腸内細菌異常増殖症(SIBO)である、実施態様の方法;
16)GI疾患または障害が過敏性腸症候群(IBS)である、実施態様の方法;
17)GI疾患または障害が下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)である、実施態様の方法;
18)GI疾患または障害が混合型過敏性腸症候群(IBS-M)である、実施態様の方法;
19)GI疾患または障害が便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)である、実施態様の方法;
20)1つ以上の抗生物質が、リファキシミン、リファマイシン、リファンピン、ペニシリン誘導体、フルオロキノロン、マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ネオマイシン、メトロニダゾールおよびその組み合わせからなる群から選択される、実施態様の方法;
21)1つ以上の抗生物質がリファキシミンである、実施態様の方法;
22)1つ以上の抗生物質がリファキシミンであり、組成物が550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgのリファキシミンを含む、実施態様の方法;
23)1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである、実施態様の方法;
24)粘液溶解剤が、ジチオスレイトール(DTT)、N-アセチルシステイン(NAC)、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エルドステイン、L-メチルシステイン、ドルナーゼアルファおよびその組み合わせからなる群から選択される、実施態様の方法;
25)粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である、実施態様の方法;
26)粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である、実施態様の方法;
27)粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)であり、組成物が10～20v/v%のDTTを含む、実施態様の方法;
28)粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)であり、組成物が100～1200mgのN-アセチルシステイン(NAC)を含む、実施態様の方法;
29)対象の消化器(GI)系の1以上の領域に対して、
(a)実施態様1の組成物の投与、または
(b)1以上の抗生物質の投与および粘液溶解剤の投与
を含む、微生物の増殖の阻害または殺生方法;
30)対象のGI系の1つ以上の領域が小腸である、実施態様の方法;
31)実施態様1の組成物の投与を含む、実施態様の方法;
32)(a)1つ以上の抗生物質の投与、および
(b)粘液溶解剤に投与を含む、実施態様の方法;
33)1つ以上の抗生物質が、リファキシミン、リファマイシン、リファンピン、ペニシリン誘導体、フルオロキノロン、マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ネオマイシン、メトロニダゾールおよびその組み合わせからなる群から選択される、実施態様の方法;
34)1つ以上の抗生物質がリファキシミンである、実施態様の方法;
35)1つ以上の抗生物質がリファキシミンであり、組成物が550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgのリファキシミンを含む、実施態様の方法;
36)1つ以上の抗生物質がリファキシミンおよびネオマイシンである、実施態様の方法;
37)粘液溶解剤が、ジチオスレイトール(DTT)、N-アセチルシステイン(NAC)、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エルドステイン、L-メチルシステイン、ドルナーゼアルファおよびその組み合わせからなる群から選択される、実施態様の方法;
38)粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である、実施態様の方法;
39)粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である、実施態様の方法;
40)粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)であり、組成物が10～20v/v%のDTTを含む、実施態様の方法;
41)粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)であり、組成物が100～1200mgのN-アセチルシステイン(NAC)を含む、実施態様の方法;
42)(a)実施態様1の組成物および組成物の取扱説明書、または
(b)1以上の抗生物質および粘液溶解剤、ならびに1以上の抗生物質および粘液溶解剤の取扱説明書を含むキット
を提供する。

特定の実施態様において、本明細書に記載の発明は、消化管の細菌感染に関する症状、疾患または障害を治療する方法、または消化管の細菌感染に関する症状、疾患または障害に対するリファマイシン(例えば、リファキシミン)の効力を強化する方法(すなわち、方法1)、必要な対象に治療上有効量のリファマイシン(例えば、リファキシミン)および治療上有効量の粘液溶解剤を投与することを特徴とする、上記の方法を提供する。

例えば、本明細書に記載の発明は、次の方法1の実施態様を提供する。
1.1 リファマイシンが、リファンピシン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、およびリファキシミンから選択される、方法1。
1.2 リファマイシンがリファキシミンである、方法1。
1.3 さらに治療上有効量の第2抗生物質(例えば、ネオマイシン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、スルファメトキサゾール、トリメトプリムおよびメトロニダゾールから選択される)を投与することを特徴とする、上記のいずれかの方法。
1.4 1日1回、2回または3回の25～1000mgの経口投薬中に、リファマイシンが含まれる、上記のいずれかの方法。
1.5 550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgの経口投薬中にリファマイシンが含まれる、上記のいずれかの方法。
1.6 1日3回投与される200mgの経口投薬中のリファマイシンがリファキシミンである、上記のいずれかの方法。
1.7 治療期間が3～15日間である、上記のいずれかの方法。
1.8 治療期間が3日である、上記のいずれかの方法。
1.9 治療期間が14日である、上記のいずれかの方法。
1.10 1日2回または3回で最大15日間投与される、200mgの経口投薬中のリファマイシンがリファキシミンである、上記のいずれかの方法。
1.11 1日2回または3回で最大15日間投与される、150mgの経口投薬中のリファマイシンがリファキシミンである、上記のいずれかの方法。
1.12 1日2回または3回で最大15日間投与される、100mgの経口投薬中のリファマイシンがリファキシミンである、上記のいずれかの方法。
1.13 粘液溶解剤が、ジチオスレイトール(DTT)、N-アセチルシステイン(NAC)、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エルドステイン、L-メチルシステイン、ドルナーゼアルファ、チモシンβ₄、ナシステリン(Nacystelyn)、ヘパリン、デンブレキシン、グアイフェネシン、カルボシステイン、エルドステイン、L-メチルシステイン、高浸透圧食塩水、マンニトール粉、および吸入型表面活性物質の1以上から選択される、上記のいずれかの方法。
1.14 粘液溶解剤がムチンオリゴマーに結合するジスルフィド結合を加水分解する、上記のいずれかの方法。
1.15 粘液溶解剤が1以上のスルフヒドリル基を含む、上記のいずれかの方法。
1.16 粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)および/またはN-アセチルシステイン(NAC)である、上記のいずれかの方法。
1.17 粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である、上記のいずれかの方法。
1.18 粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である、上記のいずれかの方法。
1.19 約100～1200mgの投薬量中に粘液溶解剤が含まれる、上記のいずれかの方法。
1.20 粘液溶解剤および抗菌剤が単一組成物の形態である、上記のいずれかの方法。
1.21 リファマイシンおよび粘液溶解剤が、患者に同時に投与する、別々の組成物中に存在する、上記のいずれかの方法。
1.22 リファマイシンおよび粘液溶解剤が別々の組成物中に存在し、粘液溶解剤がリファマイシンより先に投与される、上記のいずれかの方法。
1.23 粘液溶解剤がリファマイシンより24時間前に投与される、上記の方法。
1.24 粘液溶解剤がリファマイシンより12時間前に投与される、上記の方法。
1.25 粘膜組織または粘膜内層の劣化または変化による症状、疾患または障害が細菌、ウイルスまたは真菌感染症である、上記のいずれかの方法。
1.26 粘膜組織または粘膜内層の劣化または変化による症状、疾患または障害が細菌感染症である、上記のいずれかの方法。
1.27 細菌感染症がグラム陰性菌感染症である、上記のいずれかの方法。
1.28 細菌感染症が、腸管毒素原性大腸菌(ETEC)、腸管凝集性大腸菌、赤痢菌属、サルモネラ属、カンピロバクター属、エルシニア属、ビブリオ属、アエロモナス属、クロストリディオイデス属、および/またはプレシオモナス属による感染症である、上記のいずれかの方法。
1.29 細菌感染症が大腸菌感染症である、上記のいずれかの方法。
1.30 細菌感染症がクロストリディオイデス・ディフィシル感染症である、上記のいずれかの方法。
1.31 症状、疾患または障害が過敏性腸症候群(IBS)または小腸内細菌異常増殖症(SIBO)である、上記のいずれかの方法。
1.32 症状、疾患または障害が過敏性腸症候群(IBS)(例えば、下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)、便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)、または混合型過敏性腸症候群(IBS-M))である、上記のいずれかの方法。
1.33 症状、疾患または障害が下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)である、上記のいずれかの方法。
1.34 症状、疾患または障害が下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)であり、続いて治療(例えば、治療上有効量のリファキシミンおよび治療上有効量のNACを対象に投与)し、対象が治療前のベースラインと比べて便性状の改善および排便回数の減少を示す、上記の方法。
1.35 症状、疾患または障害が下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)であり、続いて治療(例えば、治療上有効量のリファキシミンおよび治療上有効量のNACを対象に投与)し、対象が治療前のベースラインと比べて、(例えば、週間平均の視覚的アナログスケール(VAS)スコアから決定される)腹痛の重症度の軽減を示す、上記の方法。
1.36 症状、疾患または障害が下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)であり、続いて治療(例えば、治療上有効量のリファキシミンおよび治療上有効量のNACを対象に投与)し、対象が治療前のベースラインと比べて、(例えば、週間平均の視覚的アナログスケール(VAS)スコアから決定される)緊急性症状または腹部膨満感の減少を示す、上記の方法。
1.37 疾患または障害が下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)であり、続いて治療(例えば、治療上有効量のリファキシミンおよび治療上有効量のNACを対象に投与)し、対象のラクツロース水素呼気試験(LHBT)におけるH₂が治療前のベースラインと比べて減少を示す、上記の方法症状。
1.38 症状、疾患または障害が小腸内細菌異常増殖症(SIBO)である、上記のいずれかの方法。
1.39 リファマイシンおよび粘液溶解剤がそれぞれ錠剤またはカプセル剤の剤形である、上記のいずれかの方法。
1.40 リファマイシンおよび粘液溶解剤が、それぞれ腸溶性被覆材を含む錠剤またはカプセル剤の剤形である、上記のいずれかの方法。
1.41 リファマイシンおよび粘液溶解剤が単一の錠剤またはカプセル剤中に組み合わされる、上記のいずれかの方法。
1.42 リファマイシンおよび粘液溶解剤が、腸溶性被覆材を含む錠剤またはカプセル剤中に組み合わされる、上記のいずれかの方法。
1.43 リファマイシンがリファキシミンであり、粘液溶解剤がDTTである、上記の方法。
1.44 リファマイシンがリファキシミンであり、粘液溶解剤がDTTであって、リファキシミンおよびDTTが錠剤またはカプセル剤中で組み合わされる、上記の方法。
1.45 リファマイシンがリファキシミンであり、粘液溶解剤がNACである、上記の方法。
1.46 リファマイシンがリファキシミンであり、粘液溶解剤がNACであって、リファキシミンおよびNACが錠剤またはカプセル剤中で組み合わされる、上記の方法。
1.47 リファマイシンが200mgのリファキシミンであり、粘液溶解剤が600mgのNACである、1日3回、最大15日間同時に経口投与される、上記の方法。
1.48 リファマイシンおよび粘液溶解剤が下記の組合せ1のいずれかに従って組み合わされて投与される、上記の方法。

さらに本開示は、消化管の細菌感染に関する症状、疾患または障害の治療方法(例えば、下記の方法1のいずれか)において組み合わせて用いるためのリファマイシンおよび粘液溶解剤を提供する。

さらに本開示は、消化管の細菌感染に関する症状、疾患または障害を治療する方法に用いる医薬(例えば、下記の方法1のいずれかに用いる医薬)の製造において、抗菌剤および粘液溶解剤の使用を提供する。

従って、様々な実施態様において、本開示はまた、治療上有効量のリファマイシンおよび治療上有効量の粘液溶解剤を含む、組合せ医薬(すなわち、組合せ1)も提供する。例えば、本開示は、次の組み合わせを提供する。
1.1 リファマイシンが、リファンピシン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、またはリファキシミンから選択される組合せ1。
1.2 組合せにさらに有効量のネオマイシン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、またはメトロニダゾールを含む、上記のいずれかの組合せ。
1.3 リファマイシンがリファキシミンである、上記のいずれかの組み合わせ。
1.4 25～1000mgのリファマイシンを遊離形態または塩として経口単一剤形中に含む、上記のいずれかの組み合わせ。
1.5 550mg、500mg、400mg、350mg、300mg、275mg、250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、75mg、50mgまたは25mgの経口単一剤形中にリファマイシンが含まれる上記のいずれかの組み合わせ。
1.6 経口単一剤形中のリファマイシンが200mgのファキシミンである、上記のいずれかの組み合わせ。
1.7 経口単一剤形中のリファマイシンが550mgのリファキシミンである、上記のいずれかの組み合わせ。
1.8 粘液溶解剤が、ジチオスレイトール(DTT)、N-アセチルシステイン(NAC)、アセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エルドステイン、L-メチルシステイン、ドルナーゼアルファ、チモシンβ₄、ナシステリン(Nacystelyn)、ヘパリン、デンブレキシン、グアイフェネシン、カルボシステイン、エルドステイン、L-メチルシステイン、高浸透圧食塩水、マンニトール粉、および吸入型表面活性物質の1以上から選択される、上記のいずれかの組み合わせ。
1.9 粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)および/またはN-アセチルシステイン(NAC)である、上記のいずれかの組み合わせ。
1.10 粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)である、上記のいずれかの組み合わせ。
1.11 粘液溶解剤がN-アセチルシステイン(NAC)である、上記のいずれかの組み合わせ。
1.12 粘液溶解剤が約100～1200mgの投薬量中に含まれる、上記のいずれかの組み合わせ。
1.13 粘液溶解剤およびリファマイシンが単一の組成物の形態である、上記のいずれかの組み合わせ。
1.14 リファマイシンおよび粘液溶解剤が別々の組成物中に存在し、それらを患者に同時に投与する、上記のいずれかの組み合わせ。
1.15 リファマイシンおよび粘液溶解剤が別々の組成物中に存在し、粘液溶解剤がリファマイシンの前に投与される、上記のいずれかの組み合わせ。
1.16 粘液溶解剤がリファマイシンより24時間前に投与される、上記の組合せ。
1.17 粘液溶解剤がリファマイシンより12時間前に投与される、上記の組合せ。
1.18 過敏性腸症候群(IBS)または小腸内細菌異常増殖症(SIBO)の治療に用いられる、上記のいずれかの組み合わせ。
1.19 過敏性腸症候群(IBS)の治療に用いられる、上記のいずれかの組み合わせ。
1.20 下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)の治療に用いられる、上記のいずれかの組み合わせ。
1.21 便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)の治療に用いられる、上記のいずれかの組み合わせ。
1.22 混合型過敏性腸症候群(IBS-M)の治療に用いられる、上記のいずれかの組み合わせ。
1.23 小腸内細菌異常増殖症(SIBO)の治療に用いられる、上記のいずれかの組み合わせ。
1.24 リファマイシンおよび粘液溶解剤が錠剤またはカプセル剤の剤形である、上記のいずれかの組み合わせ。
1.25 リファマイシンおよび粘液溶解剤が、腸溶性被覆材を含む錠剤またはカプセル剤の剤形である、上記のいずれかの組み合わせ。
1.26 リファマイシンがリファキシミンであり、粘液溶解剤がDTTであり、リファキシミンおよびDTTが錠剤またはカプセル剤中で組み合わされる、上記のいずれかの組合せ。
1.27 リファマイシンがリファキシミンであり、粘液溶解剤がNACであり、リファキシミンおよびNACが錠剤またはカプセル剤中で組み合わされる、上記のいずれかの組合せ。
1.28 リファマイシンが200mgのリファキシミンであり、粘液溶解剤が600mgのNACであり、リファキシミンおよびNACが錠剤またはカプセル剤中で組み合わされる、上記のいずれかの組合せ。
1.29 リファマイシンおよび粘液溶解剤が取扱説明書を含むキットの形態で提供される、上記のいずれかの組合せ。
1.30 リファマイシンおよび粘液溶解剤が取扱説明書を含むキットの形態で提供され、リファマイシンはリファキシミンであり、粘液溶解剤はDTTである、上記のいずれかの組合せ。
1.31 リファマイシンおよび粘液溶解剤が取扱説明書を含むキットの形態で提供され、リファマイシンはリファキシミンであり、粘液溶解剤はNACである、上記のいずれかの組合せ。
1.32 リファマイシンおよび粘液溶解剤が取扱説明書を含むキットの形態で提供され、経口剤形中に含まれるリファマイシンが200mgのリファキシミンであり、経口剤形中に含まれる粘液溶解剤が600mgのNACである、上記のいずれかの組合せ。
1.33 下記の方法1のいずれかで用いられる、上記のいずれかの組合せ。

さらに本開示は、下記の方法1のいずれかで用いられる、下記の組合せ1に記載の医薬的な組合せを提供する。

さらに本開示は、下記の方法1のいずれかに用いる医薬の製造において、下記の組合せ1に記載の組合せ医薬を提供する。

本発明の様々な実施態様は、上記の［発明を実施するための形態］に記載されている。その説明は直接的に上記の実施態様を述べるが、当業者は本明細書に示され、記載されている特定の実施態様の修飾および/またはバリエーションを想像し得ると理解される。上記の説明の範囲内にあるそのような任意の修飾またはバリエーションもまた、本説明に含まれることが意図される。特に断りが無い限り、本発明の発明者の意図として、明細書および請求項中の言葉やフレーズは、その範囲の分野において当業者が日常的に慣習として用いる意味で使用される。

本出願を提出した時点で出願人が知る、本発明の前述の様々な実施態様の説明が示されているが、それは図示および説明のためである。本説明は徹底性を意図するものではなく、開示した正確な形態に制限するものでもない。上記の教示から多くの修飾およびバリエーションが存在し得る。上述した実施態様は、本発明の原理およびその実践的な応用を説明し、他の当業者が、本発明を特定の考慮された使用に合わせて様々な修飾を行って様々な実施態様で利用可能にする役割を果たす。それ故、本発明は、本発明で実行された開示の特定の実施態様に限定されるものではないことが意図される。

本発明の特定の実施態様が示され、説明されているが、それらは本明細書の教示に基づいて本発明およびその幅広い態様から離れることなく変更および修飾され得て、それ故、添付の請求項はそのような本発明の真髄および範囲を全て含むように、範囲内の全ての変更および修飾を含み得ることが当業者に明らかである。一般に当業者は本明細書で用いられる用語が、「未決事項」として意図されることを理解するべきである(例えば、用語「含む」は、「これに限らないが、含む」と解釈され、用語「有する」は「少なくとも、含む」と解釈されるべきである)。

本明細書で用いる用語「含む」は、実施態様に有用でありながら、有用であるか否かに関わらない未特定の要素を含む、組成物、方法、およびそのそれぞれの要素に関して用いられる。一般に当業者は、本明細書で用いられる用語が、「未決事項」として意図されることを理解するべきである(例えば、用語「含む」は「以下に限らないが、含む」、用語「有する」は「少なくとも、含む」と理解されべきである)。無制限の用語「含む」は、用語「包含する」、「含有する」、または「有する」などの用語の同義語として本発明の明細書および請求項に用いられるが、本発明またはその実施態様は、「から成る」または「から構成されている」などの別の用語を用いて説明されてもよい。

次の実施例は、特許請求された発明をより詳しく説明するものであって、本発明の範囲を制限するために提供されるものではない。特定の物質に言及する場合、それは単に説明するためであって、本発明を制限する意図はない。当業者は本発明の範囲を広げることなく、または本発明の範囲から離れることなく、同等の方法または反応物質を開発し得る。

実施例1
(1)同一患者の十二指腸吸引液サンプルをボルテックスで撹拌し、2つのサンプルに分割し:(i)一方にはリファキシミンおよびDTT(リファキシミン量: 0.01g/mL)を加え;(ii)他方にはリファキシミンのみ(リファキシミン量: 0.01g/mL)を加えた(培地: 血液寒天培地および好気性マッコンキー培地、および嫌気性血液寒天培地)。DTTを加えたサンプルはリファキシミン溶解の向上を示した。DTT無しのサンプルはリファキシミンが粘液に浸透せず、下記の表1aおよび1bの結果となった。

(2)同一患者の十二指腸吸引液サンプルをボルテックスで撹拌し、2つのサンプルに分割し:(i)一方にはリファキシミンおよびDTT(リファキシミン量: 0.1g/mL)を加え;(ii)他方にはリファキシミンのみ(リファキシミン量: 0.1g/mL)を加えた(培地: 好気性マッコンキー培地および嫌気性血液寒天培地)。DTTを加えたサンプルはリファキシミン溶解の向上を示し、下記の表1aおよび1bの結果となった。

(3)同一患者の十二指腸吸引液サンプルをボルテックスで撹拌し、2つのサンプルに分割し:(i)一方にはリファキシミンおよびDTT(リファキシミン量: 0.01g/mL)を加え;(ii)他方にはリファキシミンのみ(リファキシミン量: 0.01g/mL)を加えた(培地: 好気性マッコンキー培地および嫌気性血液寒天培地)。再びDTTはリファキシミン溶解を向上させ、DTT無しのサンプルはリファキシミンが粘液に浸透出来ず、下記の表1aおよび1bの結果となった。

(4)同一患者の十二指腸吸引液サンプルをボルテックスで撹拌し、2つのサンプルに分割し:(i)一方にはリファキシミンおよびDTT(リファキシミン量: 0.1g/mL)を加え;(ii)他方にはリファキシミンのみ(リファキシミン量: 0.1g/mL)を加えた(培地: 好気性マッコンキー培地および嫌気性血液寒天培地)。DTTはリファキシミン溶解を向上させた。DTT無しのサンプルは、リファキシミンが粘液に浸透出来ず、下記の表1aおよび1bの結果となった。

上記の結果は、DTTがリファキシミン溶解を向上させることを示す。DTTおよびリファキシミンを共に処理した吸引液サンプルは、リファキシミン単体の処理と比較して細菌のCFU(/mL)を減少させることが示された。また、DTTは、全ての実験において嫌気性菌に対するリファキシミンの効果を向上させた。グラム陰性菌に対するリファキシミン及びDTTの効果の向上は種特異的である(実験番号1および3では有効性が示されたが、実験番号2では有効性は示されなかった)。

実施例2-下痢型過敏性腸症候群を有する成人患者におけるN-アセチルシステイン(NAC)とリファキシミンの組合せの効力および安全性の評価
本研究の目標と評価項目を以下にまとめた。

本研究は、IBS-Dを患う対象の臨床症状を軽減するための、リファキシミンおよびNACを組み合わせた治療とリファキシミン単体の治療の効力を決定する、前向きな概念実証(NACの量に関して)二重盲検臨床試験である。

本研究は、以下の3つのフェーズを含む、シングルサイト・非盲検試験である。

参加フェーズ:
参加に同意するIBS-Dを患う相応しい対象を募った。説明に基づく合意の署名が提出された後、これらの対象は、活動スケジュールで示したようにベースライン試験受け、14日間の排泄日誌ならびに毎週症状に関するアンケートに回答する。

治療フェーズ:
対象は3つのの研究方法うちの1つに無作為に分けられ、
リファキシミン550mgを1日3回14日間経口投与するか、または
リファキシミン200mgとプラセボを1日3回14日間経口投与するか、または
リファキシミン200mgとN-アセチルシステイン(600mg)を1日3回14日日間経口投与する
方法で処方される。

対象は、治療中の14日間の排泄日誌への回答ならびに毎週症状に関するアンケートへの回答を行う。

追跡フェーズ:
治療完了後、対象はベースライン時と同じ試験を繰り返し受ける。次いで対象は28日間の排泄日誌への回答ならびに毎週症状に関するアンケートへの回答を行う。このフェーズの最後に、対象は試験終了訪問および活動スケジュールで示したような追加の反復試験を受ける。

本研究における試験対象者基準は以下である。
18～75才の男性または女性のうち、治療フェーズへ進むためにIBS-DのローマIII基準に合致し、以下の条件を満たす者。
・IBS関連の腹痛の平均スコアが3以上である者。腹痛スコアは、「あなたのIBS症状の腹痛に関して、直近の24時間で最も痛かったIBS関連の腹痛は0～10のスケールで言うといくつですか?'0'は全く痛みが無いことを意味します。'10'はあなたが想像し得る痛みで最も痛いものを意味します。」との毎日の質問に対する対象の回答を基にした。
・IBS関連の腹部膨満感の平均スコアが3以上である者。腹部膨満感スコアは、「あなたのIBS症状の腹部膨満感について、直近24時間のIBS関連の腹部膨満感の煩わしさは0～6のスケールで言うとどれくらいありますか?0=全くない、1=ほとんどない、2=少しある、3=ややある、4=かなりある、5=大きくある、6=非常にある」との毎日の質問に対する対象の回答を基にした。
・ブリストル便性状スケール(BSS)を用いて6(境界がほぐれてふにゃふにゃの小片便、泥状の便)または7(水様で、固形物を含まない液体状の便)の硬さの便が少なくとも週に2日出る者。便はBSSを用いて以下のようにスコアリングされる。1=硬くてコロコロの、ナッツ状の(排便困難な)便、2=ソーセージ状であるが硬い便、3=表面にひび割れのあるソーセージ上の便、4=表面がなめらかで柔らかいソーセージ状、または蛇のような便、5=はっきりとしたしわのある柔らかい固形の(容易に排便できる)便、6=境界がほぐれてふにゃふにゃの小片便、泥状の便、7=水様で、固形物を含まない液体状の便。
・過去10年間の間に大腸内視鏡検査を完了している者。
・研究の必要性を理解でき、全ての研究の進行に従う意思があり、全ての研究訪問に出席する意思がある者。
・研究に参加する上で許容される避妊方法を用いることに同意する者。
許容される避妊方法には以下の方法が含まれる。
ダブルバリアー方法(殺精子ゼリーを付けたコンドームまたは殺精子剤を付けたペッサリー)
ホルモン剤による方法(経口避妊薬、パッチまたはメドロキシプロゲステロン酢酸エステル等)
失敗率が1%未満/年であると確認されている子宮内避妊器具(IUD)による方法
禁欲またはパートナーの精管切除は、研究者の裁量で許容される避妊方法となり得る。
外科的に不妊(子宮摘出または卵管結紮など)であるか、または閉経済み(月経の休止期間が合計1年以上)となっている女性の対象は、「出産可能な潜在的能力のある女性」と見なさない。
全ての対象は、研究に関するあらゆる活動が始まる前に治験審査委員会(IRB)承認の説明に基づく合意の署名を提供する。

試験除外者基準は以下である。
・IBS症状を治療するためにリファキシミンを予め使用している者
・任意の経口抗生物質を直近2ヶ月以内に使用したもの
・(虫垂摘出または胆嚢摘出を除く)腸の手術歴がある者
・公知の骨盤底筋機能不全の者
・妊娠している者
・授乳中の母親
・研究の進行を妨げ得る、ほとんど抑制出来ない/制御不能な重大な病状である者
・腸閉塞歴のある者
・炎症性腸疾患歴またはセリアック病歴のある者
・HIV感染歴のある者
・肝硬変である者
・IBS-C/慢性特発性便秘である者
・ほとんど抑制出来ない糖尿病または甲状腺疾患である者
・肛門直腸放射線治療/外科治療を行った者
・前立腺炎歴がある者
・リファキシミン、リファマイシンまたはNACに対する公知のアレルギーまたは過敏症である者
・現在エルクサドリンまたはオピエートで治療している者
・現在ワルファリンまたはシクロスポリンで治療している者
研究中、いずれかの試験除外者基準が進行した者は、対象としての扱いを中止する。

調査および既往歴:
研究員は対象の性別、誕生日、および民族的起源を記録し、既往歴(例えば、以前の診断、疾患または手術)を収集する。既往歴アンケートによる知見をREDCapに記録し、併用薬についても調査する。

生命徴候を含む身体検査:
治験責任医師または共同研究医師による徹底的な身体検査を実施した。一般的な試験は、頭、耳、眼、鼻、喉、内分泌系、心血管、呼吸器、腹部、皮膚、神経、四肢、および筋骨格系の評価を含む。対象を試験前に少なくとも5分間膝屈曲位にした後、身長、体重、血圧、橈骨動脈脈拍、呼吸速度、および体温を含む生命徴候の測定を記録した。ベースラインで記された異常(来診1)は、既往歴に記録されているものであった。臨床的に重大なベースラインからの変化は、いずれも有害事象として記録する。

尿妊娠検査:
出産可能な潜在的能力のある女性である対象は、妊娠検査のために尿サンプルの提供が求められる。妊娠している者は試験除外者基準に相当する。

ラクツロース呼気試験:
対象は試験直前の24時間、予備期間を確保するよう求められる。対象は初めの12時間無刺激食を続け、残りの12時間は絶食する。体積750mLの使い捨てコレクションバックに息を吐くことで、ベースラインの呼気サンプルを回収する。次いで対象は水に溶解した10gのラクツロースを摂取する。その後、120分の試験の間呼気サンプルを15分毎に回収する。呼気サンプルを回収後、直ちにガスクロマトグラフィーで水素、メタン、二酸化炭素、および硫化水素レベルで分析する。

臨床症状アンケート(VAS):
ベースラインの症状のアンケートを行う。症状の重症度を、0(症状なし)～100(症状最大)のスケールの視覚的アナログスケール(VAS)を用いて記録する。これをオンライン調査およびデータベースを構築、管理するための安全なウェブベースのアプリケーションを用いてオンラインで行うか、紙媒体のいずれかで行う。

採血:
採血は熟練の研究員看護師により行われ、全血球数(CBC)、全代謝系数値(CMP)、赤血球沈降速度(ESR)の調査、および、出産可能な潜在的能力のある女性では、血清妊娠検査のために用いられる。検査分析は中央臨床検査部で行う。研究員は臨床検査部から得た基準範囲を、検査結果の臨床的意義および病変を評価するために用いる。サイトカインを調査するために追加で採血を行う。

採便(任意):
研究訪問の最後に、対象は、採便キットを渡され、次の訪問の前日に便サンプルを回収するよう求められる。対象は、サンプルを冷蔵庫に保管し、それを翌日の訪問時に研究員に渡すように指示される。便サンプルの提供は任意であり、腸内マイクロバイオームに対するリファキシミンおよびNACの組み合わせの効果の調査分析に用いられる。

排泄日誌:
対象は視覚的な参考としてブリストル便性状スケールを用いて、オンラインまたは紙媒体のいずれかで自宅で排泄日誌を付けるよう求められる。また、対象は、便の写真から特徴を捉え、便の硬さを客観的に分類するコンピュータービジョン技術を含むDieta携帯アプリを使用するよう求められる。

リファキシミンおよびNACの両方に対し、予期される副作用はない。1%以上の対象に副作用が起こるが、こらは予備臨床試験におけるリファキシミンのプラセボの場合より多くない。つまり、この副作用は「予期される」ものではない。有害事象は追跡および報告がなされる。

上記で定義した第1、第2および第3評価項目の改善が評価され、報告された。

本研究では、リファキシミンおよびNACの組合せがリファキシミン単体治療と比較して、NACがリファキシミンの活性を増加させ、IBS-Dの対象における臨床症状の軽減を示すことが期待されている。

Claims (17)

1. 必要な対象の消化器(GI)疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量のリファマイシンおよび治療上有効量の粘液溶解剤を対象に投与することを特徴とする方法。
2. リファマイシンがリファキシミンである、請求項1の方法。
3. 25～1000mgの経口投薬中にリファマイシンが含まれる、上記の請求項のいずれかの一項の方法。
4. 200mgの経口投薬中に含まれるリファマイシンがリファキシミンである、上記の請求項のいずれかの方法。
5. 粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)またはN-アセチルシステイン(NAC)である、上記の請求項のいずれかの方法。
6. 治療期間が3～15日間である、上記の請求項のいずれかの方法。
7. GI疾患または障害が過敏性腸症候群(IBS)、下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)、便秘型過敏性腸症候群(IBS-C)、混合型過敏性腸症候群(IBS-M)、または小腸内細菌異常増殖症(SIBO)である、上記の請求項のいずれかの方法。
8. GI疾患または障害が下痢型過敏性腸症候群(IBS-D)である、上記の請求項のいずれかの方法。
9. リファマイシンが200mgのリファキシミンであり、粘液溶解剤が600mgのNACである、上記の請求項のいずれかの方法。
10. 治療上有効量のリファマイシンおよび治療上有効量の粘液溶解剤を含む、医薬組成物。
11. リファマイシンがリファキシミンである、請求項10の組成物。
12. 経口単一剤形中のリファマイシンが25～1000mgの遊離体または塩形態のリファマイシンである、請求項10または11の組成物。
13. 粘液溶解剤がジチオスレイトール(DTT)またはN-アセチルシステイン(NAC)である、請求項10～12のいずれか一項の組成物。
14. リファマイシンおよび粘液溶解剤が、経口投与用の錠剤またはカプセル剤中で組み合わされる、請求項10～13のいずれか一項の組成物。
15. リファマイシンおよび粘液溶解剤が、取扱説明書付きキットの形態で提供される、請求項10～13のいずれか一項の組成物。
16. リファマイシンが200mgのリファキシミンであり、粘液溶解剤が600mgのNACである、請求項14の組成物。
17. 経口単一剤形中のリファマイシンが200mgのリファキシミンであり、経口単一剤形中の粘液溶解剤が600mgのNACである、請求項15の組成物。