CN103030662B - 2,2’-官能化手性联芳基化合物、制备方法及其用途 - Google Patents

2,2’-官能化手性联芳基化合物、制备方法及其用途 Download PDF

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CN103030662B CN201210536597.2A CN201210536597A CN103030662B CN 103030662 B CN103030662 B CN 103030662B CN 201210536597 A CN201210536597 A CN 201210536597A CN 103030662 B CN103030662 B CN 103030662B
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Abstract

本发明公开了2,2’-官能化手性联芳基化合物、制备方法及其用途，尤其涉及具有如下结构式I的2,2’-官能化手性联芳基化合物、合成方法及其用途。其合成方法是利用钯催化的不对称Suzuki－Miyaura反应，合成2,2’-官能化手性联芳基化合物。该类化合物进一步衍生，通过常规的氧化反应、还原反应、wittig反应等，合成其它多官能基的手性联芳基化合物，尤其是用于合成2’-位官能基为2’-烯烃基、2’-羟甲基、2’-羧基、2’-羧酸酯基等的手性联芳基化合物。

Description

2,2’-官能化手性联芳基化合物、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及一类新型2,2’-官能化手性联芳基化合物、合成方法及其用途。
背景技术
手性联芳结构不仅广泛存在于有生物活性的天然产物分子中，如vancomycin[Hubbard,B.K.;Walsh,C.T.Angew.Chem.,Int.Ed.2003,42,730–765]，[Williams,D.H.;Bardsley，B.Angew.Chem.,Int.Ed.1999,38,1173–1193]，[Nicolaou,K.C.;Boddy，C.N.C.;Brase,S.;Winssinger,N.Angew.Chem.,Int.Ed.1999,38,2097–2152]，[Leermann,T.;Broutin,P.-E.;Leroux,F.R.;Colobert,F.Org.Biomol.Chem.,2012,10,4095-4102]和korupensamineA[Watanabe,T.;Tanaka,Y.;Shoda,R.;Sakamoto,R.;Kamikawa,K.;Uemura,M.J.Org.Chem.2004,69,4152–4158]，[Bringmann,G.;Ochse,M.;Gotz,R.J.Org.Chem.2000,65,2069–2077],[Hoye,T.R.;Chen,M.Z.J.Org.Chem.1996,61,7940–7942]，也广泛存在于手性配体中，如BINOL[Brunel,J.M.Chem.Rev.2005,105,857–897],[Chen,Y.;Yekta,S.;Yudin,A.K.Chem.Rev.2003,103,3155–3211]，BINAP[Berthod,M.;Mignani,G.;Woodward,G.;Lemaire,M.Chem.Rev.2005,105,1801–1836]，[Noyori,R.;Takaya,H.Acc.Chem.Res.1990,23,345–350]。
不对称Suzuki－Miyaura反应是目前合成手性联芳基化合物的最有效方法之一[Baudoin,O.Eur.J.Org.Chem.2005,4223]。经由不对称Suzuki－Miyaura反应合成得到的2,2’-官能化手性联芳基化合物可用于进一步合成其它手性联芳类配体或更复杂的联芳类化合物[Uozumi,Y.;Suzuki,N.;Ogiwara,A.;Hayashi,T.Tetrahedron,1994,50,4293-4302]，具有广阔的应用前景，因而引起了学术界的关注。Buchwald等率先实现了该领域研究的突破性进展[Yin,J.;Buchwald,S.L.;J.Am.Chem.Soc.2000,122,12051-12052],他们以(S)-KenPhos为配体，以Pd2(dba)3为活性金属来源，在甲苯溶剂中实现了1-溴-2-萘基-亚磷酸酯与2-烷基取代硼酸的催化不对称Suzuki-Miyaura反应，产物的收率高达98%，对映选择性高达92%ee。最近，他们又对该催化体系进行了进一步研究[Shen,X.;Jones,G.O.;Watson,D.A.;Bhayana,B.;Buchwald,S.L.J.Am.Chem.Soc.2010,132,11278–11287]。
但到目前为止，取得对映选择性大于90%ee的不对称Suzuki－Miyaura反应的报道非常有限[Bermejo,A.;Ros,A.;Fernández,R.;Lassaletta,J.M.J.Am.Chem.Soc.2008,130,15798–15799],[Uozumi,Y.;Matsuura,Y.;Arakawa,T.;Yamada,Y.Angew.Chem.,Int.Ed.2009,48,2708–2710],[Yamamoto,T.;Akai,Y.;Nagata,Y.;Suginome,M.Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,8844–8847],[Tang,W.;Patel,N.D.;Xu,G.;Xu,X.;Savoie,J.;Ma,S.;Hao,M.H.;Keshipeddy，S.;Capacci,A.G.;Wei,X.;Zhang,Y.;Joe,J.;Li,W.;Rodriguez,S.;Lu,B.Z.;Yee,N.K.;Senanayake,C.H.Org.Lett.2012,14,2258–2261]，而且反应底物所涉及的卤化物仅限于1-溴-2-萘基-磷酸酯和邻-硝基、邻-酰胺、邻-酰亚胺取代的卤化物，所涉及的硼酸仅限于2-烷基取代的硼酸或2-烷氧基取代的硼酸，这些不足之处很大程度上限制了不对称Suzuki－Miyaura反应制备复杂联芳基化合物的应用范围。
最近，我们对手性单膦配体－金属钯催化的不对称Suzuki－Miyaura反应体系进行了研究，合成出新型手性桥链单膦配体并将其成功应用于钯催化的不对称Suzuki－Miyaura反应[Wang,S.;Li,J.;Miao,T.;Wu,W.;Li,Q.;Zhuang,Y.;Zhou,Z.;Qiu,L.Org.Lett.2012,14,1966–1969],[Wu,W.;WangS.;Zhou,Y.;He,Y.;Zhuang,Y.;Li,L.;Wan,P.;Wang,L.;Qiu,L.Adv.Synth.Catal.2012,354,2395–2402]，成功合成了系列的2,2’-官能化手性联芳基化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型2,2’-官能化手性联芳基化合物。
本发明的另一目的是提供上述2,2’-官能化手性联芳基化合物的制备方法。
本发明的进一步目的是提供上述2,2’-官能化手性联芳基化合物的用途。
本发明以不对称Suzuki－Miyaura反应机理为基础，提供一种新型2,2’-官能化手性联芳基化合物，该类化合物可以用于进一步合成其它多官能基的手性联芳基化合物，尤其是用于合成2’位官能基为2’-烯烃基、2’-羟甲基、2’-羧基、2’-羧酸酯基等的手性联芳基化合物。
本发明所涉及的新型2,2’-官能化手性联芳基化合物具有如下结构式I所示的结构：
结构中2,2’位的氢被官能团R取代；其中R1、R2、R3、R4均选自氢、硝基、氟、氯、三氟烷基、C1-20的烃基、C1-20的烷氧基、羧基、酯基、羟基、氰基、NH2或C1-20的N,N-二烷基取代基；R5为氢、羟基、C1-20的烃基或C1-20的烷氧基、芳氧基、芳基或取代芳基；R是－NO2或者－P(O)(R6)2，其中，R6是C1-20的烃基、C1-20的烷氧基或芳氧基；联芳骨架是取代的苯基或取代的萘基取代的蒽基取代的菲基等稠环结构，联芳骨架也包括取代的杂原子芳环结构，其中的R7、R8是氢、氯、氟、三氟烷基、C1-20的烃基、C1-20的烷氧基或NH2、C1-20的N,N-二烷基取代基；联芳骨架还包括如下结构：
其中，R’为氢或C1-20的烃基，Y为氢、氟、氯、三氟烷基、氰基或硝基等。
结构式I可以进一步描述如下：
在所有结构式中，联芳骨架如前面结构式I所述。
在结构式A和B中，R5为氢、羟基、C1-20的烃基或C1-20的烷氧基、芳氧基、芳基或取代芳基。R6是C1-20的烃基、C1-20的烷氧基、芳氧基。
上述的C1-20的烃基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、4-甲氧基-3,5-二叔丁基苯基或萘基、苄基、1-萘甲基或2-萘甲基等。C1-20的烷氧基和芳氧基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、环戊氧基、环己氧基、苯氧基、苄氧基、1-萘甲氧基、2-萘甲氧基等。C1-20的N,N-二烷基取代基是N,N-二甲基、N,N-二乙基、N,N-二异丙基、1-N-杂环丙烷基或其它1-N-杂环烷基等。
该类新型2,2’-官能化手性联芳基化合物的制备可以在碱和有机溶剂中，反应温度为0℃～150℃条件下，以具有如下结构式II和III或III对应的硼酸酯或IV的化合物为反应物，以具有结构式V或VI的手性单膦化合物为配体，经由钯催化的不对称Suzuki－Miyaura反应12～100小时获得。
结构式II中，X为氯、溴、碘或三氟甲基磺酸酯、甲基磺酸酯、甲基苯磺酸酯。
结构式II和结构式III或IV中的联芳骨架是取代的苯基或取代的萘基取代的蒽基取代的菲基等稠环或取代的杂原子芳环结构。
结构式II中的R3、R4、R如前面所述结构式I的R3、R4、R。
结构式III和IV中的R1、R2、R5如前面所述结构式I的R1、R2、R5。
结构式V和VI中的R9、R10、R11可以是氢、C1-20的烃基如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、4-甲氧基-3,5-二叔丁基苯基、萘基、苄基、1-萘甲基、2-萘甲基等。
结构式V和VI所示的单膦配体其轴手性的绝对构型为R构型或者S构型。结构式VI的桥侧链为手性链或非手性链，具体范围与CN102516300A和CN102532196A界定的手性链以及非手性链范围相同，为手性链时，其手性碳原子绝对构型为R构型或者S构型。手性配体也包括基于螺环结构的单膦配体或基于H8-BINOL衍生的八氢联萘基单膦配体。
新型2,2’-官能化手性联芳基化合物的制备具体由下面的反应式表示：
本发明上述合成新型2,2’-官能化手性联芳基化合物的方法中，反应物II和反应物III或其对应的硼酸酯或IV的摩尔比为1:1～5之间，推荐使用1:2。金属钯与配体的摩尔比是Pd:配体=1:1～2，推荐使用1:1.2。合成方法中使用的有机溶剂为四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇、聚乙二醇、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、苯、三甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、N,N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮以及它们的混合物或者和水的混合物等。使用的钯是零价钯如Pd2(dba)3，或者是二价钯化合物如氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、Pd(CH3CN)Cl2等。所使用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸一氢钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，碱的用量是反应物I的2～10当量。
本发明合成2,2’-官能化手性联芳基化合物的方法是利用钯催化的不对称Suzuki－Miyaura反应，合成2,2’-官能化手性联芳基化合物。方法简便，产物收率高达99%，对映选择性高达96%ee。该类化合物通过常规的氧化反应、还原反应、wittig反应等进一步衍生，可以合成其它多官能基的手性联芳基化合物，尤其是用于合成2’-位官能基为2’-烯烃基、2’-羟甲基、2’-羧基、2’-羧酸酯基等的手性联芳基化合物。
具体实施方式
2,2’-官能化手性联芳基化合物的制备
通过下述实施例有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1：化合物1的制备
通用方法（方法一）：在氮气保护下，将85.6mg（0.25mmol）1-溴-2-萘基-亚磷酸二乙酯、75mg（0.5mmol）2-醛基苯硼酸、159mg（0.75mmol）K3PO4、5.77mg（0.012mmol）配体L1、4.58mg（0.005mmol）Pd2(dab)3加入反应管中。3mL无水无氧甲苯为溶剂，50℃反应至原料消耗完毕。反应体系过滤除去不溶物，浓缩，粗品过硅胶柱分离纯化得浅黄色固体。产率：95%。对映选择性95%ee（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=90:10，0.7mL/min，220nm，tR=14.95min，19.95min）。[α]25 D-27.9(c=0.3,CHCl3),ESI-MS:369.1[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.42(s,1H),8.07-8.14(m,2H),7.98(dd,J=8.4Hz,J=3.9Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.66(t,J=7.5Hz,1H),7.53-7.62(m,2H),7.25-7.40(m,2H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),3.75-3.96(m,4H),1.11-1.18(m,6H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:191.36,142.03,141.97,140.96,140.84,135.40,134.97,133.52,133.32,132.97,132.33,128.84,128.51,128.32,128.14,128.01,127.45,127.31,126.87,125.02,62.52,62.44,62.19,62.11,16.48ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets);
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:18.29ppm。
实施列2：化合物2的制备
采用方法一，(相应的亚磷酸酯溴化物和硼酸进行偶联反应)产率80%，对映选择性93%ee（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=90:10，1mL/min，220nm，tR=11.53min，13.72min）。[α]25 D-21.1(c=0.13,CHCl3)，ESI-MS:465.1[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.47(s,1H),8.34-8.41(m,1H),8.09-8.15(m,2H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.59-7.68(m,3H),7.37-7.46(m,2H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.17-7.23(m,4H),7.05-7.10(m,2H),6.87-6.93(m,4H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:190.84,150.33，150.23,142.25,142.11,141.33,141.26,135.59,135.35,133.68,133.45,133.24,132.38,129.80,129.18,128.96，128.81,128.47,128.22,128.11，127.85,127.49,125.93,125.21,123.37,120.53ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets);
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:11.05ppm。
实施列3：化合物3的制备
采用方法一，(相应的亚磷酸酯溴化物和硼酸进行偶联反应)产率96%，对映选择性96%ee（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=95:5，1mL/min，220nm，tR=23.25min，28.66min）。[α]25 D-18.3(c=0.10,CHCl3)，EI-MS:475.2[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.36(s,1H),8.07-8.13(m,1H),7.97-8.01(m,1H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=2.4Hz,1H),7.57(t,J=7.2Hz,1H),7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.27-7.45(m,7H),5.23(s,2H),3.78-3.97(m,4H),1.13-1.19(m,6H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:191.10,159.07,142.83,140.87,140.75,136.57,136.43,135.03,134.81,134.74,133.99,133.78,133.61,128.84,128.35,127.94,127.84,127.44,125.44,121.14,110.70,70.54,62.57,62.49,62.27,62.19,16.60,16.54,16.47,16.41ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets);
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:18.42ppm。
实施列4：化合物4的制备
采用方法一，(相应的亚磷酸酯溴化物和2-醛基苯硼酸频哪醇酯进行偶联反应)产率70%，对映选择性74%ee（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=95:5，1mL/min，220nm，tR=18.13min，20.50min）。[α]25 D-11.3(c=0.10,CHCl3)，ESI-MS:399.1[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.42(s,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.91-7.93(m,1H),7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.57-7.68(m,3H),7.36(d,J=7.5Hz,1H),7.19-7.26(m,2H),3.74-3.96(m,4H),3.58(s,3H),1.10-1.17(m,6H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ191.59,158.63,142.33,142.26,139.26,139.13,135.25,134.80,134.59,133.18,132.31,130.67,129.85,129.43,128.86,128.21,128.02,126.83,126.07,125.94,125.24,124.57,124.44,121.43,120.99,106.78,105.65,105.57,62.57,62.49,62.24,62.16,55.69,55.36,16.67,16.42ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets)ppm;
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:18.66ppm。
实施例5：化合物5的制备
采用方法一，（其中底物亚磷酸酯溴化物更换为对应的氧膦溴化物与硼酸反应，90℃），产率：78%，对映选择性96%ee。（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=95:5，1mL/min，220nm，tR=18.43min，23.50min）。[α]20 D+1.1(c=0.8,CHCl3)，ESI-MS:387.1[M+Na]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),8.05(d,J=7.5Hz,1H),7.90-7.98(m,2H),7.52-7.63(m,4H),7.38(t,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=7.5Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),2.28-2.39(m,1H),2.05-2.18(m,1H),1.00-1.22(m,12H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ191.26,142.24,135.77,134.21,134.14,132.69,131.65,128.96,128.46,128.11,127.92,127.44,127.10,126.96,126.24,126.07,125.93,28.70,27.83,27.47,26.58,26.21,25.32,17.38,17.04,17.00,16.49,16.28,16.25,15.83,15.43,15.39ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets);
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:53.47ppm。
实施例6：化合物6的制备
通用方法（方法二）：在氮气保护下，将32.1mg（0.1mmol）2-硝基-1-萘基-三氟甲基磺酸酯、30mg（0.2mmol）2-醛基苯硼酸、64mg（0.3mmol）K3PO4、3.6mg（0.0048mmol）配体L2、1.8mg（0.002mmol）Pd2(dab)3加入反应管中。2mL无水无氧甲苯为溶剂，70℃反应至原料消耗完毕。反应体系过滤除去不溶物，浓缩，粗品过硅胶柱分离纯化得浅黄色油状物。产率：86%。对映选择性87%ee（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=90:10，0.5mL/min，254nm，tR=23.81min，25.42min）。[α]25 D-7.8(c=0.29,CHCl3)，ESI-MS:279.1[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.67(s,1H),8.12(d,J=8.1Hz,1H),8.06(d,J=3Hz,2H),7.98(d,J=8.1Hz,1H),7.62-7.74(m,3H),7.48(dd,J=7.2Hz,J=1.2Hz,1H),7.25-7.30(m,2H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ90.76,146.34,138.10,135.16,134.88,134.15,133.02,132.28,130.47,130.07,129.31,129.22,128.55,128.00,120.28ppm。
实施例7：化合物7的制备
采用方法二，（甲苯为溶剂，相应的亚磷酸酯溴化物和硼酸进行偶联反应）产率：50%，对映选择性25%ee（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=90:10，1mL/min，220nm，tR=10.86min，12.86min）。[α]25 D-1.18(c=0.1,CHCl3)，ESI-MS:349.1[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.56(s,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.53-7.62(m,2H),7.41-7.47(m,2H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),7.10(d,J=7.8Hz,1H),3.65-3.86(m,4H),3.63(s,3H),1.03-1.09(m,6H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ191.97,157.59,157.34,140.17,140.11,134.66,132.94,132.15,131.06,130.08,129.94,129.66,129.43,128.57,128.29,126.54,125.65,125.53,114.89,62.41,62.33,62.12,62.04,56.21,16.38,16.33ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets)ppm;
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:17.84ppm。
实施例8：化合物备
采用方法二，(100℃，DMF为溶剂，相应的亚磷酸酯溴化物和酮硼酸进行偶联反应），产率：32%，对映选择性12%ee（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=95:5，0.7mL/min，220nm，tR=17.26min，23.28min）。[α]25 D-5.43(c=0.1,CHCl3)，ESI-MS:383.1[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.77-7.94(m,2H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),7.63-7.67(m,2H),7.61(t,J=8.2Hz,1H),7.51-7.58(m,2H),7.46(d,J=7.5Hz,1H),4.08-4.22(m,4H),2.46(s,3H),1.59-1.64(m,6H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:194.06,144.94,142.24,137.69,137.53,135.87,134.28,133.44,132.08,131.40,130.17,129.12,128.78,128.64,128.43,128.35,128.05,127.51,127.29,127.06,126.71,126.57,123.41,62.53,62.46,30.05,16.80,16.72ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets);
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:18.10ppm。
实施例9：化合物9的制备
通用方法（方法三）：在氮气保护下，将86mg（0.25mmol）1-溴-2-萘基-亚磷酸二乙酯、84mg（0.5mmol）2-醛基苯硼酸、159mg（0.75mmol）Na3PO4、5.61mg（0.012mmol）配体L3、1.2mg（0.005mmol）Pd(OAc)2加入反应管中。3mL无水无氧THF为溶剂，40℃反应至原料消耗完毕。反应体系过滤除去不溶物，浓缩，粗品过硅胶柱分离纯化得无色油状物。产率：93%，对映选择性92%ee（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=98:2，1mL/min，220nm，tR=24.38min，26.04min）。[α]25 D-27.45(c=0.31,CHCl3)，ESI-MS:387.1[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.32(s,1H),8.06-8.13(m,1H),7.99-8.03(m,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.7Hz,J=2.4Hz,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.36-7.44(m,3H),7.22(d,J=8.7Hz,1H),3.80-3.99(m,4H),1.14-1.20(m,6H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:190.11,164.56,161.26,139.78,137.83,137.26,137.18,135.02,134.33,134.24,133.62,128.83,128.64,128.01,127.90,127.66,127.06,125.51,120.39,120.10,113.20,112.90,62.65,62.57,62.33,62.26,16.50,16.45ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets);
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:18.11ppm;
19FNMR(282MHz,CDCl3)δ:-112.09ppm。
实施例10：化合物制备
采用方法三，(相应的亚磷酸酯溴化物和硼酸进行偶联反应)产率：50%，对映选择性94%ee（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=98:2，0.8mL/min，220nm，tR=27.42min，31.74min）。[α]25 D-16.87(c=0.16,CHCl3)，EI-MS:403.1[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.34(s,1H),8.07-8.13(m,2H),7.99-8.06(m,21H),7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.64(dd,J=8.1Hz,J=2.4Hz,1H),7.58(t,J=8.1Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),3.81-4.00(m,4H),1.14-1.21(m,6H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:189.96,140.24,140.18,139.59,139.47,136.62,135.36,135.00,133.79,133.36,133.16,132.86,128.89,128.70,128.49,128.44,128.01,127.89,127.83,127.71,127.02,126.75,126.69,125.33,62.69,62.61,62.37,62.30,16.57,16.51,16.45,16.38ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets);
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:17.95ppm。
实施例11：化合物11的制备
采用方法三，(相应的亚磷酸酯溴化物和硼酸进行偶联反应)产率：52%，对映选择性92%ee（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=95:5，1mL/min，220nm，tR=16.36min，20.99min）。[α]25 D-21.43(c=0.1,CHCl3)，ESI-MS:387.1[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.77(s,1H),7.97-8.09(m,2H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.53-7.67(m,2H),7.41(t,J=8.2Hz,1H),7.23-7.38(m,2H),7.15(d,J=7.5Hz,1H),3.88-4.01(m,4H),1.15-1.24(m,6H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:187.96,164.90,161.43,142.69,142.62,141.23,141.11,135.16,134.96,134.21,134.08,132.95,132.74,129.10,128.37,128.30,128.07,127.97,127.43,127.05,126.81,126.56,126.40,124.16,124.07,123.91,116.97,116.68,62.50,62.44,62.21,62.14,16.73,16.48ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets);
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:18.23ppm;
19FNMR(282MHz,CDCl3)δ:-118.10ppm。
其它多官能基手性联芳基化合物的制备：
实施例12：化合物12的制备
氮气保护，0℃条件下，往甲基三苯基溴化膦（178mg，0.5mmol）的THF（5mL）溶液滴加正丁基锂溶液（2.5M,0.2mL），反应1h后，将温度降至-78℃，滴入化合物1（92mg，0.25mmolin5mLTHF）的THF溶液。-78℃下继续反应1h后，体系温度自然升至室温反应过夜。反应体系以饱和氯化铵溶液淬灭，加10mL水稀释，依次以乙酸乙酯萃取三次、饱和食盐水洗两次，有机相以无水硫酸钠干燥，最后浓缩过硅胶柱得化合物12(74mg，收率80%，96%ee)。（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=95:5，0.8mL/min，220nm，tR=10.58min，11.66min）。[α]25 D+15.1(c=0.17,CHCl3)，ESI-MS:367.1[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.08-8.15(m,1H),7.87-7.95(m,2H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.52(t,J=7.2Hz,1H),7.44(t,J=7.5Hz,1H),7.35(t,J=7.2Hz,2H),7.23-7.27(m,2H),6.11(dd,J=17.4Hz,J=10.8Hz,1H),5.62(d,J=17.4Hz,1H),4.93(d,J=10.8Hz,1H),3.74-3.96(m,4H),1.14-1.20(m,6H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:144.09,143.96,137.31,137.12,137.07,135.23,135.06,135.03,133.12,132.89,131.54,128.56,128.42,128.38,128.08,128.03,127.76,127.69,127.59,127.04,127.01,126.94,126.80,124.28,124.23,114.42,62.25,62.17,62.06,61.98,16.61,16.52,16.45,16.37ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets);
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:18.82ppm。
实施例13：化合物13
0℃条件下，往化合物1（92mg，0.25mmolin10mL乙醇）的乙醇溶液中加入NaBH4(24mg，0.63mmol)，反应5h。反应体系加10mL水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，以无水硫酸钠干燥有机相，最后浓缩过硅胶柱得化合物13(89mg，收率99%，96%ee)。（高效液相色谱，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=90:10，1.0mL/min，220nm，tR=10.50min，14.08min）。[α]25 D-29.2(c=0.18,CHCl3)，ESI-MS:357.2[M+H]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.87-7.93(m,3H),7.69(d,J=7.8Hz,1H),7.48-7.57(m,2H),7.37(t,J=7.5Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),4.67(s,br,1H),4.13-4.25(m,3H),4.05(d,J=11.4Hz,1H),3.72-3.85(m,1H),3.55-3.69(m,1H),1.41(t,J=7.2Hz,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:144.61,144.47,140.96,136.96,136.88,134.97,133.48,133.26,130.82,130.20,129.06,128.23,128.12,127.98,127.79,127.32,127.15,126.97,126.58,124.06,62.90,62.83,62.55,62.47,16.84,16.76,16.59,16.51ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets);
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:19.35ppm。
实施例14：化合物14的制备
0℃条件下，往化合物1（92mg，0.25mmolin10mL/2mLTHF/H2O）的THF-H2O溶液中加入KMnO4(48mg，0.30mmol)，体系缓慢升至室温反应12h。反应体系加10mL水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，无水硫酸钠干燥有机相，最后浓缩过硅胶柱得化合物14(73mg，收率76%，96%ee),[α]25 D+6.9(c=0.38,CH2Cl2)。（以四氢铝锂还原化合物14得到化合物13，高效液相色谱分析，ChiralcelOD-H柱，25℃，正己烷:异丙醇=90:10，1.0mL/min，220nm，tR=10.48min，14.10min）。ESI-MS:407.1[M+Na]+。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.91-7.95(m,1H),7.80-7.88(m,3H),7.50-7.56(m,3H),7.39(t,J=8.1Hz,1H),7.19-7.24(m,2H),4.08-4.19(m,2H),3.72-3.89(m,2H),1.36(t,J=6.9Hz,3H),1.17(t,J=6.9Hz,3H)ppm;
13CNMR(75MHz,CDCl3)δ:169.79,144.12,135.73,135.65,135.25,133.31,133.08,131.69,130.96,129.77,128.99,128.81,128.48,128.33,128.21,127.99,127.53,127.33,126.47,126.34,122.33,63.54,63.47,62.95,62.86,16.69,16.61,16.45,16.36ppm(somedoubletsduetoC-Pcouplingsinthealiphaticregioncannotbeassignedduetocomplexityofthespectrumandtheyarelistedassinglets);
31PNMR(121MHz,CDCl3)δ:21.34ppm。

Claims (10)

1.一种2,2’-官能化手性联芳基化合物，其结构式如式(I)所示：
其中R1、R2、R3、R4均选自氢、硝基、氟、氯、C1-20的烃基、C1-20的烷氧基、羧基、羟基、氰基、NH2或C1-20的N,N-二烷基取代的氨基；R5为氢、C1-20的烃基；R是－NO2或－P(O)(R6)2，其中，R6是C1-20的烃基、C1-20的烷氧基或C1-20的芳氧基、4-甲氧基-3,5-二叔丁基苯基；联芳骨架是取代的苯基 或是取代的萘基取代的蒽基取代的菲基其中的R7、R8均选自氢、氯、氟、C1-20的烃基、C1-20的烷氧基或NH2、C1-20的N,N-二烷基取代基的氨基。
2.如权利要求1所述的2,2’-官能化手性联芳基化合物，其特征是所述的联芳骨架是如下结构：
其中，R’为氢，Y为氢、氟、氯、氰基或硝基。
3.如权利要求1所述的2,2’-官能化手性联芳基化合物，其特征是所述的C1-20的烃基是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、萘基、苄基、1-萘甲基或2-萘甲基。
4.如权利要求1所述的2,2’-官能化手性联芳基化合物，其特征是所述的C1-20的烷氧基是甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
5.如权利要求1所述的2,2’-官能化手性联芳化合物，其特征是所述的C1-20的N,N-二烷基取代的氨基是N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二异丙基氨基等。
6.权利要求1所述2,2’-官能化手性联芳化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：在碱和有机溶剂中，反应温度为0℃～150℃条件下，以具有如下结构式II和III或III对应的硼酸酯、或IV的化合物为反应物，以具有如下结构式V或VI的手性单膦化合物为配体，经由钯催化的不对称Suzuki－Miyaura反应12～100小时获得，其中，反应物II和反应物III或III对应的硼酸酯、或IV的摩尔比为1:1～5，金属钯与配体的摩尔比为1:1～2，配体的用量是反应物II的1～20mol％；其中，反应物II的X是氯、溴、碘、三氟甲基磺酸酯基、甲基磺酸酯基或甲基苯磺酸酯基；
反应物II和III、IV中的联芳骨架是取代的苯基取代的萘基取代的蒽基取代的菲基其中R7、R8如权利要求1所述；结构式II中的R3、R4、R如权利要求1所述；结构式III和结构式IV中的R1、R2、R5如权利要求1所述；结构式V和VI中的R9、R10、R11为氢或C1-20的烃基；结构式V和VI所示的单膦配体，其轴手性的绝对构型是R构型，或者是S构型；结构式VI的桥侧链为手性链或非手性链，手性链时的手性碳原子绝对构型是R构型或S构型。
7.如权利要求6所述的2,2’-官能化手性联芳基化合物的制备方法，其特征是金属钯为零价钯或二价钯化合物。
8.如权利要求6所述的2,2’-官能化手性联芳基化合物的制备方法，其特征是所述C1-20的烃基为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、对甲基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基、萘基、苄基、1-萘甲基或2-萘甲基。
9.如权利要求7所述的2,2’-官能化手性联芳基化合物的制备方法，其特征是所述零价钯化合物为Pd2(dba)3，所述二价钯化合物为氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯或Pd(CH3CN)Cl2。
10.权利要求1或2所述的2,2’-官能化手性联芳基化合物的用途，其特征是所述的手性联芳基化合物进一步衍生，通过常规的氧化反应、还原反应或wittig反应，制备含有2’-烯烃基、2’-羟甲基、2’-羧基或2’-羧酸酯基的手性联芳基化合物。
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