CN110078763A - 一种手性膦氧化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性膦氧化合物及其合成方法，所述方法为，在催化剂铜盐和手性配体的作用下，原料炔烃与叠氮发生环加成反应，合成所述手性膦氧化合物。本发明提供一种操作简单、高效合成全碳相连的手性膦氧化合物的方法，此方法底物的普适性好，反应条件温和，制得的手性膦氧化合物可以方便转化，并且可以制备手性保持的叔膦。本发明具有广泛应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物技术领域，具体涉及一种新的手性膦氧化合物及其制备方法和应用。
背景技术
全碳相连的手性膦氧化合物可以作为一类十分重要的有机小分子催化剂以及金属配体(如下式(1)所示)[(1)Knowles,W.S.etal.J.Am.Chem.Soc.,1977,99,5946.(2)Kwon,O.et al.J.Am.Chem.Soc.,2014,136,11890.(3)Juge,S.etal,Chem.Soc.Rev.,2016,45,5771.]。由于全碳相连膦氧化合物氧上的孤对电子可以作为电子的给体，并且可以通过改变相连碳的位阻和电性，因而全碳相连的手性膦氧化合物可以作为一类结构多样，用途广泛的Lewis碱有机小分子催化剂或者促进剂。例如，2004年，Shū.Kobayashi小组报道基于联萘骨架的手性膦氧化合物作为促进剂，以高产率和高对映选择性诱导了烯丙基氯硅烷对亚胺的Mannich反应(Shū,K.etal.Angew.Chem.Int.Ed.,2004,43,6491.)。此外，全碳相连的手性膦氧化合物的另一个重要用途是制备膦手性的三级膦化合物(如下式(1)所示)。由于三级膦的给电子和配位能力更强，因而作为有机小分子催化剂和手性配体也更加广泛。例如，2001年的诺贝尔化学奖就颁发给了在不对称氢化和环氧化方面作出杰出贡献的三位科学家。而因不对称氢化获奖的两位科学家全是以手性三级膦作为配体。目前，工业上不对称氢化也主要为手性三级膦配体。
(1)一些代表性的全碳相连的手性膦氧化合物和三级膦化合物
由于全碳相连的手性膦氧化合物这些巨大的科研和商业价值，因而，如何高效和经济地制备这些膦氧一直受到化学家们的持续关注。由于膦氧化合物的空间结构是四面体型，空间结构较大，因而不利于手性的控制，其构建难度不压于季碳手性中心的构建。早期手性膦氧化合物的构建方法主要集中于手性拆分。该方法的理论产率只能有50％,并且要求底物的结构要能够于手性拆分试剂有强的相互作用，原子利用率不高(Knowles,W.S.etal.J.Am.Chem.Soc.,1977,99,5946.)。而通过手性辅基诱导的方法也存在原子利用率不高，辅基的制备和脱除等问题(Han,Z.S.etal.J.Am.Chem.Soc.,2013,135,2474.)。近来，化学家也尝试了不对称催化的方法来构建手性膦氧化合物，但都存在着使用贵金属作为催化剂，并且反应普适性不高等问题[(1)Tanaka,K.etal.Angew.Chem.Int.Ed.,2008,47,3410.(2)Gouverneur，V.etal.Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48,762.(3)Gaunt,M.J.etal.J.Am.Chem.Soc.,2016,138,13183.]。
综上所述，基于全碳相连的手性膦氧化合物的重要性，以及目前构建该类化合物方法并不经济和高效。因此，发展一种高效、经济制备手性膦氧化合物的方法就十分必要同时具有很高的实用价值。
发明内容
本发明提出从炔烃出发，通过铜催化的炔烃与叠氮的环加成反应，基于去对称化和动力学拆分策略，构建一类结构新颖的手性膦氧化合物。本发明提供一种操作简单、高效合成全碳相连的手性膦氧化合物的方法，其底物普适性好，反应条件温和，制备得到的手性膦氧化合物可以进一步用于制备手性三级膦。
本发明提出一种手性膦氧化合物，其结构如下所示：
所述化合物I、II、III中，
R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R1为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基包为甲酯、乙酯、苄酯；
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
且，R和R2不同。
其中，当化合物II中的R为苯基时，R2不为甲基。
本发明提供了新的合成手性膦氧化合物的方法，所述化合物包括化合物I、化合物II、化合物III。
本发明提供了一种合成手性膦氧化合物I的方法，该方法包括以下步骤：
在溶剂中，以二炔和叠氮为反应原料，在催化剂和手性配体的作用下，反应得到所述手性膦氧化合物I，所述反应过程如下反应式(1)所示：
其中，
R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R1为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯等。
优选地，R为邻甲基苯基、1-萘基、邻乙基苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、叔丁基、环己基；R1为对甲基苯基、对氯苯基、对三氟甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、1-萘基、对羟基苯基，苄基甲酯基。
其中，所述X当量为膦氧结构炔烃的0.95-1.1，即，所述二炔与叠氮的摩尔比为1：(0.95-1.1)；优选地，为1：1。
其中，所述溶剂是水、甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、THF、丙酮、乙腈、DMF、硝基甲烷、甲醇等中的一种或多种；优选地，为乙腈；所述溶剂的用量为1mL至100mL(以二炔的量为基准)，优选地，浓度为0.5M。
其中，所述催化剂为CuX，其中X为Cl-、Br-、I-、CN-、PF6 -等；优选地，为溴化亚铜。
其中，所述配体与催化剂的摩尔比为(1-2)：1；优选地，为1.2：1。
所述催化剂的用量为xmol％，x为1-50，所述xmol％指催化剂占整个反应体系的摩尔百分比.
其中，所述反应的温度为-30℃～50℃；优选地，为-20℃。
其中，所述反应的时间为48-96h；优选地，为96h。
该反应的反应机理如下：
首先，端炔和一分子铜(Cua)配位形成π-炔络合物A，进而在另外一分子铜(Cub)的作用下脱质子形成σ-炔基铜物种B，其碳碳叁键同时与铜(Cub)配位。然后叠氮配位到铜(Cub)上形成中间体C，使得叠氮被活化，进而亲电性增强。随后炔铜物种β-碳对叠氮末端的氮原子发生亲核进攻，生成第一根C-N键，形成环状金属中间体D，在该中间体中，两个铜原子化学等价，其中一个可以作为另外一个的给电子配体，进而使得能量较高的环状金属中间体得到稳定。接下来解离掉一分子的铜生成铜三唑化合物E，经质子解得到目标化合物，再生催化剂。最终在两个铜原子的共同参与下高区域选择性地生成1,4-取代的三氮唑类化合物。
在一个具体实施方式中，在25mLSchlenk中加入一定量的催化剂和手性配体，随后加入溶剂，反应一段时间后依次加入二炔和叠氮，在-30℃～50℃下搅拌一段时间，至TLC显示反应完成，通过柱层析分离得到所述产物。
本发明还提供了一种合成手性膦氧化合物II的方法，该方法包括以下步骤：
在溶剂中，以单炔和叠氮为反应原料，在催化剂和手性配体的作用下，反应得到所述手性膦氧化合物II，所述反应过程如下反应式(2)所示：
其中，
R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R1为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯等；
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R和R2不同。
优选地，R为邻甲基苯基、1-萘基、邻乙基苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、叔丁基、环己基。
R1为含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基，所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯等。
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种。
其中，所述溶剂是水、甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、THF、丙酮、乙腈、DMF、硝基甲烷、甲醇等中的一种或多种；优选地，为乙腈；所述溶剂的用量为1mL至100mL(以单炔的量为基准)，优选地，浓度为0.5M，其中，所述催化剂为CuX，其中X为Cl-、Br-、I-、CN-、PF6 -等；优选地，为溴化亚铜。
其中，所述配体与催化剂的摩尔比为(1-2)：1；优选地，为1.2：1。
其中，所述Y当量为膦氧结构炔烃的0.4-0.6，即，所述单炔与叠氮的摩尔比为1：(0.4-0.6)；优选地，为1：0.5。
所述催化剂的用量为xmol％，x为1-50，xmol％为催化剂占整个反应体系的摩尔百分比，为1-50％.
其中，所述反应的温度为-30℃～50℃；优选地，为-20℃。
其中，所述反应的时间为72h-96h；优选地，为96h。
反应式(2)的反应机理同反应式(1)。
在25mLSchlenk中加入一定量的催化剂和手性配体，随后加入溶剂，反应一段时间后依次加入单炔和叠氮，在-30℃～50℃下搅拌一段时间，至TLC显示反应完成，通过柱层析分离得到所述产物。
本发明还提供了一种合成手性膦氧化合物III的方法，该方法包括以下步骤：
在溶剂中，以单炔和叠氮为反应原料，在催化剂和手性配体的作用下，反应得到所述手性膦氧化合物III，所述反应过程如下反应式(3)所示：
其中，
R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R1为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯等；
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R和R2不同。
优选地，
R为邻甲基苯基、1-萘基、邻乙基苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、叔丁基、环己基。
R1为含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯等。
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种。
其中，所述溶剂是水、甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、THF、丙酮、乙腈、DMF、硝基甲烷、甲醇等中的一种或多种；优选地，为乙腈；所述溶剂的其用量1mL至100mL(单炔的量为基准)，优选地，浓度为0.5M。其中，所述催化剂为CuX，其中X为Cl-、Br-、I-、CN-、PF6 -等；优选地，为溴化亚铜。
其中，所述配体与催化剂的摩尔比为(1-2)：1；优选地，为1.2：1。
其中，所述Z当量为膦氧结构炔烃的0.4-0.6，即，所述单炔与叠氮的摩尔比为1：(0.4-0.6)；优选地，为1：0.48。
所述催化剂的用量为xmol％，x为1-50，所述xmol％为催化剂占整个反应体系的摩尔百分比，为1-50％。
其中，所述反应的温度为-30℃～50℃；优选地，为-20℃。
其中，所述反应的时间为72h-96h；优选地，为96h。
反应式(3)的反应机理同反应式(1)。
在25mLSchlenk中加入一定量的催化剂和手性配体，随后加入溶剂，反应一段时间后依次加入单炔和叠氮，在-30℃～50℃下搅拌一段时间，至TLC显示反应完成，通过柱层析分离得到所述产物。
本发明制备方法中，所述手性配体结构如下所示：
其中，R3为C1-C10脂肪基，萘基，苄基，苯基，以及含有取代基的苯基，C1-C10烷基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R4为萘基、C1-C10脂肪基，苯基，以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、硝基、C1-C10烷基、和/或C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R3和R4可以相同或不同。
优选地，
R3为苯基，对氟苯基，苄基，异丙基，叔丁基；
R4为1-萘基，苯基，3,5-二三氟甲基苯基，对硝基苯基。
本发明所述手性膦氧化合物具有很高的实用价值。例如：可以合成一系列手性保持的三级膦化合物，并且三氮唑基团可以脱除，得到结构新颖的同时含有炔基和烯基的手性保持的手性膦氧化合物。
本发明还公开了将所述手性膦氧化合物在制备膦手性叔膦氧化合物、膦手性β-羰基手性膦氧化合物、手性叔膦以及双叔膦等中的应用。
本发明提出了一种合成膦手性叔膦以及膦氧化合物的方法，以及脱三氮唑的方法，该方法包括以下步骤：
在25mLSchlenk中加入一定量的本发明合成的手性膦氧化合物，芳基碘苯，Pd(PPh3)4和CuI作为催化剂，三乙胺作为碱，DMF作溶剂，50℃条件下，反应3h，通过Sonogashira偶联反应，得到末端炔烃保护的手性膦氧化合物，通过柱层析，得到纯的手性产物；接着将纯的手性产物与三氯硅烷反应，三苯基膦作添加剂，TLC跟踪反应，待反应完全就可以得到手性保持的叔膦化合物；将叔膦化合物、过量的联烯酸酯和水反应，甲苯作溶剂，室温反应36小时，得到结构新颖的同时连接炔基和烯基的脱三氮唑的膦手性膦氧化合物。
其中，
R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R1为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯等。
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R和R2不同；
R3为C1-C10脂肪基，萘基，苄基，苯基，以及含有取代基的苯基，C1-C10烷基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、和/或C1-C10烷氧基；
R4为C1-C10脂肪基，苄基，以及含有取代基的苄基，其中，所述取代基为H、卤素、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种。
R和R2不同，膦为手性。
优选地，
R为邻甲基苯基、1-萘基、邻乙基苯基、邻溴苯基、间甲基苯基、间甲氧基苯基、间溴苯基、对甲基苯基、对叔丁基苯基、叔丁基、环己基。
R1为含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基，所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯等。
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种。
R3为苯基，对甲氧基苯基，对氯苯基，对叔丁基，1-萘基，2-萘基。
R4为甲基，乙基，异丙基，叔丁基，苄基，9-蒽苄基。
Songashira偶联反应的条件为常规的反应条件。脱三氮唑方面的应用由手性叔膦出发，在联烯酸酯和水过量条件下，得到脱三氮唑手性保持的手性膦氧化合物。
本发明还提出了一种合成膦手性β-羰基手性膦氧化合物的方法，包括如下步骤：
其中，
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基，苯基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
X为卤素；
R5为芳基，含有取代基的芳基，其中，所述取代基是任意拉电子或给电子保护基；
R6为苯基，C1-C10烷基取代的苯基、1-萘基，2-萘基。
优选地，
R2为苯基，对氯苯基，对叔丁基苯基，噻吩基，异丙基，环己基。
X为Br或者I；
R5为苯基，1-萘基，2-萘基，对氯苯基，对叔丁基苯基。
R6为苯基，3,5-二甲基苯基，1-萘基，2-萘基。
Songashira偶联反应条件为常规的反应条件。Suzuki偶联条件为常规的反应条件。水合条件为：10％催化量的二氯化钯，1，4-二氧六环为溶剂，80-100℃下反应过夜。
本发明还提出了一种合成手性叔膦以及双叔膦的方法，该方法具体如下：
其中，
R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R2为1-萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，苯基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；R和R2不同；
R5为1-萘基，2-萘基，C1-C10脂肪基，以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、和/或C1-C10烷氧基。
优选地，
R为邻甲基苯基、1-萘基。
R2为苯基，1-萘基，2-萘基，对氯苯基，对叔丁基苯基
R5为苯基，对甲氧基苯基，对氯苯基，对叔丁基，1-萘基，2-萘基。
Songashira偶联反应条件为常规的反应条件。Glaser偶联条件为常规的反应条件。
本发明包括以下各方面的显著特点：制备方法的原料便宜价廉易得；反应条件温和，操作简单方便；底物的适用范围广，对一系列的产物都可以取得很高的产率和对映选择性(能达到94％产率，>99％ee)；制得的手性膦氧化合物方便转化；可方便制得手性保持的膦手性单膦/双膦化合物。且，产物中的三氮唑基团也可以方便脱除，可以得到一类同时含有炔基和烯基的手性膦氧化合物。
附图说明
图1所示为本申请手性膦氧化合物的合成及应用。
具体实施方式
结合以下具体实施例对本发明作进一步详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、试验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
去对称CuAAC构建手性膦氧化合物5a：
在25.0mL Schlenk管中依次加入配体L1(18.9mg，0.036mmol)，溴化亚铜(4.3mg,0.030mmol)，6mL无水乙腈，室温搅拌2小时，接着加入1a(67.2mg，0.30mmol)，-20℃反应30分钟，加入叠氮4a(44.1mg，0.30mmol)，-20℃反应4天。TLC检测原料4a基本已反应完全，停止反应。减压旋去溶剂，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2)，得产品5a为白色固体89mg，产率80％。Mp:188-190℃.IR(neat):3101,2923,2349,2048,1653,1547,1437,1361,1216,1047,986,801cm-1.HPLC analysis(Chiralcel AD-H,40％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝11.39min,tr(minor)＝7.82min)gave the isomericcomposition of the product:95％ee.[α]D 25＝-25.5(c＝1.04,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.67-8.65(m,1H),8.30(dd,J＝18.7,7.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,1H),8.01(s,1H),7.90-7.89(m,1H),7.58-7.51(m,3H),7.18-7.14(m,4H),5.56-5.45(m,2H),3.39(d,J＝10.3Hz,1H),2.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ141.82(d,J＝161.0Hz),139.19,134.30(d,J＝3.0Hz),133.70(d,J＝11.0Hz),133.17(d,J＝11.0Hz),132.41(d,J＝11.0Hz),130.45,130.17(d,J＝30.0Hz),129.96,129.07(d,J＝2.0Hz),128.44,127.56,126.64,126.52(d,J＝127.0Hz),126.07(d,J＝7.0Hz),124.68(d,J＝16.0Hz),94.54(d,J＝31.0Hz),78.73(d,J＝173.0Hz),54.24,21.16；31P NMR(122MHz,CDCl3):δ-4.07；HRMS(EI):Exact mass calcd forC22H18N3OP:371.1188,Found:371.1192.
实施例2
去对称CuAAC构建手性膦氧化合物5b：
在25.0mL Schlenk管中依次加入配体L1(18.9mg，0.036mmol)，溴化亚铜(4.3mg,0.030mmol)，6mL无水乙腈，室温搅拌2小时，接着加入1b(56.4mg，0.30mmol)，-20℃反应30分钟，加入叠氮4a(44.1mg，0.30mmol)，-20℃反应4天。TLC检测原料4a基本已反应完全，停止反应。减压旋去溶剂，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2)，得产品5b为白色固体81.4mg，产率81％。Mp:120-122℃.IR(neat):3121,2988,2049,1591,1514,1452,1360,1259,1048,862,807cm-1；HPLC analysis(Chiralcel AD-H,20％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝15.94min,tr(minor)＝14.45min)gave the isomeric composition ofthe product:94％ee.[α]D 25＝-13.0(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.00(s,1H),7.99(dd,J＝15.6Hz,8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(td,J＝7.6,2.5Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.21-7.16(m,4H),5.58-5.50(m,2H),3.34(d,J＝10.2Hz,1H),2.56(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.10(d,J＝11.0Hz),141.77(d,J＝160.0Hz),139.19,133.07(d,J＝2.0Hz),132.56(d,J＝13.0Hz),131.76(d,J＝12.0Hz),130.41(d,J＝21.0Hz),130.02,129.98,128.52(d,J＝128.0Hz),128.45,125.84(d,J＝14.0Hz),94.13(d,J＝31.0Hz),78.62(d,J＝171.0Hz),54.24,21.17,21.16；31P NMR(122MHz,CDCl3):δ-3.34；HRMS(EI):Exact mass calcd for C19H18N3OP:335.1188,Found:335.1192.
实施例3
去对称CuAAC构建手性膦氧化合物5c：
在25.0mL Schlenk管中依次加入配体L1(18.9mg，0.036mmol)，溴化亚铜(4.3mg,0.030mmol)，6mL无水乙腈，室温搅拌2小时，接着加入1b(56.4mg，0.30mmol)，-20℃反应30分钟，加入叠氮4b(60.3mg，0.30mmol)，-20℃反应4天。TLC检测原料4b基本已反应完全，停止反应。减压旋去溶剂，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2)，得产品5c为白色固体97mg，产率83％。Mp:190-192℃.IR(neat):3119,2349,2049,1620,1494,1453,1324,1197,1066,857,774cm-1；HPLCanalysis(Chiralcel AD-H,20％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝16.74min,tr(minor)＝14.85min)gave the isomeric composition ofthe product:95％ee.[α]D 25＝-6.1(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),7.99(dd,J＝16.9,7.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(td,J＝7.5,2.5Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),5.70-5.62(m,2H),3.37(d,J＝10.2Hz,1H),2.57(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.36(d,J＝158.0Hz),142.09(d,J＝11.0Hz),137.63,133.20(d,J＝3.0Hz),132.54(d,J＝13.0Hz),131.83(d,J＝13.0Hz),131.40(q,J＝33.0Hz),130.50(d,J＝28.0Hz),128.56,128.31(d,J＝128.0Hz),126.27(q,J＝4.0Hz),125.90(d,J＝15.0Hz),123.68(q,J＝271.0Hz),94.28(d,J＝30.0Hz),78.51(d,J＝172.0Hz),53.67,21.15(d,J＝5.0Hz)；31PNMR(122MHz,CDCl3):δ-3.60；19FNMR(282MHz,CDCl3):δ-62.84；HRMS(EI):Exact mass calcd for C19H15F3N3OP:389.0905,Found:389.0907.
实施例4
(R)-膦氧单炔6a的制备：
在25.0mL Schlenk管中依次加入配体L2(27.6mg，0.054mmol)，溴化亚铜(6.4mg,0.045mmol)，4mL无水乙腈，室温搅拌2小时，接着加入消旋的6a(72mg，0.30mmol)，-20℃反应30分钟，加入叠氮4a(23mg，0.156mmol)，-20℃反应4天。TLC检测原料4a反应完全，停止反应。减压旋去溶剂，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2)，得产品(R)-6a为白色固体30.3mg，回收产率42％。Mp:120-122℃.IR(neat):3142,2048,1595,1438,1289,1187,1078,1031,805,790,722cm-1；HPLC analysis(Chiralcel AD-H,15％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝10.80min,tr(minor)＝11.78min)gave the isomericcomposition of the product:96％ee.[α]D 25＝+3.4(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(dd,J＝15.9,7.6Hz,1H),7.82-7.76(m,2H),7.56(td,J＝7.2,1.4Hz,1H),7.51-7.45(m,3H),7.32(t,J＝6.5Hz,1H),7.26-7.22(m,1H),3.34(d,J＝9.6Hz,1H),2.42(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ141.97(d,J＝10.0Hz),132.85(d,J＝7.0Hz),132.77(d,J＝2.0Hz),132.39(d,J＝3.0Hz),132.37(d,J＝119.0Hz),131.75(d,J＝12.0Hz),130.95(d,J＝12.0Hz),129.40(d,J＝120.0Hz),128.74(d,J＝13.0Hz),125.70(d,J＝14.0Hz),94.18(d,J＝27.0Hz),79.01(d,J＝158.0Hz),21.16(d,J＝6.0Hz)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ9.40；HRMS(EI):Exact mass calcd for C15H13OP:240.0704,Found:240.0706.
实施例5
(R)-膦氧单炔6b的制备：
在25.0mL Schlenk管中依次加入配体L2(27.6mg，0.054mmol)，溴化亚铜(6.4mg,0.045mmol)，4mL无水乙腈，室温搅拌2小时，接着加入消旋的6b(73.8mg，0.30mmol)，-20℃反应30分钟，加入叠氮4a(23mg，0.156mmol)，-20℃反应4天。TLC检测原料4a反应完全，停止反应。减压旋去溶剂，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2)，得产品(R)-6b为白色固体35.4mg，回收产率48％。Mp:110-112℃.IR(neat):3099,2047,1592,1451,1334,1274,1180,1092,1016,854,756cm-1；HPLC analysis(Chiralcel AD-H,15％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝12.35min,tr(minor)＝11.74min)gave the isomericcomposition of the product:99％ee.[α]D 25＝-3.6(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.96(dd,J＝16.9,7.1Hz,1H),7.77-7.74(m,1H),7.60(dd,J＝8.5,3.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.21-7.17(m,1H),3.38(d,J＝10.0Hz,1H),2.53(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.11(d,J＝10.0Hz),136.31(d,J＝12.0Hz),134.27(d,J＝6.0Hz),133.74(d,J＝133.0Hz),133.04(d,J＝3.0Hz),132.51(d,J＝13.0Hz),131.82(d,J＝12.0Hz),129.68(d,J＝126.0Hz),128.42(d,J＝16.0Hz),125.79(d,J＝14.0Hz),94.04(d,J＝30.0Hz),79.14(d,J＝169.0Hz),21.16(d,J＝5.0Hz)；31PNMR(122MHz,CDCl3):δ-0.49；HRMS(EI):Exact mass calcd for C13H11OPS:246.0268,Found:246.0266.
实施例6
(R)-膦氧单炔6c的制备：
在25.0mL Schlenk管中依次加入配体L2(27.6mg，0.054mmol)，溴化亚铜(6.4mg,0.045mmol)，4mL无水乙腈，室温搅拌2小时，接着加入消旋的6c(73.8mg，0.30mmol)，-20℃反应30分钟，加入叠氮4a(23mg，0.156mmol)，-20℃反应4天。TLC检测原料4a反应完全，停止反应。减压旋去溶剂，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2)，得产品(R)-6b为白色固体32.5mg，回收产率44％。Mp:100-102℃.IR(neat):3119,2849,2042,1593,1448,1347,1208,1115,1001,888,804,755cm-1；HPLC analysis (Chiralcel AD-H,15％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝7.80min,tr(minor)＝6.35min)gave the isomericcomposition of the product:94％ee.[α]D 25＝+28.0(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(dd,J＝14.7,7.6Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),3.20(d,J＝9.0Hz,1H),2.66(s,3H),2.04-1.82(m,5H),1.70(s,1H),1.46-1.41(m,2H),1.31-1.18(m,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ141.69(d,J＝10.0Hz),132.87(d,J＝11.0Hz),132.16(d,J＝3.0Hz),131.81(d,J＝11.0Hz),127.65(d,J＝109.0Hz),125.57(d,J＝12.0Hz),92.95(d,J＝23.0Hz),78.23(d,J＝141.0Hz),40.53(d,J＝83.0Hz),26.26(d,J＝4.0Hz),26.11(d,J＝4.0Hz),25.70(d,J＝2.0Hz),25.47(d,J＝2.0Hz),24.60(d,J＝2.0Hz),21.44(d,J＝3.0Hz)；31PNMR(162MHz,CDCl3):δ25.91；HRMS(EI):ExactmasscalcdforC15H19OP:246.1174,Found:246.1170.
实施例7
CuAAC反应构建手性膦氧化合物(S)-7a的制备
在25.0mL Schlenk管中依次加入配体L3(10.2mg，0.018mmol)，溴化亚铜(2.2mg,0.015mmol)，4mL无水乙腈，室温搅拌2小时，接着加入消旋的6c(50.4mg，0.21mmol)，-20℃反应30分钟，加入叠氮4a(14.7mg，0.10mmol)，-20℃反应4天。TLC检测原料4a反应完全，停止反应。减压旋去溶剂，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2)，得产品(S)-7a为无色油状物36.4mg，回收产率94％。IR(neat):3406,1592,2349,1492,1437,1181,1136,1046,998,804,747cm-1；HPLC analysis(Chiralcel AD-H,15％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝25.63min,tr(minor)＝34.87min)gave the isomeric composition ofthe product:90％ee.[α]D 25＝+53.7(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09(s,1H),7.84(dd,J＝12.8,6.9Hz,2H),7.53-7.38(m,5H),7.23-7.16(m,6H),5.53(s,2H),2.39(s,3H),2.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.57(d,J＝9.0Hz),142.28(d,J＝135.0Hz),139.00,132.97(d,J＝12.0Hz),132.48(d,J＝109.0Hz)132.39(d,J＝3.0Hz),131.99(d,J＝3.0Hz),131.77(d,J＝11.0Hz),131.47(d,J＝10.0Hz),130.94,130.92(d,J＝52.0Hz),130.40(d,J＝109.0Hz),129.90,128.55,128.52(d,J＝13.0Hz),125.42(d,J＝13.0Hz),54.11,21.36(d,J＝4.0Hz),21.18；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ19.90；HRMS(EI):Exact mass calcd for C23H22N3OP:287.1501,Found:387.1503.
实施例8
CuAAC反应构建手性膦氧化合物(S)-7b的制备
在25.0mL Schlenk管中依次加入配体L3(10.2mg，0.018mmol)，溴化亚铜(2.2mg,0.015mmol)，4mL无水乙腈，室温搅拌2小时，接着加入消旋的6b(51.6mg，0.21mmol)，-20℃反应30分钟，加入叠氮4a(14.7mg，0.10mmol)，-20℃反应4天。TLC检测原料4a反应完全，停止反应。减压旋去溶剂，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2)，得产品(S)-7b为无色油状物36.2mg，回收产率92％。IR(neat):3459,2924,2049,1593,1493,1334,1261,1184,1094,1014,804,757,714cm-1；HPLC analysis(Chiralcel AD-H,30％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝11.05min,tr(minor)＝16.79min)gave the isomericcomposition of the product:92％ee.[α]D 25＝-26.3(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),7.75-7.71(m,1H),7.62-7.55(m,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.26-7.16(m,7H),5.54(s,2H),2.48(s,3H),2.35(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.69(d,J＝9.0Hz),142.58(d,J＝143.0Hz),139.19,136.52(d,J＝11.0Hz),134.03(d,J＝5.0Hz),133.68(d,J＝119.0Hz),132.82(d,J＝13.0Hz),132.61(d,J＝3.0Hz),131.80(d,J＝11.0Hz),130.72(d,J＝25.0Hz),130.50(d,J＝114.0Hz),130.49,129.99,128.58,128.30(d,J＝15.0Hz),125.54(d,J＝14.0Hz),54.24,21.41(d,J＝4.0Hz),21.20；31P NMR(122MHz,CDCl3):δ13.47；HRMS(EI):Exact mass calcd for C21H20N3OPS:393.1065,Found:393.1070.
实施例9
CuAAC反应构建手性膦氧化合物(S)-7c的制备
在25.0mLSchlenk管中依次加入配体L3(10.2mg，0.018mmol)，溴化亚铜(2.2mg,0.015mmol)，4mL无水乙腈，室温搅拌2小时，接着加入消旋的6c(51.6mg，0.21mmol)，-20℃反应30分钟，加入叠氮4a(14.7mg，0.10mmol)，-20℃反应4天。TLC检测原料4a反应完全，停止反应。减压旋去溶剂，直接柱层析，淋洗剂(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/2)，得产品(S)-7c为无色油状物35.4mg，回收产率90％。IR(neat):2930,2855,1516,1492,1448,1285,1176,1102,1047,887,820cm-1；HPLC analysis(Chiralcel AD-H,30％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝5.89min,tr(minor)＝10.38min)gave the isomeric composition ofthe product:93％ee.[α]D 25＝-29.6(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.92(s,1H),7.91-7.84(m,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.24-7.13(m,6H),5.53-5.44(m,2H),2.65(s,3H),2.52-2.41(m,1H),2.33(s,3H),1.85-1.57(m,6H),1.44-1.17(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.30(d,J＝121.0Hz),142.18(d,J＝9.0Hz),139.06,132.63(d,J＝10.0Hz),131.64(d,J＝15.0Hz),131.59,130.97(d,J＝21.0Hz),130.50,129.92,129.04(d,J＝98.0Hz),128.62,125.56(d,J＝12.0Hz),54.13,38.84(d,J＝75.0Hz),26.26(d,J＝30.0Hz),26.25(d,J＝2.0Hz),25.77(d,J＝1.0Hz),24.91(d,J＝4.0Hz),24.14(d,J＝2.0Hz),21.52(d,J＝1.0Hz),21.17；31P NMR(122MHz,CDCl3):δ31.79；HRMS(EI):Exactmass calcd for C23H28N3OP:393.1970,Found:393.1971.
实施例10
实施例1合成的手性膦氧化合物5a的衍生化
氮气保护下，在25.0mL Schlenk管中依次加入配体5a(371mg，1.0mmol)，碘化亚铜(19.0mg,0.10mmol)，四三苯基膦钯(115.6mg,0.10mmol)，三乙胺(1.01g,10.0mmol)，6mL无水DMF，最后加入碘苯(306mg,1.5mmol)。50度搅拌4小时。TLC检测原料5a反应完全，停止反应。将粗产品溶于40mL乙酸乙酯。有机层用饱和氯化钠溶液萃取(3*50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)分离得白色固体8。产率：80％。Mp:185-187℃.IR(neat):2987,2171,1589,1488,1335,1147,1024,984,801,756cm-1；HPLCanalysis(Chiralcel AD-H,20％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝44.20min,tr(minor)＝26.10min)gave the isomeric composition of the product:95％ee.[α]D 25＝+3.5(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.77(d,J＝7.6Hz,1H),8.42-8.36(m,1H),8.07-8.05(m,2H),7.96-7.89(m,1H),7.60-7.51(m,5H),7.46-7.40(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.20-7.13(m,4H),5.50(q,J＝14.6Hz,2H),2.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.59(d,J＝161.0Hz),139.13,134.03(d,J＝3.0Hz),133.75(d,J＝11.0Hz),133.10(d,J＝11.0Hz),132.67(d,J＝2.0Hz),132.53(d,J＝11.0Hz),132.10(d,J＝10.0Hz),130.75,130.55,130.04(d,J＝29.0Hz),129.94,129.02(d,J＝2.0Hz),128.47(d,J＝3.0Hz),127.46(d,J＝127.0Hz),127.40,126.53,126.28(d,J＝7.0Hz),124.73(d,J＝16.0Hz),119.87(d,J＝5.0Hz),106.03(d,J＝34.0Hz),82.93(d,J＝184.0Hz),54.20,21.16；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-4.08；HRMS(EI):Exact mass calcd for C28H22N3OP:447.1501,Found:447.1507.
实施例11
实施例10合成的手性膦氧化合物8还原制备手性叔膦9
氮气保护下，在25.0mL Schlenk管中依次加入手性膦氧化合物8(134mg，0.3mmol)，三苯基膦(157.2mg,0.6mmol),甲苯/四氢呋喃6.0mL(1/1,v/v)，将体系室温搅拌5分钟，三氯硅烷(1.2mL,40equivs)，加入到反应体系中，室温搅拌24小时。TLC检测原料8反应完全，停止反应。将粗产品溶于40mL乙醚(提前冰冻至零度)。加入20毫升冰水，低温下滴加20mLNaOH溶液(20％,aq)，水层用饱和乙醚萃取(2*20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)分离得白色固体9。产率：81％。Mp:50-53℃；IR(neat):3107,2948,2162,1591,1503,1486,1357,1205,1046,969,841,755cm-1；HPLCanalysis(Chiralcel AD-H,20％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝10.29min,tr(minor)＝11.84min)gave the isomeric composition of the product:95％ee.[α]D 25＝+18.88(c＝0.8,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.56-8.52(m,1H),8.14(td,J＝7.2,1.1Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.55-7.48(m,6H),7.34-7.32(m,3H),7.15-7.07(m,4H),5.48-5.37(m,2H),2.33(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ143.29(d,J＝4.0Hz),138.64,134.27(d,J＝23.0Hz),133.65(d,J＝5.0Hz),131.88(d,J＝2.0Hz),131.74,131.54(d,J＝30.0Hz),130.88(d,J＝6.0Hz),129.73,129.72(d,J＝135.0Hz),128.76(d,J＝1.0Hz),128.33,128.19,128.04,127.77(d,J＝163.0Hz),126.48(d,J＝2.0Hz),126.10(d,J＝1.0Hz),125.81(d,J＝22.0Hz),125.66,122.61(d,J＝1.0Hz),108.22(d,J＝7.0Hz),83.93,53.84,21.14；31P NMR(122MHz,CDCl3):δ-65.59；HRMS(EI):Exact mass calcd forC28H22N3P:431.1551,Found:431.1545.
实施例12
实施例11合成的手性叔膦9脱三氮唑基团
氮气保护下，在25.0mL Schlenk管中依次加入手性叔膦9(64.7mg，0.15mmol)，联烯酸酯(84mg,0.75mmol)，水(8.1mg,0.45mmol)，甲苯1.5mL，体系室温搅拌36小时。TLC检测原料9反应完全，停止反应。将粗产品直接柱层析(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷＝2/1/1)分离得无色油状物10。产率：85％。IR(neat):3457,2979,2173,1731,1506,1488,1443,1367,1329,1187,1027,985,846,802,774,758cm-1；HPLCanalysis(ChiralcelOD-H,20％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝9.12min,tr(minor)＝10.19min)gave theisomeric composition of the product:95％ee.[α]D 25＝-21.8(c＝1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(dd,J＝17.8,7.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.61-7.54(m,5H),7.47-7.44(m,1H),7.40-7.36(m,2H),6.49(d,J＝21.8Hz,1H),6.24(d,J＝42.7Hz,1H),3.87-3.73(m,2H),3.29(d,J＝13.3Hz,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ169.56(d,J＝7.0Hz),136.73(d,J＝110.0Hz),133.95(d,J＝3.0Hz),133.69(d,J＝11.0Hz),133.61(d,J＝10.0Hz),132.84(d,J＝11.0Hz),132.74(d,J＝8.0Hz),132.55(d,J＝2.0Hz),130.81,128.98(d,J＝1.0Hz),128.61,127.48,126.65,126.32(d,J＝6.0Hz),125.94(d,J＝119.0Hz),124.66(d,J＝15.0Hz),119.86(d,J＝4.0Hz),105.95(d,J＝29.0Hz),81.84(d,J＝170.0Hz),60.94,36.63(d,J＝15.0Hz),13.85；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ10.0；HRMS(EI):Exact mass calcd for C24H21O3P:388.1228,Found:388.1232.
实施例13
手性膦氧化合物6d的衍生化
氮气保护下，在25.0mL Schlenk管中依次加入膦氧化合物6d(82.8mg，0.3mmol)，碘化亚铜(5.7mg,0.03mmol)，四三苯基膦钯(34.7mg,0.03mmol)，三乙胺(303mg,3.0mmol)，4mL无水DMF，最后加入碘苯(92mg,1.5mmol)。50℃搅拌4小时。TLC检测原料6d反应完全，停止反应。将粗产品溶于40mL乙酸乙酯。有机层用饱和氯化钠溶液萃取(3*50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)分离得白色固体11。产率：85％。Mp:175-177℃.IR(neat):3056,2172,1732,1590,1488,1437,1334,1192,985,801,755cm-1；HPLC analysis(Chiralcel OD-H,10％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝26.37min,tr(minor)＝21.98min)gave the isomeric composition of theproduct:96％ee.[α]D 25＝+13.5(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57-8.55(m,1H),8.28(dd,J＝17.5,7.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.94-7.86(m,3H),7.58-7.37(m,9H),7.32(t,J＝7.5Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ133.80(d,J＝10.0Hz),133.77(d,J＝3.0Hz),133.46(d,J＝121.0Hz),133.26(d,J＝11.0Hz),132.65(d,J＝10.0Hz),132.51(d,J＝2.0Hz),132.26(d,J＝3.0Hz),131.05(d,J＝11.0Hz),130.67,129.01(d,J＝2.0Hz),128.76(d,J＝14.0Hz),128.57,128.17(d,J＝120.0Hz),127.36,126.52,126.49(d,J＝6.0Hz),124.62(d,J＝15.0Hz),120.08(d,J＝4.0Hz),105.91(d,J＝30.0Hz),83.45(d,J＝170.0Hz)；31PNMR(162MHz,CDCl3):δ8.98；HRMS(EI):Exact mass calcdforC24H17OP:352.1017,Found:352.1015.
实施例14
实施例13合成的手性膦氧化合物11还原制备手性叔膦12
氮气保护下，在25.0mL Schlenk管中依次加入手性膦氧化合物11(52.8mg，0.15mmol)，三苯基膦(78.6mg,0.3mmol)，甲苯/四氢呋喃3.0mL(1/1,v/v)，将体系室温搅拌5分钟，三氯硅烷(0.6mL,40equivs)，加入到反应体系中，室温搅拌48小时。TLC检测原料11反应完全，停止反应。将粗产品溶于20mL乙醚(提前冰冻至零度)。加入10毫升冰水，低温下滴加10mLNaOH溶液(20％,aq)，水层用饱和乙醚萃取(2*20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)分离得无色油状物12。产率：68％。IR(neat):3052,2917,1948,1810,1699,1312,1206,1093,1044,909,805,742cm-1；HPLC analysis(Chiralcel OD-H,1％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝8.91min,tr(minor)＝8.04min)gave the isomeric composition of the product:94％ee.[α]D 25＝+36.7(c＝1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.55(m,1H),7.49-7.41(m,5H),7.32-7.23(m,5H),7.18–7.16(m,3H),2.86-2.68(m,2H),2.55-2.39(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.66(d,J＝14.0Hz),138.29(d,J＝13.0Hz),135.74(d,J＝21.0Hz),135.25(d,J＝16.0Hz),133.63(d,J＝4.0Hz),132.79(d,J＝19.0Hz),129.86(d,J＝1.0Hz),129.46,128.72(d,J＝2.0Hz),128.62,128.55(d,J＝7.0Hz),128.47,128.18,126.16(d,J＝2.0Hz),126.06,126.04(d,J＝27.0Hz),125.96(d,J＝1.0Hz),125.51(d,J＝2.0Hz),32.39(d,J＝19.0Hz),29.81(d,J＝13.0Hz)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-27.59；HRMS(EI):Exact mass calcd for C24H21P:340.1381,Found:340.1376.
实施例15
实施例4合成的手性膦氧化合物6a的衍生化制备双膦氧化合物13
氧气球保护下，在25.0mL Schlenk管中依次加入手性膦氧化合物6a(96mg，0.4mmol)，氯化铜(5.4mg,0.04mmol)，TMEDA(13.9mg,0.12mmol)，4mL无水二氯甲烷，室温搅拌3小时。TLC检测原料6a反应完全，停止反应。将粗产品直接柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)分离得白色固体13。产率：88％。Mp:180-182℃；IR(neat):3143,2050,1699,1437,1288,1197,1078,1035,806,790,732cm-1；[α]D 25＝+3.5(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.86(dd,J＝16.1,7.7Hz,2H),7.75(dd,J＝14.1,7.8Hz,4H),7.60(t,J＝7.3Hz,2H),7.55-7.47(m,6H),7.34(t,J＝6.7Hz,2H),7.29-7.23(m,2H),2.42(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ141.97(d,J＝10.0Hz),132.85(d,J＝7.0Hz),132.77(d,J＝2.0Hz),132.39(d,J＝3.0Hz),132.37(d,J＝119.0Hz),131.75(d,J＝12.0Hz),130.95(d,J＝12.0Hz),129.40(d,J＝120.0Hz),128.74(d,J＝13.0Hz),125.70(d,J＝14.0Hz),94.18(d,J＝27.0Hz),79.01(d,J＝158.0Hz),21.16(d,J＝6.0Hz)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ10.70；HRMS(EI):Exact mass calcd for C30H24O2P2:478.1252,Found:478.1254.
实施例16
实施例15合成的手性膦氧化合物13的衍生化制备双膦氧化合物14
在50.0mL氢气反应釜中依次加入手性膦氧化合物13(71.7mg，0.15mmol)，钯碳(10.8mg,15wt％)，4mL无水甲醇，在3MPa氢气条件下，室温搅拌12小时。TLC检测原料13反应完全，停止反应。将粗产品直接柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝3/1)分离得白色固体14。产率：91％。Mp:184-186℃；IR(neat):3144,2052,1700,1437,1298,1198,1068,1035,808,792,732cm-1；HPLC analysis(Chiralcel AD-H,30％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝9.52min,tr(minor)＝22.30min)gave the isomeric composition of theproduct:99％ee.[α]D 25＝+6.7(c＝1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69-7.54(m,6H),7.52-7.46(m,2H),7.45-7.40(m,6H),7.34-7.25(m,2H),7.22-7.21(m,2H),2.51-2.16(m,10H),2.06-2.04(m,2H),1.81-1.79(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.38(d,J＝8.0Hz),133.49(d,J＝93.0Hz),132.03(d,J＝10.0Hz),132.08,131.52,131.47(d,J＝11.0Hz),130.68(d,J＝9.0Hz),130.56(d,J＝100.0Hz),128.61(d,J＝12.0Hz),29.34(d,J＝71.0Hz),23.05(dd,J＝16.0,4.0Hz),21.36；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ33.69；HRMS(EI):Exact mass calcd for C30H32O2P2:486.1878,Found:486.1879.
实施例17
实施例16合成的手性膦氧化合物14还原制备膦手性双叔膦15
氮气保护下，在25.0mL Schlenk管中依次加入手性膦氧化合物14(72.9mg，0.15mmol)，三乙胺(363.6mg,3.6mmol)，乙腈3.0mL，三氯硅烷(0.6mL,40 equivs)，加入到反应体系中，70度搅拌2小时。TLC检测原料14反应完全，停止反应。将粗产品溶于20mL乙醚(提前冰冻至零度)。加入10毫升冰水，低温下滴加10mL NaOH溶液(20％,aq)，水层用饱和乙醚萃取(2*20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)分离得白色固体15。产率：72％。Mp:100-102℃；IR(neat):3145,2011,1760,1457,1288,1198,1078,1055,828,792,731cm-1；HPLC analysis(Chiralcel OD-H,1％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝10.52min,tr(minor)＝9.30min)gave the isomericcomposition of the product:99％ee.[α]D 25＝+26.7(c＝1.0,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.16(m,,18H),2.35(s,6H),2.02-1.91(m,4H),1.64-1.57(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ142.63(d,J＝24.0Hz),138.73(d,J＝12.0Hz),136.61(d,J＝14.0Hz),132.81(d,J＝18.0Hz),130.64,130.23(d,J＝4.0Hz),128.55,128.42,128.37,125.97,27.72(dd,J＝17.0,2.0Hz),27.26(d,J＝11.0Hz),21.37(d,J＝21.0Hz)；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-26.82；HRMS(EI):Exact mass calcd for C30H32P2:454.1979,Found:454.1980.
实施例18
手性膦氧化合物6e还原制备膦手性双叔膦16
氮气保护下，在25.0mLSchlenk管中依次加入膦氧化合物6e(122mg，0.4mmol)，碘化亚铜(7.6mg,0.04mmol)，四三苯基膦钯(46.2mg,0.04mmol)，三乙胺(404mg,4.0mmol)，3.0mL无水DMF，最后加入碘苯(122.4mg,0.6mmol)。50℃搅拌4小时。TLC检测原料6e反应完全，停止反应。将粗产品溶于40mL乙酸乙酯。有机层用饱和氯化钠溶液萃取(3*50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)分离得白色固体16。产率：85％。Mp:144-146℃.IR(neat):3402,2921,2851,1673,1598,1436,1269,1182,1110,993,853,804,742,689cm-1；HPLC analysis(Chiralcel AD-H,15％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝25.79min,tr(minor)＝33.38min)gave the isomericcomposition of the product:95％ee.[α]D 25＝+43.7(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(ddd,J＝14.0,7.6,1.6Hz,1H),7.91-7.85(m,2H),7.65-7.61(m,3H),7.58-7.43(m,6H),7.41-7.36(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ135.54(d,J＝9.0Hz),134.53(d,J＝9.0Hz),133.85(d,J＝3.0Hz),132.56(d,J＝2.0Hz),132.37(d,J＝126.0Hz),132.31(d,J＝3.0Hz),132.06(d,J＝124.0Hz),131.23(d,J＝12.0Hz),130.76,128.60,128.58(d,J＝14.0Hz),127.30(d,J＝12.0Hz),125.53(d,J＝6.0Hz),120.04(d,J＝4.0Hz),105.63(d,J＝32.0Hz),81.82(d,J＝178.0Hz).31P NMR(162MHz,CDCl3):δ7.15；HRMS(EI):Exactmass calcd for C20H14 79BrOP:379.9966,Found:379.9964.
实施例19
实施例18合成的手性膦氧化合物16还原制备膦手性双叔膦17
空气条件下，在25.0mLSchlenk管中依次加入膦氧化合物16(114.3mg，0.3mmol)，二氯化钯(5.31mg,0.03mmol)，2.0mL1,4-二氧六环，最后加入水(32.4mg,1.8mmol)。80℃搅拌9小时。TLC检测原料16反应完全，停止反应。将粗产品溶于40mL乙酸乙酯。有机层用饱和氯化钠溶液萃取(3*50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)分离得白色固体17。产率：83％。Mp:150-152℃.IR(neat):3645,2923,1676,1578,1449,1374,1212,1111,1022,987,846,762,682cm-1；HPLC analysis(Chiralcel AD-H,40％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝20.63min,tr(minor)＝11.64min)gave the isomeric composition of the product:95％ee.[α]D 25＝+36.0(c＝1.00,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.11-8.06(m,1H),7.99(d,J＝7.4Hz,2H),7.78(dd,J＝12.7,7.2Hz,2H),7.62(dd,J＝7.6,4.3Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.48-7.35(m,6H),4.54-4.40(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ192.76(d,J＝6.0Hz),137.22,136.01(d,J＝8.0Hz),134.30(d,J＝8.0Hz),133.75(d,J＝2.0Hz),133.58,132.24(d,J＝2.0Hz),132.20(d,J＝103.0Hz),131.96(d,J＝107.0Hz),131.22(d,J＝10.0Hz),129.13,128.64(d,J＝12.0Hz),128.55,127.46(d,J＝11.0Hz),124.87(d,J＝6.0Hz),40.71(d,J＝63.0Hz)；31PNMR(162MHz,CDCl3):δ28.17；HRMS(EI):Exact mass calcd for C20H16 79BrO2P:398.0071,Found:398.0065.
实施例20
实施例19合成的手性膦氧化合物17还原制备膦手性双叔膦18
氮气保护下，在25.0mL Schlenk管中依次加入膦氧化合物17(79.8mg，0.20mmol)，3,5-二甲基苯硼酸(60mg,0.40mmol)，二氯二苯基膦钯(7.0mg,0.01mmol)，无水磷酸钾(85.2mg,0.4mmol)，3.0mL1,4-二氧六环和水的混合液(2/1，体积比)，100℃搅拌7小时。TLC检测原料17反应完全，停止反应。将粗产品溶于40mL乙酸乙酯。有机层用饱和氯化钠溶液萃取(3*50mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1)分离得白色固体18。产率：61％。Mp:158-160℃.IR(neat):3402,2921,2851,1673,1598,1436,1269,1182,1110,993,853,804,742,689cm-1；HPLC analysis(Chiralcel AD-H,30％iPrOH/hexane,1.0mL/min,230nm；tr(major)＝10.07min,tr(minor)＝13.85min)gave theisomeric composition of the product:98％ee.[α]D 25＝+32.4(c＝1.00,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),7.74(d,J＝7.4Hz,2H),7.60(dd,J＝12.1,7.3Hz,2H),7.52(dd,J＝15.8,7.6Hz,2H),7.45(dd,J＝14.9,7.6Hz,2H),7.39-7.35(m,4H),7.31-7.27(m,1H),6.92(s,1H),6.86(s,2H),3.66(t,J＝15.1Hz,1H),3.49(t,J＝14.4Hz,1H),2.16(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ192.98(d,J＝5.0Hz),146.09(d,J＝9.0Hz),140.53(d,J＝4.0Hz),137.53,137.00(d,J＝2.0Hz),133.34,132.86(d,J＝11.0Hz),132.59(d,J＝104.0Hz),131.67(d,J＝3.0Hz),131.58(d,J＝3.0Hz),131.48(d,J＝9.0Hz),131.34(d,J＝102.0Hz),131.33(d,J＝11.0Hz),129.46,128.96,128.39,128.14(d,J＝12.0Hz),127.96,126.94(d,J＝12.0Hz),41.84(d,J＝63.0Hz),21.10；31P NMR(162MHz,CDCl3):δ29.40；HRMS(EI):Exact mass calcd for C28H25O2P:424.1592,Found:424.1596.
Claims (14)
1.一种手性膦氧化合物，其特征在于，其结构如下所示：
所述化合物I、II、III中，
R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R1为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
且，R和R2不同。
2.如权利要求1所述的手性膦氧化合物，其特征在于，
当化合物II中的R为苯基时，R2不为甲基。
3.一种如权利要求1所述手性膦氧化合物的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在溶剂中，以二炔和叠氮为反应原料，在催化剂和手性配体的作用下，反应得到所述手性膦氧化合物I，所述反应过程如下反应式(1)所示：
其中，
R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R1为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基。
4.一种如权利要求1所述手性膦氧化合物的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在溶剂中，以单炔和叠氮为反应原料，在催化剂和手性配体的作用下，反应得到所述手性膦氧化合物II，所述反应过程如下反应式(2)所示：
其中，
R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R1为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R和R2不同。
5.一种如权利要求1所述手性膦氧化合物的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在溶剂中，以单炔和叠氮为反应原料，在催化剂和手性配体的作用下，反应得到所述手性膦氧化合物III，所述反应过程如下反应式(3)所示：
其中，
R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R1为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R和R2不同。
6.如权利要求2-4之任一项所述的方法，其特征在于，
所述溶剂是水、甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯、THF、丙酮、乙腈、DMF、硝基甲烷、甲醇中的一种或多种；
所述催化剂为CuX，其中X为Cl-、Br-、I-、CN-、PF6 -；
所述配体与催化剂的摩尔比为(1-2)：1。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述二炔与叠氮的摩尔比为1：(0.95-1.1)。
8.如权利要求3或4所述的方法，其特征在于，所述单炔与叠氮的摩尔比为1：(0.4-0.6)。
9.如权利要求2-4之任一项所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-30℃～50℃。
10.如权利要求2-4之任一项所述的方法，其特征在于，所述手性配体的结构如下所示：
其中，R3为C1-C10脂肪基，萘基，苄基，苯基，以及含有取代基的苯基，C1-C10烷基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R4为萘基、C1-C10脂肪基，以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧中的一种或几种；
R3和R4可以相同或不同。
11.如权利要求1或2所述的手性膦氧化合物在制备膦手性膦氧化合物、膦手性β-羰基手性膦氧化合物、手性叔膦以及双叔膦中的应用。
12.如权利要求11所述的应用，其中，所述手性膦氧化合物I或III用于合成同时含有烯基和炔基的膦手性膦氧化合物，其特征在于，反应式如下所示：
其中，R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R1为苄基，含有取代基的苄基，其中，所述取代基为拉电子或给电子保护基，所述拉电子保护基为卤素、硝基、三氟甲基和酯基取代基；所述给电子保护基为甲基、乙基、酚羟基以及甲氧基；其中，所述酯基取代基为甲酯、乙酯、苄酯等。
R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R和R2不同；
R3为C1-C10脂肪基，萘基，苄基，苯基，以及含有取代基的苯基，C1-C10烷基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、和/或C1-C10烷氧基；
R4为C1-C10脂肪基，苄基，以及含有取代基的苄基，其中，所述取代基为H、卤素、硝基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种。
其中，在脱三氮唑反应中，由手性叔膦出发，在联烯酸酯和水过量条件下，得到脱三氮唑手性保持的同时含有烯基和炔基的膦手性膦氧化合物。
13.如权利要求11所述的应用，其中，所述手性膦氧化合物II用于合成手性叔膦以及双叔膦，其特征在于，反应式如下所示：
其中，
R为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
R2为1-萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，苯基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；R和R2不同；
R5为1-萘基，2-萘基，C1-C10脂肪基，以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种。
14.如权利要求11所述的应用，其中，所述手性膦氧化合物II用于合成膦手性β-羰基手性膦氧化合物，其特征在于，反应式如下所示：
其中，R2为萘基，C1-C10脂肪基，噻吩基，C1-C10烷基，苯基以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种；
X为卤素；
R5为1-萘基，2-萘基，C1-C10脂肪基，以及含有取代基的苯基，其中，所述取代基为H、卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基中的一种或几种。
R6为苯基，C1-C10烷基取代的苯基、1-萘基，2-萘基；
其中，水合条件为：10％催化量的二氯化钯，1，4-二氧六环为溶剂，80-100℃下反应过夜。
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