DE19926972A1

DE19926972A1 - Ketosulfonderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE19926972A1
Application number: DE19926972A
Authority: DE
Inventors: Toshiya Takahashi; Shinzo Seko
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1999-06-14
Publication date: 1999-12-23
Also published as: CH694126A5; US6297402B1; US6172265B1; FR2781479B1; FR2781479A1

Abstract

Es werden Ketosulfonderivate der Formel (I): DOLLAR F1 bereitgestellt, worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die substituiert sein kann und R¶1¶' und R¶2¶' ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeutet, sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Sulfonderivate, die auf dem Gebiet der Pharmazeutika, der Nahrungsmittel und Futterzusätze nützlich sind, sowie auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Bis anhin waren Verfahren zur Herstellung von Canthaxanthinderivaten und Astaxanthinderivaten bekannt, bei denen ein Schlüssel-Zwischenprodukt, ein spezifisches C₁₃-Keton (β-Ionon) einer kohlenstoffverlängernden Reaktion an seiner Seitenkette unterzogen wurde, wobei die Zielver bindungen über Vitamin A und dann β-Carotin gebildet wurden (Pure Appl. Chem. (1991), 63(1), 35-44). Das β-Ionon, das in mehreren Schritten synthetisiert wird, ist im Handel je doch relativ teuer.

Es ist ein Gegenstand der Erfindung, ein Verfahren zur vor teilhaften industriellen Herstellung von Sulfonderivaten zur Verfügung zu stellen, die Schlüssel-Zwischenprodukte zur Herstellung von Canthaxanthinderivaten und Astaxanthinderi vaten sind, wobei Sulfonderivate oxidiert werden, die von billigen C₁₀-Verbindungen abgeleitet sind.

Die vorliegende Erfindung stellt zur Verfügung:

1. Ein Ketosulfonderivat, das durch die Formel (I):
dargestellt ist, worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die substituiert sein kann, und R₁' und R₂' ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe darstellen;
2. Ein Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (I) dargestellten Ketosulfonderivate, das beinhaltet, dass ein durch die Formel (II):
dargestellte Sulfonverbindung, wobei R dieselbe Bedeutung hat wie oben, mit einem durch die Formel (III):
dargestellten Halohydrinderivat, worin X ein Halogenatom und R₁ und R₂ eine Schutzgruppe von einer Hydroxylgruppe be deuten, in Anwesenheit einer Base miteinander umgesetzt werden, wahlweise gefolgt von einer Entfernung der Schutz gruppe;
3. Ein Verfahren zur Herstellung der durch die Formel (I) dargestellten Ketosulfonderivate, das beinhaltet, dass eine durch die Formel (IV):
dargestellte Sulfonverbindung, worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die substituiert sein kann, und R₁ und R₂ eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Oxi dationsmittel umgesetzt werden;
4. Ein Sulfonderivat, das durch die Formel (V):
dargestellt ist, worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die substituiert sein kann, Z eine Oxogruppe (=O) oder eine Hydroxylgruppe darstellt und Y ein Wasserstoffatom, ein Ha logenatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet; sowie ein Ver fahren zur Herstellung desselben.

Zuerst wird das Ketosulfonderivat der Formel (I) erklärt.

Im Ketosulfonderivat der Formel (I) bedeuten R₁' und R₂' ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe einer Hydroxyl gruppe. Spezifische Beispiele für die Schutzgruppe der Hydroxylgruppe schliessen Acylgruppen wie etwa die Acetyl gruppe, die Pivaloylgruppe, die Benzoylgruppe und die p-Ni trobenzoylgruppe, Silylgruppen wie etwa die Trimethylsilyl gruppe, die t-Butyldimethylsilylgruppe und die t-Butyl diphenylsilylgruppe, die Tetrahydropyranylgruppe, Alkoxy methylgruppen wie die Methoxymethylgruppe, die Methoxy ethoxymethylgruppe und die 1-Ethoxyethylgruppe, die Benzyl gruppe, die p-Methoxybenzylgruppe, die t-Butylgruppe, die Tritylgruppe, die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, die Allyloxycarbonylgruppe usw. ein.

Im Ketosulfonderivat der Formel (I) bedeutet "Ar" eine wahlweise substituierte Arylgruppe. Die Arylgruppe schliesst die Phenylgruppe, die Naphthylgruppe und Ähnli ches ein. Geeignete Substituenten für die Arylgruppe schliessen C₁-C₅-Alkylgruppen wie etwa die Methylgruppe, die Ethylgruppe, die n-Propylgruppe, die iso-Propylgruppe, die n-Butylgruppe, die n-Pentylgruppe, C₁-C₅-Alkoxygruppen wie etwa die Methoxygruppe, die Ethoxygruppe, die n-Pro poxygruppe, die Butoxygruppe und die Pentyloxygruppe, Halo genatome wie etwa das Fluoratom, das Chloratom, das Broma tom und das Jodatom, die Nitrogruppe und Ähnliches ein.

Spezifische Beispiele für die wahlweise substituierte Aryl gruppe schliessen die Phenylgruppe, die Naphthylgruppe, die o-Tolylgruppe, die m-Tolylgruppe, die p-Tolylgruppe, die o- Methoxyphenylgruppe, die m-Methoxyphenylgruppe, die p-Me thoxyphenylgruppe, die o-Chlorphenylgruppe, die m-Chlor phenylgruppe, die p-Chlorphenylgruppe, die o-Bromphenyl gruppe, die m-Bromphenylgruppe, die p-Bromphenylgruppe, die o-Jodphenylgruppe, die m-Jodphenylgruppe, die p-Jodphenyl gruppe, die o-Fluorphenylgruppe, die m-Fluorphenylgruppe, die p-Fluorphenylgruppe, die o-Nitrophenylgruppe, die m-Ni trophenylgruppe, die p-Nitrophenylgruppe und Ähnliches ein.

Einige der durch die Formel (I) dargestellten Ketosulfonde rivate sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Ketosulfonderivate der Formel (I)

Weitere spezifische Beispiele für durch die Formel (I) dar gestellten Ketosulfonderivate schliessen solche Verbindun gen ein, die die Pivaloylgruppe, die Benzoylgruppe, die p- Nitrobenzoylgruppe, die Trimethylsilylgruppe, die t-Butyl dimethylsilylgruppe, die t-Butyldiphenylsilylgruppe, die Tetrahydropyranylgruppe, die Methoxymethylgruppe, die Me thoxyethoxymethylgruppe und die 1-Ethoxyethylgruppe, die Benzylgruppe, die p-Methoxybenzylgruppe, die t-Butylgruppe, die Tritylgruppe, die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe oder die Allyloxycarbonylgruppe anstelle der Acetylgruppe für R₁' und R₂' in den in Tabelle 1 aufgeführten Verbindun gen aufweisen. Unter die Ketosulfonderivate der Formel (I) fallen auch diejenigen Verbindungen, die ein Wasserstoffa tom für R₁' und/oder R₂' aufweisen.

Die Ketosulfonderivate der Formel (I) können erhalten wer den, indem eine Sulfonverbindung der Formel (II) mit dem Halohydrinderivat der Formel (III), worin R₁ und R₂ eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, in Gegenwart einer Base umgesetzt werden, wahlweise gefolgt von Entfer nen der Schutzgruppe(n). Die Entfernung der Schutzgruppe kann nach üblichem Verfahren gemäss "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene and Wuts, 2. Ausgabe (1992), John Wiley & Sons, Inc., durchgeführt werden, dessen ge samte Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.

Das X des Halohydrinderivates der Formel (III) kann ein Ha logenatom wie etwa das Chloratom, das Bromatom, und das Jod atom sein.

Beispiele für R1 und R2 des Halohydrinderivates (III) schliessen die in der Erklärung von R₁' und R₂' der Ketosul fonderivate der Formel (I) erwähnten Schutzgruppen für eine Hydroxylgruppe ein.

Einige der durch die Formel (III) dargestellten Halohydrin derivate sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

Halohydrinderivate der Formel (III)

Weitere spezifische Beispiele für durch die Formel (III) dargestellte Halohydrinderivate schliessen solche Verbin dungen ein, die die Pivaloylgruppe, die Benzoylgruppe, die p-Nitrobenzoylgruppe, die Trimethylsilylgruppe, die t- Butyldimethylsilylgruppe, die t-Butyldiphenylsilylgruppe, die Tetrahydropyranylgruppe, die Methoxymethylgruppe, die Methoxyethoxymethylgruppe und die 1-Ethoxyethylgruppe, die Benzylgruppe, die p-Methoxybenzylgruppe, die t-Butylgruppe, die Tritylgruppe, die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe oder die Allyloxycarbonylgruppe anstelle der Acetylgruppe für R₁ und/oder R₂ in den in Tabelle 2 aufgeführten Verbin dungen aufweisen.

Beispiele für die in der Reaktion verwendete Base schlies sen Lithiumalkyle, Grignardreagentien, Alkalimetallhy droxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallalkoxide, Erdalkalime tallalkoxide usw. ein. Spezifische Beispiele für die Base schliessen n-Butyllithium, s-Butyllithium, t-Butyllithium, Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumchlorid, Natrium hydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Na triummethoxid, Kaliummethoxid, Kalium-t-butoxid, Natrium-t- butoxid und Ähnliches ein. Die Menge der verwendeten Base beträgt in der Regel etwa 0,1 bis 2 mol pro mol der Sulfon verbindung (2).

In einigen Fällen wird in der Reaktion vorzugsweise ein Phasentransferkatalysator eingesetzt, um die Reaktion zu beschleunigen.

Beispiele für den Phasentransferkatalysator schliessen quartäre Ammoniumsalze, quartäre Phosphoniumsalze und Sul foniumsalze ein.

Beispiele für das quartäre Ammoniumsalz schliessen Ammoni umhalogenide mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 24 Kohlen stoffatomen und/oder einer Arylgruppe wie etwa Tetramethy lammoniumchlorid, Tetraethylammoniumchlorid, Tetrapropy lammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrapenty lammoniumchlorid, Tetrahexylammoniumchlorid, Tetrahepty lammoniumchlorid, Tetraoctylammoniumchlorid, Tetrahexade cylammoniumchlorid, Tetraoctadecylammoniumchlorid, Benzyl trimethylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Benzyltributylammoniumchlorid, 1-Methylpyridiniumchlorid, 1-Hexadecylpyridiniumchlorid, 1,4-Dimethylpyridiniumchlo rid, Trimethylcyclopropylammoniumchlorid, Tetramethylammo niumbromid, Tetraethylammoniumbromid, Tetrapropylammonium bromid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrapentylammoniumbro mid, Tetrahexylammoniumbromid, Tetraheptylammoniumbromid, Tetraoctylammoniumbromid, Tetrahexadecylammoniumbromid, Tetraoctadecylammoniumbromid, Benzyltrimethylammoniumbro mid, Benzyltriethylammoniumbromid, Benzyltributylammonium bromid, 1-Methylpyridiniumbromid, 1-Hexadecylpyridinium bromid, 1,4-Dimethylpyridiniumbromid, Trimethylcyclopropy lammoniumbromid, Tetramethylammoniumjodid, Tetrabutylammo niumjodid, Teraoctylammoniumjodid, t-Butylethyldimethyl ammoniumjodid, Tetradecyltrimethylammoniumjodid, Hexade cyltrimethylammoniumjodid, Octadecyltrimethylammoniumjodid, Benzyltrimethylammoniumjodid, Benzyltriethylammoniumjodid, Benzyltributylammoniumjodid usw. ein.

Beispiele für das quartäre Phosphoniumsalz schliessen Tri butylmethylphosphoniumchlorid, Triethylmethylphosphonium chlorid, Methyltriphenoxyphosphoniumchlorid, Butyltriphe nylphosphoniumchlorid, Tetrabutylphosphoniumchlorid, Ben zyltriphenylphosphoniumchlorid, Hexadecyltrimethylphospho niumchlorid, Hexadecyltributylphosphoniumchlorid, Hexade cyldimethylethylphosphoniumchlorid, Tetraphenylphosphoni umchlorid, Tributylmethylphosphoniumbromid, Triethylme thylphosphoniumbromid, Methyltriphenoxyphosphoniumbromid, Butyltriphenylphosphoniumbromid, Tetrabutylphosphoniumbro mid, Benzyltriphenylphosphoniumbromid, Hexadecyltrimethyl phosphoniumbromid, Hexadecyltributylphosphoniumbromid, He xadecyldimethylethylphosphoniumbromid, Tetraphenylphospho niumbromid, Tributylmethylphosphoniumjodid, Triethylme thylphosphoniumjodid, Methyltriphenoxyphosphoniumjodid, Butyltriphenylphosphoniumjodid, Tetrabutylphosphoniumjodid, Benzyltriphenylphosphoniumjodid, Hexadecyltrimethyl phosphoniumjodid usw. ein.

Beispiele für das Sulfoniumsalz schliessen Dibutylmethyl sulfoniumchlorid, Trimethylsulfoniumchlorid, Triethylsul foniumchlorid, Dibutylmethylsulfoniumbromid, Trimethylsul foniumbromid, Triethylsulfoniumbromid, Dibutylmethylsulfo niumjodid, Trimethylsulfoniumjodid, Triethylsulfoniumjodid usw. ein.

Die quartären Ammoniumsalze sind bevorzugt. Insbesondere sind die Ammoniumhalogenide mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen und/oder einer Arylgruppe bevorzugt.

Die Menge des Phasentransferkatalysators beträgt in der Re gel 0,01 bis 0,2 mmol, bevorzugt 0,02 bis 0,1 mol pro mol der Sulfonverbindung (II).

Die Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lö sungsmittel ausgeführt, wobei Beispiele hierfür Etherlö sungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Anisol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan, n-Heptan, Cy clohexan, n-Pentan, Toluol und Xylol, halogenierte Lösungs mittel wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichloret han, Monochlorbenzol und o-Dichlorbenzol, aprotische polare Lösungsmittel wie etwa N-N-Dimethylformamid, Dimethyl sulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäure triamid einschliessen.

Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel in einem Bereich von -78°C bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungs mittels.

Nach der Reaktion kann das Ketosulfonderivat (I) mittels einer üblichen Nachbehandlung isoliert werden und kann nö tigenfalls mittels Kieselgelchromatographie weiter gerei nigt werden.

Das Halohydrinderivat (III) kann ein geometrisches Isomer wie etwa das E-Isomer oder das Z-Isomer oder die Mischung daraus sein. Zusätzlich können sie entweder racemische oder optisch aktive Substanzen sein.

Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Sulfonverbin dung (II) kann erhalten werden, indem die unten beschrie bene Sulfonverbindung (V-1) wie unten beschrieben mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird, das ein Metall enthält, das aus der Gruppe 6 und 7 des Periodensystems der Elemente enthält.

Als nächstes wird das Verfahren zur Herstellung des Keto sulfonderivates der Formel (I) beschrieben, das das Umset zen des Sulfonderivates (IV) mit einem Oxidationsmittel um fasst.

In dem Sulfonderivat der Formel (IV) stellen Ar, R₁ und R₂ jeweils dieselben Substituenten dar, wie sie oben für die Verbindungen der Formel (II) und Formel (III) beschrieben sind.

Beispiele für das in der obigen Reaktion verwendete Oxida tionsmittel schliessen Salze und Oxide von Metallen ein schliesslich des Chroms und Mangans ein. Spezifische Bei spiel schliessen Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichro mat, Mangandioxid usw. ein.

Die Menge des verwendeten Oxidationsmittels beträgt in der Regel etwa 1 bis 3 mol pro mol des Sulfonderivates (IV).

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei Beispiele hierfür aprotische polare Lösungsmittel wie etwa N-N-Dimethylformamid, Dimethylsul foxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäure triamid, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan, n-Hep tan, Cyclohexan, n-Pentan, Toluol und Xylol, halogenierte Lösungsmittel wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, Monochlorbenzol und o-Dichlorbenzol ein schliessen.

Die Reaktionstemperatur fällt in der Regel in den Bereich von 0°C bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungsmit tels.

Nach der Reaktion kann eine übliche Nachbehandlung das Ke tosulfonderivat (I) liefern.

Das Produkt kann nötigenfalls mittels Kieselgelchromatogra phie gereinigt werden. Das Edukt, das Sulfonderivat (IV), kann ein geometrisches Isomer wie das E-Isomer oder das Z- Isomer oder die Mischung daraus sein. Zusätzlich können diese entweder racemische oder optisch aktive Verbindungen sein.

Das Sulfonderivat (IV), das das Edukt in der vorliegenden Erfindung ist, kann in der Form mit einer geschützten Hydroxylgruppe erhalten werden, indem die Sulfonverbindung der Formel (V-1):

worin Ar dieselbe Bedeutung hat wie vorher definiert, mit dem Halohydrinderivat der Formel (III):

worin X ein Wasserstoffatom bedeutet und R1 und R2 eine Schutzgruppe einer Hydroxylgruppe darstellen, in Anwesen heit einer Base umgesetzt werden.

Beispiele für das Halogenatom, das durch das X des Halohy drinderivates (III) dargestellt ist, schliessen das Chlora tom, das Bromatom, das Jodatom usw. ein.

Beispiele für die in der Reaktion verwendete Base schlies sen Lithiumalkyle, Grignardreagentien, Alkalimetall hydroxide, Erdalkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydride, Erdalkalimetallhydride, Alkalimetallalkoxide, Erdalkalime tallalkoxide usw. ein. Spezifische Beispiele für die Base schliessen n-Butyllithium, s-Butyllithium, t-Butyllithium, Ethylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumchlorid, Natrium hydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Na triummethoxid, Kaliummethoxid, Kalium-t-butoxid, Natrium-t- butoxid und Ähnliches ein. Die Menge der verwendeten Base beträgt in der Regel etwa 0,1 bis 2 mol pro mol der Sulfon verbindung (V-1).

Beispiele für den Phasentransferkatalysator schliessen quartäre Ammoniumsalze, quartäre Phosphoniumsalze, Sulfon iumsalze und Ähnliches ein, wobei diese dieselben sind wie diejenigen, die für die Reaktion der Verbindungen (III) und (II) eingesetzt werden.

Die Menge des verwendeten Phasentransferkatalysators be trägt in der Regel etwa 0,01 bis 0,2 mmol, bevorzugt 0,02 bis 0,1 mol pro mol der Sulfonverbindung (V-1).

Die Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lö sungsmittel ausgeführt, wobei Beispiele hierfür Etherlö sungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Anisol, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan, n-Heptan, Cyc lohexan, n-Pentan, Toluol, Xylol, halogenierte Lösungsmit tel wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Monochlorbenzol, o-Dichlorbenzol und aprotische polare Lösungsmittel wie etwa N-N-Dimethylformamid, Dimethylsul foxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäure triamid einschliessen.

Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel in einem Bereich von -78°C bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungs mittels. Die Reaktionszeit fällt in der Regel in den Be reich von 1 bis 24 Stunden, schwankt aber in Abhängigkeit von der Art der in der Reaktion zu verwendenden Base und des Katalysators und der Reaktionstemperatur.

Nach der Reaktion kann eine übliche Nachbehandlung das Sul fonderivat (IV) liefern.

Das Produkt kann gewünschtenfalls mittels Kieselgelchroma tographie oder Ähnlichem gereinigt werden.

Das Edukt, die Halohydrinderivate (III), kann das geometri sche E-Isomer, das geometrische Z-Isomer oder die Mischung daraus sein. Zusätzlich können sie entweder racemische oder optisch aktive Substanzen sein.

Die Sulfonverbindungen (V-1) und die Halohydrinderivate (III) können aus Geraniol oder Linalool mittels eines unten beschriebenen Verfahrens synthetisiert werden.

Das durch die Formel (V) dargestellte Sulfonderivat und ein Verfahren zur Herstellung desselben sind unten beschrieben.

Beispiele für die wahlweise substituierte Arylgruppe im Sulfonderivat (V) schliessen diejenigen ein, die oben er wähnt sind.

Verbindungen der Formel (V), worin Z eine Oxogruppe und Y ein Wasserstoffatom ist, d. h. die Ketosulfonderivate, die durch die Formel (V-2):

dargestellt sind, worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die einen Substituenten aufweisen kann, können erhalten werden, indem ein Sulfonderivat, das durch die Formel (V-1):

dargestellt ist, worin Ar dieselbe Bedeutung hat wie vorher definiert, mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird, das ein Metall enthält, das aus Gruppe 6 und 7 des Periodensys tems der Elemente ausgewählt ist.

Beispiele für das Oxidationsmittel, das ein Metall enthält, das aus Gruppe 6 und 7 des Periodensystems der Elemente ausgewählt ist, schliessen Oxide und Salze davon des Chroms oder Mangans wie etwa Chromsäure, Pyridiniumchlorochromat, Pyridiniumdichromat, Manganoxid, Kaliumpermanganat und Man gan(III)-tris(acetylacetonat).

Die Menge des Oxidationsmittels beträgt in der Regel 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 3 mol pro mol des Sulfonderivates (V-1).

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei Beispiele hierfür aprotische polare Lösungsmittel wie etwa N-N-Dimethylformamid, Dimethylsul foxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäure triamid, Etherlösungsmittel wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan, n-Heptan, Cy clohexan, n-Pentan, Toluol, Xylol und halogenierte Lösungs mittel wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichorethan, Monochlorbenzol und o-Dichlorbenzol einschliessen.

Nach der Reaktion kann eine übliche Nachbehandlung das Ke tosulfonderivat (V-2) liefern, das gewünschtenfalls mittels Kieselgelchromatographie gereinigt werden kann.

Die Verbindung der Formel (V) worin Z eine Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom ist, d. h. das durch die Formel (V-3):

dargestellte Hydroxysulfonderivat, worin Ar dieselbe Bedeu tung wie oben definiert, kann erhalten werden, indem das Sulfonderivat, das durch die Formel (V-1) dargestellt ist, mit einem Oxidationsmittel, das ein Metall enthält, das aus der Gruppe 16 des Periodensystems der Elemente ausgewählt ist, umgesetzt wird.

Beispiele für das in der Reaktion verwendete Oxidationsmit tel, das ein Metall enthält, das aus Gruppe 16 des Peri odensystems der Elemente ausgewählt ist, schliessen Oxide des Selens wie Selendioxid ein.

Die Menge des verwendeten Oxidationsmittels beträgt in der Regel 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 3 mol pro mol des Sulfonderivates (V-1).

Die Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei Beispiele hierfür aprotische polare Lösungsmittel wie etwa N-N-Dimethylformamid, Dimethylsul foxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäure triamid, Etherlösungsmittel wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstofflösungsmittel wie n-Hexan, n-Heptan, Cy clohexan, n-Pentan, Toluol, Xylol und halogenierte Lösungs mittel wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlor ethan, Monochlorbenzol und o-Dichlorbenzol einschliessen.

Nach der Reaktion kann eine übliche Nachbehandlung das Hydroxysulfonderivat (V-3) liefern, das nötigenfalls mit tels Kieselgelchromatographie gereinigt werden kann.

Die Verbindung der Formel (V), worin Z eine Oxogruppe und Y ein Halogenatom ist, d. h. das α-Haloketosulfonderivat, das durch die Formel (V-4):

dargestellt ist, worin Ar dieselbe Bedeutung hat wie vorher definiert und X ein Halogenatom bedeutet, kann erhalten werden, indem ein Sulfonderivat, das durch die Formel (V-1) dargestellt ist, mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird, das ein Halogenatom enthält.

Beispiele für das in der obigen Reaktion verwendete Oxida tionsmittel, das ein Halogenatom enthält, schliessen N-ha logenierte Succinimide wie etwa N-Bromsuccinimid, n-Chlor succinimid und N-Jodsuccinimid ein.

Die Menge des verwendeten Oxidationsmittels, das ein Halo genatom enthält, beträgt in der Regel 1 bis 10 mol, bevor zugt 1 bis 3 mol pro mol des Sulfonderivates (V-1).

Die Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lö sungsmittel durchgeführt, wobei Beispiele hierfür haloge nierte Lösungsmittel wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Monochlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Al kohollösungsmittel wie Methanol, Ethanol und Isopropylalko hol, aprotische polare Lösungsmittel wie etwa N-N-Dime thylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid und Kohlenwasserstofflö sungsmittel wie n-Hexan, n-Heptan, Cyclohexan, n-Pentan, Toluol, Xylol und einschliessen.

Die Reaktionstemperatur fällt in der Regel in den Bereich von -30°C bis zum Siedepunkt des zu verwendenden Lösungs mittels.

Nach der Reaktion kann eine übliche Nachbehandlung das α- Haloketosulfonderivat (V-4) lifern, das gewünschtenfalls mittels Kieselgelchromatographie gereinigt werden kann.

Beispiele für das so erhaltene α-Haloketosulfonderivat (V- 4) sind in der folgenden Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3

Spezifische Beispiele für das α-Haloketosulfonderivat (V-4) schliessen des Weiteren diejenigen Verbindungen ein, die anstelle des Bromatoms der in Tabelle 3 aufgeführten Ver bindungen ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Jodatom aufweisen.

Die Verbindungen der Formel (IV), worin Z eine Oxogruppe und Y eine Hydroxylgruppe bedeuten, d. h. die durch die For mel (V-5):

dargestellten α-Hydroxyketosulfonderivate, worin Ar die selbe Bedeutung hat wie oben definiert, können erhalten werden, indem das vorherige α-Haloketosulfonderivat, das durch die Formel (V-4) dargestellt ist, mit einem Hydroxid eines Metalles umgesetzt wird, das aus den Alkalimetallen und den Erdalkalimetallen ausgewählt ist.

Beispiele für das Metallhydroxid schliessen Natrium hydroxid, Magnesiumhydroxid und Kaliumhydroxid ein. Die Menge des verwendeten Metallhydroxides beträgt in der Regel 1 bis 10 mol, bevorzugt 1 bis 3 mol pro mol des α-Haloketo sulfonderivates (V-4).

Die Reaktion wird in der Regel in einem organischen Lö sungsmittel durchgeführt, wobei Beispiele hierfür haloge nierte Lösungsmittel wie etwa Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Monochlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Al kohollösungsmittel wie Methanol, Ethanol und Isopropylalko hol und aprotische polare Lösungsmittel wie etwa N-N-Dime thylformamid, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid einschliessen.

Nach der Reaktion kann das α-Hydroxyketosulfonderivat (V-5) mittels einer üblichen Nachbehandlung wie etwa der Extrak tion und der Evaporation isoliert werden und kann nötigen falls mittels Kieselgelchromatographie weiter gereinigt werden.

Das Edukt, d. h. das Sulfonderivat (V-1), kann aus Geraniol oder Linalool hergestellt werden.

Die Sulfonverbindung (V-1) kann leicht aus Linalool über eine Halogenidverbindung wie in JP-A-63-250364 und JP-A-63- 250363 beschrieben hergestellt werden. Das Halohydrinderi vat (III) kann aus Geraniol hergestellt werden.

Die erfindungsgemässen Sulfonderivate sind nützlich auf dem Gebiet der Pharmazeutika, der Nahrungsmittel und der Fut termittelzusätze, zum Beispiel als Zwischenprodukte zu Her stellung von Canthaxanthinderivaten und Astaxanthinderiva ten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung weiter, sollten aber nicht zur Einschränkung der vorliegenden Erfindung herangezogen werden.

Fig. 1 zeigt eine Auswahl von Molekülen, die in den Bei spielen angesprochen werden. Dabei wird in den Beispielen jeweils der in Fig. 1 zu jedem Molekül angegebene Buch stabe verwendet.

Beispiel 1

0,5 g (1,71 mmol) des Sulfons (A) wurden in 10 ml Dimethyl sulfoxid gelöst und zu der erhaltenen Lösung wurden trop fenweise 10 ml einer Lösung zugegeben, in der 1,13 g (5,13 mmol) Pyridiniumchlorochromat gelöst waren. Die erhaltene Mischung wurde bei der Temperatur während 3 Stunden ge rührt, dann bis auf 50°C erwärmt und während 6 Stunden ge rührt. Nach Kühlen der Reaktionslösung wurde Ether dazuge geben. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und mit Was ser gewaschen und dann der Extraktion mit Ether unterzogen. Durch Destillieren des Lösungsmittels aus der organischen Phase wurde ein Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, wodurch das ge wünschte Ketosulfon (B) in einer Ausbeute von 39% erhalten wurde.
¹H-NMR δ (CDCl₃)
1,23 (6H, s), 1,79 (3H, s), 1,90 (2H, t, J = 6 Hz), 2,48 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 6 Hz), 4,13 (2H, s), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz)
¹³C-NMR δ (CDCl₃)
13,1, 21,4, 26,9, 34,5, 35,2, 37,3, 58,8, 127,1, 129,4, 137,6, 138,1, 146,0, 150,1, 198,2.

Beispiel 2

1,0 g (3,42 mmol) des Sulfons (A) wurden in 20 ml 1,4-Di oxan gelöst und zu der Lösung wurden 0,57 g (5,13 mmol) Se lendioxid zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bis auf 80°C erwärmt und während 1,5 Stunden gerührt. Nach Vervollstän digung der Reaktion wurde der gebildete Festkörper mittels Filtration abgetrennt und durch Destillation des Lösungs mittels aus dem Filtrat wurde eine Mischung des gewünschten Ketosulfons (B) und des Hydroxysulfons (C) erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gerei nigt, wodurch das Ketosulfon (B) in einer Ausbeute von 29% und das Hydroxysulfon (C) in einer Ausbeute von 59% erhal ten wurden.
1H-NMR δ (CDCl₃)
1,00 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,39-1,42 (1H, m), 1,65-1,98 (3H, m), 1,82 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,30 (1H, d, J = 8 Hz), 3,98 (3H, m), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz).
¹³C-NMR δ (CDCl₃)
18,5, 21,4, 27,2, 27,7, 27,9, 28,0, 34,5, 57,8, 69,6, 127,1, 129,4, 138,1, 140,1, 144,2.

Beispiel 3

1,0 g (3,42 mmol) des Sulfons (A) wurden in 5 ml Chloroform und 5 ml Methanol gelöst und zu dieser Lösung wurden 0,61 g (3,42 mmol) N-Bromsuccinimid zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 18 Stunden gerührt. Nach Bestä tigung des Verschwindens des Eduktes mittels DC wurde durch Destillieren des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung ein Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Kie selgelchromatographie gereinigt, wodurch das gewünschte α- Bromketosulfon (D) in einer Ausbeute von 37% erhalten wurde.
¹H-NMR δ (CDCl₃)
1,27 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,89 (3H, s), 2,35-2,47 (2H, m), 2,47 (3H, s), 4,08 (1H, d, J = 12 Hz), 4,19 (1H, d, J = 12 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 12 Hz, 9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz).
¹³C-NMR δ (CDCl₃)
14,5, 21,4, 26,9, 27,9, 38,5, 48,7, 48,9, 58,8, 127,8, 129,4, 136,9, 138,1, 146,1, 150,2, 190,8.

Beispiel 4

0,09 g (0,234 mmol) des α-Bromketosulfons (D) wurden in 3 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung wurden trop fenweise 0,055 g (0,281 mmol) einer 20%igen wässerigen Na triumhydroxidlösung zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt, dann wurde sie der Zugabe von Wasser und der Extraktion mit Ether un terzogen. Die organische Phase wurde der Reihe nach mit ei ner wässerigen Ammoniumchloridlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit tels Abdestillieren des Lösungsmittels aus der organischen Phase wurde ein Rohprodukt gewonnen. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, wodurch das ge wünschte α-Hydroxyketosulfon (E) in einer Ausbeute von 77% gewonnen wurde.

Beispiel 5

0,7 g (1,28 mmol) des Sulfons (F) wurden in 25 ml Dimethyl sulfoxid in einem Kolben gelöst und zu der erhaltenen Lö sung wurden 0,83 g (3,86 mmol) Pyridiniumchlorochromat zu gegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei 50°C während 10 Stunden gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert und sorgfältig mit Ether ge waschen. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen und der Ex traktion mit Ether unterzogen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde mittels Destillieren des Lösungsmittels aus der orga nischen Phase ein Rohprodukt gewonnen. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt, wodurch das ge wünschte Ketosulfon (G) als schwach gelbes Öl in einer Aus beute von 41% gewonnen wurde.
¹H-NMR δ (CDCl₃)
0,88-1,27 (6H, m), 1,39 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,61-1,87 (4H, m), 1,90-2,39 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,66-3,11 (2H, m), 3,95-4,12 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 7 Hz), 5,10 (1H × 40/100, d, J = 9 Hz), 5,20 (1H x 60/100, d, J = 9 Hz), 5,34 (1H, br), 5,45-5,60 (1H, br), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz).
¹³C-NMR δ (CDCl₃)
15,1, 16,0, 16,1, 16,6, 18,8, 20,8, 20,9, 21,4, 28,2, 29,0, 35,5, 40,5, 40,8, 44,6, 60,8, 65,3, 65,5, 65,7, 68,3, 68,5, 68,8, 121,9, 127,1, 128,3, 129,4, 130,5, 130,6, 136,2, 137,1, 137,6, 137,7, 138,4, 143,9, 144,0, 169,8, 170,0, 170,7, 198.

Beispiel 6

0,53 g (1,8 mmol) des Sulfons (B) und 20 ml THF (Tetrahydrofuran) wurden in einem Kolben vorgelegt. Nachdem das Sulfon gelöst war wurde die Lösung auf -60°C gekühlt. Zu der Lösung wurden tropfenweise langsam 1,13 ml (1,8 mmol) einer Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan bei dieser Temperatur zugegeben und die erhaltene Mischung wurde wäh rend 3 Stunden bei dieser Temperatur gelassen. Danach wur den 5 ml einer THF-Lösung, die 0,3 g (0,9 mmol) des Halohy drinderivates (H) enthielten, zu der vorgängig erhaltenen Mischung im Verlauf von einer Stunde zugegeben. Die erhal tene Mischung wurde bei dieser Temperatur währen 3 Stunden gerührt. Nach Bestätigung des Verschwindens eines der Edukte mit DC wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und dann der Extraktion mit Ether unterzogen. Die organische Phase wurde mit einer ge sättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Destillieren des Lösungsmittels wurde ein Rohprodukt erhal ten. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgelchromatographie gereinigt und das Ketosulfon (G) wurde als schwach gelbes Öl in einer Ausbeute von 49% isoliert.

Claims

1. Ketosulfonderivate der Formel (I):
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die wahlweise einen Substituenten aufweisen kann, und R₁' und R₂' ein Wasser stoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Ketosulfonderivate der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, umfassend das Um setzen einer Sulfonverbindung, die durch die Formel (II):
dargestellt ist, worin Ar dieselbe Bedeutung wie oben defi niert, mit einem Halohydrinderivat, das durch die Formel (III):
dargestellt ist, worin X ein Halogenatom darstellt und R₁ und R₂ je eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeu ten, in Anwesenheit einer Base.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Base ein Lithiumalkyl, ein Grignardreagens, ein Hydroxid eines Alkalimetalls, ein Hydroxid eines Erdalkali metalls, ein Hydrid eines Alkalimetalls, ein Hydrid eines Erdalkalimetalls, ein Alkoxid eines Alkalimetalls oder ein Alkoxid eines Erdalkalimetalls ist.

4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeich net, dass die Reaktion in Gegenwart eines Phasentransferka talysators durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Phasentransferkatalysator ein quartäres Ammoniumsalz ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das quartäre Ammoniumsalz ein quartäres Ammoniumhalogenid ist, das eine Alkylgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen und/oder eine Arylgruppe enthält.

7. Verfahren zur Herstellung der Ketosulfonderivate der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, umfassend das Um setzen eines Sulfonderivates, das durch die Formel (IV):
dargestellt ist, worin Ar gleich ist wie in Anspruch 1 de finiert und R₁ und R₂ je eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe bedeuten, mit einem Oxidationsmittel.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel ein Salz des Chroms oder Mangans oder ein Oxid des Chroms oder Mangans ist.

9. Sulfonderivate der Formel (V):
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die einen Substituenten aufweisen kann, Z eine Oxogruppe (=O) oder eine Hydroxyl gruppe bedeutet und Y ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt.

10. Sulfonderivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Oxogruppe und Y ein Wasserstoffatom ist.

11. Sulfonderivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Hydroxylgruppe und Y ein Wasserstoffatom ist.

12. Sulfonderivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Oxogruppe und Y ein Halogenatom ist.

13. Sulfonderivate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Oxogruppe und Y eine Hydroxylgruppe ist.

14. Verfahren zur Herstellung von Sulfonverbindungen, die durch die Formel (II):
dargestellt sind, worin Ar ein Arylgruppe darstellt, die wahlweise einen Substituenten aufweisen kann, umfassend die Umsetzung eines Sulfonderivates, das durch die Formel (V1):
dargestellt ist, worin Ar dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert, mit einem Oxidationsmittel, das ein Metall ent hält, das aus Gruppe 6 und 7 des Periodensystems der Ele mente ausgewählt ist.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel, das ein Metall enthält, das aus Gruppe 6 und 7 des Periodensystems der Elemente ausgewählt ist, ein Oxid des Chroms oder Mangans oder ein Salz davon ist.

16. Verfahren zur Herstellung von Hydroxysulfonderivaten, die durch die Formel (V-3):
dargestellt sind, worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die wahlweise einen Substituenten aufweisen kann, umfassend die Umsetzung eines Sulfonderivates, das durch die Formel (V1):
dargestellt ist, worin Ar dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert, mit einem Oxidationsmittel, das ein Metall der Gruppe 16 des Periodensystems der Elemente enthält.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel, das ein Metall der Gruppe 16 des Periodensystems der Elemente enthält, ein Oxid das Selens ist.

18. Verfahren zur Herstellung von α-Haloketosulfonderiva ten, die durch die Formel (V-4):
dargestellt sind, worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die wahlweise einen Substituenten aufweisen kann, und X ein Ha logenatom bedeutet, umfassend die Umsetzung eines Sulfonde rivates, das durch die Formel (V-1):
dargestellt ist, worin Ar dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert, mit einem Oxidationsmittel, das ein Halogenatom enthält.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxidationsmittel, das ein Halogenatom enthält, ein N-halogeniertes Succinimid ist.

20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V-5):
worin Ar eine Arylgruppe darstellt, die wahlweise einen Substituenten aufweisen kann, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (V-4):
worin Ar dieselbe Bedeutung hat wie oben definiert und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Hydroxid eines Alkali metalls oder eines Erdalkalimetalls.