TW201806604A - ９－胺甲基米諾四環素化合物及其治療尿路感染（ｕｔｉ）之使用方法 - Google Patents

９－胺甲基米諾四環素化合物及其治療尿路感染（ｕｔｉ）之使用方法 Download PDF

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Abstract

本文所揭示的發明提供一種治療尿路感染(UTI)的方法，係使用9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以口服方式或以IV用藥或其組合。

Description

9-胺甲基米諾四環素化合物及其治療尿路感染(UTI)之使用方法
本發明申請案對2016年5月2日提出之美國專利臨時申請案第62/330,436號、2016年6月15日提出之美國專利臨時申請案第62/350,332號、2016年11月1日提出之美國專利臨時申請案第62/415,988號、2016年11月16日提出之美國專利臨時申請案第62/422,852號主張優先權，其全部內容並列於本發明申請案中以為參考。
四環素抗生素的開發為由全球許多地方所收集的土壤標本的系統性篩選用以證實微生物可產生抗細菌及/或抑阻細菌組成物的直接結果。此類新穎物質的第一者係於1948年以命名氯四環素(chlortetracycline)問世。二年後，羥四環素(oxytetracycline)成為可取用。該等化合物的化學結構解明確認其有類似性，且供給分析基礎用以在1952年製造此群組之第三個成員，四環素(tetracycline)。沒有附接於環的甲基存在於之前的四環素的一個新的米諾 環素化合物家族，於1957年製備且於1967年成為公眾可取用；以及米諾環素於1972年使用。
近年來，研究努力集中在開發在改變投藥的醫療條件及途徑下有效的新穎四環素抗生素組成物。同時亦在調查可證實與原先問世之米諾四環素化合物為相等或更為有效的新穎四環素類似物。其例包括美國專利第2,980,584號、第2,990,331號、第3,062,717號、第3,165,531號、第3,454,697號、第3,557,280號、第3,674,859號、第3,957,980號、第4,018,889號、第4,024,272號、及第4,126,680號。此些專利為藥學活性四環素及四環素類似物組成物之代表性範圍。
已往，在其最初開發及問世之後，即發現四環素在對抗立克次體、多種革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌具有高藥理效果，且該等藥劑有責於性病性淋巴肉芽腫、包涵體結膜炎、及鸚鵡熱。因此，四環素係一般所知的"廣效性"抗生素。其生體外抗微生物活性、感染試驗中之療效、及藥理性質之後續確立，使四環素迅速地成為廣泛地使用在醫療目的的類群。然而，四環素對於主要及次要之病症及疾病的此種廣泛使用，直接導致即使在共生性及病原性(例如肺炎雙球菌(Pneumococci)及沙門氏桿菌(Salmonella))二者之高易感性細菌物種亦對此些抗生素產生抗性。四環素抗性微生物之出現，已導致一般減少使用四環素及四環素類似物組成物作為抗生素選項。而且，由於過度使用其他之抗細菌性藥劑，而產生多重藥劑抗性的 細菌菌株。因此，目前須要有效之抗細菌性藥劑以治療通常之細菌感染，特別是不具有或缺乏由疾病相關病原體所產生之嚴重抗性的抗細菌性藥劑。
尿路感染(UTIs)係尿路的細菌感染，且為患者予以處方抗生素的最常見狀況之一(Mazzulli,The Canadian Journal of Urology 19(s1)：42-48,2012)投藥。在其影響下尿路時，即一般所知之一般性膀胱炎(膀胱感染)。在其影響上尿路時，即一般所知之腎盂腎炎(腎臟感染)。下尿路之症狀包括排尿疼痛及頻尿或尿急(或兼有)；而腎盂腎炎之症狀在下UTI症狀之外再包括發燒及腹側疼痛。在一些病例中，即使不排尿亦存在尿道之疼痛灼熱感。
UTIs在一般族群中相當普遍，將近50%之女性(及約12%之男性)在生命期中至少罹患過1次UTI，因此UTIs為女性最常見的細菌感染症。UTIs具有高復發率，約有25%的女性在其首次罹患UTI之後6個月內第2次發作(參考Foxman,Disease-a-Month 49(2)：53-70,2003)。全美中所有社區處方之抗生素約有15%係配藥於UTIs，估計每年總額超過10億美元。每年直接或間接由於UTIs之耗費總額為16億美元。
UTIs可分為無併發症及有併發症之UTIs(cUTI)。無併發症之UTIs常診斷在具有正常功能尿路之健康的停經期前女性。cUTIs常見於在有尿路構造及功能異常而可能帶有如抗生素抗性菌株、合併性疾病、或UTIs復發的其他潛在危險因子之患者。而且，如果尿路感染涉 及上泌尿道，在患者有糖尿病、懷孕、男性、或免疫功能低下，考慮有併發症。在無併發症或有併發症之UTI之診斷上，臨床醫師須要進行病史及身體檢查且將樣品進行尿液分析。急性症狀包括頻尿、排尿疼痛或灼熱感、尿意強烈、或者有不快氣味或混濁尿液。與上泌尿道相關之更嚴重UTIs，患者出現其他之不適症狀、腹側疼痛、及發燒。
雖然無併發症之UTIs並不一定須要進行尿液培養，在有cUTI之疑慮時則須強制執行。尿液中如亞硝酸鹽及白血球酯解酶之某些生物標記之出現為UTIs之徵兆。在感染有擴大至腎臟之疑慮時，則建議進行尿液培養。在症狀未消失或在治療後2至4週後又復發之患者亦建議進行尿液培養。通常進行電腦造影(computer tomography,CT)或超音波掃描，以排除cUTIs的可校正、解剖上的起因。如果UTIs放任不加以治療或者治療不充分時，可能會導致患者發展成如復發性感染、腎臟衰竭、或敗血症之併發症(Nicolle,The Canadian Journal of Infectious Disease and Medical Microbiology 16(6)：349-360,2005)。
每年無併發症及有併發症之UTI病例約七百萬件及約九十萬件。由於UTIs會影響生活品質且妨礙日常活動，可能使患者失去工作或無法就學。
有責於幾乎所有UTIs之病原菌為泌尿道病原性大腸菌(UPEC)，其在超過75%的病例中被單離。有併發症之UTIs(cUTIs)較為多變化，且較少可預期的細菌病原學，但UPEC仍可見於大約50%之病例。有責於cUTIs之 病原菌，包括MRSA、甲氧西林抗性(methicillin-resistant)凝固酶陰性(coagulase-negative)抗性葡萄球菌(MRCoNS)、萬古黴素抗性腸球菌(VRE)、及產生廣效β-內醯胺酶(ESBLs)的細菌，對目前之抗生素治療有抗性更強之傾向(Pallett and Hand,Journal of Antimicrobial Chemotherapy 65(s3)：iii25-33,2010)。對UPEC最常見的感染途徑係進入尿道並入侵膀胱。在感染之後，UPEC移動至更深之上皮層，並在細胞內增生聚集，最終形成可抵抗身體免疫回應之生物膜。
在治療方面，IDSA建議以複方新諾明(co-trimoxazole)每日2次治療三日對停經前女性之無併發症UTIs作為第1線治療。複方新諾明的替代品包括硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)、阿莫西林(amoxicillin)-克拉維酸鉀(clavulanic acid)、頭孢黴素(cephalosporin)、弗司弗黴素(fosfomycin)、歐弗沙星(ofloxacin)、及環丙氟沙星(ciprofloxacin)使用。但遺憾地，細菌已對該等第1線及第2線之抗生素表現增加的抗性。由於E.coli抗性率目前超過20%，不再建議β-內醯胺抗生素作為第1線療法。氟喹諾酮(fluoroquinolone)具有較低抗性率，10%以下，但其等抗性率抗性已傾向昇高。
然而，對cUTIs之治療，現今仍未明確。目前，對治療cUTIs的第1線之抗生素建議，為IV療法使用氟喹諾酮、為一種碳青黴烯(carbapenem)、第三代之頭孢黴素，或哌拉西林-他唑巴坦(piperacillin-tazobactam)。在大 多數的cUTIs病例中可觀察到對於複方新諾明的抗性因此並不建議。對於極可能起因於生成ESBL之細菌所引起之敗血症患者，建議亞胺培南(imipenem)或美洛培南(meropenem)為佳。近年來，頭孢黴素及哌拉西林-他唑巴坦之療效由於抗性上升而減低，在出現抗性病原菌時剩下少數治療選項。
FDA已核准多種cUTIs之特別之抗生素：在2007年為doribax(多尼培南(doripenem))、在2014年為zerbaxa(頭孢洛札(ceftolozane)/他唑巴坦(tazobactam))、在2015年為avycaz(頭孢齊啶(ceftazidime)-阿維巴坦(avibactam))。且有多種其他上市藥物(例如左氧氟沙星(levofloxacin)、厄他培南(ertapenem)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢齊啶(ceftazidime)、亞胺培南(imipenem)/西拉司丁(cilastatin))，在其產品仿單/完整處方資訊有cUTI適應症。雖然DORIBAX對β-內醯胺酶安定，但對碳青黴烯酶不安定。該藥物亦帶有低風險的癲癇，癲癇常見於碳青黴烯家族，且增加困難梭狀芽孢桿菌(C.difficile)感染的風險。Zerbaxa亦曾有對於腎臟損傷患者之降低療效的警告，因此限制其在極嚴重之cUTI病例的使用。
許多抗生素結合蛋白質的事實進一步複雜化UTI的治療，因此嚴重地限制其在尿路中之生物可利用性及其對抗UTI的療效。例如，甘胺醯四環素(glycylcycline)為衍生自四環素之新類型抗生素。甘胺醯四環素(例如替加環素(tigecycline)及依拉凡環素(eravacycline))係特別設計 以克服四環素抗性的2個共同機制一由後天性排出泵浦及/或核糖體保護所調節的抗性。目前，甘胺醯四環素中唯有替加環素已核准在臨床使用。雖然詳細之機制仍不清楚，已觀察到隨著增加替加環素濃度顯示增加的蛋白質結合。在0.1及1.0μg/Ml之替加環素濃度，使用超過濾技術測定時之蛋白質結合分別為71%及87%，使用超離心測定時分別為73%及79%(Meagher et al.,Clinical Infectious Diseases Vol.41,Supp.5：S333-S340,2005)。此在尿路中之生物可利用性的顯著限制，進一步有無法增加用藥，部分起因於與四環素類抗生素相關的許多非期望的副作用，如噁心、嘔吐、下痢、及其他腸胃道(GI)不良事件(adverse events)(AEs)。
另一甘胺醯四環素，依拉凡環素，最近被宣稱在依拉凡環素投藥藥以IV至口服過渡療法用以治療有併發症之尿路感染(cUTI)的IGNITE 2第3期臨床試驗中，無法達成其相較於比較藥物左氧氟沙星(levofloxacin)的統計上非劣性的主要終點(primary endpoint)。雖然此方面先前已報告，來自併發腹部內感染(cIAI)之依拉凡環素靜脈內投藥(IV)的IGNITE 1第3期臨床試驗之正面數據，其符合其主要終點(primary endpoint)(Tetraphase Press Release,Sept.8,2015)。
候選藥物依拉凡環素的開發者，Tetraphase Pharmaceuticals公司，已顯示分析在以IV單獨處理的個體、或停留較長IV的個體，回應較佳於該等轉換為口服 者，而建議該失敗的臨床試驗似乎起因於利用口服調配物的不充分暴露。Tetraphase公司亦已宣布進行IV單獨的cUTI研究的計畫。個體
因此總而言之，抗性細菌複雜化UTIs治療的情況。由於抗性機制的共同表現，該等細菌亦可能對如氟喹諾酮(fluoroquinolone)、曲美普林(trimethoprim)、健大黴素(gentamicin)之非β-內醯胺抗生素具有抗性。
增加的抗性，已致使臨床醫師依賴療效較低且風險上常具有更大安全性風險之較早藥物。替代選項的受限凸顯對於cUTIs的下一代療法的需求。
而且，在目前泌尿道病原性細菌為抗生素抗性之情形下，亦無口服抗生素對於UTI為可靠有效療法。現今療法可能須要使用靜脈內(IV)藥物，其必須醫院訪視而使治療之整體成本提高，更不用說在用藥選項的相對無彈性。大多數的醫師辨識到有需求於解決此問題的口服抗生素溶液及不犧牲安全性而可能被廣泛地使用的有效口服抗生素。
揭示於本文之發明係提供如9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素(化合物1，有時稱為歐瑪達環素(omadacycline))之9-胺基甲基米諾四環素，使用於治療UTI。本發明具體例部分係基於發現如化合物1之9-胺基甲基米諾四環素，具有低或最小程度的蛋白質結合，且因此在尿路中對於治療UTI具有高的生物可利用性。特別 地，本研究評價化合物1於小鼠、大鼠、猴子、及人類之生體外血漿蛋白質結合(濃度依賴性)。結果顯示化合物1與所有測試物種的血漿蛋白質為弱結合而無主要物種差異。化合物1在濃度範圍10至10,000ng/mL，觀察到血漿蛋白質結合沒有明顯的濃度依賴性。測定之血漿中未結合蛋白質部分(fu)為下述平均值：大鼠(73.9±12.1%)猴子(78.8±7.26%)人類(78.7±9.72%)小鼠(84.7±5.31%)。
同時，最近的第1期研究，本案發明人在患者之尿液中發現高量之化合物1，顯示其在治療UTIs中可能為有效的前線療法，該UTIs包括uUTI(膀胱炎)及cUTI，以及由E.coli吸附在膀胱壁而形成抗免疫回應之生物膜所造成的UTI。化合物1於尿路中的高的生物可利用性藉由化合物1具有相對溫和或低的消化(GI)道AEs，如噁心、嘔吐及下痢，而進一步增強。
本發明具體例亦部分基於發現如化合物1之9-胺基甲基米諾四環素，可具體例提供為口服劑量形式用以治療UTI，不論是單獨或與IV劑量形式組合具體例(如期使IV用藥後之口服步驟)。相關態樣中，本發明具體例提供如化合物1之9-胺基甲基米諾四環素的用途，以IV劑量形式用以治療UTI，特別是用以治療cUTI。
本發明具體例進一步基於發現9-胺基甲基米諾四環素，如化合物1，對多種UTI相關之病原菌，包括多重藥物-抗性(MDR)病原菌包含MRSA及E.coli(例如ESBL+ E.coli)具有相對廣效性。因此9-胺基甲基米諾四環 素，如化合物1，有利於治療UTI相關抗生素抗性病原菌，包括考慮抗性之社區獲得型UTI。由於其對抗抗性病原菌之療效，9-胺基甲基米諾四環素，如化合物1，在其中已知或有疑慮藥物抗性細菌可為致病性病原菌的病例中亦可使用作為前線醫療藥劑。另一方面，9-胺基甲基米諾四環素，如化合物1，在先前已以其他抗生素治療，但具有不充分回應或已發展/呈現如GI道AEs之難以接受或不佳的AEs之患者使用作為醫療藥劑。
因此本發明之一具體例提供載有其治療需要的個體中治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥口服劑量300至600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥，而使該個體受到治療。
本發明之一具體例中，其中以口服劑量為300至450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，該方法包含每24小時一次對該個體投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥，合計4或5日。
本發明之一具體例中，該方法包含每24小時一次對該個體投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥，合計5至14日。
本發明之一具體例中，該方法包含每24小時一次對個體投藥一次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基- 丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日。
本發明之一具體例中，該方法包含每24小時一次對該個體投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥，合計5日，以及進一步包含在第一次口服劑量投藥後約12小時，對該個體投藥額外口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，該方法包含每24小時一次對該個體投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥，合計5至14日，及進一步包含在第一次口服劑量投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，該方法包含每24小時一次對該個體投藥一次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥，合計5日，以及進一步包含在第一次口服劑量投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥。
本發明之一具體例中，該方法包含每24小時一次對該個體投藥一次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥，合計5至14日，以及進一步包含在第1次口服劑量投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺 基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥。
本發明之一具體例中，該方法包含每24小時一次對該個體投藥一次口服劑量600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥，合計5日日，以及進一步包含在第1次口服劑量投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥。
本發明之一具體例中，該方法包含對該個體投藥：(1)在治療之第1日一次或多次負荷劑量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽；然後，(2)一次或多次維持劑量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，其中該維持劑量係相隔約24小時投藥。
本發明之一具體例中，該一次或多次負荷劑量為二次靜脈內(IV)劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
本發明之一具體例具體例中，該一次或多次負荷劑量為一次靜脈內(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，該一次或多次負荷劑量為一次靜脈內(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
本發明之一具體例中，該一次或多次負荷劑量為一次口服劑量約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，該一次或多次負荷劑量為二次口服劑量約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
本發明之一具體例中，該一次或多次負荷劑量為二次口服劑量約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
本發明之一具體例中，該一次或多次負荷劑量為二次口服劑量約600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
本發明之一具體例中，該一次或多次負荷劑量為一次靜脈內(IV)劑量投藥約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，及一次口服劑量約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
本發明之一具體例中，一次IV劑量為在該一次口服劑量之前投藥投藥。
本發明之一具體例中，該一次或多次維持劑量之各者包含約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，該一次或多次維持劑量之各者包含約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，該一次或多次維持劑量之各者包含約600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基] 米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，該一次或多次維持劑量之各者包含一次或多次靜脈內(IV)維持劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以及一次或多次口服維持劑量約300mg或450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，投藥該IV維持劑量係於口服維持劑量之前投藥。
本發明之一具體例中，該一次或多次維持劑量係在治療之第2日至第5日投藥。
本發明之一具體例中，該一次或多次維持劑量係在治療之第2日至第14日投藥。
本發明之另一態樣係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後四次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中IV劑量及口服四次劑量係彼此相隔約24小時投藥。
本發明之相關態樣係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥個體，然後4至13次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中IV劑量及該4至13次口服劑量彼此相隔 約24小時投藥。
本發明之相關態樣係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體相隔12小時投藥二次靜脈(IV)劑量，各約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中該2次IV劑量之第1次及4至13次口服劑量之第1次彼此相隔約24小時投藥。
本發明之相關態樣係提供有需要其治療個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥靜脈內(IV)劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，其中IV劑量及以4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥；進一步包含在IV劑量投藥後約12小時，對該個體投藥額外的口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
本發明之相關態樣係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後四次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中IV劑量及四次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
本發明之相關態樣係提供有需要其治療的 個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中IV劑量及4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
本發明之相關態樣係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體相隔12小時投藥二次靜脈(IV)劑量，各約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中二次IV劑量之第1次及4至13次口服劑量之第1次彼此相隔約24小時投藥。
本發明之相關態樣係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，其中IV劑量及4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥；進一步包含在IV劑量投藥後約12小時對該個體投藥額外的口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
本發明之另一具體例係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥五次口服劑量各約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米 諾四環素或其鹽，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在該五次口服劑量之第1次投藥後約12小時，對該個體投藥額外的口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
本發明之相關態樣係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥5至14次口服劑量各約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在該5至14次口服劑量之第1次後約12小時，對該個體投藥額外口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
本發明之再另外具體例係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥五次口服劑量各約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在五次口服劑量之第1次投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
本發明之相關態樣係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥5至14次口服劑量各約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在5至14次口服劑量之第1次投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量投藥450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基 胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
本發明之又另一態樣係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥五次口服劑量各約600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在五次口服劑量之第1次投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
本發明之一具體例中，該UTI為無併發症尿路感染(uUTI)或膀胱炎。本發明之一具體例中，該UTI為有併發症尿路感染(cUTI)或腎盂腎炎。本發明之一具體例中，該UTI為社區獲得型。本發明之一具體例中，該UTI為院內獲得型或醫療照護相關型(例如導尿管留置期間獲得)。
本發明之一具體例中，該UTI之特徵為存在選自下述所成群組的病原菌：大腸菌(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR、碳青黴烯抗性、碳青黴烯易感性)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)克雷伯氏肺炎菌(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR)、及腸球菌屬(Enterococcus)(糞腸球菌(E.faecalis)VS、糞腸球菌VNS、糞腸球菌萬古黴素抗性(VRE)、屎腸球菌(E.faecium)VS、屎腸球菌VNS、屎腸球菌萬古黴素抗性(VRE))、MSSA、MRSA、MSCoNS、MRCoNS、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)(鏈球菌B群)、產酸克 雷伯氏菌(K.Oxytoca)、陰溝腸桿菌(E.cloacae)CeftazS、陰溝腸桿菌CeftazR、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、黏質沙雷氏菌(S.marcescens)、不動桿菌屬(Acinetobacter)。病原菌包含廣效性β-內醯胺酶(ESBL)生成性大腸菌(E.coli)(例如，對多種抗生素抗性者)。
本發明之一具體例中，來自該個體之尿液培養中病原菌之效價(titer)105CFU/mL。
本發明之一具體例中，個體具有選自下述之二個或多個臨床病徵及UTI症狀：(1)伴隨發燒(例如口腔溫度高於38℃)之畏寒或寒顫或發熱；(2)腹側疼痛(腎盂腎炎)或骨盆腔疼痛(cUTI)；(3)噁心或嘔吐；(4)排尿困難、頻尿、或尿失禁；(5)身體檢查時有肋脊角壓痛；(6)尿液試樣確定有膿尿(例如以試紙分析尿液中之白血球酯解酶為陽性，或每立方毫米至少10個白血球)；以及(7)恥骨疼痛。
本發明之一具體例中，個體係經治療以顯示在治療後來自個體的尿液培養的病原菌效價至少降低10倍。
本發明之一具體例中，該個體具有來自該個體的尿液培養的治療後病原菌效價低於104CFU/mL。
本發明之一具體例中，該個體為女性。例如，該女性可為糖尿病、懷孕、帶有多發性硬化症、及/或影響尿液排出(例如腎結石、中風、及脊椎損傷)的狀況。
本發明之一具體例中，口服劑量之個者係獨立地投藥2或3個150mg錠劑。
本發明之一具體例中，IV劑量之個者係連續地投藥超過約30分鐘(例如至少30分鐘且不超過45分鐘)。
本發明之另一態樣係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥IV劑量約100至200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥個體，以治療該個體。
本發明之一具體例中，該個體不投藥口服劑量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，IV劑量為約100mg或約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，該方法包含每24小時對該個體投藥一IV劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、或14日。
本發明之一具體例中，該方法包含每24小時對該個體投藥一IV劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日。
本發明之一具體例中，該方法進一步包含在第1次IV劑量投藥後約12小時，對該個體投藥額外IV劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
本發明之一具體例中，UTI為cUTI或腎盂 腎炎。
應了解，本文中所敘述之任一具體例，包括只在實施例的部分敘述者，除非明示排除或不適於，可與任何一種或多種其他具體例組合。
第1圖所示為化合物1在小鼠、大鼠、猴子、及人類血漿中標示血漿濃度的血漿蛋白結合部分。
第2圖所示為以各種濃度之化合物1治療24小時後浮游性E.coli(ATCC 25922)的OD650。
第3圖所示為化合物1對抗E.coli生物膜24小時之活性。*表示大約MIC值(approx.MIC value)。
第4圖所示為環丙氟沙星(ciprofloxacin)對抗E.coli生物膜24小時之活性。*以最小抑菌濃度粗值表示。
第5圖所示為以化合物1作用在加入浮游細菌6、12及24小時後所生成之生物膜的效果。*表示大約MIC值。
第6圖所示為在化合物1存在下之生物膜生長。*表示大約MIC值。
第7圖所示為環丙氟沙星(ciprofloxacin)存在下之生物膜生長。*表示大約MIC值。
第8A圖(第1日)及第8B圖(第5日)所示為第1梯次登記的31名uUTI患者之血漿中三種劑量程度的化合物1(歐瑪達環素)的平均濃度-時間的趨勢。
第9圖所示為藉由治療及日之疊加的各別尿液濃度-時間的趨勢。
本發明至少部分係發現，基於特定用藥及投藥方案，9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素(化合物1)有效於治療如尿路感染(UTIs)之某些細菌感染，包括無併發症及有併發症之UTIs(cUTIs)。
因此一具體例中，本發明係提供有需要其治療的個體治療之尿路感染(UTI)(例如無併發症UTI(uUTI)或有併發症UTI(cUTI))的方法。本發明之第1具體例中，該方法包含對該個體投藥口服劑量300至600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
第2具體例中，第1具體例之口服劑量為300至450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第3具體例中，第1具體例之方法包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計4或5日。
第4具體例中，該方法包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日。
第5具體例中，該方法包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基 胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日。
第6具體例中，第1具體例之方法包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5日，以及進一步包含於第1次口服劑量投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第7具體例中，該方法包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日，以及進一步包含於第1次口服劑量投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第8具體例中，第1具體例之方法包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5日，以及進一步包含於第1次口服劑量投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第9具體例中，該方法包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日，以及進一步包含於第1次口服劑量投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾 四環素或其鹽。
第10具體例中，第1具體例之方法包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5日，以及進一步包含於第1次口服劑量投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量投藥600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第11具體例中，第1具體例之方法包含對該個體投藥：(1)在治療之第1日之一次或多次負荷劑量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽；然後(2)一次或多次維持劑量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，其中該維持相隔約24小時投藥。
第12具體例中第11具體例之一次或多次負荷劑量為二次靜脈(IV)劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
第13具體例中，第11具體例之一次或多次負荷劑量為一次靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第14具體例中，第11具體例之一次或多次負荷劑量為二次靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
第15具體例中，第11具體例之一次或多次負荷劑量為一次口服劑量約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第16具體例中，第11具體例之一次或多次負荷劑量為二次口服劑量約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
第17具體例中，第11具體例之一次或多次負荷劑量為二次口服劑量約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
第18具體例中，第11具體例之一次或多次負荷劑量為二次口服劑量約600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
第19具體例中，第11具體例之一次或多次負荷劑量為一次靜脈(IV)劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以及一次口服劑量約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
第20具體例中，第19具體例之一次IV劑量係在一次口服劑量之前投藥。
第21具體例中，第11至第20具體例中任一具體例之一次或多次維持劑量之各者包含約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第22具體例中，第11至第20具體例中任一具體例之一次或多次維持劑量之各者包含約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第23具體例中，第11至第20具體例中任一具體例之一次或多次維持1劑量之各者包含約600mg 之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第24具體例中，第11至第20具體例中任一具體例之一次或多次維持劑量包含一次或多次靜脈(IV)劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以及一次或多次口服劑量約300mg或450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第25具體例中，第24具體例之IV維持劑量係於口服維持劑量之前投藥。
第26具體例中，第11至第25具體例中任一具體例之一次或多次維持劑量在治療之第2日至第5日投藥。
第27具體例中，第11至第25具體例中任一具體例之一次或多次維持劑量在治療之第2日至第14日投藥。
相關態樣中，本發明係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法。
特別地，第28具體例中，該方法包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥個體，然後四次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中IV劑量及四次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
29具體例中，該方法包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾 四環素或其鹽投藥個體，然後4至13次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中IV劑量及4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
第30具體例中，該方法包含相隔12小時對該個體投藥二次靜脈(IV)劑量，各約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中二次IV劑量之第1次及4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
第31具體例中，該方法包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，其中IV劑量及4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥；進一步包含在該IV劑量投藥後約12小時，對該個體投藥額外口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
第32具體例中，該方法包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後四次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中IV劑量及四次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
第33具體例中，該方法包含對該個體投藥 靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥個體，然後4至13次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中IV劑量及4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
第34具體例中，該方法包含相隔12小時對該個體投藥二次靜脈(IV)劑量，各約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中二次IV劑量之第1次及4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
第35具體例中，該方法包含對個體投藥靜脈(IV)劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，其中IV劑量及4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥；進一步包含在該IV劑量投藥後約12小時，對該個體投藥額外口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥個體，以治療該個體。
第36具體例中，該方法包含對該個體投藥五次口服劑量各約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在該五次口服劑量之第1次投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基) 甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
第37具體例中，該方法包含對該個體投藥5至14次口服劑量各約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在該5至14次口服4劑量之第1次投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
第38具體例中，該方法包含對該個體投藥五次口服劑量各約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在該五次口服劑量之第1次投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量投藥450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥，以治療該個體。
第39具體例中，該方法包含對該個體投藥5至14次口服劑量各約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在該5至14次口服劑量之第1次投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
第40具體例中，該方法包含對該個體投藥5次口服劑量各約600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在該五次口服劑量之第1次投藥後約12小時對該個體投藥額外口服劑量600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲 基]米諾四環素或其鹽投藥，以治療該個體。
第41具體例中，第1至第40具體例中任一項之UTI為無併發症尿路感染(uUTI)或膀胱炎。
第42具體例中，第1至第40具體例中任一項之UTI為有併發症尿路感染(cUTI)或腎盂腎炎。
第43具體例中，第1至第42具體例中任一項之UTI為社區獲得型。
第44具體例中，第1至第42具體例中任一項之UTI為院內獲得型或醫療照護相關型(例如導尿管留置期間獲得)。
第45具體例中，第1至第44具體例中任一項之UTI之特徵為存在選自下述所成群組之病原菌：大腸菌(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR、碳青黴烯抗性、碳青黴烯易感性)、腐生葡萄球菌、克雷伯氏肺炎菌(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR)、及腸球菌屬(糞腸球菌VS、糞腸球菌VNS、糞腸球菌萬古黴素抗性(VRE)、屎腸球菌VS、屎腸球菌VNS、屎腸球菌萬古黴素抗性(VRE))、MSSA、MRSA、MSCoNS、MRCoNS、無乳鏈球菌(鏈球菌B群)、產酸克雷伯氏菌、陰溝腸桿菌CeftazS、陰溝腸桿菌CeftazR、檸檬酸桿菌、黏質沙雷氏菌、及不動桿菌。視需要地，9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽對病原菌之MIC90(90%抑制之最小濃度)為16μg/mL或以下、8μg/mL或以下、4μg/mL或以下、或2μg/mL或以下。例如，病原菌可能為多重藥物抗性(MDR)病原菌，包括MRSA及大 腸菌(如ESBL+大腸菌)。如使用於本文，"多重藥物抗性(MDR)"包含對2種或更多種類抗生素之抗性，例如一般使用之口服抗生素，包含FQ抗性、磺胺劑抗性、曲美普林(trimethoprim)抗性、四環素抗性、頭孢黴素抗性、青黴素抗性等、或其組合。抗性可能特定於一化學類或一類中之特定者；及/或以單獨或以各種組合出現在特別之單離物。
第46具體例中，第45具體例之病原菌包含廣效性β-內醯胺酶(ESBL)生成性E.coli(例如對多種抗生素具抗性者)。
第47具體例中，第45或第46具體例之病原菌，在來自該個體之尿液培養中具有效價105CFU/mL。
第48具體例中，第1至第47具體例中任一項之個體具有選自下述之二種獲更多種臨床病徵及UTI症狀：(1)伴隨發燒(例如口腔溫度高於38℃)之畏寒或寒顫或發熱；(2)腹側疼痛(腎盂腎炎)或骨盆腔疼痛(cUTI)；(3)噁心或嘔吐；(4)排尿困難、頻尿、或尿失禁；(5)身體檢查時有肋脊角壓痛；(6)尿液試樣確定為膿尿(例如以試紙分析尿液中之白血球酯解酶為陽性，或每立方毫米至少10個白血球)；以及(7)恥骨疼痛。
第49具體例中，第1至第48具體例中任一項之個體經治療顯示在來自該個體的尿液培養的病原菌之效價治療後至少降低10倍。
第50具體例中，第1至第49具體例中任一項之個體在來自該各體的尿液培養具有治療後個體病原菌 之效價低於104CFU/mL。
第51具體例中，第1至第50具體例中任一項之個體為女性。
第52具體例中，第51具體例中之女性，為糖尿病、懷孕、帶有多發性硬化症、及/或具有影響尿液排出之狀況(例如腎結石、中風、及脊椎損傷)。
第53具體例中，第1至第52具體例中任一項之口服劑量之各者係獨立地投藥2或3的150mg錠劑。
第54具體例中，第1至第53具體例中任一項之IV劑量之各者，係連續地投藥歷時約30分鐘(例如至少30分鐘且不超過45分鐘)。
本發明之其他樣態係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥IV劑量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
特別地，第55具體例中，本發明係提供有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含對該個體投藥IV劑量約100至200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
第56具體例中，第55具體例之個體，不投藥口服劑量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第57具體例中，第55或第56具體例之IV劑量，為約100mg或約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基) 甲基]米諾四環素或其鹽。
第58具體例中，依據第55至第57具體例中任一項之方法，包含每24小時1次對該個體投藥一次IV劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14日。
第59具體例中，第55至第57具體例中任一項之方法，包含每24小時1次對該個體投藥一次IV劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日。
第60具體例中，第58或第59具體例之方法，進一步包含在第1次IV劑量後約12小時，對該個體投藥額外IV劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
第61具體例中，第55至第60具體例中任一項之方法中，UTI為cUTI或腎盂腎炎。
如使用於本文，用語"個體"可包括可能受細菌感染的動物(例如非人類之哺乳動物)。個體之例，包括如農業動物(例如牛、豬、馬、羊、兔、綿羊等)，實驗動物(小鼠、大鼠等)，寵物動物(例如狗、貓、貂等)，及靈長類動物(例如人類及非人類靈長類如猴子、大猩猩、黑猩猩等)。
上述本發明之任何具體例中，個體可為人類、非人類之靈長類、非人類之哺乳動物。
用語"進行治療"或"治療"係指改善、根除、或減少一種或多種失調症狀，例如治療細菌感染。一具體例中，失調用語包含根除與欲治療之感染相關的細菌。
用語"預防"意指防止或減少細菌感染之風險。
用語"抗性"或"抗性的"係指如美國臨床與實驗室標準研究所(Clinical and Laboratories Standards Institute,CLSI)及/或美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)所定義的抗生素/有機體標準。
一具體例中，感染可能對其他如青黴素或四環素為抗性的。
用語"有效量"包含治療細菌感染(例如UTI)所須之四環素化合物之量。例如，有效量敘述足以達到殺滅細菌及/或抑制細菌生長的期望治療效果的有效程度。較佳地，當根除病原菌(例如細菌)時細菌感染受到治療。當至少一種感染症狀減少、減輕、或消失時，細菌感染亦受到治療。
用語"可評價臨床成功"係指臨床試驗對象：(1)並未符合任何可評價臨床失敗的標準；(2)並未因任何其他理由接受潛在有效之非研究抗生素；(3)盲評價指示在治癒之評價測試中感染已完全解除因此無須抗生素。
"可評價之臨床失敗"係指臨床試驗對象符合任何以下標準之任一者：盲試驗評價者中斷研究藥物且顯示感染回應不適當因此須要不同的抗生素；盲試驗評價 者由於經分析為可能或大概與藥物相關之不良事件而中斷研究藥物；經外科移除主要之感染部位；或者個體在靜脈或口服治療結束後並未加以評價。
"臨床成功率"係指可評價之臨床成功數除以臨床試驗中的族群總數。
"微生物學可評價之臨床成功率"係指符合可評價臨床成功的定義並在基線時有感染病原菌者。
一具體例中，四環素化合物之有效量，例如9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素，在以口服投藥時自約150至約600mg，約150至約450mg，自約150至約300mg，自約300至約600mg，自約300至約450mg，自約450至約600mg、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg。
一具體例中，口服劑量可為約300至600mg，約300至450mg，約350至550mg，約400至500mg，或約450mg。
本發明之一具體例中，各口服劑量係以多重150mg劑量投藥(例如，150mg、2×150mg、3×150mg、或4×150mg)。例如，300mg劑量可由二次150mg錠劑/丸劑/囊劑/凝膠劑等所組成。
另一具體例中，有效量之四環素化合物，例如9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素，在以靜脈(IV)投藥時係自約50至約200mg，自約50至約150mg，自約50至約100mg，自約100mg至約200mg，自約100mg至 約150mg，自約150mg至約200mg、約100mg、或約200mg。
無論是IV配方或口服配方，化合物均可以鹽(例如甲苯磺酸鹽或鹽酸鹽)或以游離鹼投藥。
當然可以了解本文中提供之數值及範圍，例如個體族群之年齡、劑量、及血液濃度、涵括於該等數值及範圍所有數值及範圍、包含該等範圍所敘述之上限及/或下限，均意圖含括在本發明之範圍中。又，該等數值及範圍之所有數值亦可為該範圍之上限或下限。
另一具體例中，四環素化合物(例如化合物1)可以每日1次或2次，以靜脈或口服投藥。一具體例中，在每日投藥2次時具有相同劑量。
一具體例中，9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素具有微生物可評價臨床成功率高於約60%。一具體例中，在意圖進行治療(intent to treat，ITT)之患者族群或者臨床可評價(clinically evaluable，CE)之患者族群，本發明之化合物具有臨床成功率係高於約60%、65%、70%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、93.7%、94%、95%、96%、97%、97.5%、98%、99%或以上。在2015年FDA cUTI指南中，係以微生物學ITT為療效的主要分析族群。
如使用於本文，"意圖進行治療(或ITT)"之族群係指所有經納入的臨床試驗個體。一具體例中，ITT群進一步限定於至少接受一劑量之研究藥物(例如化合物 1)的所有經納入的臨床試驗個體。"臨床可評價(或CE)"族群係指具有如同相關臨床步驟所定義的合格感染之所有ITT個體，例如，具有UTI者。"臨床成功"係指在設定的期間(例如10至17日)之研究藥物的最後劑量後，由臨床研究者評價，可持續改善或完全解除在ITT群或CE群中的基線症狀。
一實例中，個體經靜脈治療後接著進入口服。一具體例中，個體直接為口服劑量而無任何之前的IV劑量。
一具體例中，本發明提供治療受感染(例如UTI)個體的方法，包含對該個體投藥有效量之化合物1或其鹽，其中該個體起始約1日靜脈治療，接著約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、或13日口服治療，以治療該個體。一具體例中，第1日之IV治療由較高負荷劑量(例如2×劑量、或2×100mg劑量)所組成。一具體例中，總治療期間約4、5、6、或7日。一具體例中，IV負荷劑量之1次(例如第2次之IV負荷劑量)或二次，以300mg或450mg口服劑量取代。
另一具體例中，本發明提供治療受感染(例如UTI)個體的方法，包含對該個體投藥有效量之化合物1或其鹽，其中該個體起始以靜脈治療以提高化合物1血液濃度，接著以口服治療減少化合物1血液濃度，以治療該個體。一具體例中，起始提高化合物1血液濃度，係藉由較高(例如2×)負荷劑量達成。
本發明之醫藥組成物
本發明亦屬於醫藥組成物，其係包含醫療上有效量之四環素化合物(如9-胺基甲基四環素之化合物、如9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素)或其鹽等，以及視需要地，醫藥上容許之載體。
又一具體例中，本發明屬於醫藥組成物，包含約100至約700mg(例如約300、450、或600mg)之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽及醫藥上容許之載體。又一具體例中，醫藥上容許之載體係容許以口服投藥。另一其他具體例中，四環素化合物為游離鹼或甲苯磺酸鹽。
又一其他具體例中，該組成物包含約110至約490mg、約120至約480mg、約130至約470mg、約140至約460mg、約150至約450mg、約160至約440mg、約170至約430mg、約180至約420mg、約190mg至約410mg、約200mg至約400mg、約210mg至約390mg、約220mg至約380mg、約230mg至約370mg、約240mg至約360mg、約250mg至約350mg、約260mg至約340mg、約270mg至約330mg、約280mg至約320mg、約290mg至約310mg、或約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素。視需要地，醫藥上容許之載體須適於口服投藥。
另一具體例中，本發明亦屬於醫藥組成物，包含約50至約250mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽(例如鹽酸鹽)及適於靜脈投藥的醫 藥上容許之載體。
再其他具體例中，該組成物包含約100至約300mg、約125至約275mg、約150至約250mg、約100至約200mg、約100mg、或約200之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素。
語言"醫藥上容許之載體"包括可與例如9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素之本發明四環素化合物共同投藥，且可使四環素化合物進行其所欲達到之功能之例如治療或預防細菌感染之物質。適當之醫藥上容許之載體包括但不限於水、鹽溶液、醇類、植物油、聚乙二醇、明膠、乳糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石、矽酸、黏性石蠟、香料油、脂肪酸單甘油酯及二甘油酯、石油醚之脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。醫藥製劑可為經無菌化且根據期望亦可再與助劑混合，例如滑潤劑、保存劑、安定劑、濕潤劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑、香味劑及/或香氣物質等，其等係不與本發明之活性化合物有不良反應。
本發明之四環素化合物(例如化合物1)之性質為鹼性，可與多種無機酸或有機酸形成範圍廣泛之鹽。可使用以製作本發明的性質為鹼性之米諾四環素化合物的醫藥上容許之酸加成鹽之酸為形成無毒性之酸加成鹽者，亦即含醫藥上容許之陰離子之鹽，舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸 檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[即1,1'-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]之鹽。雖然此類鹽在投藥如哺乳動物之個體時必須為醫藥上可容許者，通常本發明之米諾四環素化合物最好起始由反應混合物進行應單離呈醫藥上不容許之鹽，再單純地藉由鹼試劑處理轉換後者以回復為游離鹼化合物以及後續地轉換後者之游離鹼化合物為醫藥上容許之酸加成鹽。本發明之鹼化合物之酸加成鹽，可藉由將鹼化合物在水性溶劑介質中或在如甲醇或乙醇的適當之有機溶劑中，以實質等量之所選擇的無機或有機酸處理，即可容易地製作。再經過小心地蒸發溶劑，即可容易地獲得期望的固體鹽。較佳地，本發明之四環素化合物，以甲苯磺酸鹽(例如對甲苯磺酸鹽)之鹽或游離鹼口服投藥、或以鹽酸鹽之鹽靜脈投藥。
因此本發明之四環素化合物(例如化合物1)及醫藥上容許之鹽，可以經由口服、非經腸或局部之經路投藥。通常，此等化合物最期望以有效用量，視所治療之個體的體重及狀況以及所選擇投藥之特別經路投藥。亦可依照所治療之個體的物種及其對上述藥劑的各別之反應、以及所選擇之醫藥配方的型態、及進行該類投藥的時期及區間而變化。
本發明之醫藥組成物，可單獨投藥或與其他在例如哺乳動物之個體中用於治療四環素回應狀態之已知組成物組合投藥。哺乳動物包括寵物(例如貓、狗、貂等)、農業動物(牛、羊、豬、馬、羊等)、實驗動物(大鼠、小鼠、猴子等)、及靈長類動物(黑猩猩、人類、大猩猩)。語言"組合"以之組成物係意圖包括同時投藥本發明組成物及已知組成物、先投藥本發明組成物然後再投藥已知組成物、以及先投藥已知組成物然後再投藥本發明組成物。本技術範疇中用於治療四環素回應狀態之任何已知醫藥組成物均可使用於本發明之方法。
本發明之化合物可藉由前述任何經路單獨投藥或與醫藥上容許之載體或稀釋劑組合投藥，且該投藥可以單劑量或多劑量進行。例如，本發明之新穎治療藥劑可廣泛以多種不同用藥方式有利地投藥，亦即其等可組合各種醫藥上容許之惰性載體以形式為錠劑、膠囊劑、口含錠、喉錠、硬糖劑、粉劑、噴霧劑、霜劑、油膏、塞劑、凍膠、凝膠、糊劑、乳液、軟膏、水性懸浮液、可注射溶液、酏劑、糖漿劑等。此類載體包括固體稀釋劑或填充劑、無菌水性介質及各種無毒性之有機溶劑等。而且，口服醫藥組成物可適合地經甜化及/或經矯味化。通常，本發明之醫療有效量四環素化合物，係在範圍約5.0重量%至約70重量%之濃度位準存在於該用藥形式。
對於口服投藥，含有各種賦形劑，例如微晶纖維素、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣及甘油之錠劑， 可連同各種崩解劑，例如澱粉(以及較佳為玉米、馬鈴薯或樹薯澱粉)、褐藻酸及複合矽酸鹽，同時與造粒黏結劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠及阿拉伯膠。又，在成錠的目的潤滑劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石通常非常有用。相似類型的固體組成物亦可應用作為明膠膠囊之填充劑；此方面之較佳材料亦包括乳糖或牛乳糖類及高分子量聚乙二醇。
水性懸浮液及/或酏劑對於口服投藥為所期望時，活性成分可組合各種甜味劑或矯味劑、著色料或染料，而且若期望時，乳化劑及/或懸浮劑，同時與稀釋劑如水、乙醇、乙二醇、甘油及其各種相關組合。
對於非經腸投藥(包括腹膜內、皮下、靜脈內、皮內或肌肉內注射劑)時，可應用本發明醫藥化合物任意的於芝麻油或花生油或水性乙二醇的溶液。必要時水性溶液應適當地經緩衝(較佳為pH高於8)以及該液體稀釋劑預先經等張。
此類水性溶液適用於靜脈注射目的。油性溶液適用於動脈、肌肉及皮下注射目的。在無菌條件下製作所有此類溶液係容易地以本技術範疇中一般熟知之標準醫藥技術達成。對於非經腸應用，合適製劑的實例包括溶液，較佳地為油性或水性溶液，以及懸浮液、乳液、或包括塞劑之植入劑。醫療化合物可配方為無菌形式為多劑量形式或單一劑量形式，例如分散於通常注射上可使用之流體載體，如無菌生理鹽水或5%鹽水之葡萄糖溶液中。
對於經腸應用，特別適合為具有滑石及/或碳水化合物載體黏結劑等之錠劑、糖衣錠或膠囊劑，載體較佳為乳糖及/或玉米澱粉及/或馬鈴薯澱粉。糖漿劑、酏劑等亦可使用經甜化之媒劑。持續釋出之組成物可經配方為包括其等中活性成分經不同之可分解包衣，例如微膠囊、多層之包衣等，予以保護者。
除了治療個體，本發明之治療方法亦具有大量的獸醫應用，例如用於治療家畜，如牛、綿羊、山羊、乳牛、豬等；家禽，例如雞、鴨、鵝、火雞等；馬；及寵物如狗及貓等。再者，本發明之化合物亦可使用於治療非動物之個體，舉例如植物。
對抗UTI病原菌之療效
發生於尿管留置患者或來自具有多成抗性細菌的社區尿路感染(UTI)對於醫師呈現治療挑戰。雖然最常見於醫院情況為此類多重抗性細菌，特別是產生ESBL且具有其他抗性機制之Enterobacteriaceae(腸道菌屬)變成增加常見於社區中。於任何情況中，治療UTI的可信賴之第1線抗生素選項有限。此外，包括MRSA及Enterococcus(腸球菌屬)之具有增加抗性的革蘭氏陽性有機體亦為治療考量。最常見的泌尿道病原菌為E.coli(大腸菌)。對產生ESBL的臨床分離菌之抗性率，亦使一些常見抗生素的使用為較少可信賴，並可能導致有機體進展至非常嚴重散布至腎臟、血流、及其他器官。例如，抗性率在重要之頭孢黴素(cephalosporin)方面範圍由頭孢齊啶(ceftazidime)為50% 至頭孢曲松(ceftriaxone)為95%，在左氧氟沙星(levofloxacin)及其他之喹諾酮(quinolone)為76.5%，在多西環素(doxycycline)為46%。
呈現於本文的數據顯示，化合物1對抗最常見的UTI病原菌為具有廣效活性之有效抗生素。例如，對於化合物1之MIC90，對抗ESBL產生之E.coli為<4μg/mL，相較於頭孢曲松為>8μg/mL，左氧氟沙星(levofloxacin)為>4μg/mL。在一個人類第1期臨床試驗中，單一口服劑量之化合物1結果為尿液之估算濃度歷時24小時平均介於7.6及11.2μg/mL；在包括腎臟之組織中之化合物1濃度約4倍高於血漿。在靜脈投藥(IV)後及穩定狀態後的濃度期望為更高。如此可使化合物1在尿液中達到有效治療ESBL產生之E.coli或其他關鍵性病原菌的濃度，因此在現今大多數目前可使用之IV及口服抗生素受到抗性影響而降低可信賴性之下提供對於UTI之可信賴第1線治療。
a)齧齒類藥物動力學
動物及人類之藥物動力學研究均顯示化合物1可良好地分布至組織。如表1所示，在小鼠之研究中顯示化合物1在組織中達到高於血漿的濃度。在肺臟及大腿肌肉中亦達到相似之濃度。
在大鼠中，基於14C-化合物1靜脈劑量，接近30%的劑量(5mg/kg)排至尿液，而在最初之24小時排出25%。其餘之劑量排至糞便中。在IV劑量後，在投藥5分鐘後腎臟中放射性活性之濃度(腎皮層：12,700ng/g；腎髓質：11,500ng/g；腎盂：11,300ng/g)，超過血液濃度(1,570ng/mL)，且在劑量後24小時為(血液：57.6ng/mL；腎臟腎皮層：318ng/g；腎臟腎髓質：167ng/g；腎臟腎盂：161ng/g)。又，在口服劑量後，腎臟中之Cmax(腎皮層：721ng/g；腎髓質：722ng/g；腎盂：1580ng/g)，超過血液之Cmax(125ng/mL)，AUCinf亦同樣地(血液：3030ng‧h/mL；腎臟腎皮層：11,000ng‧h/g；腎臟腎髓質：10,900ng‧h/g；腎臟腎盂：10,500ng‧h/g)。在腎臟濃度相對於血液中比率，相較於口服化合物1以IV化合物1較高，顯示血漿與腎臟/尿液濃度之間有關聯，相較於口服劑量，IV劑量更高也更快地達到Cmax。
b)人類藥物動力學
經14C標識之化合物1以單一口服劑量300mg投藥致健康人類個體。血漿Cmax(563ng/mL)及AUCinf(9418ng‧hr/mL)與前述口服劑量研究一致。尿液中化合物1之濃度如表2所示且顯示在用藥期間尿液濃度均超過在血漿濃度。在尿液中之AUC0-24為186.1μg‧hr/mL。
如果人類尿液濃度反映Cmax及血漿濃度如大鼠所示，IV劑量(在單一IV劑量後之Cmax約為1800ng/mL)及目前劑量方案(負荷劑量)化合物1係期望結果為較高尿液濃度，特別是用藥區間的第一方案中。化合物1的穩定狀態AUC(IV及口服)及Cmax(口服投藥)約為單一IV或口服劑量之1.5×，其似乎反映療程中在尿液及腎臟濃度二者。一般相信導致對UTI之療效的原因係時間>MIC，因此以單一口服劑量，歷時整個用藥區間，化合物1之尿液濃度而超過4μg/mL而係數約為2×。因而，後續在穩定之狀態下之多劑量，化合物1之尿液濃度將接近3-4倍高於4μg/mL之濃度。此外，亦有證據顯示在次低於抑制濃度及在以最大量暴露後藥劑漸散的延長期間，化合物1可顯現抗致病性因子效果。因此，化合物1可基於抑制必須因子合成之能力，干擾生物膜之形成及附著、運動、及細胞毒素產生。
c)微生物
化合物1之生體外活性如表3所示。先前研究顯示，在培養基中化合物1之生體外活性在pH 6.0時多 少會減低。然而，近來研究確定相對於標準培養基化合物1在尿液中對抗泌尿道病原菌大腸菌及腐生葡萄球菌的活性為安定的。推測化合物1在膀胱之尿液中的療效的藥物動力學驅動者為時間>MIC。時間因子期望在用藥區間的50%之範圍。因此，基於人類尿液濃度，推測MICs4μg/mL可代表易感性單離物，以及於單一劑量ADME研究中，如果穩定狀態時尿液濃度較高於所顯示者，其可能更高。
由2010年對4171株，包括具有ESBL+及喹啉酮抗性之表現形的單離物的E.coli分離菌株之監測試驗之數據，顯示>97%之分離菌株具有MIC值<4μg/mL(下述之表3)。該活性程度對依據經驗之UTI治療特別重要，係由於E.Coli顯然為此適應症中最常見的病原菌以及口服治療對患者為重要的是使患者可盡快地由急診室或醫院出院而在家中治療。
在自2006至2008年之2008年CDC NHSN研究中，總結醫院ICUs中導尿管相關UTI相關的主要病原菌。一如預料，E.coli為主病原菌以及革蘭氏陽性細菌 包含感染的重要比例。數種重要標竿的抗生素之抗性率顯著涵蓋多種關鍵性之病原菌且目前情況似乎更差。表4中總結該報告中所見之情況。
表5所示為化合物1對UTI之關鍵性有機體的生體外比較活性，出自Sentry在2010年之監測研究。數種藥劑，包括氟喹諾酮(fluoroquinolone)(左氧氟沙星(levofloxacin))、較先前之四環素(多西環素(doxycycline))及胺基醣苷類(健大黴素(gentamycin))，對ESBL腸道菌(Enterobacteriaceae)有高的抗性比例。
上述數據顯示化合物1之生體外活性，可充分涵蓋關鍵性之UTI病原菌，特別在人類可達成之強力的尿液及腎臟濃度(依據初步、單口服劑量人類研究)。齧齒類藥物動力學數據，對於期望在人類之排尿及腎臟濃度提供更多的支持及細節。
有額外的因子可有利地影響化合物1在UTI治療之療效。由於化合物1抑制蛋白質合成，有機體產生致病因子之能力可能被破解，包括產生生物膜、吸附在生物膜、及泌尿道攀升的能力。化合物1即使在次生長抑制 濃度已顯示抑制細胞毒素產生，表示化合物1在其影響細菌增殖之外，具有引起及持續抑制蛋白質合成的能力。期望在腎臟組織中達到高的組織濃度，以有助於治療或預防包括菌血症的攀升組織感染。
因此，化合物1之生體外活性及其在泌尿道中之藥物動力學強力地證實化合物1作為第1線IV至口服或完全口服之經驗單一療法治療選項，有效於治療UTI。
本發明之實施例 實施例1 第1b期研究以評價9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素(化合物1)在患有膀胱炎女性成人的安全性及藥物動力學(PK)
化合物1為胺甲基環素類抗生素的第1個成員，其係四環素類的半合成衍生物。化合物1具有生體外活性對抗與膀胱炎相關的最常見細菌性病原菌，且已顯示具有顯著部分的投藥劑量由腎臟排出。
化合物1具有生體外活性對抗關鍵性之尿路感染(UTI)病原菌，包括對多種抗生素具有抗性之廣效性β-內醯胺酶生產性(ESBL)E.coli。出不單口服劑量研究，顯示在人類可達到強力的尿液及腎臟的化合物1濃度。本研究係經設計以顯示，將化合物1之4種多劑量方案治療無併發症尿路感染(膀胱炎)個體之安全性、藥物動力學、及療效。
因此，本研究之主要目的係評價患有膀胱炎女性成人個體中化合物1的尿液及血漿濃度。本研究之 第二目的係評價化合物1在治療患有膀胱炎女性成人個體中的安全性。額外的第二目的可包括：(1)評價依照治療組別、或依照劑量方案的微生物回應及臨床回應；及(2)評價化合物1在患有膀胱炎成人個體中的藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)之相關關係。
同時，本研究之探索性目的在調查化合物1在患有膀胱炎女性成人的潛在臨床療效。
依照研究設計，係以開放式、平行設定之第1b期研究比較化合物1(9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素)於治療患有膀胱炎女性成人中3種劑量方案。在2至4個美國醫療中心有約31名符合納入及退出條件的無併發症尿路感染(膀胱炎)之女性患者登記。所有經登記的個體參與研究約5至6週。後續篩選長達48小時，合格之個體隨機指派為接受化合物1治療之3種劑量方案之一者。所有治療組中之個體在5-日治療期間係留院。該研究在後文進一步詳細說明。
劑量方案選擇之基本原理：
本研究設計係依據FDA產業規範：無併發症尿路感染-用於治療之抗微生物藥物之開發(FDA，1998年)。
第1期研究中，536名個體以IV或口服配方暴露於化合物1。已觀察單一IV劑量多達600mg以下及以單一口服劑量多達600mg。分別地已觀察每日1次100mg及每日1次200mg，連續長達14日及7日的多IV劑量。 亦已觀察每日1次200mg及每日1次300mg長達連續10日之多重p.o.劑量無任何嚴重不良事件。在所有第1期研究中，在接受化合物1多重劑量之任何個體中沒有因物相關不良事件(AEs)而不連續者。
化合物1之半衰期為接近18小時。此研究包括使用負荷劑量快速達到安定狀態的條件。
無併發症UTIs最常由大腸菌及腐生葡萄球菌引起，分別為病例之80%及5至15%(美國泌尿科協會，www.auanet.org)。單離物測試化合物1對抗此些常見病原菌之至少90%的最低抑制濃度(MIC90)，在腐生葡萄球菌為1μg/mL，在ESBL陰性大腸菌為2μg/mL，在產生ESBL之大腸菌為4μg/mL。
然而化合物1在UTI中之療效的驅動並未完全明瞭，且由於不期望拘限於任何特別之理論，本案申請人相信最大化在病原菌MIC之上的尿液濃度的時間(理想之情況，在全部之用藥區間)為所期望的。相信如此之理由，部分係根據評價單一300口服劑量之14C-化合物1評價之動向的臨床研究。在該研究中，血漿濃度與前述口服用藥之研究一致(在濃度-時間曲線中自0至無限之面積[AUC0-inf]為9.4μg‧h/mL)，且測得所吸收藥物約40%排除於尿液中。化合物1之尿液濃度並非直接測量，而是估計濃度(依據所排出之部分的放射性活性)，超過血漿濃度且在用藥後歷時24小時平均在7.6與11.2μg/mL之間。此些尿液濃度超過產生ESBL之E.coli(4μg/mL)的MIC90約2 倍。由本案申請人之臨床研究亦可知，暴露於化合物1基於血漿濃度約50%較高於單一劑量後之安定狀態。因此，本案申請人期望化合物1以每次口服劑量300mg之多重劑量將造成尿液濃度至少3倍高於一般無併發症UTI病原菌之MIC90。
依據此些預測、及容許之個體間之差異，此些數據建議300mg為化合物1之最低每日口服劑量，其將維持較佳尿液濃度以治療此些病原菌。因此在皆涉及於第1日之“負荷劑量”之二個不同方案中的300mg每日口服劑量，應該可更快速地達到安定之狀態。
因此於一些具體例中，一方案提供在第1日化合物1之起始200mg IV劑量，然後每日一次300mg口服劑量。已知化合物1錠劑之300mg劑量係生物相等於100mg IV劑量；因此200mg IV期望相當於600mg口服。然而GI AE之發生增加，可能與口服劑量400mg或更高者有關，期望IV劑量200mg可為提供快速負荷劑量的較佳耐受的手段。
相關具體例中，另一方案提供於第1日300mg口服之二個劑量(隔12小時)，然後以每日1次300mg口服劑量。
相對於無併發症之UTI，有併發症之UTI(cUTI)可能較之無併發症之UTI是由更多種的病原菌所引起。雖然E.coli仍然為優勢病原菌，有併發症之尿路感染亦可涉及其他之好氣性革蘭氏陰性細菌(例如克雷伯氏菌 或變形桿菌屬)或革蘭氏陽性細菌(例如腸球菌數)。對於此類細菌，化合物1之MIC90可能高於4μg/mL。因此一些具體例中，第3用藥方案提供較高劑量之化合物1，目標為達成較大的泌尿道暴露。該方案中，在第1日投藥450mg二次口服劑量(隔12小時)，然後以每日1次450mg口服劑量。
此外，又另一方案提供化合物1約100至200mg之IV劑量。IV劑量之各者，相隔約24小時投藥，可維持高於該等UTI病原菌之MIC90，特別是cUTI，期望的化合物1的尿液濃度。第一次IV劑量可由投藥12小時後之第二次之IV投藥(例如100mg)補充，以提供於治療第1日之化合物1濃度的快速提高。
患者之納入/退出條件
登記之患者為18歲或更年長之女性。在隨機分配72小時之前患者已有1種或多種以下之UTI臨床病癥及症狀：排尿困難、頻尿、急尿、及恥骨部疼痛。患者可以提供中段、乾淨採檢之尿液試樣供微生物分析。患者對於白血球酯解酶之尿液浸漬條測試為陽性。此外，所有個體在篩選時為陰性姙娠，並同意依要求自篩選時起在治療後評價(PTE)過程中，使用高度有效型式之生育控制(例如禁慾、口服避孕藥、子宮內避孕器[IUD]、避孕套[保險套]、輸卵管結紮、子宮切除、兩側卵巢切除、或由伴侶切除輸精管)。
具有任何下述情況之患者則不允許於該試 驗中：男性或是懷孕或育嬰(哺乳)中的女性；在隨機分配前之48小時期間曾接受1種或更多種全身性抗菌治療投藥；已有事實證據誘發至發展尿路感染，包括腎臟結石、輸尿管狹窄、原發性腎臟病(例如多囊腫腎臟病)、神經原性膀胱、或者誘發至尿路感染之解剖或功能異常；已有發燒、腹側疼痛、發冷、或任何其他建議為上尿路感染之表現；在隨機分配前已有或臨床顯示可能潛伏以下之1種或多種情況：丙胺酸轉胺酶(ALT)或麩胺酸轉胺酶(AST)3×正常上限(ULN)、總膽紅素>1.5×ULN、或者證實為肝病末期(例如：腹水、肝性腦病變)；在篩選之前3個月內已有經歷不穩定心臟病之已知病史(例如：不穩定心絞痛、心肌梗塞、滯血性心衰竭、心律不整等)；須要任何形式之透析(例如血液透析、腹膜透析)；已有病史或證實有嚴重腎臟病或者已知以Cockcroft-Gault公式計算之肌酸酐廓清(CrCl)<30mL/分鐘；在任何以下之測定中證實有顯著的免疫疾病：在<500個嗜中性白血球/分鐘所定義之已有或預期有低嗜中性白血球症、受人類免疫不全病毒(HIV)感染並且細胞群集分化因子4(CD4)計算值<200細胞/mm3、或者其他之後天免疫不全症候群(AIDS)定義之疾病、過去3個月中曾接受癌症化學治療、放射線治療、或劇烈之非皮質類固醇免疫抑制藥劑(例如：環孢黴素、硫唑嘌呤、他克莫斯(tacrolimus)、免疫調節單株抗體治療等)、或曾接受皮質類固醇相當或高於每日40mg之潑尼松(prednisone)或之前30日中多於14日接受潑尼松(prednisone)；已有對任何四環黴 素(例如：米諾四環素(minocycline)、多西環素(doxycycline)或替加環素(tigecycline))敏感或有過敏反應(例如：急性過敏、蕁麻疹、其他相當顯著之反應)之病史；已有大腦假性腫瘤之病史、或在先前(在篩選前2週內)或在計劃之同時使用異視網酸(isotretinoin)；已有全身性紅斑性狼瘡之病史或類似狼瘡之症狀；證實目前有胰臟炎；在5個半衰期或篩選前30日之時間較長之期間內使用其他研究藥物；先前曾經過化合物1治療或在先前曾經登記於此研究；有可能妨礙遵從研究要求或影響數據之研判的任何計畫性醫療介入計劃；以及依研究主持人意見有可能干擾研究對感染回應之評價、對不事件之判斷(AEs)、或期望之治療療程的完成之任何伴隨情況。
以Cockcroft-Gault公式計算之肌酸酐廓清(CrCl)(對應上述之退出條件)為：
皮質類固醇之轉換(對應上述之退出條件)係如下表：
用藥方案
個體係隨機分配(1：1：1)至以下一種治療方式：1.群1：IV負荷，每日p.o.(口服)(200mg化合物1 IV每24小時(q24h)1劑量，然後q24h 300mg p.o.合計5日)；2.群2：p.o.負荷，每日p.o.(300mg化合物1每12小時(q12h)p.o.2劑量，然後q24h 300mg p.o.合計5日)；3.群3組：高p.o.複合，每日高p.o.(450mg化合物1p.o.q12h2劑量，然後q24h 450mg p.o.合計5日)。
代表性用藥排程係提供於下表中：
治療期間，並連續採集血液及尿液試樣進行安全性評價、微生物分析及化合物1之藥物動力學(PK)分析。安全性評價包括監測不良事件(AEs)、臨床實驗室測試結果、生命體徵(vital sign)測量、12導程心電圖(ECG)結果、姙娠測試及身體檢查結果。
個體自治療開始日(第1日)至PK直至治療終點(End of Treatment，EOT)評價之PK及安全性評估完成 評價(第6日)，須禁閉在臨床位點。個體須在測試物之最終劑量後5至9日內，再回臨床點進行治療後評價(Post Therapy Evaluation，PTE)評價。在測試物之第1劑量後30至37日內，進行最終追蹤訪視(Final Follow-up visit)。
基於治療群之患者人口統計學係呈示於下。
登記於本研究中起先31名患者之患者處置數據如下所示。
藥物投藥
化合物1係以靜脈(IV)或口服投藥。全部治療(IV及/或口服)歷程為5日。
用於輸注之化合物1係經配方與甲苯磺酸相對離子、蔗糖、氫氯酸、及氫氧化鈉調節pH調製。化合物1之錠劑係經配方與乳糖單水合物、微晶纖維素、硬脂基反丁烯二酸鈉、克洛帕維酮(crospovidone)、膠體二氧化矽、亞硫酸氫鈉、聚乙烯醇、二氧化鈦、滑石、甘油單辛醯癸酸酯(glycerol caprylocaprate)、月桂基硫酸鈉、及氧化鐵黃。
對於IV投藥，係將用於重組之無菌、冷凍乾燥之化合物1粉末裝於乾淨、具有橡膠瓶蓋及鋁殼密封的玻璃瓶中。再標明瓶的內含物為100mg之化合物1鹼。有4%過量以允許抽取100mg劑量。各瓶藉由加入5mL注射用無菌水重組為澄清溶液。使用前須輕輕搖動瓶以確定完全溶解，此係由於過度振盪可能導致瓶內發泡。經重組瓶立即使用於製備輸注溶液。200mg輸注溶液係藉由自二個100mg平之各者撤出5mL重組溶液，且緩慢注射至100mL生理鹽水(NS)注射(0.9%氯化鈉)輸注袋。所製備之輸注溶液須在8小時內使用或者在2℃至8℃(35.6℉至46.4℉)保存長達24小時。110mg輸注溶液係在室溫歷時30分鐘(至少30分鐘且不多於45分鐘)連續投藥。
對於口服投藥，化合物1之150mg錠劑係在空腹以2錠(300mg口服劑量)或3錠(450mg口服劑量)， 與水以q12h(只在第1日)或q24h(後續日)服用。錠劑係在空腹狀態(至少6小時未進食食物、制酸劑、或含多價陽離子[如鋁、鎂、鈣、鉍、鐵、或鋅]多維生素、或水以外之飲料)與水服用。劑量後，2小時不攝食；4小時不攝食乳製品、制酸劑、或含多價陽離子[如鋁、鎂、鈣、鉍、鐵、或鋅]之多維生素。
藥物動力學變數： 血液收集：(血漿)
係在如下之時間收集血液試樣並分析化合物1濃度。評價劑量前血液PK評價係基於各起始(如第1日在t=0小時，第2日在t=24小時等)之10分鐘內採集血液試樣。˙第1日：劑量前、及t=0小時劑量(對於群2集群3為t=12小時劑量前之12小時時試樣)後0.75小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時及12小時；˙第2日：t=24小時劑量前；˙第3日：t=48小時劑量前；˙第4日：t=72小時劑量前；˙第5日：劑量前、及t=96小時劑量後0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時及12小時；˙第6日：t=120小時(第5日之t=96小時劑量後24小時)
第8A圖及第8B圖所示分別為化合物1在第1日及第5日之化合物1血漿濃度-時間變化情形，係對於前面31名登記的uUTI患者以三個劑量程度。
使用在第1日起始劑量後之化合物1血漿濃度-時間之數據測定血漿之最大濃度(Cmax)、達到Cmax之時間(Tmax)、在濃度-時間曲線下之面積(AUC)、自0時間至"t"時間而t為在投藥後之預定時間的血漿(或血清或血液)濃度-時間曲線下之面積(AUC0-t)、自0小時至24小時的濃度-時間曲線下之面積(AUC0-24)(群1)及自0小時至12小時的濃度-時間曲線下之面積(AUC0-12)(群2及群3)。此外，僅對於群1在第1日靜脈劑量後計算化合物1自0時間至無限的濃度-時間曲線下之面積(AUC0-inf)、最終排除半衰期(T1/2)、排除率常數(λz)、全身廓清(CL)及表觀體積分布(Vd)之計算值。在第5日最終口服劑量後，使用群1、2及3組的化合物1血漿濃度-時間數據測定Cmax、Tmax、AUC24h、AUCt。同時臆測定後續各劑量(第2至6日)後再測定谷血漿濃度(Ctrough)。
對於來自PK族群之血液血漿藥物動力學(PK)參數之上述所測量的敘述性統計係總結於下表。
NA：無法測定；N=PK群中之個體數。n=各該類中之個體數。測定之日之參數及組別：Lambda，半衰期：IV PO300為d1、d5；AUC0-inf，廓清，容積分布：IV PO300為d1：AUC0-12：PO300、PO450為d1；AUC0-24、AUC0-t：IV PO300為d1、d5以及PO300及PO450為d5；Cmax、Tmax：所有3組為d1、d5。
總結之化合物1之血漿PK參數可如下代表。
代表性化合物1血漿PK參數係總結於下。
尿液收集
在以下之時間收集尿液、記錄容積、及分析化合物1濃度：˙第1日至第2日：合併t=0小時劑量後0至4小時、4至8小時、8至12小時、及12至24小時之總尿液；12至24小時收集之試樣須在第2日之t=24小時劑量之前完成；˙第5日至第6日：合併t=96小時劑量後0至4小時、4至8小時、8至12小時、及12至24小時之總尿液；在上述期間中合併尿液。並在各期間結束時，記錄時間及總容積。第9圖所示為治療及日之疊加的各別尿液的濃度-時間之變化情形。
總結尿液濃度數據示於下表。
PK族群中尿液藥物動力學參數之敘述性統計亦示於下文。
使用化合物1尿液濃度數據測定用藥期間之排出量、尿液排出率、及合併血漿濃度數據以計算化合物1之腎臟廓清(CLr)。
代表性化合物1尿液PK參數係總結於下。
數據對於在3種用藥方案投藥至患有膀胱 炎的女形成年個體後之化合物1的血漿及尿液濃度的大小提供重要資訊。排出在尿液中劑量之平均比值，依據吸收劑量，在3種用藥方案中，第1日範圍在11.4%至20.4%之間，第5日範圍在30.7%至36.4%之間。對抗常見尿路病原菌之生體外活性及維持尿液濃度24小時，建議化合物1可為用於治療由易感性病原菌所引起之下泌尿道細菌感染之有用抗細菌劑。
安全性評價
登記個體之安全性評價包括身體檢查、生命體徵(血壓、脈搏數、體溫)、AEs及SAEs、實驗室評估(血液學、血清化學、尿液分析)、12導程心電圖(ECG)評價、併用醫藥、及姙娠分析。
所有篩選評價，係在隨機分配前48小時內完成。篩選時並收集個體之人口統計學及基線特徵數據。此些包括：人口統計學、身體檢查、生命體徵、12導程ECG評價、血液學、血清化學及血清懷孕研究(全部個體)。並記錄包括ICF病癥數據出現為止之相關醫藥病史及目前醫藥狀況。以4點等級(無、輕微、中度、嚴重)記錄評價UTI病癥及症狀嚴重度之個體評估。並且收集未污染、中段之尿液試樣，且即刻送至當地的微生物實驗室進行尿液浸漬條白血球酯解酶及顯微鏡檢查及培養。
篩選時，身體檢查包括檢查整體外觀、皮膚、頸部(包括甲狀腺)、眼部、耳部、鼻部、喉部、肺部、心臟、腹部、背部、淋巴結、肢體、以及血管及神經系統。 在顯示基於病史及/或症狀時，進行直腸、外生殖器、乳房、及/或腰部的檢查。
所有身體檢查的資料係包括於臨床位點的來源建檔。存在於測試物起始之前的重要觀察係包括於個體eCRF中。存在測試物起始之前的相關觀察亦包括於對個體eCRF的相關病史/目前避況的篩選。測試物起始之後所造成的顯著觀察而符合AE定義者係紀錄於個體eCRF之不良事件篩選。
在以下時間店並收集包括血壓(BP)、脈搏率、及體溫之生命體徵：篩選、第1日、第3日、治療終了(EOT)、治療後評價(PTE)。BP及脈搏率係在第1日及第3日(在需要時在t=0小時劑量、t=12小時劑量、及在t=48小時劑量)各劑量前之30分鐘內與完成後約(±15分鐘)1小時及3小時測量。
在以下時間點且個體在仰臥姿勢至少5分鐘之後獲得單一12導程ECG：篩選及EOT、以及如其他臨床顯示。報告以下參數的測量：心率、R-R間期、P-R間期、QRS歷時、Q-T期間、QTc、及QTcF。此外，研究人判斷是否ECG為正常、異常而無臨床顯著、或異常而臨床顯著。對於任何異常ECG異常係記錄為異常敘述。在必要時，研究人須逐件為基礎與心臟病專家會診，討論異常結果。
於篩選、EOT及PTE訪視之中心實驗室的血清β-hCG姙娠測試，收集來自所有個體的血液。個體 之AEs及SAEs，須自ICF簽名後至最終追蹤治療評價價予以記錄及報告。如果對於潛在性病原菌之篩選血液培養為陽性時，血液培養需要重複至獲得陰性培養。並在篩選、治療中每日、及EOT與PTE訪視時，收集未污染、中段之尿液試樣，且即刻送至當地的微生物實驗室進行顯微鏡檢查及培養。藉由適當方法，使用鑑定細菌下限103CFU/mL之經校正環進行定量尿液培養。尿液中白血球計數(WBC count)，係以經過離心或未經過離心之尿液之顯微鏡檢查或者以浸漬條分析白血球酯解酶而測定。
療效評價
療效評價包括感染之微生物學評價價；以4點等級(無、輕微、中度、嚴重，依據Clayson et al.,BJU International 96：350-359,2005)評價價個體UTI病癥及症狀嚴重度；及研究人評估已解除感染之病癥及症狀至不需要進一步抗細菌治療所定義評價之臨床回應。
a)微生物學評價價 血液培養
篩選時收集2組血液培養物(第1組=1好氣瓶+1厭氣瓶，第2組=2好氣瓶)。由獨立個體位點相隔15至30分鐘藉由直接靜脈穿刺收集血液培養物之各組。如果由基線血液培養物單離出細菌，於偵測到楊姓血液培養物之當日重複收集血液培養物。如果後續血液培養物亦為陽性，必要時重複血液培養直到獲得陰性血液培養物。血液培養物單離物係送至中心實驗室。
尿液培養
在篩選及所有訪視(即篩選、在治療時之每日、及在EOT及PTE訪視)時，在研究中進行感染的微生物學評價。收集未污染之中段尿液試樣，且即刻送至當地之微生物實驗室進行顯微鏡檢查及培養。
並在以下時間收集未污染之中段尿液試樣以避免中斷PK之總尿液收集。
˙第1日-在第1測試物劑量(t=0小時)之前
˙第2日-在t=0小時劑量結束之後12至24小時後的總尿收集
˙第3日-在任何時間
˙第4日-在任何時間
˙第5日-在測試物質劑量(t=96小時)之前
˙第6日-在t=96小時劑量結束之後12至24小時後的總尿液收集
尿液試樣以顯微鏡分析膿尿(以未離心尿液為白血球細胞[WBC]數>10/μL或以離心尿液在高倍率下每一區為10)或以尿液浸漬條測試白血球酯解酶。篩選時對於每個納入條件均完成對於白血球酯解酶之尿液浸漬條測試。
藉由適當方法，使用鑑定細菌下限103CFU/mL之經校正環進行定量尿液培養。通常，經鑑定為1×105或更高之菌落形成單位(CFU)/mL的細菌考慮為細菌病原菌(真實病原菌的可能性大於汙染的可能性)。此外，在血 液中在尿液中經單離之相同細菌，在任何CFU計數均考慮其為病原菌。培養結果，包括鑑定所有的病原菌至屬及種的層次。單離物至可使用於治療UTIs的抗微生物藥物的生體外抗微生物易感性測試，係使用實驗室所選擇之標準方法於當地進行。
由當地實驗室自尿液或血液培養物所鑑定的所有細菌單離物，係送至中心實驗室辨別其屬及種，並對於化合物1及一組目前准許使用之抗生素之標準化最低抑菌濃度(MIC)。
研究人使用來自當地微生物實驗室之培養及易感性結果以輔助引導治療。
基線微生物評估及安全族群之基線培養之病原菌的結果示於下文。
b)臨床回應之研究人評價 於EO T之臨床回應之研究人評價
EOT訪視係在第6日進行。任何提早退出之個體亦執行該評價。在EOT訪視係進行以下評價價：評價UTI病癥及症狀嚴重度之個體評估、尿液培養及白血球酯解酶之浸漬條測試或顯微鏡檢查、身體檢查、生命體徵、12導程ECG、血液學及血清化學、血清姙娠測試(所有個體)及臨床回應之研究人評估。個體，在研究完成前即未繼續研究治療之個體、及因任何理由而提早退出研究者，應盡快安排訪視，在進行EOT訪視所列出所有評估之時間。
判斷個體是否符合以下臨床結果之一條件：
˙臨床成功：在EOT訪視時解除病癥及症狀，且未使用另外之抗微生物療法。
˙臨床失敗：對療法無明顯回應、在EOT訪視時感染之病癥及症狀的持續、或者對於目前的感染使用另外之抗微生物療法。
˙未確定：未完成EOT訪視。
於PTE之臨床回應之研究人評價價
個體最後日療法的5至9天後執行EOT訪視。任何提早退出之個體亦須執行此評價。在PTE訪視時進行以下之評價價：尿液培養及白血球酯解酶之浸漬條測試或顯微鏡檢查、身體檢查、生命體徵、血液學、血清化學、血清姙娠測試(所有個體)及臨床回應之研究人評估評 價。
測定個體是否符合以下臨床結果之要件之一：
˙臨床成功：在PTE訪視時解除病癥及症狀，且未使用另外之抗微生物療法。
˙臨床失敗：對療法無明顯回應、感染之病癥及症狀的持續、或在PTE訪視時或之前再出現病癥及症狀、或者對於目前感染使用另外之抗微生物療法。
˙未確定：PTE訪視未完成。
在測試物之個體第一次劑量後30至37日執行最終追蹤訪視。所有提前退出之個體亦須執行該評價。最終追蹤評價價，對於被認為是臨床成功且不具有AEs或在PTE訪視時獲知後注意到的臨床顯著的實驗室或ECG異常的個體，可以電話聯繫或其他之交互作用科技執行。或者，訪視必須本人執行。
以下總結在不同群中之臨床成功率之結果。
以下之表係總結在PTE(治療後之評價)訪視時帶有基線病原菌的安全族群之各病原菌的微生物回應之結果。
c)藥物動力學評價
PK樣本收集所允許的觀察期係如下述：
PK血液收集及處理
在以下之預定時間收集PK用之血液試樣。˙第1日：劑量前、及在t=0小時劑量後之0.75小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時及12小時(群2及群3為在t=12小時試試前12小時試樣)；˙第2日：在t=24小時劑量之前；˙第3日：在t=48小時劑量之前；˙第4日：在t=72小時劑量之前；˙第5日：劑量前、及在t=96小時劑量後之0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時及12小時；˙第6日：在120小時(在第5日為t=96小時劑量之後24小時)
血液可以藉由新的靜脈穿刺或僅用於此目的之插管收集。記錄測試物的所有劑量及PK試樣收集的日期及時間。對於測試物之靜脈投藥劑量，記錄各輸注之開始及終了的時間。試樣在收集之後即刻，管輕緩地翻轉5至8次以徹底將抗凝血劑混合，然後至離心時垂直放置在冷凍塊中或在以冰環繞的試管架。試樣須在收集後30分鐘內於約4℃、1500×g離心10分鐘。所得到之血漿分成等量之2份，放在個別之冷凍瓶中，並立即在收集後1小時之內冷凍至-20℃或更低溫。試樣冷凍保存在-20℃或更低溫，以等候運送至生物分析之實驗室。
PK尿液收集及處理
於下述時間收集尿液並記錄容積：˙第1日至第2日：合併在t=0小時劑量後的0至4小時、4至8小時、8至12小時、及12至24小時之全部尿液；˙第5日至第6日：合併在t=96小時劑量後的0至4小時、4至8小時、8至12小時、及12至24小時之全部尿液；在結束各收集時間期間合併的尿液須冷凍在-20℃或更低溫，且記錄在該時間期間所收集之尿液的總容積。試樣冷凍保存在-20℃或更低溫，以等候運輸至生物分析之實驗室。
d)不良事件(adverse events)評價
AE為個人在臨床研究給予測試物時所發生之病癥、症狀、疾病，或者在實驗室或生理觀察之形式的任何不良的、非所欲的、未預期之事件。此類事件不一定須要與測試物或臨床研究相關。AE包括、但不限定於以下各項：˙先前已有之狀況的任何臨床顯著地惡化；˙測試物之過度劑量所發生之AE，無論意外或故意。過度劑量為較計畫所預定這為更大之劑量；˙由於誤用(例如非臨床研究之理由之使用)測試物所發生之AE；˙與中止使用測試物相關之AE；˙SAE為AE，其係：˙造成死亡；˙對生命之威脅(以下再詳述)； ˙須要住院或延長目前之住院(以下再詳述)；˙由於持續或重大之失能或無行為能力(以下再詳述)；˙造成癌症；˙造成先天異常或先天缺陷；˙此外，不造成死亡，但威脅生命、或者須要住院之重要的醫學事件，當依據適當之醫學診斷，其可能危害個體而須要醫學或外科介入醫療，以防止該定義所列之結果之一時，可視為SAEs。此類事件之例包括須要在急診室或家中密集治療之過敏性支氣管痙攣、無須住院之血液惡病質或痙攣、或者發展成藥物依賴性或藥物濫用。
威脅生命係指報告者事件發生時有立即死亡之風險。有生命威脅之經驗，不包括在其發生為更為嚴重之形態時有可能引起死亡之經驗，而在確實發生時並不會產生立即死亡之風險。例如，即使肝炎有可能致命之較嚴重的性質，在肝炎解除而無肝衰竭之證據時即不視為有生命之威脅。類似此，即使喉頭血管水腫、過敏性支氣管痙攣、或急性過敏有可能致命，過敏反應所導致之顏面血管水腫並非有生命之威脅。
住院即正式允許入院。住院或延長住院係構成嚴重AE之條件；然而其本身並不視為SAE。在無AE時，參與研究人不應將住院或延長住院報告為SAE。此係在情況如下時之情形：˙住院或延長住院係計畫所須之程序；˙住院或延長住院，為部分研究中心(在例如外科手術後移 去支架時)所須遵行之例行程序。此應記錄在研究檔案。
此外，住院在不使先前已存在之狀況惡化時並不構成SAE。
失能可定義為對個人進行正常生活功能之能力有重大之妨礙。
在是否為構成SAE之資料上有任何疑問時，該資料可視為SAE。
計畫相關之AE，為在臨床研究歷程中所發生之與測試物無關，而研究人或醫療監查員(或指派人員)認為與研究狀況相關之AE，亦即，與個體參與研究之事實有關。例如，計畫相關之AE可能為計畫所必須之醫療程序上的不良事件。
其他可報告資料：特定資料，雖不視為SAE，但須如SAE之指示予以記錄、報告、及追蹤。此包括：
˙姙娠而暴露於測試物：在確定姙娠時，須即刻中止使用測試物。任陳暴露的資料，即使未發現異常，包括整個姙娠及分娩之過程，以及產期及出生的結果。母方及父方二者之暴露均視為其他可報告資料。由於暴露包括男性個體之女性伴侶，在尊重其伴侶之隱密時，所須要的資料必須由該個體收集。
˙有或無AE而哺乳時暴露於測試物；
˙有或無AE而在本計畫中特定之測試物之過量劑量；有或無AE而無意或意外暴露在研究物質。
統計分析
以總計24名個體(每一治療組為8名個體)登記計畫達成至少18項之可評價個體。選擇之試樣量，係基於提供PK參數計算所須要之個體數。總計31位個體(每治療組為10至11名)登記。
已定義下述個體分析族群：意圖治療(Intent-to-treat，ITT)族群為全部隨機分配之個體；安全性族群為接受任意量之測試物的全部隨機分配個體；PK族群為接受測試物並有可評價之PK參數數據的全部個體。
敘述性統計係呈現治療組在起始(第1日)及最終(第5日)劑量，估算AUC、Cmax、及Tmax的血漿PK參數。此外，敘述性統計係呈現群1在第1日靜脈劑量，計算T1/2、λz、CL及Vd之PK參數。
敘述性統計係總結治療組織尿液試樣容積、化合物1之濃度、以及在用藥期間排出量、尿液排出率及CLr(在起始及最終劑量後)。
所有的安全性數據係總結治療組，以及Aes發生率係呈現器官系統類別及依據醫藥法規醫學辭典(MedDRA®)的較佳用語，與測試物的關係及嚴重度。臨床實驗室、生命體徵及12導程ECG的結果及由基線的變化之敘述性統計，為臨床研究上值得注意的總結。
a)分析族群
在各測量時間對治療組之測量，係呈現有臨床回應之各報告、臨床回應之研究人評價及微生物回應 之個體數目及百分比。
對各種療效及安全性的分析已定義個體族群數如下：意圖治療(ITT)群由全部隨機分配個體所組成，亦即已接受至少1劑量研究醫藥之所有登記個體。
安全性族群由接受至少1劑量測試物之全部隨機分配個體所組成。安全性係經由來自研究期間所獲得的血液試樣之報告的AEs、生命體徵的改變、ECGs、及實驗室結果的總結統計及臨床總論的使用而評價。
PK族群由接受測試物並有可評價之PK參數數據的全部個體所組成。
此外，研究中之患者亦受監測不良事件(AE)。不良事件無論是否認為該事件與醫藥品相關，係發生時間上與個體使用醫藥品相關之任何不良醫療事件。AE可能為新發生或可顯著地增加目前存在之過程之強度或頻度。
b)人口統計學及基線特性
人口統計學(包括年齡、民族及族群)及基線特性係總結於治療組之ITT族群。即以治療組及個體列舉人口統計學、相關醫療病史、目前醫療狀況、實驗室篩選結果、藥物測試及任何其他相關資料。測試物治療期間的敘述性統計係由治療組提供。過早中斷測試物之個體數及百分比及中止的理由，以及過早中斷研究之個體數及百分比及中止的主要之理由係由治療組呈現。
c)藥物動力學變數之統計分析
化合物1血漿濃度係由時間點及治療組列舉及總結。自化合物1血漿濃度-時間數據估算以下之PK參數：
敘述性統計係由治療組呈現在起始(第1日)及最終(第5日)劑量後，對於曲線下面積(AUC)、最大血漿濃度(Cmax)、及到達Cmax之時間(Tmax)估算PK參數。敘述性 統計係呈現群1在第1日靜脈劑量後，對於T1/2、λz、全身廓清(CL)及表觀容積分布(Vd)所估算之PK參數。
尿液試樣容積、其化合物1濃度、用藥期間排出在尿液(產生的容積及濃度)中的化合物1量、化合物1之尿排出率及腎臟廓清(CL)係由治療組總結。
d)安全性評價
安全性族群的全部個體包括於安全性評價。數入資料庫的先前用藥及併用藥物，係以世界衛生組織(World Health Organization，WHO)中使用解剖治療學及化學分類系統(Anatomic Therapeutic Chemical(ATC)classification system)的藥物參考目錄(Drug Reference List)予以編碼。不良事件則以醫藥法規醫學辭典(Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA)之專門名詞編碼。
對治療組、個體、及訪視/時間、及在有可用之範圍時，須列出所有生命體徵之資料，並標示異常處(及相關體位變化)。訪視/時間的生命體徵及自基線之變化的敘述性統計係由治療組提供。任何基線後臨床上值得注意的總結由由治療組呈現。
由治療組、個體及訪視/時間列出所有12導程ECG的數據，且標示其中之異常處。訪視/時間及自基線變化之ECG參數的敘述性統計係由治療組提供。任何基線後臨床上值得注意的總結由由治療組呈現。
由治療組、個體、及訪視/時間列出所有臨 床實驗室數據並標示異常處。並由治療及回診/時間提出總結之統計結果。訪視/時間及自基線之變化的臨床實驗室參數的敘述性統計係由治療組提供。任何基線後臨床上值得注意的總結由由治療組呈現。
並由個體及治療顯示AEs所得到之所有資料。治療-急性AEs(TEAEs)之發生係依據與測試物投藥的關係及嚴重程度，以器官系統類型以及根據MedDRA的較佳用語呈現。列出導致過早中斷研究藥之TEAE及嚴重之AEs的清單。TEAE定義為在測試物第1次劑量期間或之後發生的AE。在個體發生一次以上相同AE的個體對於較佳用語只計算一次，且個體在身體系統中有多重AE的個體對該身體系統全部亦只計算一次。
個體須列出所有併用療法。
e)療效分析
在EOT訪視時個體報告的臨床回應係依據UTI症狀嚴重度的個體評價而程式化地測定。個體報告之臨床回應可為臨床成功、臨床失敗及未確定(係如下定義)。
˙臨床成功：如同個體所報告，在篩選(在其他之任何症狀方面無惡化)所報告症狀(排尿困難、頻尿、急尿、恥骨疼痛)至少2種，與篩選時評價的結果比較至少改善1分數值，即視臨床研究之結果為成功。
˙臨床失敗：在研究程序期間，UTI症狀持續或惡化或者個體需要以替代的抗生素治療其UTI。
˙未確定：訪視未完成。
在較早時間點為臨床失敗的個體被認為在後續時間點為臨床失敗。未確定臨床回應成功、失敗及未確定的個體數及百分比係由治療組呈現於EOT及PTE。。
微生物結果係依據當地或中心實驗室之微生物分析而程式化地測定。對於篩選時欲被視為病原菌之單離物，其在尿液試樣中需呈現105CFU/mL或者病原菌在任何CFU計數由血液及尿液經單離。微生物之結果定義為：
˙根除：由取自PTE訪視之尿液培養顯示在篩選時所發現的所有病原菌由>105CFU/mL減少至<104CFU/mL。
˙持續：取自治療完成後的任何時間之尿液培養，原始病原菌生長>104CFU/mL。
˙未確定：未獲得追蹤之尿液培養。
在基先經單離之病原菌係由治療組呈現屬及種。呈現在個體上及病原菌上根除、持續及未確定之微生物回應之個體數及百分比。亦提供基線及季線後之單離物的清單。
在EOT及PTE訪視之臨床回應的研究人評價依據上述定義為臨床成功結果、臨床失敗或未確定。在較早時間點為臨床失敗的個體被認為在後續時間點為臨床失敗。研究人評價臨床成功、臨床失敗及未確定之個體數及百分比係由治療組對於EOT及PTE訪視呈現。
所屬技術領域中具有通常知識者辨別、或不使用例行實驗而能探明，對於本文所敘述之特定過程、 具體例、申請專利範圍及實施例之數種均等物。該等均等物亦視為包含在本發明之範疇且由本文隨附之專利範圍所涵蓋。本專利申請案中所引用之所有參考文獻、核准之專利、及公開之專利申請案的內容，以參考方式併入本文。
實施例2 生體外之蛋白質與化合物1之結合
化合物1目前為新的首見之胺甲基四環素類抗生素，目前正針對急性細菌性皮膚及皮膚組織感染及社區獲得型細菌性肺炎，進行臨床研發每日1次口服或靜脈之單一療法。生體外，化合物1表現對抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性好氣物之活性，包括葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)及鏈球菌屬(Streptococcus spp.)的多重藥物抗性株，以及厭氣性及非典型細菌，包括退伍軍人症桿菌屬(Legionella spp.)、黴漿菌屬(Mycoplasma spp.)、及艱難梭狀芽孢桿菌(Clostridium difficile)之非好氣性及非典型細菌(Macone et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,58：1127-1135,2014)。在第1期研究中，化合物1表現出線性之劑量-血漿濃度變化情形，排除半衰期約為17小時，且在以300mg口服及100mgIV劑量後，峰血漿濃度分別為0.6及1.8mg/L(Sun et al.,Poster presented at 21st European Congress on Clinical Microbiology and Infectious Diseases,May 7-11,2011,Milan,Italy、Ting et al.,Abstract K-124,presented at the 50th ICAAC,September 12-15,2010,Washington,DC)。對於肝臟損傷無須用藥調整，且依據人類運送機制及細胞色素P-450(cytochrome P-450)參與之代 謝作用之研究，化合物1具有低的潛在的藥物-藥物相互作用(Hanna et al.,Br J Pharmacol.2016a、Hanna et al.,Drug Metab Disp.2016b)。
對複雜性皮膚及皮膚結構感染的患者，化合物1顯示可與利奈唑胺(linezolid)相當之臨床療效及耐受性(Noel et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,56：5650-5654,2012、Noel et al.,Poster presented at 22nd European Congress on Clinical Microbiology and Infectious Diseases,March 31-April 3,2012a,London,UK)。化合物1症進行臨床開發第3期研究，以口服及靜脈(IV)單一療法，用於治療急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)以及社區獲得型細菌性肺炎(CABP)。
該例中，化合物1蛋白質結合係於生體外研究期間在小鼠(CD-1)、大鼠(HanWistar系)、猴子(恆河猴)、及人類血漿(解凍血漿庫)中調查。於名義化合物1濃度之10、100、1,000及10,000ng/mL測定結合。對於人類結合研究，係由3名健康男性自願者的血液取得血漿。在使用前將存放在-20℃之血漿解凍，以人類血漿群體使用在所有的研究。來自小鼠、大鼠、及猴子之血漿分別由Harlan實驗室公司(荷蘭)、Milan Analytica AG公司(Rheinfelden，瑞士)及Centre de Primatologie ULP公司(法國)提供。
蛋白質結合係以超過濾方法測量。為了評定超過濾之合適性，調查PBS緩衝液中之[14C]標識化合物1的回收及自由滲透。2份量之PBS(4mL)摻入母液(stock solution)B及C(1：200，v：v)，以提供[14C]-化合物1最終名義濃度分別為1,000及100ng/mL。三個各濃度之1mL之溶液導入CENTRIFREE®裝置中，並以2000×g(離心液500μL)離心1分鐘。摻入溶液、濾液及殘餘物之試樣藉由LSC定量；容積以重量計算。
PBS中之測試化合物之自由滲透係如下評估：比例=[Cuf/Cr]Cuf係在超濾液中之濃度(ng/mL)，而Cr為在殘留物中之濃度(ng/mL)。在比例>0.70時表示化合物可相當自由地通過CENTRIFREE®裝置之超濾膜。
在PBS及血漿中測試化合物的非專一性吸附係在回收後如下評估：回收(%)=(離心後回收量×100)/(導入量)
回收>0.8表示化合物在裝置上之非專一性吸附為可接受的。在PBS中之回收小於80%，但在血漿中較高且化合物可自由滲透時，該方法仍可使用。
對於標準超果率方法之緩衝液對照顯示因非專一性吸附至裝置的化合物損失為可接受的。回收為90%且自由滲透率為0.99。
化合物1之血漿結合及未結合濃度，可以定量下限=5.0ng/mL藉由LC-MS/MS方法測定。特別地，化合物1的濃度可藉由UPLC-MS/MS方法測定。將空白人類血漿/人類血漿超濾液(50：50)、及研究試樣解凍，再取0.1mL一份之各解凍試樣移於96孔聚丙烯冷凍塊中容積為2mL 之適當孔中。標準及品質對照試樣之製備，係在分析當日藉由在甲醇中添加20μL之適當標準品或QC摻混溶液(spiking solution)。除空白組之外對各孔中加入25μL之內標準溶液(在甲醇中為200ng/mL)。然後將各超濾試樣以1：1與人類血漿混合。所有的血漿試樣係以1：1與超濾液混合。10,000ng/mL之超濾液及10,000ng/mL之血漿試樣以1：9稀釋並處理。
試樣係以蛋白質沉澱處理。0.5mL之乙腈/乙醇/乙酸混合物(90：10：0.1，v：v：v)加入各試樣中；試樣以旋轉渦流混合機(vortex mixer)混合10分鐘，且以轉速3800rpm(約2500×g)在10℃離心10分鐘。500μL之上清移至乾淨、2mL之96孔盤。於所有試樣加入500μL之80：20(水：乙腈)等分。旋轉渦流混合試樣0.5分鐘。取6μL試樣容積注入UPLC/MS/MS系統中進行分析。
然後試樣以由配備四級泵浦(quaternary pump)、樣品處理系統(sample manager)、樣品管理器(sample organizer)之Acquity UPLC，並連接在運作Analyst軟體1.4.2版(Foster City，CA，美國)之Sciex API4000質譜儀所組成的UPLC-MS/MS系統進行分析。質譜儀係以正離子模式，利用電噴霧電離(electro spray ionization)在離子源溫度(source temperature)500℃操作。層析分離係以Acquity BEH C18、50×2.1，1.7μ粒子(Waters，MA)以流速1.0mL/min進行。管柱溫度維持65℃。化合物1及內標準品係以梯度法，利用由A：10mM甲酸銨加0.2%甲酸；及B：乙腈加 0.2%甲酸所組成之移動相溶液沖提。梯度為2% B0.25分鐘；於0.60分鐘增加至B95%，然後於95%B液持續0.40分鐘。化合物1之滯留時間為0.56分鐘。離子偵測化合物1，係以m/z 557.3.0之母離子[M+H]+；子離子在m/z 453.4。
數據處理：校正曲線(y=x2+xb+c或y=ax+b)，係表示為分析物或配標準品的各別峰面積比例(y)相對於校正試樣的濃度(x)作圖，為一般使用加權(1/x2或1/x)二次最小平方回歸作為數學模型。並以Analyst軟體及Watson LIMS之7.2.0.01版進行量化。在QC及研究試樣之濃度，係以所得之峰面積比例及各別校正曲線之回歸方程式插入計算。化合物1定量之下限為5.0ng/mL。
其結果如下表所示。
該結果顯示化合物1在人類血漿中，以及在猴子、小鼠、及大鼠血漿與血漿蛋白質結合弱(參見以下之數據)。
化合物1於小鼠、大鼠、猴及人類血漿中平均(標準偏差)
血漿蛋白質結合參數(數值計算於10至10,000ng/mL的名義濃度範圍)
因此，在10至10,000ng/mL之濃度範圍，觀察到化合物1於血漿蛋白質結合之無明顯濃度依賴性效果。人類血漿中未結合蛋白質分率之平均值±標準偏差(SD)為78.7±9.7%。動物中，血漿中未結合蛋白質分率之平均值為大鼠(73.9±12.1%)、猴子(78.8±7.3%)、及小鼠(84.7±5.3%)。參見第1圖。
抗微生物之游離、未結合分率係與抗微生物活性相關(Schmidt et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,52(11)：3994-4000,2008、Gonzalez et al.,Clin Microbiol Rev.26：274-288,2013)。此些結果顯示化合物1為21%結合至人類血漿蛋白質，且結合無濃度依賴性。同時，在動物物種中化合物1對血漿蛋白質結合係弱結合(15%至26%)。化合物1之低的人類血漿蛋白質結合，顯著相對於顯示高結合之其他四環素類，通常濃度依賴性蛋白質結合接近80%(參照下表)。
化合物1之低的人類血漿蛋白質結合(21%)低，顯著相對地與顯示高濃度依賴性蛋白質結合(約80%)其他四環素類。特別地，依拉凡環素及替加環素表現非典型、非線性之蛋白質結合一非典型地隨著藥物濃度增加而血漿蛋白質結合亦非典型地增加(Muralidharan et al.,Antimicrob.Agents Chemother,.49(1)：220-229,2005、Singh et al.,Abstract A-015 presented at the 53rd ICAAC Meeting,September 10-13,2013,Denver,CO)。達托黴素(daptomycin)、德拉沙星(delafloxacin)、奧利萬星 (oritavancin)、特拉萬星(telavancin)、索利黴素(solithromycin)及特地唑胺(tedizolid)在人類血漿為>75%蛋白質結合(Lawrence et al.,Abstract A-1956 presented at the 52nd ICAAC Annual Meeting,September 9-12,2012、Arhin et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,54(8)：3481-3483,2010、Rodvold et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,56(10)：5076-5081,2012、McCullough et al.,Abstract A-1878 presented at the IDSA Annual Meeting,October 27,2008、Housman et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,56(5)：2627-2634,2012)。利奈唑胺(linezolid)為31%蛋白質結合(參見仿單)。
因此，相對於四環素化合物衍生之抗生素，化合物1在人類血漿蛋白質結合顯著地低(21%)，且無濃度依賴性結合。此些數據與化合物1之臨床療效相關，此係由於該藥物之游離、未結合分率通常最相關於抗微生物活性。
以下所列為實施例中所引用之參考文獻，並全部併於本申請案以為參考：Agwuh KN, MacGowan A. “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the tetracyclines including glycylcyclines.” J Antimicrob Chemother. 2006;58(2):256-65.
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實施例3 化合物1對抗E.coli生物膜之生體外活性
微生物生物膜係定義為稠密之細胞外聚合物類物質，其可作用為物理性阻障外部環境，且造成代謝性靜止之微生物之次族群，其可導致對於通常殺滅浮游性細菌之抗生素的顯著耐受性。
已發現許多不同類型抗生素之次MIC(sub-MIC)劑量以刺激暴露細菌之生物膜生長模式。例如，在以包括四環素(化合物1之化學類似物)之5種不同類型之轉譯抑制劑的次MIC劑量治療E.coli時，結果顯示造成增加的生物膜生長(Boehm et al.,Molecular Microbiology 72(6)：1500-1516,2009、Hoffman et al.,Nature 436(7054)：1171-1175,2005、Kaplan,International Journal of Artificial Organs 34(9)：737-751,2011)。該發現特別相關於考慮微生物生物膜之臨床影響且患者血清於治療的開始及結束通常含有抗生素的次抑制劑量，以及介於其中的劑量。
本文呈現的數據證實化合物1顯示強力的抑菌活性對抗革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌二者，包括大多數UTI患者中主要之病原菌E.coli。數據亦顯示化合物1具有生體外對抗E.coli生物膜之抗生物膜活性。
特別地，藉由聚焦於大腸菌(ATCC 25922)，其為社區獲得型感染的常見成因，對於浮游細胞之最小抑菌濃度(MIC)以上或以下的化合物1劑量評價生物膜預防及/或誘發，以及對抗使用MBECTM之96孔盤高通量篩選裝置建立的生物膜。
該MBECTM分析(原先稱為Calgary生物膜裝置，Innovotech公司，加拿大)，係用於評價測試劑於96孔格式之抗生物膜活性的建立良好的高通量分析。該分析中，生物膜係形成於盤蓋的塑膠柱。在於96孔盤之孔導入接種培養基後，將盤安置在振盪培養機以產生生物膜生長在柱所須要之剪力。然後適當時間培養，可以各種濃度之測試劑處理各別之生物膜(挑戰盤)。在期望之處理時間後，以超音波由柱取收殘留的生物膜相關細菌(回收盤)。所回收之細菌懸浮物之系列稀釋及/或塗布允許用於定量測試劑對抗預先生成之生物膜的療效。此外，來自生物膜處理之挑戰盤的讀取，可使用於測定測試劑之MIC值。在回收盤中並無生成係表示生物膜完全根除，以及達成此點之測試劑的最低濃度係設定為最小生物膜根除最低濃度(MBEC)。MBECTM分析亦適合評價在組合治療時可能的協同效應，以及測試劑在抑制或誘導生物膜形成之療效。
化合物1對抗E.coli之抗微生物活性
使用稍微修改之標準培養液微稀釋法(standard broth microdilution method)測定化合物1對抗E.coli(ATCC 25922)之抗微生物活性(CLSI in Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically,Approved Standard M7-A8,Clinical and Laboratory Standards Institute,Wayne,PA(USA),2011，合併於本案申請書中以為參考)。該結果如第2圖所示。
由圖(第2圖)外推，估算化合物1的最小抑制濃度(MIC)為1.13μg/mL。此與已報告之對抗E.coli之MIC為0.5至2μg/mL一致(Macone,Antimicrobial agents and Chemotherapy 58(2)：1127-1135,2014)。
化合物1之抗生物膜活性
在MBECTM盤中以107CFU/mL接種恆定期E.coli(ATCC 25922)且培養24小時以使強固生物膜形成。在柱形成之生物膜以不同濃度之抗生素挑戰24小時，接著回收存活細菌。
細菌之計數係以96孔格式使用最大可能數值(Most Probable Number，MPN)分析進行(Sutton,Journal of Validation Technology 16(3)：35-38,2010，並合併於本申請案中以為參考)。另為比較化合物1之療效，使用另一小分子抗生素，環丙氟沙星(ciprofloxacin)。
化合物1在MIC值(1.13μg/mL)左右減低總生物膜相關細菌為1至2個對數單位(見第3圖)。在更高濃度時，該效果可更為顯著，減低高至4至5個對數單位的生菌量(bioburden)。相對地，雖然環丙氟沙星(ciprofloxacin)在較高濃度時，亦可引起顯著地生菌量減低(高至5個對數單位)，在MIC值(5.6ng/mL)時並未表現活 性(見第4圖)。
上述之結果亦顯示，雖然兩類抗生素均表現出可減少相當多的總殘存細菌數量，但治療仍無法使生物膜完全消除。
次MIC之化合物1劑量不促進浮游附著
在MBECTM盤以107CFU/mL之接種恆定期E.coli(ATCC 25922)，且培養6、12或24小時。各塑膠柱上之生物膜，再同時以不同濃度之化合物1及額外之106CFU/mL的浮游E.Coli挑戰。接著培養24小時之後，再回收與計數生物膜相關之細菌(如前述)，以測定暴露於次MIC劑量之化合物1時，使浮游之細菌額外附著至生物膜(見第5圖)。
在測試的所有生物膜時期(6、12、24小時)，當以次MIC濃度之化合物1治療時，平均生菌量低於未治療之對照生物膜者。平均上，24小時生物膜以MIC(0.046μg/mL)的4%之低劑量治療時，即使存在浮游細菌存在下，總生物膜相關細菌相對於對照係減少約對數。該結果顯示，次MIC濃度之化合物1並不會促進浮游細菌的額外附著。
生物膜形成之抑制
先在MBECTM盤，以105CFU/mL(低接菌量)或107CFU/mL(高接菌量)接菌恆定期E.coli(ATCC 25922)，並同時添加抗生素，以評價在以抗生素挑戰時生物膜形成之發展。經過培養24小時之後，再回收並計數細菌(如上)。 見第6圖。但環丙氟沙星(ciprofloxacin)之效果，只以低接菌量條件評價。見第7圖。
相較於對照，次MIC濃度之化合物1，造成減少數的總生物膜相關細菌，而隨著劑量減少以逐步之方式增加平均生質量。例如，0.743μg/mL之化合物1使得生物膜約3至4個對數單位較低總生菌量。與顯示在次MIC劑量誘導生物膜形成之其他轉亦抑制劑(Boehm et al.,Molecular Microbiology 72(6)：1500-1516,2009、Hoffman et al.,Nature 436(7054)：1171-1175,2005、Kaplan,International Journal of Artificial Organs 34(9)：737-751,2011)不同，此些數據顯示次MIC劑量之化合物1不只無法誘導生物膜形成同時實際地預防生物膜形成。
環丙氟沙星(ciprofloxacin)(氟喹諾酮(fluoroquinolone)抗生素)在次MIC程度時亦不誘導生物膜形成。然而，化合物1於生物膜預防之效果更為顯著。約15%的代表性MIC值，相較於對照，化合物1(0.183μg/mL)造成生物膜之生菌量少約2個對數單位，但環丙氟沙星(ciprofloxacin)(1ng/mL)對於總生菌量顯示無減低。
總言之，上述數據顯示化合物1對抗E.coli生物膜顯示良好的生體外活性，且即使在濃度接近MIC亦可顯著地減低總生菌。實際上，生物膜預防/誘導分析顯示化合物1在高於MIC之所有劑量均強力地抑制生物膜形成。
或許更為重要者，即次MIC濃度之化合物 1(例如0.74μg/mL)並不會誘導E.coli生物膜形成，而更應該有預防性效果，在該情形時，相較於對照組，在高及低接菌量之情形時，生物膜形成分別減少約3至4個對數單位。相對於其他轉譯抑制劑，次MIC劑量之化合物1不僅以高於對照組之程度不誘導生物膜形成，低於MIC之數種劑量顯示對於生物膜形成有抑制效果。
實施例4 對抗各種UTI病原菌之化合物1的生體外活性
化合物1對抗各種可見於UTI之一般性病原菌的抗微生物活性，係使用些微調整之標準培養液微量稀釋法(CLSI in Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically,Approved Standard M7-A8,Clinical and Laboratory Standards Institute,Wayne,PA(USA),2011，並合併於本案申請書中以為參考)測定。其結果示於下表。

Claims (56)

  1. 一種於有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥口服劑量300至600mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該口服劑量為300至450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中包含對該個體每24小時1次投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計4或5日。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中包含對該個體每24小時1次投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中包含對該個體每24小時1次投藥一次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5日，以及進一步包含於第1次口服劑量後約12小時，對該個體 投藥額外的口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日，以及進一步包含於第1次口服劑量後約12小時，對該個體投藥額外的口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之方法，包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5日，以及進一步包含於第1次口服1劑量後約12小時，對該個體投藥額外的口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之方法，包含每24小時1次對該個體投藥一次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日，以及進一步包含於第1次口服劑量後約12小時，對該個體投藥額外的口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之方法，包含對該個體投藥：(1)在治療之第1日一次或多次負荷劑量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽；然後(2)一次或多次維持劑量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米 諾四環素或其鹽，其中該維持劑量相隔約24小時投藥。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該一次或多次負荷劑量為二次靜脈(IV)劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該一次或多次負荷劑量為一次靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該一次或多次負荷劑量為二次靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該一次或多次負荷劑量為一次口服劑量約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  15. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該一次或多次負荷劑量為二次口服劑量約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
  16. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該一次或多次負荷劑量為二次口服劑量約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
  17. 如申請專利範圍第10項所述之方法，其中該一次或多 次負荷劑量為一次靜脈(IV)劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以及一次口服劑量約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，相隔約12小時投藥。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之方法，其中該一次IV劑量係在該一次口服劑量之前投藥。
  19. 如申請專利範圍第10項至第18項中任一項所述之方法，其中該一次或多次維持劑量之各者包含約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  20. 如申請專利範圍第10項至第18項中任一項所述之方法，其中該一次或多次維持劑量之各者包含約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  21. 如申請專利範圍第10項至第18項中任一項所述之方法，其中該一次或多次維持劑量之各者包含一次或多次靜脈(IV)維持劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以及一次或多次口服維持劑量約300mg或450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之方法，其中該IV維持劑量係在口服維持劑量之前投藥。
  23. 如申請專利範圍第10項至第22項中任一項所述之方法，其中該一次或多次維持劑量係在治療之第2日至第5日投藥。
  24. 如申請專利範圍第10項至第22項中任一項所述之方 法，其中該一次或多次維持劑量係在治療之第2日至第14日投藥。
  25. 一種於有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後四次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中該IV劑量及該四次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
  26. 一種於有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥前述個體，然後4至13次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療前述個體，其中該IV劑量及該4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
  27. 一種於有需要其治療個體治療尿路感染(UTI)的方法，其係包含相隔12小時對該個體投藥二次靜脈(IV)劑量各約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中該二次IV劑量之第1次及該4至13次口服之第1次劑量彼此相隔約24小時投藥。
  28. 一種於有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約100mg 之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，其中該IV劑量及該4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥；進一步包含在該IV劑量後約12小時，對該個體投藥額外的口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
  29. 一種於有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後四次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中該IV劑量及該四次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
  30. 一種於有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中該IV劑量及該4至13次口服劑量彼此相隔約24小時投藥。
  31. 一種於有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，包含相隔12小時對該個體投藥二次靜脈內(IV)劑量各約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量450mg之9-[(2,2- 二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體，其中該二次IV劑量之第1次及該4至13次口服劑量之第1次彼此相隔約24小時投藥。
  32. 一種於有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥靜脈(IV)劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，然後4至13次口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，其中該IV劑量及該4至13次口服劑量投藥彼此相隔約24小時投藥；進一步包含於該IV劑量後約12小時對該個體投藥額外的口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽以治療該個體。
  33. 一種於有需要其治療的個體治療之尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥五次口服劑量各約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥前述個體，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在該五次口服劑量之第1次後約12小時，對該個體投藥額外的口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
  34. 一種於有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥5至14次口服劑量各約300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥前述個體，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在該5至14次口服劑量之第1次後約12小時， 對該個體投藥額外的口服劑量300mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
  35. 一種於有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥五次口服劑量各約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽投藥前述個體，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在該五次口服劑量之第1次後約12小時，對該個體投藥額外的口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
  36. 一種於有需要其治療的個體治療尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥5至14次口服劑量各約450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，彼此相隔約24小時投藥；以及進一步包含在該5至14次口服劑量之第1次後約12小時，對該個體投藥額外的口服劑量450mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
  37. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項所述之方法，其中該UTI為無併發症尿路感染(uUTI)或膀胱炎。
  38. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項所述之方法，其中該UTI為有併發症尿路感染(cUTI)或腎盂腎炎。
  39. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項所述之方法，其中該UTI為社區獲得型。
  40. 如申請專利範圍第1項至第38項中任一項所述之方 法，其中該UTI為院內獲得型或醫療照護相關型(例如在導尿管留置期間獲得)。
  41. 如申請專利範圍第1項至第40項中任一項所述之方法，其中該UTI之特徵為存在選自下述所成群組之病原菌：大腸菌(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR、碳青黴烯抗性、碳青黴烯易感性)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)(ESBL+、ESBL-、FQS、FQR)、及腸球菌屬(Enterococcus)(糞腸球菌(E.Faecalis)VS、糞腸球菌VNS、糞腸球菌萬古黴素抗性(VRE)、屎腸球菌(E.Faecium)VS、屎腸球菌VNS、屎腸球菌萬古黴素抗性(VRE)、MSSA、MRSA、MSCoNS、MRCoNS、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)(鏈球菌B群)、產酸克雷伯氏菌(K.oxytoca)、陰溝腸桿菌(E.cloacae CeftazS)、陰溝腸桿菌CeftazR、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)、黏質沙雷氏菌(S.Marcescens)、及不動桿菌(Acinetobacter)。
  42. 如申請專利範圍第41項所述之方法，其中該病原菌包含廣效性β-內醯胺酶(ESBL)產生性大腸菌(例如多種抗生素抗性者)。
  43. 如申請專利範圍第41項或第42項所述之方法，其中來自該個體之尿液培養中的病原菌具有效價105CFU/mL。
  44. 如申請專利範圍第1項至第43項中任一項所述之方 法，其中該個體係經治療為顯示在來自該個體的尿液培養的病原菌的治療後效價減低至少10倍
  45. 如申請專利範圍第1項至第44項中任一項所述之方法，其中該個體於來自該個體的尿液培養中具有治療後個體病原菌效價低於104CFU/mL。
  46. 如申請專利範圍第1項至第45項中任一項所述之方法，其中該個體為女性。
  47. 如申請專利範圍第46項所述之方法，其中女性為糖尿病、帶有多發性硬化症、及/或具有影響尿液排出的狀況(例如腎結石、中風、及脊椎損傷)狀況。
  48. 如申請專利範圍第1項至第47項中任一項所述之方法，其中該口服劑量之各者係獨立地以二次或三次150mg錠劑投藥。
  49. 如申請專利範圍第1項至第48項中任一項所述之方法，其中該IV劑量之各者係連續地歷時約30分鐘(例如至少30分鐘且不超過45分鐘)。
  50. 一種於有需要其治療的個體治療之尿路感染(UTI)的方法，其係包含對該個體投藥IV劑量約100至200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，以治療該個體。
  51. 如申請專利範圍第50項所述之方法，其中該個體不投藥口服劑量之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  52. 如申請專利範圍第50項或第51項所述之方法，其中該 IV劑量約100mg或約200mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  53. 如申請專利範圍第50項至第52項中任一項所述之方法，包含每24小時1次對該個體投藥一次IV劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14日。
  54. 如申請專利範圍第50項至第52項中任一項所述之方法，包含每24小時1次對該個體投藥一次IV劑量IV約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽，合計5至14日。
  55. 如申請專利範圍第53項或第54項所述之方法，進一步包含在該第1次IV劑量後約12小時，對該個體投藥額外的IV劑量約100mg之9-[(2,2-二甲基-丙基胺基)甲基]米諾四環素或其鹽。
  56. 如申請專利範圍第50項至第55項中任一項所述之方法，其中該UTI為cUTI或腎盂腎炎。
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