CN114848835A - 塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于靶向药物分子制备技术领域，公开了一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA‑PEG‑S‑S‑CEL及制备方法，所述制备方法包括：将聚乙二醇和双(二羟乙基)二硫化合物以及药物分子塞来昔布通过化学方法合成得到塞来昔布衍生物，并连接上具有靶向性的叶酸。本发明中靶向药物分子FA‑PEG‑S‑S‑CEL合成的成本较低、制备技术成熟，对特定肿瘤部位具有靶向性，通过聚乙二醇化修饰可以增加药物的水溶性、溶解速率和提高生物利用度。

Description

塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子及 制备方法
技术领域
本发明属于靶向药物分子制备技术领域，尤其涉及一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子及制备方法。
背景技术
目前，癌症在全球范围内的危害不断加剧，每年死于癌症的人数逐年上升，如何提高对癌症的有效治疗是抗癌研究的重要任务。癌症传统的治疗方式有手术治疗、化学药物治疗及放射线治疗等。这些方法各有利弊，其中化学药物治疗是常用的有效方法。然而，部分药物分子存在水溶性差、生物利用度低及选择性差、不良反应严重等问题，使得药物治疗难以达到满意的效果。研究发现，药物对肿瘤细胞的选择性差是导致化学药物治疗效果不佳的主要因素。如果药物能有效地靶向肿瘤部位，那么药物对正常细胞及组织的损伤就会大大降低。因此，靶向药物的研究开发及临床应用以及开发有效的药物载体，减少化疗药物的内在不良反应，提高治疗效果，已成为治疗癌症的关键问题之一。
聚乙二醇类(PEG)被认为是最好的生物相容性物质，可以增加难溶性药物的水溶性。许多有药物活性的小分子往往难溶于水且毒副作用大，限制其应用和药效发挥。由于聚乙二醇衍生物具有良好的水溶性，通过与特定小分子药物基团结合，形成的聚乙二醇-小分子药物能在水中溶解。除此之外，聚乙二醇(PEG)类还可以增长药效半衰期。由于聚乙二醇修饰的小分子药物相对分子量增大，延长循环时间，避免迅速被肾脏过滤排出体外，单次给药即可在人体内维持较长的有效药物浓度，增长药效半衰期，减少用药频率。
另外，抗肿瘤小分子药物-聚乙二醇化具有明显减毒作用。有些小分子药物的毒性较大，但为达到有效治疗所需剂量又相对较大，因此产生较大的毒副作用，而聚乙二醇修饰小分子抗肿瘤药物，可增加药物安全性，延长半衰期，提高药物治疗疗效。
叶酸是细胞(尤其是增生细胞)所必需的维生素，参与多种代谢途径的一碳转移反应。目前已证实叶酸受体(folate receptor，FR)在多种肿瘤细胞表面过度表达，而在多数正常组织中的表达仅限于一些难于进入血液循环的上皮细胞顶膜。正因为FR表达的特性，FR天然配体—叶酸(folic acid，FA)成为将药物靶向到肿瘤细胞的重要分子，叶酸具有与叶酸受体的高亲和力(Kd＝l×10-1 0mol·L-1)、低免疫原性、易于修饰、体积小(Mw＝441.4)、高度化学稳定性和生物学稳定性，高的肿瘤渗透性、易与药物结合，与有机和水性溶剂的相容性以及低成本等优点，使叶酸介导肿瘤靶向的研究得到迅速发展。因此，叶酸-聚乙二醇被认为是改善药物递送系统以实现满意的肿瘤靶向治疗的有前景的稳定剂之一。
目前为止，国内外大量流行病学、临床试验及研究发现环氧合酶(COX)与多种肿瘤的发生发展有着密切联系。塞来昔布(Celecoxib)作为一种新型的非甾体类抗炎药，是一种高选择性COX-2抑制剂，已经在多种肿瘤的防治中发挥作用，其抗肿瘤作用机制成为近年来研究热点。塞来昔布作为一种新型的抗肿瘤药物，已经进行或正在进行的一些临床试验显示出有利的作用。虽其抗肿瘤机制尚不能完全明确，还需要进一步实验证明。但通过大量的实验可以看出，COX-2抑制剂塞来昔布具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制端粒酶活性、抑制肿瘤血管形成、降低肿瘤侵袭及转移能力和增强化疗、放疗敏感性的抗肿瘤效应。因此塞来昔布已经与多种化疗药物和放射治疗联合使用，已被证明可以增强杀伤肿瘤细胞作用。
而对高分子材料的表面进行靶向性基团的修饰，可以提高药物输送的选择性和疾病治疗的有效性。因为靶向型高分子将连接的药物定向输送到肿瘤等病变部位，这样既可以减少药物对正常细胞的损害，又可因提高药物利用率而减少药物的用量，从而减轻药物对人体产生的副作用。因此，靶向型高分子在药物释放体系有很大的应用前景。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新型化学结构的聚合物分子-聚乙二醇化修饰，具有药物靶向作用。具体涉及一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法。
本发明是这样实现的，一种药物分子塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL结构式如下：
Figure BDA0003559375180000031
分子式为：(C49O14)nH52F3N11S3，nPEG＝200-10000MW。
所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法包括：将聚乙二醇和双(二羟乙基)二硫化合物以及药物分子通过化学方法合成得到连接药物分子的前体，并连接上具有靶向性的叶酸，得到一种药物分子连接叶酸靶向基团的分子-FA-PEG-S-S-CEL。
进一步，所述药物分子为COX-2抑制剂塞来昔布，其经聚乙二醇化修饰。
进一步，所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法具体包括以下步骤：
步骤一，利用塞来昔布、丁二酸酐和三乙胺进行琥珀酸塞来昔布的合成，
步骤二，基于合成的琥珀酸塞来昔布与tBoc-PEG-S-S-OH进行合成反应；得到NH2-PEG-S-S-CEL，
步骤三，得到NH2-PEG-S-S-CEL于FA进行合成反应，得到FA-PEG-S-S-CEL；
进一步，在步骤一中利用塞来昔布、丁二酸酐和三乙胺进行琥珀酸塞来昔布的合成包括：将塞来昔布、丁二酸酐和三乙胺溶于二氯甲烷中，室温下搅拌24h；反应结束后，在真空条件下去除溶剂，利用甲醇溶解，加硅胶粉旋干伴样，以石油醚和乙酸乙酯按照3:1混合得到的混合物为洗脱剂，用柱层析法对粗产物进行纯化，得到琥珀酸塞来昔布；
进一步，在步骤二中得到t-BOC-PEG-S-S-OH、NH2-PEG-S-S-CEL的合成包括：
tBoc-PEG-S-S-OH进行的合成包括：分别称取tBoc-PEG-OH和CDI溶解在8ml和3mLN，N-二甲基甲酰胺中制备tBoc-PEG-OH和CDI溶液；将tBoc-PEG溶液滴加到CDI溶液中，室温下搅拌24h，得到混合物；将得到的混合物滴加到OH-(CH2)2-S-S-(CH2)2-OH溶液中，继续室温反应12h，所得溶液以3500Da的分子量截取对水透析三天；冻干，得到tBoc-PEG-S-S-OH；
所述OH-(CH2)2-S-S-(CH2)2-OH溶液溶于2mL DMF中。
NH2-PEG-S-S-CEL的合成包括：称取DMF溶液分别溶解固体tBoc-PEG-S-S-OH和CDI；将tBoc-PEG-S-S-OH溶液滴加到CDI溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时；
将琥珀酸塞来昔布加入到上述所得混合物中，室温再搅拌24h；之后向反应溶液中加入3mL HCl/H2O中，混合物在室温下反应24小时去除BOC保护基团；所述HCl/H2O的体积比为1：1；
加NaHCO3溶液调至中性，再用3500Da的MWCO对水透析所得溶液，冻干得到NH2-PEG-S-S-Celecoxib；所述透析时间为三天；
进一步，在步骤三中得到FA-PEG-S-S-CEL的合成包括：
将FA溶解在10mL DMF中，将EDCI和NHS依次加入，室温搅拌60分钟，再加入NH2-PEG-S-S-CEL，将混合物在室温下搅拌24小时反应，将所得溶液用3500Da的MWCO对水透析，冻干得到FA-PEG-S-S-CEL。
本发明的另一目的在于提供一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL在制备用于治疗癌症的靶向药物中的应用
进一步，所述用于治疗癌症的药物为塞来昔布，其经聚乙二醇化修饰。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：
本发明的聚合物分子-FA-PEG-S-S-CEL的合成成本较低、制备技术成熟，可以用来增加难溶性药物的溶解度，溶解速率和提高生物利用度，且连接叶酸的聚合物具有靶向性，可使得药物在特定部位进行作用。
本发明利用聚乙二醇衍生物具有良好的水溶性，与药物连接可以增加药物溶解性，且聚乙二醇还可以延长药物循环时间，因此能够增长药效半衰期，减少用药频率，此外，还可以减少药物毒副作用。
本发明利用叶酸(folic acid，FA)做为将药物靶向到肿瘤细胞的重要分子，叶酸具有与叶酸受体的高亲和力(Kd＝l×10-10mol·L-1)、低免疫原性、易于修饰、体积小(Mw＝441.4)、高度化学稳定性和生物学稳定性，高的肿瘤渗透性、易与药物结合，与有机和水性溶剂的相容性以及低成本等优点。
本发明中的药物分子(塞来昔布)通过化学方法合成连接于高分子化合物中，化合物分子其本身也可以靶向给药，相对于药物负载，其稳定性更高，结合率更高，药物利用率有望得到提升。
附图说明
图1是本发明实施例提供的一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法原理图。
图2是本发明实施例步骤一提供的产物-琥珀酸塞来昔布的核磁氢谱图。
图3是本发明实施例步骤二提供的产物-tBoc-PEG-S-S-OH核磁氢谱图。
图4是本发明实施例步骤二提供的产物-NH2-PEG-S-S-Celecoxib核磁氢谱图。
图5是本发明实施例步骤三提供的产物-FA-PEG-S-S-CEL核磁氢谱图。
图6是本发明实施例提供的高效液相色谱图，其中图6(a)、(b)、(c)、(d)分别代表原料塞来昔布、中间产物tBoc-PEG-S-S-Celecoxib、中间产物琥珀酸塞来昔布以及NH2-PEG-S-S-Celecoxib的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法，下面结合附图对本发明作详细的描述。
如图1所示，本发明实施例提供的一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法包括：
首先，利用塞来昔布、丁二酸酐和三乙胺进行琥珀酸塞来昔布的合成，
其次，基于合成的琥珀酸塞来昔布与tBoc-PEG-S-S-OH进行合成反应；得到NH2-PEG-S-S-CEL，
最后，得到NH2-PEG-S-S-CEL于FA进行合成反应，得到FA-PEG-S-S-CEL；
本发明实施例提供的药物分子为COX-2抑制剂塞来昔布。
本发明实施例提供的利用塞来昔布、丁二酸酐和三乙胺进行琥珀酸塞来昔布的合成包括：将塞来昔布、丁二酸酐和三乙胺溶于二氯甲烷中，室温下搅拌24h；反应结束后，在真空条件下去除溶剂，利用甲醇溶解，加硅胶粉旋干伴样，以石油醚和乙酸乙酯按照3:1混合得到的混合物为洗脱剂，用柱层析法对粗产物进行纯化，得到琥珀酸塞来昔布；
本发明实施例提供的t-BOC-PEG-S-S-OH、NH2-PEG-S-S-CEL的合成包括：
tBoc-PEG-S-S-OH进行的合成包括：分别称取tBoc-PEG-OH和CDI溶解在8ml和3mLN，N-二甲基甲酰胺中制备tBoc-PEG-OH和CDI溶液；将tBoc-PEG溶液滴加到CDI溶液中，室温下搅拌24h，得到混合物；将得到的混合物滴加到OH-(CH2)2-S-S-(CH2)2-OH溶液中，继续室温反应12h，所得溶液以3500Da的分子量截取对水透析三天；冻干，得到tBoc-PEG-S-S-OH；
本发明实施例提供的OH-(CH2)2-S-S-(CH2)2-OH溶液溶于2mL DMF中。
本发明实施例提供的NH2-PEG-S-S-CEL的合成包括：称取DMF溶液分别溶解固体tBoc-PEG-S-S-OH和CDI；将tBoc-PEG-S-S-OH溶液滴加到CDI溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时；
将琥珀酸塞来昔布加入到上述所得混合物中，室温再搅拌24h；之后向反应溶液中加入3mL HCl/H2O中，混合物在室温下反应24小时去除BOC保护基团；所述HCl/H2O的体积比为1：1；加NaHCO3溶液调至中性，再用3500Da的MWCO对水透析所得溶液，冻干得到NH2-PEG-S-S-Celecoxib；所述透析时间为三天；
本发明实施例提供的FA-PEG-S-S-CEL的合成包括：
将FA溶解在10mL DMF中，将EDCI和NHS依次加入，室温搅拌60分钟，再加入NH2-PEG-S-S-CEL，将混合物在室温下搅拌24小时反应，将所得溶液用3500Da的MWCO对水透析，冻干得到FA-PEG-CEL。
下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL，其分子结构式如下：
Figure BDA0003559375180000071
分子式为：(C49O14)nH52F3N11S3，nPEG＝200-10000MW。
化合物制备具体合成方法包括以下步骤：
1、琥珀酸塞来昔布的合成
将塞来昔布(1.0g，2.6mmol)、丁二酸酐(1.3g，13mmol)和三乙胺(0.5mL)溶于二氯甲烷(50mL)中，室温搅拌24h。反应结束后，在真空条件下去除溶剂，甲醇溶解，加硅胶粉旋干伴样，以石油醚和乙酸乙酯(3:1)的混合物为洗脱剂，用柱层析法对粗产物进行纯化，得到白色固体。产率：80％，1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ10.34(s，1H)，7.85–7.78(m，2H)，7.46–7.41(m，2H)，7.17(d，J＝7.9Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(s，1H)，2.76–2.68(m，2H)，2.57–2.50(m，2H)，2.37(s，3H).
2、tBoc-PEG-S-S-OH的合成
分别称取tBoc-PEG-OH(0.1mmol)和CDI(0.5mmol)溶解在8ml和3mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中制备tBoc-PEG-OH和CDI溶液。然后将tBoc-PEG溶液滴加到CDI溶液中，室温搅拌24h。
将上述混合物滴加到OH-(CH2)2-S-S-(CH2)2-OH(0.75mmol)溶液中(溶于2mL DMF中)，然后继续室温反应12h，所得溶液以3500Da的分子量截取(MWCO)对水进行透析(透析三天)。最后，通过冻干得到白色固体，产率：82％。
3、t-BOC-PEG-S-S-CEL的合成和NH2-PEG-S-S-CEL的合成
(1)取固体tBoc-PEG-S-S-OH(0.76mmol)溶解在5mL DMF中，并将CDI(1mmol)也溶解在2mL DMF中。将tBoc-PEG-S-S-OH溶液滴加到CDI溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时。
将塞来昔布琥珀酰胺酸(0.76mmol)(溶解在3mL DMF中)加入上述所得混合溶液中，室温再搅拌24h。
(2)为获得NH2-PEG-S-S-Celecoxib，将上述(1)中的反应溶液加入3mL HCl/H2O(v/v，1:1)中，混合物在室温下反应24小时以去除BOC保护基团。然后加NaHCO3溶液调至中性，再用3500Da的MWCO对水透析所得溶液，透析三天，最后，通过冻干获得白色固体的NH2-PEG-S-S-Celecoxib，产率：78％。
4、FA-PEG-S-S-CEL的合成
为了制备FA-PEG-S-S-CEL，将FA(0.1mmol)溶解在10mL DMF中，然后将EDCI(0.1mmol)和NHS(0.1mmol)依次加入，室温搅拌60分钟，再加入NH2-PEG-S-S-CEL(0.1mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时反应。
将所得溶液用3500Da的MWCO对水透析，通过冻干获得白色固体FA-PEG-S-S-CEL，产率：52％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种药物分子塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL结构式如下：
Figure FDA0003559375170000011
分子式为：(C49O14)nH52F3N11S3。
2.一种如权利要求1所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法，其特征在于，所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法包括：将聚乙二醇和双(二羟乙基)二硫化合物以及药物分子通过化学方法合成得到连接药物分子的前体，并连接上具有靶向性的叶酸，得到所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL。
3.如权利要求2所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法，其特征在于，所述药物分子为COX-2抑制剂塞来昔布。
4.如权利要求2所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法，其特征在于，所述一种药物分子塞来昔布连接叶酸靶向基团的分子的制备方法具体包括以下步骤：
步骤一，利用塞来昔布、丁二酸酐和三乙胺进行琥珀酸塞来昔布的合成，
步骤二，基于合成的琥珀酸塞来昔布与tBoc-PEG-S-S-OH进行合成反应；得到NH2-PEG-S-S-CEL，
步骤三，得到NH2-PEG-S-S-CEL于FA进行合成反应，得到FA-PEG-S-S-CEL。
5.如权利要求4所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法，其特征在于，在步骤一中利用塞来昔布、丁二酸酐和三乙胺进行琥珀酸塞来昔布的合成包括：将塞来昔布、丁二酸酐和三乙胺溶于二氯甲烷中，室温下搅拌24h；反应结束后，在真空条件下去除溶剂，利用甲醇溶解，加硅胶粉旋干伴样，以石油醚和乙酸乙酯按照3:1混合得到的混合物为洗脱剂，用柱层析法对粗产物进行纯化，得到琥珀酸塞来昔布。
6.如权利要求4所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法，其特征在于，在步骤二中得到t-BOC-PEG-S-S-OH、NH2-PEG-S-S-CEL的合成包括：
tBoc-PEG-S-S-OH进行的合成包括：分别称取tBoc-PEG-OH和CDI溶解在8ml和3mL N，N-二甲基甲酰胺中制备tBoc-PEG-OH和CDI溶液；将tBoc-PEG溶液滴加到CDI溶液中，室温下搅拌24h，得到混合物；将得到的混合物滴加到OH-(CH2)2-S-S-(CH2)2-OH溶液中，继续室温反应12h，所得溶液以3500Da的分子量截取对水透析三天；冻干，得到tBoc-PEG-S-S-OH；
所述OH-(CH2)2-S-S-(CH2)2-OH溶液溶于2mL DMF中。
NH2-PEG-S-S-CEL的合成包括：称取DMF溶液分别溶解固体tBoc-PEG-S-S-OH和CDI；将tBoc-PEG-S-S-OH溶液滴加到CDI溶液中，并将混合物在室温下搅拌24小时；
将琥珀酸塞来昔布加入到上述所得混合物中，室温再搅拌24h；之后向反应溶液中加入3mL HCl/H2O中，混合物在室温下反应24小时去除BOC保护基团；所述HCl/H2O的体积比为1：1；
加NaHCO3溶液调至中性，再用3500Da的MWCO对水透析所得溶液，冻干得到NH2-PEG-S-S-CEL；所述透析时间为三天。
7.如权利要求4所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL的制备方法，其特征在于，在步骤三中得到FA-PEG-S-S-CEL的合成包括：
将FA溶解在10mL DMF中，将EDCI和NHS依次加入，室温搅拌60分钟，再加入NH2-PEG-S-S-CEL，将混合物在室温下搅拌24小时反应，将所得溶液用3500Da的MWCO对水透析，冻干得到FA-PEG-S-S-CEL。
8.如权利要求1所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接叶酸基团的靶向药物分子FA-PEG-S-S-CEL在制备用于治疗癌症的靶向药物中的应用。
9.如权利要求1所述一种塞来昔布的聚乙二醇修饰及连接靶向基团的靶向药物分子，其进一步应用的结构通式可如下所示：
Figure FDA0003559375170000031
其中R1：为叶酸(C19H19N7O6)
Figure FDA0003559375170000032
或其他肿瘤靶向性基团，其中肿瘤靶向性基团包括但不止于：小分子靶向、配体靶向、抗体靶向等；
R2：为双(二羟乙基)二硫化合物
Figure FDA0003559375170000033
或其他含二硫键化合物以及不含二硫键的含碳基团；
以上R1、R2单独或者随意组合的化合物分子均属于此发明权利要求范围内。
10.一种如权利要求1所述的组合物在制备用于治疗癌症的靶向药物中的应用。
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