ES2229691T3 - Procedimiento para producir acido 13-retinoico. - Google Patents
Procedimiento para producir acido 13-retinoico.Info
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Abstract
Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula IV: **(Fórmula)** que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar en un disolvente en presencia de una base débil, un butenólido de fórmula II: **(Fórmula)** con una sal de fórmula: **(Fórmula)** en la que R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente entre arilo o dialquilamino, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, cicloalquilo, arilo, o anillo heterocíclico, y X se selecciona entre halógeno o hidrogenosulfato, para formar una mezcla de reacción; y b) recuperar el compuesto de la mezcla de reacción.
Description
Procedimiento para producir ácido
13-retinoico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir ácido 13-cis
retinoico.
El isómero 13-cis del ácido
retinoico: ácido (2Z, 4E, 6E,
8E)-3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetilciclohexen-2-il)nona-2,4,6,8-tetraenoico,
conocido de otra manera como isotretinoína, es un producto
farmacéutico valioso que se usa para tratar el acné. Se conocen en
la técnica muchos métodos para sintetizar isotretinoína. La patente
de EE.UU. 4.556.518 (la patente '518) describe un procedimiento para
producir isotretinoína según el siguiente esquema de reacción:
La primera etapa de la reacción implica hacer
reaccionar una sal de Wittig que tiene la fórmula I con un
butenólido que tiene la fórmula II a una temperatura de
aproximadamente -10º a -50ºC en presencia de una base fuerte, tal
como un hidróxido o alcóxido, y un disolvente orgánico. Como se
mostró anteriormente, la reacción de la sal de Wittig que tiene la
fórmula I y el butenólido de fórmula II produce compuestos que
tienen las fórmulas III y IV. El producto mayoritario es el isómero
11-cis (fórmula III). Con el fin de producir ácido
13-cis retinoico como el producto mayoritario, el
compuesto que tiene la fórmula III se isomeriza para producir un
compuesto que tiene la fórmula IV. La reacción de isomerización se
lleva a cabo tratando el compuesto que tiene la fórmula III con un
catalizador en un medio disolvente inerte. Típicamente, el
catalizador es un compuesto o complejo de paladio o rodio. El
catalizador isomeriza selectivamente el doble enlace
11-cis en el compuesto que tiene la fórmula III al
correspondiente doble enlace trans sin afectar el doble enlace
13-cis con el fin de producir el compuesto que tiene
la fórmula IV.
Por lo tanto, hay una necesidad en la técnica de
un procedimiento para producir isotretinoína en condiciones
moderadas que no emplee metales pesados tóxicos.
Hay varias dificultades asociadas con la reacción
descrita en la patente '518. Primero, el paladio y el rodio son
metales pesados que son tóxicos. También es difícil reducir las
cantidades de estos metales pesados en el producto final a un nivel
aceptable. Además, la temperatura preferida para la reacción de
Wittig es -25ºC o menor, lo cual podría necesitar del uso de equipo
especial para la preparación comercial.
La patente de EE.UU. 5.424.465 describe el uso de
irradiación en un disolvente orgánico en presencia de un agente
fotosensibilizante adecuado para influir en la isomerización del
isómero 11-cis al isómero 11-trans.
Las desventajas de este procedimiento incluyen: tener que reciclar
los líquidos madre para efectuar la fotoisomerización completa, el
uso de equipo especial, y la eliminación del agente
fotosensibilizante residual del producto final.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir ácido 13-cis retinoico,
también conocido como isotretinoína. El procedimiento de la presente
invención implica hacer reaccionar una sal de Wittig en un
disolvente en presencia de una base débil y, opcionalmente, un ácido
de Lewis, con un butenólido mediante una reacción de Wittig para
producir ácido 13-cis retinoico.
La presente invención implica un procedimiento
para producir isotretinoína. Generalmente, el procedimiento de la
presente invención implica hacer reaccionar una sal de Wittig en un
disolvente, en presencia de una base débil y, opcionalmente, un
ácido de Lewis, con un butenólido mediante una reacción de Wittig
para producir isotretinoína. La isotretinoína preparada según el
procedimiento de la presente invención se produce directamente a
partir de la reacción de Wittig. El procedimiento de la presente
invención se muestra en el Esquema I.
Esquema
I
El procedimiento de la presente invención emplea
una sal de Wittig de fórmula I
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son arilo o dialquilamino, y X es un halógeno o
hidrogenosulfato.
Para los propósitos de esta descripción, los
términos anteriores tienen los siguientes significados:
Los términos "alquilo inferior" o
"alquilo" como se usan en la presente memoria se refieren a
radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a
6 átomos de carbono, incluyendo pero sin limitarse a, metilo, etilo,
n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, iso-butilo,
sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo, 1-metilbutilo,
2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo,
2,2-dimetilpropilo, n-hexilo y
similares.
El término "dialquilamino" como se usa en la
presente memoria se refiere a R_{11}R_{12}N- en el que R_{11}
y R_{12} se seleccionan independientemente de alquilo inferior,
por ejemplo, dietilamino, metilpropilamino, y similares.
Como se usa en la presente memoria, el término
"arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono o
bicíclico que tiene uno o dos anillos aromáticos que incluyen, pero
no se limitan a, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares. Los grupos arilo
pueden ser no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior,
halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alquenilo,
alqueniloxi, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, amino,
alquilamino, alquilsulfonilo, dialquilamino, aminocarbonilo,
aminocarbonilalcoxi, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, ariloxi, ciano,
nitro, carboxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, carboxialcoxi,
alquilsulfonilamino y fenilo. Ejemplos de arilo sustituido incluyen
3-clorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
3-cloro-4-fluoro-fenilo,
4-metilsulfonilfenilo,
4-isopropoxifenilo, y similares.
El término "alcoxi" como se usa en la
presente memoria se refiere a R_{13}O- en el que R_{13} es un
grupo alquilo inferior como se definió anteriormente. Ejemplos de
alcoxi incluyen, pero no se limitan a, etoxi,
tert-butoxi, y similares.
El término "cicloalquilo" como se usa en la
presente memoria se refiere a un sistema de anillo alifático que
tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 anillos, incluyendo,
pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
norbornilo, adamantilo, y similares. Los grupos cicloalquilos pueden
ser no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados independientemente de alquilo inferior, haloalquilo,
alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo,
mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y
carboxamida.
El término "halógeno" o "halo" se
refiere a uno de los elementos electronegativos del grupo VIIA de la
tabla periódica, tal como fluor, cloro, bromo, yodo y astato.
Los términos "anillo heterocíclico" o
"heterocíclico" o "heterociclo" como se usa en la presente
memoria se refieren a cualquier anillo de 3 o 4 miembros que
contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y
azufre; o un anillo de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o
tres átomos de nitrógeno; un átomo de nitrógeno y uno de azufre; o
un átomo de nitrógeno y uno de oxígeno. El anillo de 5 miembros
tiene 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 y 7
miembros tiene 0-3 dobles enlaces. Opcionalmente,
los heteroátomos de nitrógeno pueden ser cuaternarios. El término
"heterocíclico" también incluye grupos bicíclicos en los que
cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está condensado
a un anillo de benceno o a un anillo de ciclohexano o a otro anillo
heterocíclico (por ejemplo, indolil, quinolil, isoquinolil,
tetrahidroquinolil, bemzofuril o benzotienil y similares). Los
grupos heterocíclicos incluyen: acetidinil, pirrrolil, pirrolinil,
pirrolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolil,
imidazolinil, imidazolidinil, piridil, piperidinil, homopiperidinil,
piracinil, piperacinil, pirimidinil, piridacinil, oxazolil,
oxazolidinil, isoxazolil, isoxazolidinil, morfolinil, tiazolil,
tiazolidinil, isotiazolil, isotiazolidinil, indolil, quinolinil,
isoquinolinil, bencimidazolil, benzotiazolil, benzoxazolil, furil,
tienil y benzotienil.
Los grupos heterocíclicos pueden ser no
sustituidos o monosustituidos o disustituidos con sustituyentes
seleccionados independientemente entre hidroxi, halo, oxo (=O),
alquilimino (R*N= en el que R* es un grupo alquilo inferior), amino,
alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalquilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo, -COOH, -SO_{3}H y alquilo
inferior. Además, los nitrógenos contenidos en los heterociclos
pueden ser N-protegidos.
El compuesto de fórmula I puede ser cualquier sal
de Wittig convencional. Preferiblemente, el compuesto de fórmula I
es una sal de cloruro o bromuro de trifenilfosfonio.
La sal de Wittig que tiene la fórmula I se puede
preparar por cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo,
la sal de Wittig se puede preparar haciendo reaccionar
vinil-\beta-ionol con hidrobromuro
de trifenilfosfina para dar una sal de bromuro de trifenilfosfonio
que tiene la fórmula I. Esta sal de bromuro de trifenilfosfonio se
puede usar directamente después de la evaporación del disolvente
para preparar isotretinoína. Una ventaja del procedimiento es que la
sal de Wittig no tiene que aislarse para usarla. Los restantes
ingredientes necesarios para la síntesis de isotretinoína se pueden
añadir directamente al recipiente de reacción empleado para la
síntesis de la sal de Wittig.
Después de preparar una sal de Wittig que tiene
la fórmula I, la sal de Wittig se disuelve en un disolvente para
formar una mezcla de reacción. Preferiblemente, el disolvente es un
disolvente aprótico polar. Se puede usar cualquier disolvente
aprótico polar o mezcla de disolventes apróticos polares en el
procedimiento de la presente invención. Ejemplos de disolventes
apróticos polares que se pueden usar en el procedimiento de la
presente invención incluyen, pero sin tener la intención de
limitarse a, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
N,N'-dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidinona,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
N,N'-dimetilacetamida, y sus mezclas.
Adicionalmente, el disolvente puede ser una mezcla de un disolvente
aprótico polar y un disolvente no polar. Ejemplos de disolventes no
polares que se pueden usar en el procedimiento de la presente
invención incluyen, pero sin tener la intención de limitarse a,
tolueno y clorobenceno.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención, la sal de Wittig de fórmula I se hace reaccionar en un
disolvente en presencia de una base débil y opcionalmente un ácido
de Lewis, con un butenólido que tiene la fórmula II:
en el que R_{4} y R_{5} son
independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi,
cicloalquilo, arilo, o anillo heterocíclico. En el procedimiento de
preparación de isotretinoína (fórmula IV), R_{4} es metilo y
R_{5} es
hidrógeno:
\vskip1.000000\baselineskip
El orden de adición de la base débil, ácido de
Lewis y butenólido a la mezcla de reacción no es crítica. Al llevar
a cabo la reacción de la presente invención, se puede usar una
atmósfera inerte, tal como nitrógeno, para evitar la oxidación del
producto final.
La relación molar del butenólido a la sal de
Wittig en la mezcla de reacción es de aproximadamente 1:1 a
aproximadamente 10:1, preferiblemente de aproximadamente 1:1 a
aproximadamente 2:1.
Se puede usar cualquier base débil en el
procedimiento de la presente invención. Como se usa en la presente
memoria, la expresión "base débil" significa una base que tiene
un bajo porcentaje de ionización en disolución. Ejemplos de bases
débiles que se pueden usar en la presente invención incluyen, pero
sin tener la intención de limitarse a, aminas terciarias tales como
trietilamina, diisopropiletilamina, y
N-etilpiperidina, carbonatos, bicarbonatos y
acetatos de sodio, potasio o cesio. La relación molar de base débil
a butenólido en la mezcla de reacción es de aproximadamente 2:1 a
aproximadamente 10:1, preferiblemente de aproximadamente 3:1 a
aproximadamente 7:1.
Se puede emplear opcionalmente un ácido de Lewis
en el procedimiento de la presente invención. Como se usa en la
presente memoria, la expresión "ácido de Lewis" se refiere a
cualquier molécula o ión (llamado un electrófilo) que se puede
combinar con otra molécula o ión formando un enlace con dos
electrones para formar una segunda molécula o ión. Ejemplos de
ácidos de Lewis adecuados que se pueden usar en la presente
invención incluyen, pero sin tener la intención de limitarse a,
cloruro de magnesio, triflato de magnesio, bromuro de magnesio,
trifluoroacetato de magnesio, yoduro de magnesio y fluoruro de
magnesio. Si se usa un ácido de Lewis en el procedimiento de la
presente invención, es preferible que antes de la adición del ácido
de Lewis la mezcla de reacción se enfríe a una temperatura de
aproximadamente -5ºC a aproximadamente -15ºC. La relación molar de
ácido de Lewis a sal de Wittig que tiene la fórmula I en la mezcla
de reacción es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1,
preferiblemente de aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente
2,5:1.
Después de que se añaden a la mezcla de reacción
el butenólido, la base débil y opcionalmente el ácido de Lewis, la
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente en atmósfera
inerte durante un periodo de tiempo de aproximadamente 10 horas a
aproximadamente 72 horas, preferiblemente de aproximadamente 15
horas a aproximadamente 48 horas. Después de la agitación, se
recupera la isotretinoína de la mezcla de reacción usando
procedimientos bien conocidos en la técnica.
Utilizando condiciones convencionales de una
reacción de Wittig, el producto mayoritario producido es el isómero
11-cis de isotretinoína. En el procedimiento de la
presente invención, la estereoselectividad de una reacción de Wittig
convencional se invierte por reacción de la sal de Wittig con el
butenólido en presencia de un ácido débil para producir
preferentemente isotretinoína. La cantidad de isotretinoína que se
recupera en la reacción se puede aumentar si se usa un ácido de
Lewis en la mezcla de reacción con la base débil.
En una realización preferida de la presente
invención, se añaden butenólido y una base débil a la mezcla de
reacción que contiene la sal de Wittig disuelta en un disolvente
aprótico polar. La suspensión resultante se enfría a 0ºC, seguido de
la adición de un ácido de Lewis. La mezcla de reacción se agita
durante aproximadamente 15 horas a temperatura ambiente. Se recupera
después la isotretinoína de la mezcla de reacción. Debido a que el
procedimiento de la invención no emplea metales pesados o agentes
fotosensibilizantes, se mejora la calidad de la isotretinoína
producida como resultado del procedimiento.
El siguiente Ejemplo ilustra la realización
preferida del procedimiento de la presente invención y de ninguna
manera es limitante de la especificación y reivindicaciones.
Se añadieron N,N-dimetilacetamida
(300 mililitros (ml)),
5-hidroxi-4-metil-2[5H]-furanona
(26,81 gramos (g), 235 milimoles (mmol), 1,2 equivalentes), y
trietilamina (164 ml, 1,2 moles, 6 equivalentes) a 107,26 g (197
mmol) de sal de
[3-metil-5-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-2,4-pentadienil]
trifenil fosfonio. La mezcla resultante se enfrió a 15ºC antes de la
adición de cloruro de magnesio (30,03 g, 315 mmol, 1,6
equivalentes). La mezcla de reacción se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 17 horas. La disolución de reacción se
lavó con 200 ml de heptano. Se añadió tolueno (100 ml) y la
disolución se acidificó con 280 ml de HCl al 20% en volumen. La capa
acuosa se re-extrajo tres veces, cada vez con 200 ml
de una mezcla tolueno:heptano 9:1. Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con metanol acuoso, agua, y después se concentraron para dar
un sólido naranja. Se añadió heptano (250 ml) al sólido bruto y la
suspensión se enfrió a 0ºC y después se filtró. Se añadieron al
sólido acetona (200 ml) y heptano (800 ml) y la mezcla resultante se
agitó a 25ºC. La filtración de esta suspensión proporcionó
isotretinoína como un sólido con pureza >98%.
^{1}H RMN: (300MHz; CDCl_{3}): \delta
1,03(s, 6H), 1,44-1,68(m, 4H),
1,72(s, 3H), 1,88-2,05(m, 2H),
2,0(s, 3H), 2,11(d, 3H), 5,67(s, 1H),
6,15-6,32(m, 3H), 7,03 (dd, 1H),
7,76(d, 1H).
Claims (19)
1. Un procedimiento para producir un compuesto de
fórmula IV:
que comprende las etapas
de:
a) hacer reaccionar en un disolvente en presencia
de una base débil, un butenólido de fórmula II:
con una sal de
fórmula:
en la que R_{1}, R_{2} y
R_{3} se seleccionan independientemente entre arilo o
dialquilamino, R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, cicloalquilo, arilo, o
anillo heterocíclico, y X se selecciona entre halógeno o
hidrogenosulfato, para formar una mezcla de reacción;
y
b) recuperar el compuesto de la mezcla de
reacción.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que dicho disolvente es un disolvente aprótico polar.
3. El procedimiento de la reivindicación 2 en el
que el disolvente aprótico polar se selecciona entre el grupo
compuesto por: cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, 1,4-dioxano,
N,N'-dimetilformamida,
1-metil-2-pirrolidinona,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
N,N'-dimetilacetamida, y sus mezclas.
4. El procedimiento de la reivindicación 2 en el
que el disolvente es una mezcla de un disolvente aprótico polar y un
disolvente no polar.
5. El procedimiento de la reivindicación 4 en el
que el disolvente no polar es tolueno, clorobenceno o alcanos.
6. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que la base débil es una amina terciaria, carbonato, bicarbonato o
un acetato.
7. El procedimiento de la reivindicación 6 en el
que la base débil se selecciona entre aminas terciarias, acetato
sódico, acetato potásico, acetato de cesio, y bicarbonato
sódico.
8. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que dicho compuesto es ácido 13-cis retinoico.
9. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que la relación de base débil a butenólido es de 2:1 a 10:1.
10. El procedimiento de la reivindicación 1 en el
que la relación de butenólido a sal de Wittig es de 1:1 a 10:1.
11. Un procedimiento para producir un compuesto
de fórmula IV:
el procedimiento comprende las
etapas de hacer reaccionar en un disolvente, en presencia de una
base débil y un ácido de Lewis, un butenólido de fórmula
II:
en el que R_{1}, R_{2} y
R_{3} se seleccionan independientemente entre arilo o
dialquilamino, y R_{4} y R_{5} se seleccionan independientemente
entre hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi, cicloalquilo, arilo, o
anillo heterocíclico, con una sal de formula
I:
12. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que el disolvente es un disolvente aprótico polar o una mezcla de
un disolvente aprótico polar y un disolvente no polar.
13. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que el ácido de Lewis es triflato de magnesio, bromuro de
magnesio, trifluoroacetato de magnesio, cloruro de magnesio, yoduro
de magnesio o fluoruro de magnesio.
14. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que la relación molar de ácido de Lewis a sal de Wittig es de 1:1
a 3:1.
15. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que la relación de base débil a butenólido es de 2:1 a 10:1.
16. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que la relación de butenólido a sal de Wittig es de 1:1 a
10:1.
17. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que dicho compuesto es ácido 13-cis
retinoico.
18. El procedimiento de la reivindicación 11 en
el que la base débil es una amina terciaria.
19. El procedimiento de la reivindicación 18 en
el que dicha amina terciaria se selecciona entre trietilamina,
diisopropiletilamina, y N-etilpiperidina.
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