KR20070100071A

KR20070100071A - 라시디핀의 제조 방법

Info

Publication number: KR20070100071A
Application number: KR1020060031654A
Authority: KR
Inventors: 소필영; 윤여홍; 성창용
Original assignee: 명문제약주식회사
Priority date: 2006-04-06
Filing date: 2006-04-06
Publication date: 2007-10-10

Abstract

본 발명은 보다 단순화된 공정을 통해 고순도의 라시디핀을 제조할 수 있게 하는 라시디핀의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 라시디핀의 제조 방법은, 염기, 팔라듐 촉매 및 포스핀계 리간드의 존재 하에서, 하기 화합물 (1) 및 하기 화합물 (2)를 반응시켜 하기 화합물 (3)을 형성하는 단계; 및 화합물 (3)을 하기 화합물 (4) 및 하기 화합물 (5)와 반응시켜 하기 라시디핀(I)을 형성하는 단계를 포함한다.

상기 화합물 (1)에서, X는 할로겐 또는 O-트리플레이트이다.

라시디핀, 제조 방법, 순도

Description

라시디핀의 제조 방법{PREPARATION PROCESS OF LACIDIPINE}

하기 화학식 (I)로 표시되는 (E)-4-{2-[3-(1,1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐]페닐}-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘카르복실산 디에틸 에스테르는 일명 라시디핀으로 지칭된다. 이러한 라시디핀은 칼슘 채널 길항 작용을 나타내어 고혈압 치료제로서 널리 사용되고 있으며, 최근에는 동맥경화 적응증에까지 그 용도가 확대되고 있다.

[화학식 (I)]

한편, 미국 특허 공보 제 4,801,599 호에는 하기 반응식 1로 요약되는 라시디핀의 제조 방법이 개시되어 있다 :

[반응식 1]

상기 반응식 1을 참조하면, 우선, 디클로로메탄과 같은 무수 용매 하에서, 상기 화합물 (6)의 프탈알데히드 및 화합물 (7)의 트리페닐포스피라닐리덴 아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 반응시켜[위티히-반응(Wittig reaction)], 화합물 (3)의 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산-1,1-디메틸에틸 에스테르를 형성한다.

그리고 나서, 상기 화합물 (3)을 상기 화합물 (4)의 에틸아세토아세테이트 및 화합물 (5)의 에틸 3-아미노크로토네이트와 반응시켜[한쯔쉬 반응(Hantzsch reaction)], 최종적으로 라시디핀(I)을 제조한다.

그런데, 이러한 종래의 라시디핀(I) 제조 방법에서는, 상기 화합물(6) 및 화합물 (7)을 반응시켜 상기 화합물 (3)을 형성하는 과정에서, 상기 화합물 (8)의 트리페닐포스핀옥사이드가 상기 화합물 (3)과 동일한 당량의 부산물로서 불가피하게 형성된다. 특히, 이러한 화합물 (8)은 물에 대해 난용성인 동시에 극성을 가지는 물질로서, 완전히 정제, 제거하기가 용이치 않으며, 이를 제거하기 위해서는 1) 컬럼크로마토그래피를 거치거나, 2) 디에틸에테르 같은 유기용매로 침전시켜 여과, 제거한 다음 농축하는 공정 등을 진행할 필요가 있다.

그러나, 상기 1) 컬럼크로마토그래피는 라시디핀의 공업적인 대량 생산에 적용하기 적합하지 않으며, 상기 2) 유기 용매로 침전시켜 여과, 제거한 다음 농축하는 공정은 비교적 높은 비용이 소요되어 라시디핀 대량 생산에 있어서의 양산성이나 경제성을 크게 저하시킬 수 있다. 더구나, 종래의 라시디핀 제조 방법은 이와 같이 복잡하고 어려운 정제 과정을 수반하기 때문에 전체적인 제조 공정이 복잡해지는 문제점이 있으며, 이러한 정제 과정을 거치더라도 상기 화합물 (8)과 같은 부산물이 완전히 제거되지 못하기 때문에 최종 제조된 라시디핀의 순도가 저하되는 문제점이 있다.

이러한 종래 기술의 문제점 때문에, 보다 간단한 공정을 통해 고순도의 라시디핀을 제조할 수 있게 하는 라시디핀의 제조 방법이 계속적으로 요청되고 있다.

이에 본 발명은 상술한 종래 기술의 문제점을 해결하여, 보다 단순화된 공정을 통해 고순도의 라시디핀을 제조할 수 있게 하는 라시디핀의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 염기, 팔라듐 촉매 및 포스핀계 리간드의 존재 하에서, 하기 화합물 (1) 및 하기 화합물 (2)를 반응시켜 하기 화합물 (3)을 형성하는 단계; 및 화합물 (3)을 하기 화합물 (4) 및 하기 화합물 (5)와 반응시켜 하기 라시디핀(I)을 형성하는 단계를 포함하는 라시디핀의 제조 방법을 제공한다.

[반응식 2]

상기 화합물 (1)에서, X는 할로겐 또는 O-트리플레이트이다.

위 본 발명에 의한 라시디핀의 제조 방법은, 상기 화합물 (3)을 형성하기 위해, 염기, 팔라듐 촉매 및 포스핀계 리간드의 존재 하에서, 하기 화합물 (1) 및 하기 화합물 (2)를 반응시키는 헥 커플링 반응(Heck-coupling reaction)을 적용한다. 위티히-반응(Wittig reaction)을 적용해 화합물 (3)을 형성하는 종래 기술과는 달리, 상기 헥 커플링 반응을 통해 화합물 (3)을 형성하면 복잡한 정제 과정을 통해 제거하여야 하는 화합물 (8)의 트리페닐포스핀옥사이드가 부산물로서 형성될 우려가 최소화된다. 따라서, 본 발명에 따르면, 상기 화합물 (3)의 형성한 후에 1) 컬럼크로마토그래피 또는 2) 유기 용매로 침전시켜 여과, 제거한 다음 농축하는 공정과 같은 복잡한 정제 공정을 거칠 필요가 없어서 라시디핀의 전체적인 제조 공정이 크게 단순화될 수 있고, 이와 동시에, 상기 화합물 (8)의 부산물 발생을 최소화하여 최종 제조된 라시디핀의 순도 역시 크게 향상시킬 수 있다.

한편, 상기 본 발명에 의한 라시디핀 제조 방법에서, 상기 화합물 (1)의 X는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 임의의 할로겐 원소 또는 O-트리플레이트로 될 수 있으나, 반응 수율 등을 고려할 때 브롬으로 됨이 바람직하다.

또한, 상기 화합물 (3)을 형성하기 위해 사용되는 상기 팔라듐 촉매는, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등 헥 커플링 반응 조건 하에서 통상적으로 사용되는 임의의 팔라듐 촉매로 될 수 있으나, 상기 화합물 (3) 형성 반응의 수율 등을 고려하여 팔라듐(II) 아세테이트로 됨이 가장 바람직하다. 그리고, 이러한 팔라듐 촉매는 상기 화합물 (3)을 형성하기 위해 사용되는 반응물, 즉, 화합물 (1)의 양을 기준으로 0.01-100 몰%의 양으로 사용될 수 있고, 보다 바람직하게는 0.01-10 몰%의 양으로 사용될 수 있다.

또한, 상기 포스핀계 리간드로는 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리 n-부틸포스핀 또는 트리 t-부틸포스핀 등 헥 커플링 반응 조건 하에서 통상적으로 사용되던 임의의 포스핀계 리간드를 사용할 수 있으며, 다만, 본 발명의 제조 방법에서 사용되는 반응물의 종류, 즉, 상기 화합물 (1) 및 화합물 (2)를 고려하여, 트리페닐포스핀 또는 트리-o-톨릴포스핀을 사용함이 바람직하다. 그리고, 이러한 포스핀계 리간드는 상기 화합물 (3)을 형성하기 위한 반응물인 화합물 (1)의 양을 기준으로 0.01-100 몰%의 양으로 사용될 수 있고, 보다 바람직하게는 0.01-10 몰%의 양으로 사용될 수 있다.

그리고, 상기 포스핀계 리간드 및 팔라듐 촉매와 함께 사용되는 상기 염기로는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 트리부틸아민과 같은 유기 염기나, 소디움 아세테이트, 포타슘 포스페이트 또는 포타슘 카보네이트와 같은 무기 염기를 제한없이 사용할 수 있다.

한편, 상기 화합물 (3)의 형성 반응은, 물; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소계 용매; 테트라히드로퓨란, 디옥산 또는 디에틸에테르와 같은 에테르계 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴계 용매; N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드계 용매; 디메틸설폭시드 같은 설폭시드계 용매; 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올계 용매; 또는 에틸아세테이트 또는 메틸아세테이트와 같은 에스테르계 용매나 이들 중에 선택된 둘 이상의 혼합 용매 하에서 진행될 수 있다. 보다 바람직하게, 상기 화합물 (3)의 형성 반응은, 니트릴계 용매 또는 아미드계 용매 하에서 진행될 수 있다.

그리고, 상기 화합물 (3)의 형성 반응은, 25-200℃의 반응 온도 하에서 진행될 수 있고, 바람직하게는 50-150℃의 반응 온도 하에서 진행될 수 있다.

이 외에, 상기 화합물 (3)의 형성 반응의 보다 구체적인 조건 및 진행 방법은, 헥 커플링 반응에 관한 공개 문헌(예를 들어, J. Org. Chem., 37(14) 2320-2322 (1972), Org. Lett 4, 4399-4401(2002) 등)에 기재된 통상적인 구성에 따르므로, 이에 관한 더 이상의 구체적인 설명은 생략하기로 한다.

또한, 상기 화합물 (3)으로부터 라시디핀(I)을 제조하는 반응은, 종래 기술의 라시디핀 제조 방법과 대동소이하게, 예를 들어, 한쯔쉬 반응(Hantzsch reaction)에 따라 진행하는 것으로, 당업자에게 자명한 통상적인 구성에 따라 진행할 수 있다.

이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통해, 본 발명의 구성 및 작용을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이러한 실시예에 따라 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니며, 이는 예시로서 제시된 것에 불과하다.

실시예 1 : (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산-1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조

질소 분위기에서, 디메틸아세트알데히드 54ml에 2-브로모벤즈알데히드 10g, t-부틸아크릴레이트 8.3g, 팔라듐아세테이트 0.012g (0.1 몰%) 및 트리-o-톨릴포스핀 0.66g(4 몰%)을 동시에 가하고, 120~130℃에서 15시간 교반하면서 반응을 진행시켰다.

박막크로마토그래피(에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 6, Rf=0.5)에 의해 반응 완료를 확인한 후, 실온으로 냉각하고 나서, 여과하고, 모액에 물 200ml를 가하였다. 결과물을 에틸아세테이트 100ml로 3회 추출하고, 티오황산나트륨 수용액 및 포화 소금물로 순차 세척하였다. 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과 후 감압 농축하여, 정제되지 않은 표제 화합물 12.2g을 갈색 오일 형태로 수득하였다. (수율 = 97.2%)

실시예 2 : (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산-1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조

반응 용매로서 아세토니트릴을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다. (수율 = 98%)

실시예 3 : 라시디핀의 제조

실시예 1 또는 실시예 2에서 제조한 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산-1,1-디메틸에틸 에스테르 12.2g을 무수에탄올 70ml에 녹이고, 에틸아세토아세테이트 7g, 에틸-3-아미노크로토네이트 7g 및 피페리딘초산염 0.4g을 동시에 가하였다. 계속하여, 이 반응액을 85℃에서 5시간 동안 가열하면서 반응을 진행시켰다.

잔사에 물과 에틸아세테이트를 가하여 추출하고, 1N-염산 및 포화소금물로 순차 세척하였다. 분리한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 여과한 다음 감압 농축하였다. 잔사에 이소프로필에테르 50ml를 가하고 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과, 건조하여 라시디핀 8.3g을 제조하였다. (2-브로모벤즈알데히드로부터의 수율 = 33.7%, 순도 = 99.7%)

상기 실시예 1 내지 3을 참조하면, 화합물 (3)의 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페논산-1,1-디메틸에틸 에스테르를 형성한 후에, 1) 컬럼크로마토그래피 또는 2) 유기 용매로 침전시켜 여과, 제거한 다음 농축하는 공정과 같은 복잡한 정제 공정을 진행하지 않고도, 다음 공정을 진행하여 라시디핀을 고순도(99.7%)로 제조할 수 있음이 밝혀졌다. 이는 상기 화합물 (3)의 형성 공정에서 정제, 제거가 어려운 트 리페닐포스핀옥사이드 등의 부산물의 발생이 최소화되기 때문이다.

따라서, 본 발명에 따르면, 상기 복잡한 정제 공정을 진행할 필요가 없어서 라시디핀의 전체적인 제조 공정이 크게 단순화되며, 상기 트리페닐포스핀옥사이드 등의 부산물 발생이 최소화되어 고순도의 라시디핀을 제조할 수 있다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 복잡한 정제 공정을 거칠 필요없이 보다 단순화된 공정을 통하여 고순도의 라시디핀을 제조할 수 있다.

따라서, 본 발명은 라시디핀을 공업적으로 대량 생산하는데 바람직한 제조 방법을 제공할 수 있으며, 특히, 이러한 제조 방법은 라시디핀을 대량 생산함에 있어서의 경제성을 크게 향상시킬 수 있다.

Claims

염기, 팔라듐 촉매 및 포스핀계 리간드의 존재 하에서, 하기 화합물 (1) 및 하기 화합물 (2)를 반응시켜 하기 화합물 (3)을 형성하는 단계; 및

화합물 (3)을 하기 화합물 (4) 및 하기 화합물 (5)와 반응시켜 하기 라시디핀(I)을 형성하는 단계를 포함하는 라시디핀의 제조 방법.

상기 화합물 (1)에서, X는 할로겐 또는 O-트리플레이트이다.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물 (1)의 X는 브롬인 라시디핀의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 디클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)인 라시디핀의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 포스핀계 리간드는 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리 n-부틸포스핀 또는 트리 t-부틸포스핀인 라시디핀의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 소디움 아세테이트, 포타슘 포스페이트 또는 포타슘 카보네이트인 라시디핀의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 포스핀계 리간드는 상기 화합물 (1)의 양을 기준으로 0.01-10 몰%의 양으로 사용되는 라시디핀의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 상기 화합물 (1)의 양을 기준으로 0.01-10 몰%의 양으로 사용되는 라시디핀의 제조 방법.