JP3799875B2 - スルホン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や食品および飼料添加剤の分野で有用なスルホン誘導体およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、カンタキサンチン誘導体やアスタキサンチン誘導体の製造法としてはＣ１３のケトン（β−イオノン）を鍵中間体として、側鎖を増炭しビタミンＡさらにはβ―カロチンを経由する手法が用いられてきた（Pure Appl. Chem. (1991) , 63(1) , 35-44）。しかし、β−イオノンの合成には多段階のプロセスを経ており、市場では非常に高価な原料である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、カンタキサンチン誘導体やアスタキサンチン誘導体の鍵中間体であるスルホン誘導体を安価な原料であるゲラニオールやリナロールから誘導されるスルホン類を酸化することにより工業的有利に得ることができる製造方法を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果本発明に至った。すなわち、本発明は、一般式（１）
（式中、Ａrは置換基を有していてもよいアリール基を表わし、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子または水酸基を表わし、Ｙはオキソ基（＝Ｏ）または水酸基を表わし、Ｑは水素原子あるいは下記基
（式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子または水酸基の保護基を表わす。）
を表わす。但し、Ｑ＝Ｈ，Ｘ＝ＨかつＹ＝ＯＨではない。）
で示されるスルホン誘導体およびその製造方法に関するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
一般式（１）で示されるスルホン誘導体のＡｒは、置換基を有してもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、Ｃ１からＣ５のアルキル基、Ｃ１からＣ５のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基等が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。
【０００６】
また、一般式（１）で示されるスルホン誘導体のＲ1およびＲ2は、水素原子または水酸基の保護基を示し、一般式（４）、（５）、（９）で示される化合物のＲ3およびＲ4は、水酸基の保護基を示す。水酸基の保護基としては具体的にはアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシメチルなどのアルコキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０００７】
一般式（１）においてＸが水素原子でＹがオキソ基である化合物すなわち、一般式（３）
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を表わす。）
で示されるケトスルホン類および一般式（５）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わし、Ｒ3およびＲ4は水酸基の保護基を表わす。）
で示されるケトスルホン誘導体は、一般式（２）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン類または、一般式（４）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わし、Ｒ3およびＲ4は水酸基の保護基を表わす。）
で示されるスルホン誘導体と周期律表第６族または第７族の金属系酸化剤とを反応させることにより得ることができる。
【０００８】
上記反応に用いられる周期律表第６族または第７族の酸化剤としてはクロムまたはマンガンの酸化物およびその塩が挙げられ、具体的には、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、トリス（アセトニル酢酸）マンガン（III）などが挙げられる。
かかる酸化剤の使用量は、スルホン類（２）もしくはスルホン誘導体（４）に対して通常、１〜１０モル倍程度であり、好ましくは１〜３モル倍程度である。
【０００９】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、 ｎ―ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。
【００１０】
反応温度は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる酸化剤の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりケトスルホン類（３）もしくはケトスルホン誘導体（５）を得ることができる。また、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００１１】
一般式（１）においてＸおよびＱが水素原子でＹが水酸基である化合物すなわち、一般式（６）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるヒドロキシスルホン誘導体は、一般式（２）で示されるスルホン類を周期律表第１６族の金属系酸化剤と反応させることにより得ることができる。
【００１２】
上記反応に用いられる周期律表第１６族の金属系酸化剤としてはセレンの酸化物などが挙げられ、具体的には二酸化セレンなどが挙げられる。
かかる金属系酸化剤の使用量はスルホン類（２）に対して通常、１〜１０モル倍程度であり、好ましくは１〜３モル倍程度である。
【００１３】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、 ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。
【００１４】
反応温度は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる酸化剤の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりヒドロキシスルホン誘導体（６）を得ることができる。また、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００１５】
一般式（１）においてＸがハロゲン原子でＹがオキソ基でＱが水素原子である化合物、すなわち一般式（７）
（式中、ＡｒおよびHalは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるα−ハロケトスルホン誘導体は、一般式（２）で示されるスルホン類とハロゲン系酸化剤とを反応させることにより得ることができる。
【００１６】
上記反応に用いられるハロゲン系酸化剤としてはＮ−ハライドこはく酸イミド等が挙げられ、具体的には、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミドなどが挙げられる。
ハロゲン系酸化剤の使用量はスルホン類（２）に対して通常、１〜１０モル倍程度であり、好ましくは１〜３モル倍程度である。
【００１７】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、 ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。
【００１８】
反応温度は、通常、−３０℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いるハロゲン系酸化剤の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりα−ハロケトスルホン誘導体（７）を得ることができる。
必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００１９】
一般式（１）においてＸが水酸基でＹがオキソ基でＱが水素原子である化合物すなわち、一般式（８）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるα−ヒドロキシケトスルホン誘導体は、前記一般式（７）で示されるα―ハロケトスルホン誘導体とアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物とを反応させることにより得ることができる。
【００２０】
上記反応に使用されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。その使用量はα−ハロケトスルホン誘導体（７）に対して通常、１〜１０モル倍程度であり、好ましくは１〜３モル倍程度である。
【００２１】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、 クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００２２】
反応温度は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりα−ヒドロキシケトスルホン誘導体（８）を得ることができる。
必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー等により精製することができる。
【００２３】
一般式（１０）
（式中、 Ａrは置換基を有していてもよいアリール基を表わし、 Ｒ1およびＲ2は水素原子または水酸基の保護基を表わす。）
で示されるケトスルホン誘導体は、前記一般式（３）で示されるケトスルホン類と一般式（９）
（式中、Halはハロゲン原子を示し、Ｒ3およびＲ4は水酸基の保護基を表わす。）
で示されるハロヒドリン誘導体とを塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。
【００２４】
ハロヒドリン誘導体（９）のHalは塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子が挙げられる。
【００２５】
上記反応に用いられる塩基としては、アルキルリチウム、グリニヤール試薬、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の水素化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のアルコキサイド、アルカリ土類金属のアルコキサイド等が挙げられ、具体的には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、エチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等が挙げられる。
かかる塩基の使用量は一般式（３）で示されるケトスルホン類に対して通常、０．１〜２モル倍程度である。
【００２６】
上記反応には、反応を促進させるために相間移動触媒を用いるのが好ましい場合がある。
かかる相間移動触媒としては、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩が挙げられる。
第４級アンモニウム塩としては、炭素数１〜２４のアルキル基および／またはアラルキル基を有するアンモニウムハライドが挙げられ、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化ジメチルピリジニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラヘキサデシルアンモニウム、臭化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化１−メチルピリジニウム、臭化１−ヘキサデシルピリジニウム、臭化ジメチルピリジニウム、臭化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、沃化テトラオクチルアンモニウム、沃化ｔ−ブチルエチルジメチルアンモニウム、沃化テトラデシルトリメチルアンモニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、沃化オクタデシルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリエチルアンモニウム、沃化ベンジルトリブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００２７】
４級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、臭化トリブチルメチルホスホニウム、臭化トリエチルメチルホスホニウム、臭化メチルトリフェノキシホスホニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、沃化トリブチルメチルホスホニウム、沃化トリエチルメチルホスホニウム、沃化メチルトリフェノキシホスホニウム、沃化ブチルトリフェニルホスホニウム、沃化テトラブチルホスホニウム、沃化ベンジルトリフェニルホスホニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム等が挙げられる。
【００２８】
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、臭化ジブチルメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、臭化トリエチルスルホニウム、沃化ジブチルメチルスルホニウム、沃化トリメチルスルホニウム、沃化トリエチルスルホニウム等が挙げられる。
中でも好ましくは、第４級アンモニウム塩であり、特に、炭素数１〜２４のアルキル基および／またはアリール基を有するアンモニウムハライドがより好ましい。
かかる相間移動触媒の使用量は、ケトスルホン類（３）に対して通常０．０１〜０．２モル倍程度であり、好ましくは０．０２〜０．１モル倍程度である。
【００２９】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
【００３０】
反応温度は、通常、−７８℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる塩基、触媒の種類および反応温度によって異なるが、通常０．５時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりケトスルホン誘導体（１０）を得ることができる。必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することもできる。
【００３１】
ハロヒドリン誘導体（９）はＥまたはＺ幾何異性体のいずれであっても、またその混合物であってもよい。また、ラセミ体でも光学活性体であってもよい。
スルホン類（２）はリナロールよりハライド化合物を経て容易に合成できることが、特許第2558275号明細書に記載されており、ハロヒドリン誘導体（９）はゲラニオールより合成することができる。
また、スルホン誘導体（４）はスルホン類（２）とハロヒドリン誘導体（９）とを塩基の存在下反応させることにより容易に合成できる。
【００３２】
【発明の効果】
本発明のスルホン誘導体は、医薬や食品および飼料添加剤の分野、例えばカンタキサンチン類やアスタキサンチン類の中間体として有用である。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００３４】
（実施例１）
スルホン（I）0.5g（1.71mmol）をジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、さらにピリジニウムクロロクロメート1.13g（5.13mmol）のジメチルスルホキシド溶液10mlを室温下、ゆっくりと滴下した。同温で３時間攪拌した後、50℃に昇温し、６時間攪拌した。
冷却後、反応液にエーテルを加え、濾過した後水洗してエーテルにて抽出した。有機層は溶媒を留去することにより粗製物を得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物のケトスルホン（II）を収率39％で得た。
1H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
1.23(6H,s), 1.79(3H,s), 1.90(2H,t,J=6Hz), 2.48(3H,s), 2.55(2H,t,J=6Hz), 4.13(2H,s), 7.33(2H,d,J=8Hz), 7.81(2H,d,J=8Hz)
13Ｃ-ＮＭＲ δ（CDCl3）
13.1, 21.4, 26.9, 34.5, 35.2, 37.3, 58.8, 127.1, 129.4, 137.6, 138.1, 146.0, 150.1, 198.2
【００３５】
（実施例２）
スルホン（I）1.0g（3.42mmol）をジオキサン20mlに溶解し、二酸化セレン0.57g(5.13mmol)を添加した。反応液は８０℃まで昇温し、1.5時間攪拌した。反応後、固形分を濾過し、溶媒を留去することによりケトスルホン（II）とヒドロキシスルホン（III）の混合物を得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物のケトスルホン（II）を収率29％で、ヒドロキシスルホン（III）を収率59％で得た。
ヒドロキシスルホン（III）
1H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
1.00(3H,s), 1.05(3H,s), 1.39-1.42(1H,m), 1.65-1.98(3H,m), 1.82(3H,s), 2.44(3H,s), 3.30(1H,d,J=8Hz), 3.98(3H,m), 7.33(2H,d,J=8Hz), 7.81(2H,d,J=8Hz)
13Ｃ-ＮＭＲ δ（CDCl3）
18.5, 21.4, 27.2, 27.7, 27.9, 28.0, 34.5, 57.8, 69.6, 127.1, 129.4, 138.1, 140.1, 144.2
【００３６】
（実施例３）
スルホン（I）1.0g（3.42mmol）をクロロホルム５ｍｌとメタノール5mlに溶解させ、N−ブロモこはく酸イミド0.61g(3.42mmol)を添加した。室温で18時間攪拌し、原料が消失したのをTLCにて確認し、溶媒を留去することにより粗製物を得た。
得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物のα−ブロモケトスルホン（IV）を収率37％で得た。
1H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
1.27(3H,s), 1.30(3H,s), 1.89(3H,s), 2.35-2.47(2H,m), 2.47(3H,s), 4.08(1H,d,J=12Hz), 4.19(1H,d,J=12Hz), 4.92(1H,dd,J=12Hz,J=9Hz), 7.39(2H,d,J=8Hz),7.81(2H,d,J=8Hz)
13Ｃ-ＮＭＲ δ（CDCl3）
14.5, 21.4, 26.9, 27.9, 38.5, 48.7, 48.9, 58.8, 127.8, 129.4, 136.9, 138.1, 146.1, 150.2, 190.8
【００３７】
（実施例４）
α−ブロモケトスルホン（IV）0.09g（0.234mmol）をジメチルホルムアミド3mlに溶解し、さらに20％の水酸化ナトリウム水溶液を0.055g(0.281mmol)を滴下した。室温で５時間攪拌後、反応液に水を注加しエーテルで抽出した。更に有機層は塩化アンモニウム水溶液と食塩水にて順次洗浄し、有機層は無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去することにより粗製物を得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物のα−ヒドロキシケトスルホン（V）を収率77％で得た。
【００３８】
（実施例5）
フラスコにスルホン(VI)0.7g(1.28mmol)をジメチルスルホキシド25mlに溶解させた後、ピリジニウムクロロクロメート0.83g(3.86mmol)を添加し、50℃で10時間攪拌した。反応後濾過し、エーテルにてよく洗浄し、濾液は水で洗浄しエーテルにて抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去することにより粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ケトスルホン(VII)を淡黄色オイルとして収率41％で単離した。
1H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
0.88-1.27(6H,m), 1.39(3H,s), 1.70(3H,s), 1.61-1.87(4H,m), 1.90-2.39(2H,m), 2.00(3H,s), 2.01(3H,s), 2.03(3H,s), 2.44(3H,s), 2.66-3.11(2H,m), 3.95-4.12(1H,m), 4.53(2H,d,J=7Hz), 5.10(1Hx40/100,d,J=9Hz), 5.20(1Hx60/100,d,J=9Hz), 5.34(1H,br), 5.45-5.60(1H,br), 7.33(2H,d,J=8Hz), 7.76(2H,d,J=8Hz)
13Ｃ-ＮＭＲ δ（CDCl3）
15.1, 16.0, 16,1, 16.6, 18.8, 20.8, 20.9, 21.4, 28.2, 29.0, 35.5, 40.5，40.8, 44.6, 60.8, 65.3, 65.5, 65.7, 68.3, 68.5, 68.8, 121.9, 127.1, 128.3, 129.4, 130.5, 130.6, 136.2, 137.1, 137.6, 137.7, 138.4, 143.9, 144.0, 169.8, 170.0, 170.7, 198.1
【００３９】
（実施例6）
フラスコにスルホン（II）0.53g（1.8mmol）とＴＨＦ20mlを仕込み、溶解してから−６０℃まで冷却した。同温度でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を1.13ml（1.8mmol）をゆっくりと滴下し、3時間保温した。その後、ハロヒドリン誘導体(VIII)0.3g（0.9mmol）のＴＨＦ溶液5mlを１時間かけて滴下した。同温度で3時間攪拌後、ＴＬＣにて原料の一方が消失しているのを確認して、反応マスを飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を留去することにより、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ケトスルホン(VII)を淡黄色オイルとして収率49％で単離した。
【００４０】
上に実施例で用いた化合物の構造式を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や食品および飼料添加剤の分野で有用なスルホン誘導体およびその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、カンタキサンチン誘導体やアスタキサンチン誘導体の製造法としてはＣ１３のケトン（β−イオノン）を鍵中間体として、側鎖を増炭しビタミンＡさらにはβ―カロチンを経由する手法が用いられてきた（Pure Appl. Chem. (1991) , 63(1) , 35-44）。しかし、β−イオノンの合成には多段階のプロセスを経ており、市場では非常に高価な原料である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、カンタキサンチン誘導体やアスタキサンチン誘導体の鍵中間体であるスルホン誘導体を安価な原料であるゲラニオールやリナロールから誘導されるスルホン類を酸化することにより工業的有利に得ることができる製造方法を提供しようとするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果本発明に至った。すなわち、本発明は、一般式（１）
を表わす。但し、Ｑ＝Ｈ，Ｘ＝ＨかつＹ＝ＯＨではない。）
で示されるスルホン誘導体およびその製造方法に関するものである。
【０００５】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
一般式（１）で示されるスルホン誘導体のＡｒは、置換基を有してもよいアリール基を示し、アリール基としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、置換基としては、Ｃ１からＣ５のアルキル基、Ｃ１からＣ５のアルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基等が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、ｏ−トリル，ｍ−トリル，ｐ−トリル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｏ−ブロモフェニル、ｍ−ブロモフェニル、ｐ−ブロモフェニル、ｏ−ヨードフェニル、ｍ−ヨードフェニル、ｐ−ヨードフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｏ−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、ｐ−ニトロフェニル等が挙げられる。
【０００６】
また、一般式（１）で示されるスルホン誘導体のＲ1およびＲ2は、水素原子または水酸基の保護基を示し、一般式（４）、（５）、（９）で示される化合物のＲ3およびＲ4は、水酸基の保護基を示す。水酸基の保護基としては具体的にはアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイルなどのアシル基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、１−エトキシメチルなどのアルコキシメチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【０００７】
一般式（１）においてＸが水素原子でＹがオキソ基である化合物すなわち、一般式（３）
で示されるケトスルホン類および一般式（５）
で示されるケトスルホン誘導体は、一般式（２）
で示されるスルホン類または、一般式（４）
で示されるスルホン誘導体と周期律表第６族または第７族の金属系酸化剤とを反応させることにより得ることができる。
【０００８】
上記反応に用いられる周期律表第６族または第７族の酸化剤としてはクロムまたはマンガンの酸化物およびその塩が挙げられ、具体的には、ピリジニウムクロロクロメート、ピリジニウムジクロメート、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム、トリス（アセトニル酢酸）マンガン（III）などが挙げられる。
かかる酸化剤の使用量は、スルホン類（２）もしくはスルホン誘導体（４）に対して通常、１〜１０モル倍程度であり、好ましくは１〜３モル倍程度である。
【０００９】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、 ｎ―ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。
【００１０】
反応温度は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる酸化剤の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりケトスルホン類（３）もしくはケトスルホン誘導体（５）を得ることができる。また、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００１１】
一般式（１）においてＸおよびＱが水素原子でＹが水酸基である化合物すなわち、一般式（６）
で示されるヒドロキシスルホン誘導体は、一般式（２）で示されるスルホン類を周期律表第１６族の金属系酸化剤と反応させることにより得ることができる。
【００１２】
上記反応に用いられる周期律表第１６族の金属系酸化剤としてはセレンの酸化物などが挙げられ、具体的には二酸化セレンなどが挙げられる。
かかる金属系酸化剤の使用量はスルホン類（２）に対して通常、１〜１０モル倍程度であり、好ましくは１〜３モル倍程度である。
【００１３】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、 ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。
【００１４】
反応温度は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる酸化剤の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりヒドロキシスルホン誘導体（６）を得ることができる。また、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００１５】
一般式（１）においてＸがハロゲン原子でＹがオキソ基でＱが水素原子である化合物、すなわち一般式（７）
で示されるα−ハロケトスルホン誘導体は、一般式（２）で示されるスルホン類とハロゲン系酸化剤とを反応させることにより得ることができる。
【００１６】
上記反応に用いられるハロゲン系酸化剤としてはＮ−ハライドこはく酸イミド等が挙げられ、具体的には、Ｎ−ブロモこはく酸イミド、Ｎ−クロロこはく酸イミド、Ｎ−ヨードこはく酸イミドなどが挙げられる。
ハロゲン系酸化剤の使用量はスルホン類（２）に対して通常、１〜１０モル倍程度であり、好ましくは１〜３モル倍程度である。
【００１７】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、 ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒が挙げられる。
【００１８】
反応温度は、通常、−３０℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いるハロゲン系酸化剤の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりα−ハロケトスルホン誘導体（７）を得ることができる。
必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することができる。
【００１９】
一般式（１）においてＸが水酸基でＹがオキソ基でＱが水素原子である化合物すなわち、一般式（８）
で示されるα−ヒドロキシケトスルホン誘導体は、前記一般式（７）で示されるα―ハロケトスルホン誘導体とアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物とを反応させることにより得ることができる。
【００２０】
上記反応に使用されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。その使用量はα−ハロケトスルホン誘導体（７）に対して通常、１〜１０モル倍程度であり、好ましくは１〜３モル倍程度である。
【００２１】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、 クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。
【００２２】
反応温度は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の種類ならびに反応温度によって異なるが、通常１時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりα−ヒドロキシケトスルホン誘導体（８）を得ることができる。
必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー等により精製することができる。
【００２３】
一般式（１０）
で示されるケトスルホン誘導体は、前記一般式（３）で示されるケトスルホン類と一般式（９）
で示されるハロヒドリン誘導体とを塩基の存在下に反応させることにより得ることができる。
【００２４】
ハロヒドリン誘導体（９）のHalは塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子が挙げられる。
【００２５】
上記反応に用いられる塩基としては、アルキルリチウム、グリニヤール試薬、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の水素化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のアルコキサイド、アルカリ土類金属のアルコキサイド等が挙げられ、具体的には、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、エチルマグネシウムブロマイド、エチルマグネシウムクロライド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキサイド、カリウムメトキサイド、ナトリウムｔ−ブトキサイド、カリウムｔ−ブトキサイド等が挙げられる。
かかる塩基の使用量は一般式（３）で示されるケトスルホン類に対して通常、０．１〜２モル倍程度である。
【００２６】
上記反応には、反応を促進させるために相間移動触媒を用いるのが好ましい場合がある。
かかる相間移動触媒としては、第４級アンモニウム塩、第４級ホスホニウム塩、スルホニウム塩が挙げられる。
第４級アンモニウム塩としては、炭素数１〜２４のアルキル基および／またはアラルキル基を有するアンモニウムハライドが挙げられ、例えば、塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラペンチルアンモニウム、塩化テトラヘキシルアンモニウム、塩化テトラヘプチルアンモニウム、塩化テトラオクチルアンモニウム、塩化テトラヘキサデシルアンモニウム、塩化テトラオクタデシルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム、塩化１−メチルピリジニウム、塩化１−ヘキサデシルピリジニウム、塩化ジメチルピリジニウム、塩化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラペンチルアンモニウム、臭化テトラヘキシルアンモニウム、臭化テトラヘプチルアンモニウム、臭化テトラオクチルアンモニウム、臭化テトラヘキサデシルアンモニウム、臭化テトラオクタデシルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、臭化ベンジルトリブチルアンモニウム、臭化１−メチルピリジニウム、臭化１−ヘキサデシルピリジニウム、臭化ジメチルピリジニウム、臭化トリメチルシクロプロピルアンモニウム、沃化テトラメチルアンモニウム、沃化テトラブチルアンモニウム、沃化テトラオクチルアンモニウム、沃化ｔ−ブチルエチルジメチルアンモニウム、沃化テトラデシルトリメチルアンモニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、沃化オクタデシルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリメチルアンモニウム、沃化ベンジルトリエチルアンモニウム、沃化ベンジルトリブチルアンモニウム等が挙げられる。
【００２７】
４級ホスホニウム塩としては、例えば、塩化トリブチルメチルホスホニウム、塩化トリエチルメチルホスホニウム、塩化メチルトリフェノキシホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、塩化テトラフェニルホスホニウム、臭化トリブチルメチルホスホニウム、臭化トリエチルメチルホスホニウム、臭化メチルトリフェノキシホスホニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラブチルホスホニウム、臭化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルジメチルエチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、沃化トリブチルメチルホスホニウム、沃化トリエチルメチルホスホニウム、沃化メチルトリフェノキシホスホニウム、沃化ブチルトリフェニルホスホニウム、沃化テトラブチルホスホニウム、沃化ベンジルトリフェニルホスホニウム、沃化ヘキサデシルトリメチルホスホニウム等が挙げられる。
【００２８】
スルホニウム塩としては、例えば、塩化ジブチルメチルスルホニウム、塩化トリメチルスルホニウム、塩化トリエチルスルホニウム、臭化ジブチルメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、臭化トリエチルスルホニウム、沃化ジブチルメチルスルホニウム、沃化トリメチルスルホニウム、沃化トリエチルスルホニウム等が挙げられる。
中でも好ましくは、第４級アンモニウム塩であり、特に、炭素数１〜２４のアルキル基および／またはアリール基を有するアンモニウムハライドがより好ましい。
かかる相間移動触媒の使用量は、ケトスルホン類（３）に対して通常０．０１〜０．２モル倍程度であり、好ましくは０．０２〜０．１モル倍程度である。
【００２９】
上記反応には、通常、有機溶媒が用いられ、かかる溶媒としては、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。
【００３０】
反応温度は、通常、−７８℃から使用する溶媒の沸点の範囲である。また、反応時間は、反応で用いる塩基、触媒の種類および反応温度によって異なるが、通常０．５時間から２４時間程度の範囲である。
反応後、通常の後処理操作をすることによりケトスルホン誘導体（１０）を得ることができる。必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することもできる。
【００３１】
ハロヒドリン誘導体（９）はＥまたはＺ幾何異性体のいずれであっても、またその混合物であってもよい。また、ラセミ体でも光学活性体であってもよい。
スルホン類（２）はリナロールよりハライド化合物を経て容易に合成できることが、特許第2558275号明細書に記載されており、ハロヒドリン誘導体（９）はゲラニオールより合成することができる。
また、スルホン誘導体（４）はスルホン類（２）とハロヒドリン誘導体（９）とを塩基の存在下反応させることにより容易に合成できる。
【００３２】
【発明の効果】
本発明のスルホン誘導体は、医薬や食品および飼料添加剤の分野、例えばカンタキサンチン類やアスタキサンチン類の中間体として有用である。
【００３３】
【実施例】
以下、実施例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００３４】
（実施例１）
スルホン（I）0.5g（1.71mmol）をジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、さらにピリジニウムクロロクロメート1.13g（5.13mmol）のジメチルスルホキシド溶液10mlを室温下、ゆっくりと滴下した。同温で３時間攪拌した後、50℃に昇温し、６時間攪拌した。
冷却後、反応液にエーテルを加え、濾過した後水洗してエーテルにて抽出した。有機層は溶媒を留去することにより粗製物を得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物のケトスルホン（II）を収率39％で得た。
1H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
1.23(6H,s), 1.79(3H,s), 1.90(2H,t,J=6Hz), 2.48(3H,s), 2.55(2H,t,J=6Hz), 4.13(2H,s), 7.33(2H,d,J=8Hz), 7.81(2H,d,J=8Hz)
13Ｃ-ＮＭＲ δ（CDCl3）
13.1, 21.4, 26.9, 34.5, 35.2, 37.3, 58.8, 127.1, 129.4, 137.6, 138.1, 146.0, 150.1, 198.2
【００３５】
（実施例２）
スルホン（I）1.0g（3.42mmol）をジオキサン20mlに溶解し、二酸化セレン0.57g(5.13mmol)を添加した。反応液は８０℃まで昇温し、1.5時間攪拌した。反応後、固形分を濾過し、溶媒を留去することによりケトスルホン（II）とヒドロキシスルホン（III）の混合物を得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物のケトスルホン（II）を収率29％で、ヒドロキシスルホン（III）を収率59％で得た。
ヒドロキシスルホン（III）
1H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
1.00(3H,s), 1.05(3H,s), 1.39-1.42(1H,m), 1.65-1.98(3H,m), 1.82(3H,s), 2.44(3H,s), 3.30(1H,d,J=8Hz), 3.98(3H,m), 7.33(2H,d,J=8Hz), 7.81(2H,d,J=8Hz)
13Ｃ-ＮＭＲ δ（CDCl3）
18.5, 21.4, 27.2, 27.7, 27.9, 28.0, 34.5, 57.8, 69.6, 127.1, 129.4, 138.1, 140.1, 144.2
【００３６】
（実施例３）
スルホン（I）1.0g（3.42mmol）をクロロホルム５ｍｌとメタノール5mlに溶解させ、N−ブロモこはく酸イミド0.61g(3.42mmol)を添加した。室温で18時間攪拌し、原料が消失したのをTLCにて確認し、溶媒を留去することにより粗製物を得た。
得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物のα−ブロモケトスルホン（IV）を収率37％で得た。
1H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
1.27(3H,s), 1.30(3H,s), 1.89(3H,s), 2.35-2.47(2H,m), 2.47(3H,s), 4.08(1H,d,J=12Hz), 4.19(1H,d,J=12Hz), 4.92(1H,dd,J=12Hz,J=9Hz), 7.39(2H,d,J=8Hz),7.81(2H,d,J=8Hz)
13Ｃ-ＮＭＲ δ（CDCl3）
14.5, 21.4, 26.9, 27.9, 38.5, 48.7, 48.9, 58.8, 127.8, 129.4, 136.9, 138.1, 146.1, 150.2, 190.8
【００３７】
（実施例４）
α−ブロモケトスルホン（IV）0.09g（0.234mmol）をジメチルホルムアミド3mlに溶解し、さらに20％の水酸化ナトリウム水溶液を0.055g(0.281mmol)を滴下した。室温で５時間攪拌後、反応液に水を注加しエーテルで抽出した。更に有機層は塩化アンモニウム水溶液と食塩水にて順次洗浄し、有機層は無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去することにより粗製物を得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物のα−ヒドロキシケトスルホン（V）を収率77％で得た。
【００３８】
（実施例5）
フラスコにスルホン(VI)0.7g(1.28mmol)をジメチルスルホキシド25mlに溶解させた後、ピリジニウムクロロクロメート0.83g(3.86mmol)を添加し、50℃で10時間攪拌した。反応後濾過し、エーテルにてよく洗浄し、濾液は水で洗浄しエーテルにて抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を留去することにより粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ケトスルホン(VII)を淡黄色オイルとして収率41％で単離した。
1H-ＮＭＲ δ（CDCl3）
0.88-1.27(6H,m), 1.39(3H,s), 1.70(3H,s), 1.61-1.87(4H,m), 1.90-2.39(2H,m), 2.00(3H,s), 2.01(3H,s), 2.03(3H,s), 2.44(3H,s), 2.66-3.11(2H,m), 3.95-4.12(1H,m), 4.53(2H,d,J=7Hz), 5.10(1Hx40/100,d,J=9Hz), 5.20(1Hx60/100,d,J=9Hz), 5.34(1H,br), 5.45-5.60(1H,br), 7.33(2H,d,J=8Hz), 7.76(2H,d,J=8Hz)
13Ｃ-ＮＭＲ δ（CDCl3）
15.1, 16.0, 16,1, 16.6, 18.8, 20.8, 20.9, 21.4, 28.2, 29.0, 35.5, 40.5，40.8, 44.6, 60.8, 65.3, 65.5, 65.7, 68.3, 68.5, 68.8, 121.9, 127.1, 128.3, 129.4, 130.5, 130.6, 136.2, 137.1, 137.6, 137.7, 138.4, 143.9, 144.0, 169.8, 170.0, 170.7, 198.1
【００３９】
（実施例6）
フラスコにスルホン（II）0.53g（1.8mmol）とＴＨＦ20mlを仕込み、溶解してから−６０℃まで冷却した。同温度でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を1.13ml（1.8mmol）をゆっくりと滴下し、3時間保温した。その後、ハロヒドリン誘導体(VIII)0.3g（0.9mmol）のＴＨＦ溶液5mlを１時間かけて滴下した。同温度で3時間攪拌後、ＴＬＣにて原料の一方が消失しているのを確認して、反応マスを飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶媒を留去することにより、粗製物を得た。得られた粗製物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ケトスルホン(VII)を淡黄色オイルとして収率49％で単離した。
【００４０】
Claims (12)
- 一般式（１）
（式中、Ａrはフェニル基又はナフチル基を表し、これらはＣ１からＣ５のアルキル基、Ｃ１からＣ５のアルコキシ基、ハロゲン又はニトロ基で置換されていてもよい。Ｘは水素原子、ハロゲン原子または水酸基を表わし、Ｙはオキソ基（＝Ｏ）または水酸基を表わし、Ｑは水素原子あるいは下記基
（式中、Ｒ1およびＲ2は水素原子または水酸基の保護基を表わす。）
を表わす。但し、Ｑ＝Ｈ，Ｘ＝ＨかつＹ＝ＯＨではない。）
で示されるスルホン誘導体。 - 一般式（２）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるスルホン類と周期律表第６族または第７族の金属系酸化剤とを反応させることを特徴とする一般式（３）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるケトスルホン類の製造方法。 - 一般式（４）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わし、Ｒ3およびＲ4は水酸基の保護基を表わす。）
で示されるスルホン誘導体と周期律表第６族または第７族の金属系酸化剤とを反応させることを特徴とする一般式（５）
（式中、Ａｒ、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるケトスルホン誘導体の製造方法。 - 周期律表第６族または第７族の金属系酸化剤がクロムまたはマンガンの酸化物またはその塩である請求項２または３に記載の製造方法。
- 前記一般式（２）で示されるスルホン類とハロゲン系酸化剤とを反応させることを特徴とする一般式（７）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わし、Halはハロゲン原子を示す。）
で示されるα−ハロケトスルホン誘導体の製造方法。 - ハロゲン系酸化剤がＮ−ハライドこはく酸イミドである請求項５に記載の製造方法。
- 前記一般式（７）で示されるα−ハロケトスルホン誘導体とアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物とを反応させることを特徴とする一般式（８）
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表わす。）
で示されるα−ヒドロキシケトスルホン誘導体の製造方法。 - 前記一般式（３）で示されるケトスルホン類と一般式（９）
（式中、Halはハロゲン原子を示し、Ｒ3およびＲ4は水酸基の保護基を表わす。）
で示されるハロヒドリン誘導体とを塩基の存在下反応させることを特徴とする
一般式（１０）
（式中、Ａｒ、 Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を表わす。）
で示されるケトスルホン誘導体の製造方法。 - 塩基がアルキルリチウム、グリニヤール試薬、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ金属の水素化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ金属のアルコキサイドまたはアルカリ土類金属のアルコキサイドである請求項８に記載の製造方法。
- 相間移動触媒を共存させることを特徴とする請求項８または９に記載の製造方法。
- 相間移動触媒が、第４級アンモニウム塩である請求項１０に記載の製造方法。
- 第４級アンモニウム塩が、炭素数１〜２４のアルキル基および／またはアラルキル基を有するアンモニウムハライドである請求項１１に記載の製造方法。
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