KR20150083864A - 2-트리플루오로메틸 이소니코틴산 및 에스터의 제조 공정 - Google Patents

2-트리플루오로메틸 이소니코틴산 및 에스터의 제조 공정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅰ의 2-트라이플루오로메틸 이소니코틴산 및 에스터의 새로운 제조 공정에 관한 것으로서, 이는 팔라듐 촉매 하의 카보닐화 또는 시안화 단계를 수반한다. 화학식 Ⅰ의 2-트리플루오로메틸 이소니코틴산 및 에스터는 활성의 약학 및 농화학 시약, 예컨대 화학식 Ⅲ의 TAAR1 작용제의 제조를 위한 다기능 중간체이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00013

(상기 식에서, R1은 수소 또는 C1 -6-알킬이다)
[화학식 Ⅲ]

Description

2-트리플루오로메틸 이소니코틴산 및 에스터의 제조 공정{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-TRIFLUOROMETHYL ISONICOTINIC ACID AND ESTERS}
본 발명은 화학식 Ⅰ의 2-트라이플루오로메틸 이소니코틴산 및 에스터의 새로운 제조 공정에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1 -6-알킬이다.
화학식 Ⅰ의 2-트리플루오로메틸 이소니코틴산 및 에스터는 활성의 약학 및 농화학 시약의 제조를 위한 다기능 중간체이다(예컨대, 문헌[Manfred Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 1559-1568]).
본 발명은 추가로, 화학식 Ⅲ의 TAAR1 작용제(agonist) 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염의 제조 공정을 위한 본 발명의 공정의 용도에 관한 것이다:
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00002
상기 식에서,
R2는 (CH2)n-(0)0-헤테로사이클로알킬이며, 이는 선택적으로 C1 -6-알킬, 하이드록시, 할로겐 또는 -(CH2)p-아릴에 의해 치환되고;
n은 0, 1, 2이고;
o는 0, 1이고;
p는 0, 1, 2이다.
화학식 Ⅲ의 TAAR 작용제는 PCT Publ. WO 2012/016879에 개시되어 있다.
다양한 합성 방법이 당업계에 기재되어있다.
예를 들어, 문헌[Chikara Fukaya et al., Chem. Pharm. Bull. 38(9) 2446-2458 (1990)]은 먼저 4-클로로-2-트라이플루오로메틸피리딘을 트라이메틸알루미늄으로 메틸화시키고 후속적으로 메틸기를 KMnO4로 산화시키는 합성 방법을 제시한다. 생성된 수율은 낮고 공정은 기술적 규모로 적용될 수 없다.
문헌[Manfred Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 1559-1568]은 2-트라이플루오로 피리딘으로부터 먼저 탈양성자화(deprotonation), 후속적으로 3-위치에서 요오드화, 이어서 할로겐 이동 및 마지막으로 카복실화에 의해, 전체적으로 45 %의 수율의 2-트라이플루오로메틸-4-피리딘 카복실산의 제조를 기재한다.
문헌[Manfred Schlosser et al., Eur. J. Org. Chem. 2003, 1569-1575]은, 2-트라이플루오로메틸피리딘에서 출발하여 아마이드 염기 LITMP(Li-2,2,5,5-테트라메틸피페리딘)로 -70 ℃에서 처리한 후 이산화탄소로 처리하는 합성 방법을 기술한다. 이러한 합성 방법은 바람직한 2-트라이플루오로메틸 이소니코틴산에 대해 낮은 선택성을 나타내고, 값비싼 아마이드 염기를 사용하며, 또한 기술적 규모로 취급하는 것이 어렵다.
그러므로, 본 발명의 목적은, 당업계에 공지된 공정으로부터 알려진 결점을 극복할 수 있고 기술적 규모로 수행될 수 있는 공정을 찾는 것이다.
상기 목적은 하기에 요약되는 공정으로 달성될 수 있다는 것이 발견되었다.
화학식 Ⅰ의 2-트리플루오로메틸 이소니코틴산 및 에스터의 제조 공정은 팔라듐 착물 촉매의 존재 하에 화학식 Ⅱ의 2-트라이플루오로메틸피리딘 유도체를 전환시키는 것을 포함한다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00003
(상기 식에서, R1은 수소 또는 C1 -6-알킬이다)
[화학식 Ⅱ]
Figure pct00004
(상기 식에서, X는 할로겐 또는 -OS02CY3이고, Y는 할로겐이다).
하기 정의는 본원에서 본 발명을 기재하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위함이다.
용어 "C1 -6-알킬"은 한 개 내지 여섯 개의 탄소 원자, 바람직하게는 한 개 내지 네 개, 더 바람직하게는 한 개 또는 두 개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄의 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭하다. 상기 용어는 추가적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸, 펜틸 및 이들의 이성질체 및 헥실 및 이들의 이성질체와 같은 라디칼로 예시된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 염소를 지칭한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄소 고리, 예컨대 페닐 또는 나프틸 고리, 바람직하게는 페닐 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 비방향족 5 또는 6-원 단일환 고리를 지칭하고, 이는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하며, 예컨대 피페라지닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피롤리디닐 또는 티오모폴리닐일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 탈타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 아우른다.
화학식 Ⅱ의 2-트라이플루오로메틸 피리딘 유도체는 상업적으로 구입가능하다. 이들은 대안적으로, PCT 국제 공보 W0 2011/161612 또는 여기에 인용된 문헌의 개시 내용에 따라 합성될 수 있다.
적합한 화학식 Ⅱ의 2-트라이플루오로메틸 피리딘 유도체는, 상기 화학식 Ⅱ에서 X가 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 트라이플루오로메탄설포닐인 것이다. 4- 클로로-2-트라이플루오로 피리딘(X=염소)이 특히 사용된다.
적합한 팔라듐 착물 촉매는 상업적으로 구입가능하거나 당업자에게 공지된 방법에 따라 동일반응계에서 제조될 수 있다.
이는, 비스(벤조나이트릴)팔라듐(Ⅱ)-염화물(CAS No.14220-64-5), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(CAS: 51364-51-3), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트(CAS No.3375-31-3), 또는 1,1-비스(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 비스(다이페닐포스피노)메탄(dppm), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(dppp), 4,5-비스(다이페닐포스피노) 9,9-다이메틸잔텐 또는 트라이페닐포스판으로부터 선택된 리간드를 가진 팔라듐(Ⅱ)염화물(CAS No. 7647-10-1)로부터 선택될 수 있다.
하나의 실시태양에서, 상기 전환은 반응물 R1OH(이때, R1은 상기와 같음)의 존재 하에 화학식 Ⅱ의 2-트라이플루오로메틸 피리딘 유도체와 일산화탄소(CO)와의 반응을 포함한다.
이러한 전환을 위해 특히 선택된 팔라듐 착물 촉매는, 리간드 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf) 또는 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(dppp)을 가진 팔라듐(Ⅱ)염화물이며, 바람직하게는 상업적으로 구입가능한 형태인 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(CAS No.95464-05-4) 및 (1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판)-팔라듐(Ⅱ)염화물(CAS No.59831-02-6)이다.
상기 전환은 5 바(bar) 내지 100 바, 더욱 특히 60 바 내지 70 바의 CO압력 하에서 수행될 수 있다.
반응 온도는, 일반적으로, 50 ℃ 내지 170 ℃, 특히 120 ℃ 내지 140 ℃에서 선택된다.
이롭게는 염기가 존재하며, 이는 유기 염기(예컨대 3차 아민) 또는 무기 염기(예컨대 알칼리 탄산수소염 또는 알칼리 인산염)로부터 선택될 수 있다. 적합한 대표적인 유기 염기는 트라이-알킬아민, 예컨대 트라이에틸아민이고, 적합한 대표적인 무기 염기는, 예를 들어 탄산수소나트륨 또는 인산 트라이-칼륨이다.
반응물 R1OH는 2-트라이플루오로메틸 이소니코틴산을 제공하는 물(R1=H)이거나 또는 각각의 2-트라이플루오로메틸 이소니코틴산 에스터를 제공하는 C1 -6-알코올(R1=C1 -6-알킬)이다.
특히 C1 -4-알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, s-부탄올 또는 t-부탄올, 더욱 특히, 메탄올, 에탄올 또는 i-프로판올, 및 더 더욱 특히 메탄올이 사용된다.
물에 의한 전환의 경우, 에터(예컨대 다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란) 또는 저급 알콜(예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 i-프로판올)로부터 선택된 유기용매가 첨가될 수 있다. 테트라하이드로퓨란이 특히 적합하다.
C1 -6-알코올에 의한 전환의 경우, 먼저 일산화탄소를 사용하여 전환시킨 후, 이어서 염화수소 생성 시약으로 처리하여 완전한 에스터 형성을 수행한다.
적합한 염화수소 생성 시약은 무기 산 염화물(예컨대 염화수소) 또는 유기 산 염화물(예컨대 티오닐 염화물 또는 아세틸 염화물)으로부터 선택될 수 있다. 티오닐 염화물이 가장 적합하다.
수소 생성 시약에 의한 처리는 보통 반응 혼합물의 환류 조건에서 수행된다.
추가적인 실시태양에서, 상기 전환은 화학식 Ⅰ의 2-트라이플루오로메틸 피리딘 유도체와 금속 시안화물 MCN(이때, M은 화학식 Ⅳ의 나이트릴을 형성하는 금속 이온을 나타냄)과의 반응 및 화학식 Ⅰ의 2-트라이플루오로메틸 이소니콘틴산 및 에스터를 형성하기 위한 추가적인 가수분해 또는 에스터화를 포함한다.
[화학식 Ⅳ]
Figure pct00005
일반적으로 이러한 전환을 위해 선택된 팔라듐 착물 촉매는 Pd(PPh3)4(0), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(CAS No.95464-05-4), Pd(P-3차-Bu3)2, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 또는 리간드 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf) 또는 라세믹-2-(다이-3차-부틸포스피노)-1,1-바이나프틸을 가진 Pd(TFA)2이다.
적합한 금속 시안화물 MCN은 아연 시안화물, 또는 아연 시안화물과 나트륨 시안화물 또는 칼륨 시안화물의 혼합물이며, 특히 아연 시안화물이다.
반응 온도는 보통 50 ℃ 내지 120 ℃으로부터 선택된다.
반응은 적합한 유기용매, 예컨대 N,N-다이메틸 포름아마이드, N,N-다이메틸 아세트아마이드, N-메틸-2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, 바람직하게는 N,N-다이메틸 포름아마이드 중에서 수행된다.
화학식 Ⅳ의 나이트릴은, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 3차-메틸 부틸 에터에 의한 추출 및 상기 용매의 증발에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 조질(crude) 나이트릴의 진공 증류에 의해 나이트릴을 고순도로 얻을 수 있다.
화학식 Ⅳ의 나이트릴의 화학식 Ⅰ(R1=수소)의 2-트라이플루오로메틸 이소니코틴산으로의 가수분해는 알칼리 수산화물, 예컨대 나트륨-, 칼륨- 또는 리튬 수산화물로부터 선택될 수 있는 적합한 염기를 이용하여 수행된다.
일반적으로 상기 반응은 환류 조건에서 적합한 용매, 예컨대 저급 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 중에서 수행된다.
상기 생성물의 분리는 수성 염산에 의한 산성화 후 여과에 의해 수행될 수 있다.
화학식 Ⅳ의 나이트릴의 화학식 Ⅰ(R1=C1 -6-알킬)의 2-트라이플루오로메틸 이소니코틴산 에스터로의 에스터화는 염화수소 기체 또는 염화수소 생성 시약의 존재하에 알코올 R1OH(이때 R1은 C1 -6-알킬이다)를 이용하여 수행된다.
특히 C1 -4-알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, s-부탄올 또는 t-부탄올, 더욱 특히 메탄올, 에탄올 또는 i-프로판올, 및 더 더욱 특히 메탄올이 사용된다.
적합한 염화수소 생성 시약은 무기 산 염화물(예컨대 염화수소) 또는 유기 산 염화물(예컨대 티오닐 염화물 또는 아세틸 염화물)로부터 선택될 수 있다. 아세틸 염화물이 가장 적합하다.
일반적으로 상기 반응은 각각의 알코올의 환류 조건 하에서 수행된다.
각각의 에스터의 분리는 중화된 반응 혼합물로부터의 적합한 용매(예컨대 3차-메틸 부틸 에터)에 의한 추출 및 후속적인 유기 용매의 증발에 의해 수행될 수 있다.
반응물 R1OH(이때 R1은 상기와 같다)의 존재 하에 일산화탄소(CO)에 의해 화학식 Ⅱ의 2-트라이플루오로메틸 피리딘 유도체를 전환시키는 것을 포함하는 실시태양이 바람직하다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 추가로, 화학식 Ⅲ의 TAAR1 작용제 또는 이의 약학적으로 적절한 산 부가 염의 제조 공정에서의 본 발명의 공정의 용도를 포함한다:
[화학식 Ⅲ]
Figure pct00006
상기 식에서,
R2는 (CH2)n-(0)0-헤테로사이클로알킬이며, 이는 선택적으로 C1 -6-알킬, 하이드록시, 할로겐 또는 -(CH2)p-아릴에 의해 치환되고;
n은 0, 1, 2이고;
o는 0, 1이고;
p는 0, 1, 2이다.
화학식 Ⅲ의 화합물은, 예를 들어, PCT 공보 WO 2012/016879에 따라 화학식 Ⅰ의 2-트라이플루오로메틸 니코틴산 및 에스터를 화학식 Ⅴ의 선택적으로 보호된 아릴아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 Ⅴ]
Figure pct00007
.
상기 문단에서 "선택적으로 보호된"이란 헤테로사이클로알킬 잔기 R2의 질소 헤테로원자가 통상적인 아미노 보호기, 예컨대 Boc로 보호된 것을 의미한다. 이 경우, 상기 공정은, 예를 들어 산성 조건 하의, 아미노 보호기의 제거를 추가적으로 포함한다.
실시예
약어:
Figure pct00008
실시예 1
4- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 -피리딘의 제조
환류 응축기(condencer), 자기 교반기 및 비활성 기체 공급원을 갖춘 25 ml의 둥근바닥 플라스크에서, 1.63 g(10.0 mmol)의 4-하이드록시-2-트라이플루오로메틸-피리딘을 4.9 ml의 사이클로헥산 및 0.077 ml의 DMF로 처리하고, 실온에서 2.19 ml(25.0 mmol)의 옥살릴 염화물을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류될 때까지 가열 후 실온까지 냉각시키고, 천천히 18 ml의 물을 적가하고(기체 발생), 혼합물을 18 ml의 MTBE로 추출하고, 분리된 유기층을 1 M의 NaHCO3로 세정하고, 분리된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 감압 하에서 증발시키고, 조질 흑색 액체를 12 ml의 n-헥산으로 처리하고 실온에서 5 분 동안 교반하고 여과하고 감압 하에서 증발시켜 황색 액체로서 0.9 g의 4-클로로-2-트라이플루오로메틸 피리딘을 수득하였다.
GC-E1-MS: M 181+/M 183+.
실시예 2
4- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸피리딘으로부터 2- 트라이플루오로메틸 -이소니코틴산 메틸 에스터의 제조
792 ml의 메탄올 중 76.8 g(423 mmol)의 4-클로로-2-트라이플루오로메틸-피리딘, 7.67 g(7.67 mmol)의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 및 88.4 ml(635 mmol)의 트라이에틸아민의 혼합물을 130 ℃에서 18 시간 동안 70 바 C0 하에서 교반하였다. 조질 혼합물(약 30 %의 산을 포함함)을 감압 하에 약 20 % 혼합물로 농축시키고, 천천히 30.9 ml(423 mmol)의 티오닐 염화물로 처리하고, 1 시간 동안 환류하였다. 상기 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 450 ml의 물 및 450 ml의 MTBE로 처리하고, 형성된 현탁액을 여과하였다. 여과액으로부터 유기 층을 분리하여 225 ml의 1M NaHC03로 추출하고, 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 조질 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 메틸 에스터를 수득하며, 이를 약 20 mm바/bp 97-99 ℃에서 증류하여 무색 액체로서 80.7 g의 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 메틸 에스터를 수득하였다.
GC-E1-MS: M 205+.
실시예 3
4- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 피리딘으로부터 2- 트라이플루오로메틸 -이소니코틴산 에틸 에스터의 제조
3.0 ml의 에탄올 중 182 mg(1.0 mmol)의 4-클로로-2-트라이플루오로메틸-피리딘, 18.2 mg(0.022 mmol)의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 및 0.21 ml(1.50 mmol)의 트라이에틸아민의 혼합물을 130 ℃에서 18 시간 동안 70 바 C0 하에서 교반하고, 조질 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 4.0 ml의 0.5 M HCl 및 4.0 ml의 MTBE로 처리하고, 형성된 현탁액을 여과시키고, 유기 층을 분리하여 2.0 ml의 1M NaHC03로 추출하고, 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하여 감압 하에 증발시켜 조질 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 에틸 에스터를 수득하며, 이를 실온에서 10 분 동안 2.0 ml의 사이클로헥산과 교반시키고 탁한 연갈색 용액을 여과시키고 여과액을 감압 하에 증발시켜 연갈색 액체로서 113 mg의 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 에틸 에스터를 수득하였다.
GC-E1-MS: M 219+.
실시예 4
4- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 피리딘으로부터 2- 트라이플루오로메틸 -이소니코틴산 이소프로필 에스터의 제조
3.0 ml의 2-프로판올 중 182 mg(1.0 mmol)의 4-클로로-2-트라이플루오로메틸-피리딘, 18.2 mg(0.022 mmol)의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 및 0.21 ml(1.50 mmol)의 트라이에틸아민의 혼합물을 130 ℃에서 18 시간 동안 70 바 C0 하에서 교반하고, 조질 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 4.0 ml의 0.5 M HCl 및 4.0 ml의 MTBE로 처리하고, 형성된 현탁액을 여과시키고, 유기 층을 분리하여 2.0 ml의 1M NaHC03로 추출하고, 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 조질 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 에틸 에스터를 수득하며, 이를 실온에서 10 분 동안 2.0 ml의 사이클로헥산과 교반시키고 탁한 연갈색 용액을 여과시키고 여과액을 감압 하에 증발시켜 연갈색 액체로서 134 mg의 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 이소프로필 에스터를 수득하였다.
GC-E1-MS: M 233+.
실시예 5
트라이플루오로 - 메탄설폰산 2- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일 에스터의 제조
자기 교반기 및 비활성 기체 공급기를 갖춘 25 ml의 둥근바닥 플라스크에서, 1.63 g(10.0 mmol)의 2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-올을 8.15 ml의 다이클로로메탄에 용해하고, 2.04 ml(12.0 mmol)의 N-에틸다이이소프로필아민을 첨가하고, 용액을 0 내지 5 ℃까지 냉각시키고, 1.86 ml(11.0 mmol)의 트라이플루오로메탄설폰 무수물을 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0 내지 5 ℃에서 교반하고, 혼합물을 10 ml의 0.5M HCl로 추출하고, 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔여물을, 사이클로헥산/MTBE를 이용하여 15 g의 실리카 상에서 정제하여, 연황색 오일로서 1.58 g의 트라이플루오로메탄설폰산 2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일 에스터를 수득하였다.
GC-E1-MS: M 295+.
실시예 6
트라이플루오로메탄설폰산 2- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일 에스터로부터 2-트 라이플루오로메 틸-이소니코틴산 메틸 에스터의 제조
4.0 ml의 메탄올 중 295 mg(1.0 mmol)의 트라이플루오로메탄설폰산 2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일 에스터, 18.1 mg(0.022 mmol)의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 및 0.21 ml(1.50 mmol)의 트라이에틸아민의 혼합물을 130 ℃에서 18 시간 동안 70 바 C0 하에서 교반하고, 조질 혼합물(약 30 % 산을 포함함)을 1 시간 동안 환류시킨 0.073 ml(1.0 mmol)의 티오닐 염화물로 처리하고, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 4.0 ml의 물 및 4.0 ml의 MTBE로 처리하고, 형성된 현탁액을 여과시키고, 분리된 유기 층을 4.0 ml의 1M NaHC03로 추출하고, 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 감압 하에 증발시켜 조질 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 메틸 에스터를 수득하며, 이를 2.0 ml의 사이클로헥산으로 처리하고, 혼합물을 여과하여 감압 하에 증발시켜 연황색 액체로서 136 mg의 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 메틸 에스터를 수득하였다.
GC-E1-MS: M 205+.
실시예 7
4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 피리딘 하이드로브로마이드로부터 2- 트라이플루오로메틸 -이소니코틴산 메틸 에스터의 제조
4.0 ml의 메탄올 중 307 mg(1.0 mmol)의 4-브로모-2-트라이플루오로메틸 피리딘 하이드로브로마이드, 18.1 mg(0.022 mmol)의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 및 0.35ml(2.5 mmol)의 트라이에틸아민의 혼합물을 130 ℃에서 18 시간 동안 70 바 C0 하에서 교반하고, 조질 혼합물(약 30 % 산을 포함함)을 1 시간 동안 환류시킨 0.073 ml(1.0 mmol)의 티오닐 염화물로 처리하고, 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 4.0 ml의 물 및 4.0 ml의 MTBE로 처리하고, 형성된 현탁액을 여과시키고, 분리된 유기 층을 2.0 ml의 1M NaHC03로 추출하고, 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 감압 하에 증발시켜 조질 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 메틸 에스터를 수득하며, 이를 15 분 동안 2.0 ml의 사이클로헥산으로 교반하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 무색의 용액으로서 112 mg의 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 메틸 에스터를 수득하였다.
GC-E1-MS: M 205+.
실시예 8
4-요오드-2- 트라이플루오로메틸 피리딘으로부터 2- 트라이플루오로메틸 -이소니코틴산 메틸 에스터의 제조
3.0 ml의 메탄올 중 165 mg(0.60 mmol)의 4-요오드-2-트라이플루오로메틸 피리딘, 16.5 mg(0.020 mmol)의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물 및 0.126 ml(0.907 mmol)의 트라이에틸아민의 혼합물을 130 ℃에서 18 시간 동안 70 바 C0 하에서 교반하고, 조질 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨 0.044 ml(1.0 mmol)의 티오닐 염화물로 처리하고, 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 2.0 ml의 물 및 2.0 ml의 MTBE로 처리하고, 형성된 현탁액을 여과시키고, 유기 층을 분리하여 2.0 ml의 1M NaHC03로 추출하고, 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 조질 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 에틸 에스터를 수득하며, 이를 실온에서 10 분 동안 2.0 ml의 사이클로헥산으로 교반하고, 연갈색 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 증발시켜 연갈색 액체로서 104 mg의 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 메틸 에스터를 수득하였다.
GC-E1-MS: M 205+.
실시예 9
4- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 피리딘으로부터 2- 트라이플루오로메틸 -이소니코틴산의 제조
1.5 ml의 THF 및 1.5 ml의 물 중 182 mg(1.0 mmol)의 4-클로로-2-트라이플루오로메틸 피리딘, 18.0 mg의 PdCl2(dppp) 및 210 mg의 탄산수소나트륨의 혼합물을 120 ℃에서 20 시간 동안 70 바 C0 하에서 교반하고, THF를 감압 하에 제거하고, 0.5 ml의 2M NaOH를 첨가하고, 현탁액을 여과시켰다. 투명한 용액을 0.52 ml의 염산 25 %로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하고 여과하고, 백색 결정을 40 ℃에서 건조시켜 146 mg의 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산을 수득하였다.
GC-E1-MS: M 191+.
실시예 10
4- 클로로 -2- 트라이플루오로메틸 피리딘으로부터 2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4- 카보나이트릴의 제조
40.0 ml의 DMF 중 4.0 g(22.0 mmol)의 4-클로로-2-트라이플루오로메틸 피리딘의 혼합물을 아르곤으로 플러쉬(flush)시키고, 0.98 g(1.76 mmol)의 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(CAS: 12150-46-8), 1.01 g(1.10 mmol)의 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(CAS: 51364-51-3) 및 2.59 g(22.0 mmol)의 아연 시안화물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 아르곤으로 플러쉬시키고, 85 내지 90 ℃에서 15 시간 동안 교반하고, 흑색 혼합물을 5 내지 10 ℃까지 냉각시키고, 110 ml의 물 및 110 ml의 MTBE를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 유리섬유 필터를 통해 여과시키고, 필터 케이크(filter cake)를 15 ml의 MTBE로 세정하고, 여과액으로부터 유기 층을 분리시키고, 110 ml의 물로 2회 세정하고, 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 감압 하에 증발시켜 4.20 g의 조질 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카보나이트릴(이는 불순물로서 다이벤질리덴아세톤을 포함함)을 수득하였다. 조질 생성물을 8.40 ml의 MTBE로 처리하고, 형성된 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 이어서 여과시켜 필터 케이크를 4.0 ml의 MTBE로 세정하였다. 갈색 여과액을 감압 하에 증발시켜 갈색 오일로서 3.60 g의 표제 생성물을 수득하고, 이를 10 mbar/b.p. 58 내지 60 ℃에서 증류시켜 무색의 액체로서 2.75 g의 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카보나이트릴을 수득하였다.
GC-E1-MS: M 172+.
실시예 11
2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4- 카보나이트릴로부터 2- 트라이플루오로메틸 -이소니코틴산의 제조
0.86 ml의 에탄올 중 172 mg(1.0 mmol)의 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카보나이트릴의 혼합물을 0.20 g(5.0 mmol)의 수산화나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 황색 현탁액을 실온까지 냉각시키고, 3.0 ml의 물 및 0.65 ml의 염산을 첨가하였다. 상기 현탁액을 30 분 동안 0 내지 5 ℃까지 냉각시키고, 여과하고 2.0 ml의 물로 세정하였다. 베이지색 결정을 40 ℃/15mbar/2 시간에서 건조시켜 0.15 g의 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산을 수득하였다.
GC-E1-MS: M 191+.
실시예 12
2-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-4- 카보나이트릴로부터 2- 트라이플루오로메틸 -이소니코틴산 메틸 에스터의 제조
1.70 ml의 메탄올 중 172 mg(1.0 mmol)의 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-카보나이트릴의 혼합물을 얼음냉각 하에서 0.71 ml의 아세틸 염화물로 처리하고(동일 반응계에서 염화수소가 생성됨), 용액을 4 시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 증발시키고, 잔여물을 1.0 ml의 MTBE로 처리하고, 1.0 ml의 1M NaHC03로 추출하고, 분리된 유기 층을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 0.16 g의 2-트라이플루오로메틸-이소니코틴산 메틸 에스터를 수득하였다.
GC-E1-MS: M 205+.

Claims (23)

  1. 팔라듐 착물 촉매의 존재 하에 화학식 Ⅱ의 2-트라이플루오로메틸피리딘 유도체를 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 Ⅰ의 2-트라이플루오로메틸 이소니코틴산 또는 에스터의 제조 공정:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00009

    (상기 식에서, R1은 수소 또는 C1 -6-알킬이다)
    [화학식 Ⅱ]
    Figure pct00010

    (상기 식에서, X는 할로겐 또는 -OS02CY3이고, Y는 할로겐이다)
  2. 제 1 항에 있어서,
    전환이 반응물 R1OH(이때 R1은 상기와 같음)의 존재 하의 일산화탄소(CO)와의 반응을 포함하는, 공정.
  3. 제 1 항에 있어서,
    전환이, 화학식 Ⅳ의 나이트릴을 형성하기 위한 금속 시안화물 MCN(이때 M은 금속 이온을 나타냄)과의 반응, 및 화학식 Ⅰ의 2-트라이플루오로메틸 이소니콘틴산 및 에스터를 형성하기 위한 추가적인 가수분해 또는 에스터화를 포함하는, 공정:
    [화학식 Ⅳ]
    Figure pct00011
    .
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    팔라듐 착물 촉매가 비스(벤조나이트릴)팔라듐(Ⅱ)-염화물, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 팔라듐(Ⅱ)아세테이트, 또는 1,1-비스(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 비스(다이페닐포스피노)메탄(dppm), 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(dppp), 4,5-비스(다이페닐포스피노) 9,9-다이메틸잔텐 또는 트라이페닐포스판으로부터 선택된 리간드를 가진 팔라듐(Ⅱ)염화물로부터 선택되는, 공정.
  5. 제 2 항 또는 제 4 항에 있어서,
    팔라듐 착물 촉매가 리간드 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf) 또는 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(dppp)을 가진 팔라듐(Ⅱ)염화물로부터 선택되는, 공정.
  6. 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전환이 5 바(bar) 내지 100 바의 CO 압력 하에서 수행되는, 공정.
  7. 제 2 항, 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전환이 염기 존재 하에 수행되는, 공정.
  8. 제 2 항, 제 4 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전환이 50 ℃ 내지 170 ℃의 반응 온도에서 수행되는, 공정.
  9. 제 2 항, 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    반응물 R1OH(이때 R1은 C1 -6-알킬임)에 의한 전환의 경우, 일산화탄소를 이용한 전환에 이어 염화수소 생성 시약의 처리가 수행되는, 공정.
  10. 제 9 항에 있어서,
    염화수소 생성 시약이 티오닐 염화물 또는 아세틸 염화물로부터 선택되는, 공정
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    염화수소 생성 시약의 처리가 반응 혼합물의 환류 조건에서 수행되는, 공정.
  12. 제 3 항에 있어서,
    팔라듐 착물 촉매가, Pd(PPh3)4(0), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(Ⅱ)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물, Pd(P-3차-Bu3)2, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 또는 리간드 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf) 또는 라세믹-2-(다이-3차-부틸포스피노)-1,1-바이나프틸을 가진 Pd(TFA)2로부터 선택되는, 공정.
  13. 제 3 항 또는 제 12 항에 있어서,
    금속 시안화물 MCN이 아연 시안화물, 또는 아연 시안화물과 나트륨 시안화물 또는 칼륨 시안화물의 혼합물인, 공정.
  14. 제 3 항, 제 12 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    전환이 50 ℃ 내지 120 ℃의 반응온도에서 수행되는, 공정.
  15. 제 3 항에 있어서,
    화학식 Ⅳ의 나이트릴의 화학식 Ⅰ(R1이 수소임)의 2-트라이플루오로메틸 이소니코틴산으로의 가수분해가 염기에 의해 수행되는, 공정.
  16. 제 15 항에 있어서,
    염기가 알칼리 수산화물인, 공정
  17. 제 3 항에 있어서,
    화학식 Ⅳ의 나이트릴의 화학식 Ⅰ(R1이 C1 -6-알킬임)의 2-트라이플루오로메틸 이소니코틴산 에스터로의 에스터화가 염화수소 기체 또는 염화수소 생성 시약의 존재 하에 알코올 R1OH(이때 R1은 C1 -6-알킬임)에 의해 수행되는, 공정.
  18. 제 17 항에 있어서,
    염화수소 생성 시약이 티오닐 염화물 또는 아세틸 염화물로부터 선택되는, 공정.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소, 메틸, 에틸 또는 i-프로필인, 공정.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸인, 공정.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 트라이플루오로메탄설포닐인, 공정.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 염소인, 공정.
  23. 화학식 Ⅲ의 TAAR1 작용제 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항의 공정의 용도:
    [화학식 Ⅲ]
    Figure pct00012

    상기 식에서,
    R2는 (CH2)n-(0)0-헤테로사이클로알킬이며, 이는 선택적으로 C1 -6-알킬, 하이드록시, 할로겐 또는 -(CH2)p-아릴에 의해 치환되고;
    n은 0, 1, 2이고;
    o는 0, 1이고;
    p는 0, 1, 2이다.
KR1020157012637A 2012-11-16 2013-11-13 2-트리플루오로메틸 이소니코틴산 및 에스터의 제조 공정 KR20150083864A (ko)

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