MX2015005376A - Proceso para la preparacion de acido 2-trifluorometil isonicotinico y esteres. - Google Patents
Proceso para la preparacion de acido 2-trifluorometil isonicotinico y esteres.Info
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Abstract
La invención se relaciona con un proceso nuevo para la preparación de ácido 2-trifluorometil isonicotínico y ésteres de la fórmula I la cual implica una carbonilación catalizada por paladio o un paso de cianuración en donde R1 es hidrógeno o alquilo-Q1-6. El ácido 2-trifluorometil isonicotínico y ésteres de la fórmula I son intermediarios versátiles para la preparación de agentes farmacéuticos y agroquímicos activos, tales como por ejemplo agonistas de TAAR 1 de la fórmula III.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACION DE ACIDO 2-TRIFLUOROMETIL
ISONICOTINICO Y ESTERES
Descripción de la Invención
La invención se relaciona con un proceso nuevo para la preparación de ácido 2-trifluorometilo isonicotínico y ásteres de la fórmula
en donde R1 es hidrógeno o alquilo-Ci-6.
El ácido 2-trifluorometil isonicotínico y ásteres de la fórmula I son intermediarios versátiles para la preparación de agentes farmacéuticos y agroquímicos activos (por ejemplo, Manfred Schlosser et al, Eur. J. Org. Chem.2003, 1559-1568).
La invención se relaciona además con el uso del proceso de la presente invención para la preparación de agonistas de
TAARl de la fórmula
en donde
R2 es (CH2)n-(O)o-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido por alquilo Ci-6, hidroxi, halógeno, o por -(CH2)P-
Ref.255329
arilo;
n es 0,1,2;
o es 0,1;
p es 0,1,2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.
Los agonistas de TAAR de la fórmula III se han descrito en la Publicación de PCT WO 2012/016879.
Varias síntesis se describen en el arte previo.
Chikara Fukaya et al., Chem. Pharm. Bull. 38 (9) 2446- 2458 (1990), por ejemplo, sugiere primero el metilato 4-cloro-2-trifluorometilpiridina con trimetilaluminio y oxidar posteriormente el grupo metilo con KMn04. El rendimiento resultante es baja y el proceso no es aplicable a escala téenica.
Manfred Schlosser et al, Eur. J. Org. Chem.2003, 1559- 1568) describe la preparación de ácido 2-trifluorometil-4-piridina carboxílico en un rendimiento total del 45% de piridina 2-trifluoro por desprotonación inicial, yodación posterior en la Posición-3, seguido por una migración de halógeno y carboxilación final. También esta síntesis no es aplicable en la escala técnica.
Manfred Schlosser et al, Eur. J. Org. Chem.2003, 1569- 1575, describe una síntesis la cual inicia el inicio de 2-trifluorometilpiridina que la cual se trata con la base de
amida L1TMP (Li-2,2,5,5-tetrametilpiperidina) a menos de 70°C seguido por un tratamiento con dióxido de carbono. Esta síntesis muestra una baja selectividad hacia el ácido 2-trifluorometil isonicotínico deseado, aplica una base amida cara y también es difícil de manejar en una escala téenica.
El objeto de la presente invención, por lo tanto, es encontrar un proceso el cual sea capaz de superar las desventajas conocidas de los procesos conocidos en la técnica y la cual tenga la capacidad de ser desarrollada a una escala técnica.
Los inventores descubrieron que el objeto se podría alcanzar con el proceso como el que se indica a continuación.
El proceso para la preparación de ácido 2-trifluorometilo isonicotínico y ésteres de la fórmula
I
en donde R1 es hidrógeno o alquilo-Ci-s, comprende la conversión de un derivado de 2-trifluorometil piridina de la fórmula
en donde X es halógeno o -OSO2CY3, en donde Y es
halógeno, en presencia de un catalizador de complejo de paladio.
Las siguientes definiciones son establecidas para ilustrar y definir el significado y alcance de los diferentes términos utilizados para describir la presente invención.
El término "alquilo-Ci-6" se relaciona con un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente ramificado o de cadena lineal de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro, más preferiblemente de uno a dos átomos de carbono. Este término se ejemplifica adicionalmente por radicales como el metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo, pentilo y sus isómeros y hexilo y sus isómeros.
El término "halógeno" se refiere al flúor, cloro, bromo o yodo, pero especialmente al cloro.
El término "arilo", se relaciona con un anillo de carbono aromático tal como anillo de fenilo o naftilo, preferiblemente el anillo de fenilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros no aromático el cual puede comprender 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, oxígeno y/o azufre, tales como piperacinila, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o tiomorfolinilo.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" incluye a sales con ácidos inorgánicos y
orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los derivados de la 2-trifluorometil piridina de la fórmula II se encuentran disponibles comercialmente. Alternativamente, se pueden sintetizar de acuerdo con la enseñanza de la Publicación Int. PCT WO 2011/161612 o de la literatura citada en la misma.
Los derivados de 2-trifluorometil piridina apropiados de la fórmula II son aquellos, en donde X es flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometanosulfonilo. La 4-cloro-2-trifluoro piridina (X = cloro) es utilizada particularmente.
Los catalizadores de complejo de paladio adecuados son ya sea disponibles comercialmente o se pueden preparar en sitio siguiendo los métodos conocidos por los expertos en la téenica.
Se pueden seleccionar del Bis(benzonitrilo)aladio (II)-Cloruro (CAS No .14220-64-5), Tris (dibencilidenacetona)dipaladio(0) (CAS: 51364-51-3), (Paladio(II)acetato (CAS No.3375-31-3) o paladio(II)cloruro CAS No. 7647-10-1 con los ligandos seleccionados de 1,1-Bis (difenilfosfino)etano(dppe),1,1'- Bis (difenilfosfino)ferroceno (dppf),
Bis(difenilfosfino)metano (dppm), 1,3-Bis(difenilfosfino)propano (dppp), 4,5-Bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno o de trifenilfosfano.
En una modalidad, la conversión comprende la reacción del derivado de 2-trifluorometil piridina de la fórmula II con monóxido de carbono (CO) en la presencia del reactivo R1OH, en donde R1 es como se describió anteriormente.
El catalizador de complejo de paladio particularmente seleccionado para esta conversión es el Paladio(II)cloruro con los ligandos 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) o 1,3-Bis(difenilfosfino)propano (dppp) preferiblemente en su forma disponible comercialmente del aducto de diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro (CAS No.95464-05-4) y (1,3-Bis(difenilfosfino)propano)-paladio(II)cloruro (CAS No.59831-02-6).
La conversión se puede realizar bajo una presión de CO de 5 kpa a 100 kPa (5 bar a 100 bar), más particularmente de 60 kPa a 70 kPa (60 bar a 70 bar).
La temperatura de reacción es como una regla seleccionada entre 50°C y 170°C, en particular entre 120°C y 140°C.
Convenientemente está presente una base la cual ya sea se puede seleccionar de una base orgánica, como una amina terciaria o de una base inorgánica, como un carbonato de hidrógeno alcalino o un fosfato alcalino. Un ejemplo adecuado
para una base orgánica es una tri-alquilamina, como la trietilamina y sus representantes adecuados para las bases inorgánicos son por ejemplo el hidrógeno carbonato de sodio o fosfato de tri-potasio.
El reactivo R10H es ya sea agua (R1 = H) que produce el ácido 2-trifluorometilo isonicotínico o un alcohol-Ci-6 (R1 = alquilo-Ci-6), que proporciona los esteres de ácido 2-trifluorometil isonicotínico respectivos.
Particularmente se utilizan los alcoholes-Ci-4 tales como metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol o t-butanol, más particularmente metanol, etanol, o i-propanol e incluso más particularmente el metanol.
En el caso de la conversión con agua se puede agregar un solvente orgánico seleccionado de éteres como el dioxano o tetrahidrofurano o alcoholes inferiores como el metanol, etanol o i-propanol. El tetrahidrofurano se encontró que era particularmente adecuado.
En el caso de la conversión con un alcohol-Ci-6 la conversión inicial con monóxido de carbono se puede seguir por un tratamiento con un agente productor de cloruro de hidrógeno para favorecer la formación de éster completa.
Los agentes de producción de cloruro de hidrógeno adecuados se pueden seleccionar de los cloruros de ácidos inorgánicos, como el cloruro de hidrógeno o de cloruros de ácidos orgánicos, tales como cloruro de tionilo o cloruro de
acetilo. Se descubrió que el cloruro de tionilo era el más adecuado.
El tratamiento con el agente de producción de hidrógeno generalmente se realiza en condiciones de reflujo de la mezcla de reacción.
En una modalidad adicional la conversión comprende la reacción del derivado de 2-trifluorometil piridina de la fórmula I con un cianuro de metal MCN, donde M representa un ion de metal para formar un nitrilo de fórmula IV
V
y la hidrólisis o esterificación adicional para formar el ácido 2-trifluorometilo isonicotínico y ésteres de la fórmula I.
El catalizador de complejo de paladio seleccionado para esta conversión como una regla es el aducto de diclorometano de Pd(PPh3)4(0), 1 ,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)dicloruro (CAS No.95464-05-4), Pd(P-terc-Bu3)2, Tris (dibencilidenoacetona)dipaladio(0) o Pd(TFA)2 con los ligandos 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) o rac-2- (di-terc-butilfosfino)-1,1-binaftilo.
Los cianuros metálicos adecuados MCN son el cianuro de cinc, o cianuro de cinc con una mezcla con cianuro de sodio o cianuro de potasio, pero particularmente es el cianuro de
cinc.
La temperatura de reacción se selecciona generalmente entre 50°C y 120°C.
La reacción tiene lugar en un solvente orgánico adecuado tal como en N-N.dimetil formamida, N,N-dimetil-acetamida, N-metil-2-pirrolidona, N-etil-2-pirrolidona, pero es preferido en N,N-dimetil formamida.
El nitrilo de fórmula IV se puede aislar de la mezcla de reacción, por ejemplo por medio de una extracción con un solvente adecuado tal como con terc-butil metil éter y la evaporación del solvente. La destilación en vacío del nitrilo crudo puede producir el nitrilo en alta pureza.
La hidrólisis del nitrilo de fórmula IV al ácido 2-trifluorometil isonicotínico de fórmula I con R1 = hidrógeno se lleva a cabo con una base apropiada la cual se puede seleccionar de un hidróxido alcalino tal como hidróxido desodio, -potasio o -litio.
Como una regla, la reacción tiene lugar en un solvente adecuado tal como en alcoholes inferiores como el metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol en condiciones de reflujo.
La aislación del producto puede ocurrir después de la acidificación con ácido clorhídrico acuoso por filtración.
La esterificación del nitrilo de fórmula IV al éster de ácido 2-trifluorometil isonicotínico de fórmula I con R1 = alquilo-Ci-6 se realiza con un alcohol R^-OH, en donde R1 es
alquilo-Ci-6 en la presencia de gas de cloruro de hidrógeno o un agente de producción de cloruro de hidrógeno.
Se utilizan particularmente los alcoholes-Ci-4 tales como el metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol o t-butanol, más particularmente el metanol, etanol, o i-propanol e incluso más particularmente el metanol.
Los agentes productores de cloruro de hidrógeno adecuados se pueden seleccionar de cloruros de ácidos inorgánicos, como cloruro de hidrógeno o de cloruros de ácidos orgánicos, tales como cloruro de tionilo o cloruro de acetilo. Se encontró que el cloruro de acetilo era el más adecuado.
La reacción, como una regla toma lugar bajo condiciones de reflujo del alcohol respectivo.
El aislamiento del éster respectivo puede suceder por medio de la extracción con un solvente adecuado, tal como con terc-butil metil éter fuera de la mezcla de reacción neutralizada y por una evaporación posterior del solvente orgánico.
Es preferida la modalidad que comprende la conversión del derivado de 2-trifluorometil piridina de la fórmula II con monóxido de carbono (CO) en presencia de la presencia del reactivo R1OH, en el que R 1 se prefiere es que el anterior.
Como se indicó anteriormente la invención además comprende el uso del proceso de la presente invención en un
proceso para la preparación de los agonistas de TAAR1 de la fórmula
III
en donde
R2 es (CH2)n-(0)o-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido por alquilo-Ci-6, hidroxi, halógeno, o por -(CH2)P-arilo;
n es 0,1,2;
o es 0,1;
p es 0,1,2;
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente adecuada del mismo.
Los compuestos de fórmula III pueden, por ejemplo ser preparados de acuerdo con la Publicación Internacional del WO 2012/016879 al reaccionar el ácido 2 -trifluorometilo isonicotínico y ésteres de la fórmula I con una arilamina opcionalmente protegida de fórmula IV
IV
En este contexto, opcionalmente protegido significa que el heteroátomo de nitrógeno del resto de heterocicloalquilo
R2 es protegido con un grupo protector de amino común, tal como por ejemplo con Boc. En ese caso, el proceso comprende además la remoción del grupo protector de amino, por ejemplo, bajo condiciones ácidas.
EJEMPLOS
Abreviaturas:
Ejemplo 1
Preparación de 4-cloro-2-trifluorometil-piridina
En un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un condensador de reflujo, un agitador magnético y un suministro de gas inerte 1.63 g (10.0 mmol) de 4-hidroxi-2-trifluorometil-piridina se trató con 4.9 mi de ciclohexano y 0.077 mi de DMF, se agregó a temperatura ambiente 2.19 mi (25.0 mmol) cloruro de oxalilo, la mezcla se calentó a reflujo por 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, lentamente (desarrollo de gas) se agregaron 18 i de agua por goteo, la mezcla fue extraída con 18 mi de MTBE, la capa orgánica separada se lavó con 1M NaHCC>3 y la capa orgánica
separada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida, el líquido negro crudo se trató con 12 mi de n-hexano, se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener 0.9 g de 4-cloro-2-trifluorometil piridina como líquido amarillo. GC-EI-MS: M 181+/M 183+.
Ejemplo 2
Preparación de metil éster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico de 4-cloro-2-trifluorometilpiridina
Una mezcla de 76.8 g (423 mmol) 4-cloro-2-trifluorometil-piridina, 7.67 g (7.67 mmol) aducto de diclorómetaño 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II)dicloruro y 88.4 mi (635 mmol) de trietilamina en 792 mi de metanol, se agitó bajo 70 kPa (70 bar) de CO por 18 horas a 130°C. La mezcla cruda (contiene -30% ácido), se concentró bajo presión reducida a una -20% mezcla, se trató lentamente con 30.9 mi (423 mmol) de cloruro de tionilo y se vuelven a someter a reflujo por una hora. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con 450 mi de agua y 450 mi de MTBE, y la suspensión formada fue filtrada. Del filtrado, la capa orgánica se separó y se extrajo con 225 mi NaHC031M, la capa orgánica separada se secó con Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener el metil éster de ácido 2-trifluorometil-isonicotínico crudo el cual se destiló a ~20
Pa (20mbar)/bp 97-99°C, para obtener 80.7 g de metil áster de ácido 2-trifluorometil-isonicotínico como un líquido incoloro.
GC-EI-MS: M 205+.
Ejemplo 3
Preparación de etil áster del ácido 2 -trifluorometil-isonicotínico de la 4-Cloro-2-trifluorometil piridina
Una mezcla de 182 mg (1.0 mmol) de 4-cloro-2-trifluorometil piridina, 18.2 mg (0.022 mmol) aducto de diclorometano 1,1' -Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro y 0.21 mi 1.50 mmol) trietilamina en 3.0 mi de etanol, se agitó bajo 70 kPa (70 bar) de CO por 18 horas a 130°C, la mezcla cruda se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con 4.0 mi HCl 0.5M y 4.0 mi MTBE, la suspensión formada fue filtrada, la capa orgánica se separó y extrajo con 2.0 mi NaHC031M, la capa orgánica separada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener el etil áster de ácido 2-trifluorometil-isonicotínico el cual se agitó con 2.0 mi ciclohexano por 10 min a temperatura ambiente, la solución de color marrón turbia clara se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener 113 mg de etil áster de ácido 2-trifluorometil-isonicotínico como un líquido de color marrón claro.
GC-EI-MS: M 219+.
jemplo 4
Preparación de Isopropll éster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico de la 4-cloro-2-trifluorometil pirldina
Una mezcla de 182 mg (1.0 mmol) de 4-cloro-2-trifluorometil piridina, 18.2 mg (0.022 mmol) aducto de diclorometano 1,1'-Bis (difenilfosfino)ferroceno-paladío(II)dicloruro y 0.21 mi (1.5 mmol)trietilamina en 3.0 mi 2-propanol se agitó bajo 70 kPa (70 bar) de CO por 18 horas a 130°C, la mezcla cruda se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con 4.0 mi HCl 0.5M y 4.0 mi MTBE, se filtró la suspensión formada, la capa orgánica fue separada y extraída con 2.0 mi NaHCCh 1M, la capa orgánica separada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener el etil éster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico crudo el cual se agitó con 2.0 mi ciclohexano por 10 min a temperatura ambiente, la solución de color marrón opaca clara se filtró y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para obtener 134 mg de isopropil éster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico como un líquido marrón claro.
GC-EI-MS: M 233+.
Ejemplo 5
Preparación de 2-trifluorometil-piridin-4-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico
En un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un
agitador magnético y un suministro de gas inerte, se agregó 1.63 g (10.0 mmol) de 2-trifluorometil-piridin-4-ol se disolvió 8.15 mi de diclorometano, 2.04 mi (12.0 mmol) de N-etildiisopropilamina y la solución se enfrió a 0-5°C y se agregó 1.86 mi (11.0 mmol) anhídrido trifluorometanosulf ónico por goteo, la mezcla se agitó en 0-5°C por 1 hora, la mezcla se extrajo con 10 mi HCl 0.5 M, la capa orgánica separada se secó con Na2SO4 anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó sobre 15 g de sílice con ciclohexano/MTBE para obtener 1.58 g de 2-trifluorometil-piridin-4-il áster del ácido trifluorometanosulf ónico como un aceite amarillo claro. GC-EI-MS: M 295+.
Ejemplo 6
Preparación de etil éster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico del 2-trifluorometil-piridin-4-il éster del ácido trifluorometanosulfónico
Una mezcla de 295 mg (1.0 mmol) de 2-trifluorometil-piridin-4-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico , 18.1 mg (0.022 mmol) aducto de diclorometano 1,1'-Bis (difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) dicloruro y 0.21 mi (1.5 mmol) de trietilamina en 4.0 mi de metanol se agitó bajo 70 kPa (70 bar)de CO por 18 horas a 130°C, la mezcla cruda (contiene —30% ácido) se trató con 0.073 mi (1.0 mmol) de cloruro de tionilo, se volvió a someter a reflujo
por una hora, la mezcla se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con 4.0 mi de agua y 4.0 mi MTBE, la suspensión formada se filtró, la capa orgánica separada se extrajo con 4.0 mi NaHCC>31M, la capa orgánica separada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener el metil áster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico crudo el cual fue tratado con 2.0 mi ciclohexano, la mezcla se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener 136 mg de metil áster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico como un líquido amarillo claro.
GC-EI-MS: M 205+.
Ejemplo 7
Preparación de metil áster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico de hidrobromuro de 4-Bromo-2-trifluorometil piridina
Una mezcla de 307 mg (1.0 mmol) de hidrobromuro 4-Bromo-2-trifluorometil piridina, 18.1 mg (0.022 mmol) aducto de diclorometano de 1,1'- Bis (difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro y 0.35 mi (2.5 mmol) de trietilamina en 4.0 mi de metanol se agitó bajo 70 kPa (70 bar) de CO por 18 horas a 130°C, la mezcla cruda (contiene ~30%ácido) se trató con 0.073 mi (1.0 mmol) de cloruro de tionilo, se volvió a someter a reflujo por una hora, la mezcla se evaporó bajo presión reducida, el
residuo se trató con 4.0 mi de agua y 4.0 mi de MTBE, la suspensión formada se filtró, la capa orgánica separada se extrajo con 2.0 mi NaHC031M, la capa orgánica separada se secó con Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener el metil áster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico crudo el cual se agitó con 2.0 mi de ciclohexano por 15 min, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener 112 mg del metil áster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico como un líquido incoloro .
GC-EI-MS: M 205+.
Ejemplo 8
Preparación de metil áster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico de la 4-yodo-2-trifluorometil piridina
Una mezcla de 165 mg (0.60 mmol) de 4-yodo-2-trifluorometil piridina, 16.5 mg (0.020 mmol) aducto de diclorometano 1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno-paladio (II)dicloruro y 0.126 mi (0.907 mmol) trietilamina en 3.0 mi de etanol se agitó bajo 70 kPa (70 bar) de CO por 18 horas a 130°C, la mezcla cruda se trató con 0.044 mi (1.0 mmol) de cloruro de tionilo y se sometió a reflujo por una hora, se evaporó bajo presión reducida, el residuo se trató con 2.0 mi de agua y 2.0 mi MTBE, la suspensión formada fue filtrada, la capa orgánica se separó y extrajo con 2.0 mi NaHC031M, la capa orgánica separada se secó con
Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener crudo el etil éster del ácido 2-trifluorometil -isonicotínico el cual se agitó con 2.0 mi de ciclohexano por 10 min a temperatura ambiente, la suspensión marrón claro se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener 104 mg de metil éster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico como un líquido marrón claro. GC-EI-MS: M 205+.
Ejemplo 9
Preparación de ácido 2-trifluorometil-isonicotínico de la 4-cloro-2-trif luorometil piridina
Una mezcla de 182 mg (1.0 mmol) de 4-cloro-2-trifluorometil piridina, 18.0 mg PdCl2 (dppp) y 210 mg de hidrogencarbonato de sodio en 1.5 mi de THF y 1.5 mi de agua se agitó bajo 70 kPa (70 bar) de CO por 20 horas a 120°C, el THF se removió bajo presión reducida, se agregaron 0.5 mi de NaOH 2M y la suspensión fue filtrada. La solución clara se trató con 0.52 mi de ácido clorhídrico al 25%, se agitó por lh a temperatura ambiente, se filtró y los cristales blancos fueron secados a 40°C, para obtener 146 mg de ácido 2-trifluorometil-isonicotínico. GC-EI-MS: M 191+.
E emplo 10
Preparación de 2-(trifluorometil)piridina-4-carbonitrilo de la 4-cloro-2-trifluorometil piridina.
Una mezcla de 4.0 g (22.0 mmol) de 4-cloro-2-
trifluorometil piridina en 40.0 mi de DMF fue purgada con argón, 0.98 g (1.76 mmol) 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (CAS: 12150-46-8), 1.01 g (1.10 mmol) de tris (dibencilidenoacetona)dipaladio(0)(CAS: 51364-51-3) y se agregaron 2.59 g (22.0 mmol) cianuro de zinc. La mezcla se purgó con argón y se agitó por 15 horas de 85-90°C, la mezcla negra se enfrió a 5-10°C, se agregaron 110 mi de agua y 110 mi de MTBE, se agitó por una media hora a temperatura ambiente, después se filtró sobre un filtro de fibra de vidrio, la torta de filtro se lavó con 15 mi de MTBE, se separó la capa orgánica del filtrado, y se lavó dos veces con 110 mi de agua, la capa orgánica separada se secó con Na2S04 anhidro, se filtró y evaporó bajo presión reducida para obtener 4.20 g de 2-(trifluorometil)piridina- -carbonitrilo crudo el cual contiene dibencilidenoacetona como impureza. El producto crudo fue tratado con 8.40 mi de MTBE, y la suspensión formada se agitó por 15 min a temperatura ambiente, después se filtró y la torta del filtro se lavó con 4.0 mi de MTBE. El filtrado café se evaporó bajo presión reducida para obtener 3.60 g del producto del título como un aceite café, el cual se destiló a 10 Pa (10 mbar)/b.p. 58-60°C para obtener 2.75 g de 2- (trifluorometil)piridina-4-carbonitrilo como un líquido incoloro .
GC-EI-MS : M 172+.
i emplo 11
Preparación de ácido 2-trifluorometil-isonicotínico del 2-(trifluorometil)piridina-4 -carbonitrilo
Una mezcla de 172 mg (1.0 mmol) 2- (trifluorometil)piridina-4 -carbonitrilo en 0.86 mi de etanol fue tratada con, 0.20 g (5.0 mmol) de hidróxido de sodio. La mezcla se sometió a reflujo por 1.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión amarilla se enfrió a temperatura ambiente, 3.0 mi de agua y se agregó 0.65 mi de ácido clorhídrico. La suspensión se enfrió a 0-5°C por 30 min, se filtró y lavó con 2.0 mi de agua. Los cristales de color beige se secaron a 40°C/15 Pa(15 mbar)/2 horas para obtener 0.15 g del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico . GC-EI-MS: M 191+.
Ejemplo 12
Preparación de metil éster del ácido 2-trifluorometil-isonicotínico de 2-(trifluorometil)piridina-4-carbonitrilo
Una mezcla de 172 mg (1.0 mmol) 2- (trifluorometil )piridina-4-carbonitrilo en 1.70 mi de metanol fue tratada con enfriamiento bajo hielo con 0.71 mi de cloruro de acetilo (generación en sitio de cloruro de hidrógeno) , la solución se sometió a reflujo por 4 horas , se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida, el residuo fue tratado con 1.0 mi de MTBE y se extrajo con 1.0 mi NaHCCL 1M, la capa orgánica separada se
secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener 0.16 g de metil áster del ácido 2-trifluoromet il-isonicotínico.
GC-EI-MS: M 205+.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (23)
1. Un proceso para la preparación del ácido 2-trifluorometilo isonicotínico y ésteres de la fórmula caracterizado porque R1 es hidrógeno o alquilo-Ci-6, que comprende la conversión de un derivado de 2-trifluorometil piridina de la fórmula II en donde X es halógeno o -OSO2CY3, en donde Y es halógeno, en la presencia de un catalizador de complejo de paladio.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la conversión comprende la reacción con monóxido de carbono (CO) en la presencia del reactivo I^OH, en donde R1 es como se describió anteriormente.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la conversión comprende la reacción con un cianuro de metal MCN, en donde M representa un ion de metal para formar un nitrilo de la fórmula IV V y la hidrólisis o esterif icación adicional para formar el ácido 2-trif luorometilo isonicotínico y ásteres de la fórmula i.
4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el catalizador de complejo de paladio se selecciona del Bis(benzonitrilo)paladio(II)-cloruro, Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), paladio(II) acetato, o paladio(II) cloruro con los ligandos seleccionados de 1,1-Bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1,1'-Bis-(difenilfosfino)ferroceno (dppf), Bis (difenilfosfino)metano (dppm), 1,3-Bis(difenilfosfino)propano (dppp), 4,5-Bis(difenilfosfino) 9,9-dimetilxanteno o de trifenilfosfano.
5. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 2 o 4, caracterizado porque el catalizador de complejo de paladio, se selecciona del paladio (II)cloruro con los ligandos 1 ,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) o 1,3-Bis(difenilfosfino)propano (dppp).
6. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 2, 4 y 5, caracterizado porque la conversión se lleva a cabo bajo una presión de CO de 5 kPa a 100 kPa (5 bar a 100 bar).
7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 6, caracterizado porque la conversión se lleva a cabo en presencia de una base.
8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 7, caracterizado porque la conversión se realiza en una temperatura de reacción de entre 50°C y 170°C.
9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 8, caracterizado porque en el caso de la conversión con el reactivo I^OH, en donde R1 es alquilo-Ci-6 la conversión con monóxido de carbono es seguida por un tratamiento con un agente productor de cloruro de hidrógeno.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el agente productor de cloruro de hidrógeno se selecciona del cloruro de tionilo o cloruro de acetilo.
11. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 9 o 10, caracterizado porque el tratamiento con el agente productor de cloruro de hidrógeno se realiza en condiciones de reflujo de la mezcla de reacción.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el catalizador de complejo de paladio se selecciona del Pd(PPh3)4(0), aducto de diclorometano de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II)dicloruro, Pd(P-terc-BU3)2, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) o Pd(TFA)2 con los ligandos 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) o rae- 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1-binaftilo.
13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 o 12, caracterizado porque el cianuro de metal MCN es cianuro de cinc, o cianuro de cinc con una mezcla con cianuro de sodio o cianuro de potasio.
14. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3, 12 y 13, caracterizado porque la conversión se realiza en una temperatura de reacción de entre 50°C y 120°C.
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la hidrólisis del nitrilo de fórmula IV al ácido 2-trifluorometil isonicotínico de fórmula I con R1 = hidrógeno se realiza con una base.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la base es un hidróxido alcalino.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la esterificación del nitrilo de fórmula IV al áster del ácido 2-trifluorometil isonicotínico de fórmula I con R1 = alquilo-Ci-6 se realiza con un alcohol R!OH, en donde R1 es alquilo-ci-6 en la presencia de gas de cloruro de hidrógeno o un agente productor de cloruro de hidrógeno.
18. El proceso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente productor de cloruro de hidrógeno se selecciona del cloruro de tionilo o cloruro de acetilo.
19. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R1 es hidrógeno, metilo, etilo o i-propilo.
20. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque R1 es hidrógeno o metilo.
21. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque X es flúor, cloro, bromo, yodo o trifluorometanosulfonilo.
22. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque X es cloro.
23. El uso del proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para la preparación de los agonistas de TAAR1 de la fórmula en donde R2 es (CH2)n-(0)o-heterocicloalquilo, opcionalmente sustituido por alquilo-Ci-6, hidroxi, halógeno, o por -(CH2)P-arilo; n es 0,1,2; o es 0,1; p es 0,1,2; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada de los mismos
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