DE69918277T2

DE69918277T2 - Verfahren zur herstellung von 13-cis retinsaüre

Info

Publication number: DE69918277T2
Application number: DE69918277T
Authority: DE
Inventors: C. Xiu WANG; V. Ashok BHATIA; Azad Hossain; B. Timothy TOWNE
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-03-25
Filing date: 1999-03-23
Publication date: 2005-07-14
Anticipated expiration: 2019-03-24
Also published as: US6124485A; JP2002507596A; EP1066253B1; JP4532734B2; DE69918277D1; PT1066253E; US20010018533A1; CA2325517A1; WO1999048866A1; ATE269847T1; ES2229691T3; EP1066253A1

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 13-cis-Retinsäure.
Hintergrund der Erfindung
Das 13-cis Isomer von Retinsäure (2Z, 4E, 6E, 8E)-3,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethylcyclohex-1-enyl)nona-2,4,6,8-tetraenonsäure, anderweitig bekannt als Isotretinoin, ist ein wertvolles pharmazeutisches Mittel, das verwendet wird zur Behandlung von Akne. Viele Verfahren zur Synthetisierung von Isotretinoin sind im Fachgebiet bekannt. U.S. Patent 4,556,518 ('das 518 Patent) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Isotretinoin gemäß dem folgenden Reaktionsschema:
Der erste Schritt der Reaktion schließt die Reaktion eines Wittig Salzes ein, das die Formel I hat, mit einem Butenolid, das die Formel II hat, bei einer Temperatur von etwa –10° bis –50°C in der Anwesenheit einer starken Base, wie zum Beispiel einem Hydroxid oder Alkoxid, und einem organischen Lösungsmittel. Wie oben gezeigt, erzeugt die Reaktion des Wittig Salzes, das die Formel I hat, und des Butenolids der Formel II Verbindungen, die die Formeln III und IV haben. Das Hauptprodukt ist das 11-cis Isomer (Formel III). Um 13-cis Retinsäure als das Hauptprodukt herzustellen, wird die Verbindung, die die Formel III hat, isomerisiert, um eine Verbindung, die die Formel IV hat, herzustellen. Die Isomerisationsreaktion wird durchgeführt durch Behandeln der Verbindung, die die Formel III hat, mit einem Katalysator in einem inerten Lösungsmittelmedium. Der Katalysator. ist typischerweise eine Verbindung oder ein Komplex von Palladium oder Rhodium. Der Katalysator isomerisiert selektiv die 11-cis Doppelbindung in der Verbindung, die die Formel III hat, zu der entsprechenden trans Doppelbindung, ohne Beeinflussung der 13-cis Doppelbindung, um eine Verbindung, die die Formel IV hat, herzustellen.
Deshalb besteht im Fachgebiet ein Bedarf nach einem Verfahren zur Herstellung von Isotretinoin unter milden Bedingungen, das keine toxischen Schwermetalle verwendet.
Es gibt einige Schwierigkeiten, die mit der Reaktion, die in dem '518 Patent beschrieben ist, in Zusammenhang stehen. Zunächst sind Palladium und Rhodium Schwermetalle, die toxisch sind. Es ist auch schwierig die Mengen dieser Schwermetalle in dem Endprodukt auf ein akzeptables Niveau zu reduzieren. Außerdem ist die bevorzugte Temperatur für die Wittig Reaktion –25°C oder darunter, was die Verwendung einer speziellen Ausstattung für die kommerzielle Herstellung notwendig macht.
US Patent 5,424,465 beschreibt die Verwendung von Bestrahlung in einem organischen Lösungsmittel in der Anwesenheit eines geeigneten Photosensibilisators, um die Isomerisation des 11-cis Isomers zu dem 11-trans Isomer zu beeinflussen. Die Nachteile dieses Verfahrens schließen ein, dass die Mutterlaugen recycelt werden müssen, um die vollständige Photoisomerisierung zu beeinflussen, die Verwendung von spezieller Ausstattung und das Entfernen von restlichem Photosensibilisator aus dem Endprodukt.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 13-cis Retinsäure, auch bekannt als Isotretinoin. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung schließt das Reagieren eines Wittig Salzes in einem Lösungsmittel in der Anwesenheit einer schwachen Base, und wahlweise einer Lewis Säure, mit einem Butenolid durch eine Wittig Reaktion ein, um 13-cis Retinsäure herzustellen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung schließt ein Verfahren zur Herstellung von Isotretinoin ein. Allgemein schließt das Verfahren der vorliegenden Erfindung das Reagieren eines Wittig Salzes in einem Lösungsmittel in der Anwesenheit einer schwachen Base, und wahlweise einer Lewis Säure, mit einem Butenolid durch eine Wittig Reaktion ein, um Isotretinoin herzustellen. Das Isotretinoin, hergestellt gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung, wird direkt aus der Wittig Reaktion hergestellt. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist in Schema I gezeigt.
SCHEMA 1
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet ein Wittig Salz der Formel I
worin R¹, R² und R³ Aryl oder Dialkylamino sind, und X ist Halogen oder Hydrogensulfat.
Für den Zweck dieser Offenbarung haben die oben genannten Ausdrücke die folgenden Bedeutungen:
Die Ausdrücke "Niederalkyl" oder "Alkyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf gerade- oder verzweigtkettige Alkylradikale, die von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
Der Ausdruck "Dialkylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf R₁₁R₁₂N-, worin R₁₁ und R₁₂ unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, zum Beispiel Diethylamino, Methylpropylamino und dergleichen.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Aryl" auf ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem, das ein oder zwei aromatische Ringe hat, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen. Arylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Halogen, Haloalkyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkoxy, Aryl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Cyano, Nitro, Carboxy, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Carboxyalkoxy, Alkylsulfonylamino und Phenyl. Beispiele von substituiertem Aryl schließen 3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl, 4-Methylsulfonylphenyl, 3-Isopropoxyphenyl und dergleichen ein.
Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezieht sich auf R₁₃O-, worin R₁₃ eine Niederalkylgruppe ist, wie oben definiert. Beispiele von Alkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Ethoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein aliphatisches Ringsystem, das 3 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Ringe hat, einschließlich, aber nicht begrenzt auf, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl, Adamantyl und dergleichen. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder substituiert mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid.
Die Ausdrücke "Halogen" oder "Halo", beziehen sich auf eins der elektronegativen Elemente der Gruppe VIIA des Periodensystems der Elemente, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Jod und Astat.
Die Ausdrücke "heterocyclischer Ring" oder "heterocyclisch" oder "Heterocyclus", wie hierin verwendet, beziehen sich auf irgend einen 3- oder 4-gliedrigen Ring, enthaltend ein Heteroatom, gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome; ein Stickstoff- und ein Schwefelatom; oder ein Stickstoff- der und ein Sauerstoffatom. Der 5-gliedrige Ring hat 0-2 Doppelbindungen und der 6- und der 7-gliedrige Ring haben 0-3 Doppelbindungen. Die Stickstoffheteroatome können wahlweise quaternisiert sein. Der Ausdruck "heterocyclisch", schließt auch bicyclische Gruppen ein, in denen irgend einer der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzenring oder einen Cyclohexanring oder an einen anderen heterocyclischen Ring (zum Beispiel Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzofuryl oder Benzothienyl und dergleichen) ankondensiert ist. Heterocyclen schließen ein: Azetidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Thienyl und Benzothienyl.
Heterocyclen können unsubstituiert oder monosubstituiert oder disubstituiert sein mit Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino(R*N= worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Haloalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -COOH, -SO₃H und Niederalkyl. Zusätzlich können Stickstoff enthaltende Heterocyclen N-geschützt sein.
Die Verbindung von Formel I kann irgendein herkömmliches Wittig Salz sein. Vorzugsweise ist die Verbindung von Formel I ein Triphenylphosphoniumchlorid- oder Bromidsalz.
Das Wittig Salz, das die Formel I hat, kann durch irgendein Verfahren hergestellt werden, das im Fachgebiet bekannt ist. Zum Beispiel kann das Wittig Salz hergestellt werden durch Reaktion von Vinyl-β-ionol mit Triphenylphosphinhydrobromid, um ein Triphenylphosphoniumbromidsalz, das die Formel I hat, zu ergeben. Dieses Triphenylphosphoniumbromidsalz kann direkt nach der Lösungsmittelverdampfung verwendet werden, um Isotretinoin herzustellen. Ein Vorteil des Verfahrens ist, daß das Wittig Salz nicht für die Verwendung isoliert werden muss. Die restlichen Inhaltsstoffe, die für die Synthese von Isotretinoin erforderlich sind, können direkt zu dem Reaktionsgefäß hinzugefügt werden, das für die Synthese des Wittig Salzes verwendet wurde.
Nachdem ein Wittig Salz mit der Formel I hergestellt wurde, wird das Wittig Salz in einem Lösungsmittel aufgelöst, um eine Reaktionsmischung zu bilden. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein polares aprotisches Lösungsmittel. Irgendein polares aprotisches Lösungsmittel oder eine Mischung von polaren aprotischen Lösungsmitteln kann in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele von polaren aprotischen Lösungsmitteln, die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sollen aber nicht eingeschränkt sein auf Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, N,N'-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, N,N'-Dimethylacetamid und Mischungen davon. Zusätzlich kann das Lösungsmittel eine Mischung aus einem polaren aprotischen Lösungsmittel und einem nicht polaren Lösungsmittel sein. Beispiele von nicht polaren Lösungsmitteln, die in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sollen aber nicht eingeschränkt sein auf Toluen und Chlorbenzen.
In Übereinstimmung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das Wittig Salz der Formel I in einem Lösungsmittel in der Anwesenheit einer schwachen Base, und wahlweise einer Lewis Säure, mit einem Butenolid, das die Formel II hat reagiert:
worin R₄ und R₅ unabhängig Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl, oder Heterocyclus sind. In dem Verfahren zur Herstellung von Isotretinoin (Formel IV), ist R₄ Methyl und R₅ ist Wasserstoff:
Die Reihenfolge der Zugabe der schwachen Base, der Lewis Säure und des Butenolids zu der Reaktionsmischung ist nicht entscheidend. Beim Ausführen der Reaktion der vorliegenden Erfindung kann man eine inerte Atmosphäre verwenden, wie beispielsweise Stickstoff, um die Oxidation des Endprodukts zu verhindern.
Das molare Verhältnis von Butenolid zu dem Wittig Salz in der Reaktionsmischung ist von ungefähr 1:1 bis ungefähr 10:1, vorzugsweise von ungefähr 1:1 bis ungefähr 2:1.
Irgendeine schwache Base kann in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "schwache Base" eine Base, die in Lösung einen niedrigen prozentualen Anteil an Ionisierung hat. Beispiele von schwachen Basen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sollen aber nicht eingeschränkt sein auf tertiäre Amine wie beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin und N-Ethylpiperidin, Carbonate, Bicarbonate und Acetate von Natrium, Kalium oder Caesium. Das molare Verhältnis von schwacher Base zu Butenolid in der Reaktionsmischung ist von ungefähr 2:1 bis ungefähr 10:1, vorzugsweise von ungefähr 3:1 bis ungefähr 7:1.
Eine Lewis Säure kann wahlweise in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Lewis Säure" auf irgendein Molekül oder Ion (ein Elektrophil genannt), das mit einem anderen Molekül oder Ion durch Bilden einer Bindung mit zwei Elektronen kombiniert werden kann, um ein zweites Molekül oder Ion zu bilden. Beispiele von geeigneten Lewis Säuren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein, sollen aber nicht eingeschränkt sein auf Magnesiumchlorid, Magnesiumtriflat, Magnesiumbromid, Magnesiumtrifluoracetat, Magnesiumjodid und Magnesiumfluorid. Wenn eine Lewis Säure in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, wird es vorgezogen, daß vor dem Zusatz der Lewis Säure die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von ungefähr –5°C bis ungefähr 15°C abgekühlt wird. Das molare Verhältnis von Lewis Säure zu Wittig Salz, das die Formel I hat, ist in der Reaktionsmischung von ungefähr 1:1 bis ungefähr 3:1, vorzugsweise von ungefähr 1,5:1 bis ungefähr 2,5:1.
Nachdem das Butenolid, die schwache Base und wahlweise die Lewis Säure zu der Reaktionsmischung hinzugefügt wurden, wurde die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur unter einer inerten Atmosphäre für einen Zeitraum von ungefähr 10 Stunden bis ungefähr 72 Stunden, vorzugsweise von ungefähr 15 Stunden bis ungefähr 48 Stunden gerührt. Nach dem Rühren wird das Isotretinoin unter Verwendung von Techniken, die im Fachgebiet bekannt sind, aus der Reaktionsmischung gewonnen.
Unter Verwendung von herkömmlichen Bedingungen einer Wittig Reaktion, ist das erzeugte Hauptprodukt das 11-cis Isomer von Isotretinoin. In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Stereoselektivität einer herkömmlichen Wittig Reaktion umgekehrt durch Reaktion des Wittig Salzes mit dem Butenolid in Anwesenheit einer schwachen Base, um vorzugsweise Isotretinoin herzustellen. Die Menge an aus der Reaktion gewonnenem Isotretinoin kann erhöht werden, wenn eine Lewis Säure in der Reaktionsmischung mit der schwachen Base verwendet wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Butenolid und eine schwache Base zu der Reaktionsmischung hinzugefügt, die das Wittig Salz, aufgelöst in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, enthält. Die resultierende Suspension wird auf 0°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe einer Lewis Säure. Die Reaktionsmischung wird für ungefähr 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Isotretinoin wird dann aus der Reaktionsmischung wiedergewonnen. Weil das Verfahren der vorliegenden Erfindung keinerlei Schwermetalle oder Photosensibilisatoren verwendet, ist die Qualität des Isotretinoins, das als ein Ergebnis des Verfahrens hergestellt wird, verbessert.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung und ist für die Beschreibung und die Ansprüche in keiner Weise einschränkend.
BEISPIEL 1: Herstellung von Isotretinoin
Synthese von Isotretinoin unter Verwendung von Triethylamin und Magnesiumchlorid
N,N-Dimethylacetamid (300 Milliliter (ml)), 5-Hydroxy-4-methyl-2[5H]-furanon (26, 81 Gramm (g)), 235 Millimol (mmol), 1,2 Äquivalente) und Triethylamin (164 ml, 1,2 mole, 6 Äquivalente) wurden zu 107,26g (197 mmol) von [3-Methyl-5-(2, 6,6-trimethyl-1-cyclohexen-l-yl)-2,4-pentadienyl]triphenylphosphoniumsalz hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde auf 15°C abgekühlt vor der Zugabe von Magnesiumchlorid (30,03 g, 315 mmol, 1,6 Äquivalente). Man ließ die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 17 Stunden rühren. Die Reaktionslösung wurde mit 200 ml Heptan gewaschen. Toluen (100 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde mit 280 ml 20 Vol% HCl angesäuert. Die wässerige Schicht wurde drei mal, jedes mal mit 200 ml einer 9:1 Heptan:Toluenmischung, zurückextrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit wässerigem Methanol, Wasser gewaschen, und dann konzentriert, um einen orangen Feststoff zu ergeben. Heptan (250 ml) wurde zu dem rohen Feststoff hinzugefügt und die Aufschlämmung wurde auf 0°C gekühlt und dann gefiltert. Aceton (200 ml) und Heptan (800 ml) wurden zu dem Feststoff hinzugefügt und die resultierende Mischung wurde bei 25°C gerührt. Die Filtration dieser Aufschlämmung lieferte Isotretinoin mit >98% Reinheit als einen Feststoff.

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel IV:
das die folgenden Schritte umfasst: a) Reagieren in einem Lösungsmittel in der Anwesenheit einer schwachen Base eines Butenolids der Formel II:
mit einem Salz der Formel
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig gewählt sind aus Aryl oder Dialkylamino, R₄ und R₅ sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl oder Heterozyklus, und X ist gewählt aus Halogen oder Hydrogensulfat, um eine Reaktionsmischung zu bilden; und b) Gewinnen der Verbindung aus der Reaktionsmischung.
Das Verfahren von Anspruch 1, worin das Lösungsmittel ein polares aprotisches Lösungsmittel ist.
Das Verfahren von Anspruch 2, worin das polare aprotische Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, N,N'-Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon, N,N'-Dimethylacetamid und Mischungen davon.
Das Verfahren von Anspruch 2, worin das Lösungsmittel eine Mischung aus einem polaren aprotischen Lösungsmittel und einem nicht-polaren Lösungsmittel ist.
Das Verfahren von Anspruch 4, worin das nicht polare Lösungsmittel Toluen, Chlorbenzen oder Alkane ist.
Das Verfahren von Anspruch 1, worin die schwache Base ein tertiäres Amin, Carbonat, Bicarbonat oder ein Acetat ist.
Das Verfahren von Anspruch 6, worin die schwache Base gewählt ist aus tertiären Aminen, Natriumacetat, Kaliumacetat, Caesiumacetat und Natriumbicarbonat.
Das Verfahren von Anspruch 1, worin die Verbindung 13-cis Retinsäure ist.
Das Verfahren von Anspruch 1, worin das Verhältnis von schwacher Base zu Butenolid von 2:1 bis 10:1 ist.
Das Verfahren von Anspruch 1, worin das Verhältnis von Butenolid zu dem Wittig Salz von 1:1 bis 10:1 ist.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Formel IV:
wobei das Verfahren die Schritte Reagieren in einem Lösungsmittel in der Anwesenheit einer schwachen Base und einer Lewis Säure eines Butenolids der Formel II umfaßt:
worin R₁, R₂ und R₃ unabhängig gewählt sind aus Aryl oder Dialkylamino, und R₄ und R₅ sind unabhängig gewählt aus Wasserstoff, Niederalkyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Aryl oder Heterozyklus, mit einem Salz der Formel I:
Das Verfahren von Anspruch 11, worin das Lösungsmittel ein polares aprotisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus einem polaren aprotischen Lösungsmittel und einem nicht-polaren Lösungsmittel ist.
Das Verfahren von Anspruch 11, worin die Lewis Säure Magnesiumtriflat, Magnesiumbromid, Magnesiumtrifluoracetat, Magnesiumchlorid, Magnesiumjodid oder Magnesiumfluorid ist.
Das Verfahren von Anspruch 11, worin das molare Verhältnis von Lewis Säure zu dem Wittig Salz von 1:1 bis 3:1 ist:
Das Verfahren von Anspruch 11, worin das Verhältnis von schwacher Base zu Butenolid von 2:1 bis 10:1 ist.
Das Verfahren von Anspruch 11, worin das Verhältnis von Butenolid zu dem Wittig Salz von 1:1 bis 10:1 ist.
Das Verfahren von Anspruch 11, worin die Verbindung 13-cis Retinsäure ist.
Das Verfahren von Anspruch 11, worin die schwache Base ein tertiäres Amin ist.
Das Verfahren von Anspruch 18, worin das tertiäre Amin gewählt ist aus Triethylamin, Diisopropylethylamin und N-Ethylpiperidin.