ES2531190T9 - Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina - Google Patents

Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina Download PDF

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Description

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en el que NIS es N-yodosuccinimida, Catalizador es un catalizador, y los demás símbolos son como se definen en la referencia de patente 1. 5 Este método de producción también se describe en la referencia de patente 2, página 112, Ejemplo de Referencia 9.
Como un método de producción similar a este método de producción, la referencia de patente 3 describe, en la página 23, Ejemplo 2-1, un método de producción en el que el grupo protector hidroxilo es un grupo terc
10 butildimetilsililo. Además, la referencia de patente 3, página 12, Ejemplo de Referencia 1; página 17, Ejemplo 1 y página 39, Ejemplo 2-4 describe un método para producir directamente el compuesto (10) a partir de un compuesto en el que un grupo protector hidroxilo es el grupo terc-butildimetilsililo, como se muestra a continuación.
imagen7
15 Además, la referencia de patente 1, página 81, Ejemplo de Referencia 1, o la referencia de patente 2, página 80, Ejemplo de Referencia 1, desvelan que cloruro de 2,3-diclorobencilcinc, que es un análogo del bromuro de 3-cloro-2fluorobencilcinc producido en la etapa que se ha mencionado anteriormente 6, puede producirse de la misma manera a partir de cloruro de 2,3-diclorobencilo.
7
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producción industrial.
• La eliminación del producto subproducido en una reacción para insertar el compuesto [IIb] es complicada (puesto que se usa un derivado de alquilcinc junto con un catalizador de paladio, es necesaria una operación para retirar la sal de cinc y la sal de paladio como impurezas y la operación es complicada).
5 • Son necesarias varias operaciones para proteger el grupo hidroxilo con cloroformiato de metilo en una etapa preliminar de la reacción para insertar el compuesto [IIb], y para desproteger el grupo en una etapa posterior, y la operación es complicada.
• Una etapa que usa bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo para la producción del compuesto [IIb] no es beneficiosa para la producción industrial, ya que el compuesto muestra una propiedad elevada de desgarro.
10 El método de producción que se ha mencionado anteriormente que incluye estas etapas, se asocia a muchos aspectos a mejorar para la producción industrial, y se desea el desarrollo de un método de producción muy superior del compuesto (10).
15 Además, aunque la referencia no perteneciente a patente 1 describe el siguiente compuesto de ácido benzoico y similares, no proporciona ninguna descripción del compuesto (2') de la presente invención que se explicará en detalle a continuación.
imagen9
20 Además, la referencia de patente 4 describe, en la reacción de cierre del anillo para formar una estructura 4oxoquinolina, un ejemplo de producción de una estructura 4-oxoquinolina a partir del siguiente éster del ácido acrílico y similares. Sin embargo, no proporciona ninguna descripción del método de producción del compuesto (9) a partir del compuesto (7), o del compuesto (8) a partir del compuesto (6-B) de la presente invención que se explicará en detalle a continuación.
imagen10
La referencia de patente 5 (véase la página 11, compuesto 2-12) describe el siguiente compuesto de ácido benzoico
[A] y similares como materiales fotosensibles. Sin embargo, no proporciona ninguna descripción del compuesto (2') de la presente invención que se explicará en detalle a continuación. imagen11
30
Además, la referencia no perteneciente a patente 2 describe el siguiente compuesto de ácido benzoico [B] y similares (véase el esquema 2). Sin embargo, no proporciona ninguna descripción del compuesto (2') de la presente invención que se explicará en detalle a continuación. imagen12
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Además, la referencia no perteneciente a patente 3 describe los siguientes compuestos de ácido benzoico [C] y [D] y similares (véase la página 3512, compuestos 10 y 12). Sin embargo, no proporciona ninguna descripción del compuesto (2') de la presente invención que se explicará en detalle a continuación.
40
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imagen16
en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo C1-C4 (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (5)), y un compuesto representado por la 5 fórmula (6):
imagen17
en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo C1-C4 (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuestos (6)), para la producción del compuesto (10): imagen18
10
o una sal del mismo.
[8] El uso de [7], en el que el compuesto (2-2) es un compuesto representado por la fórmula (2-2-A): imagen19
15 en la que R300 es un grupo alquilo C1-C4 (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (2-2-A)); el compuesto (2-3) es el compuesto (2-3-A):
imagen20
o una sal del mismo, el compuesto (3) es el compuesto (3-A):
13
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en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, y R200 es un grupo protector hidroxilo (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (9)). 5 [9] El uso de [7], en el que el compuesto (2-2) es un compuesto representado por la fórmula (2-2-B): imagen23
en la que R300 es un grupo alquilo C1-C4 (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (2-2-B)); el compuesto (2-3) es el compuesto (2-3-B): imagen24
10
o una sal del mismo; el compuesto (3) es el compuesto (3-B): imagen25
15 es un compuesto representado por la fórmula (4-B): imagen26
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4 (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (4-B)), o una sal del mismo; el compuesto (5) es un compuesto representado por la fórmula (5
20 B):
imagen27
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4 (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (5-B)), el compuesto (6) es un compuesto representado por la fórmula (6-B):
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en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4 (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (6-B)), y que comprende adicionalmente el uso de un compuesto representado por la fórmula 5 (8):
imagen29
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4 (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (8)).
10 [10] El uso de [7] que comprende adicionalmente el uso de un compuesto representado por la fórmula (1): imagen30
en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (1)), o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2): imagen31
15 en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y X200 es un átomo de halógeno (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (2)), o una sal del mismo, y un compuesto representado por la fórmula (2-1):
20
imagen32
en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R300 es un grupo alquilo C1-C4, y X200 es un átomo de halógeno.
[11] El uso de [10], en el que el compuesto (1) es el compuesto (1-A): 25
imagen33
o una sal del mismo; el compuesto (2) es un compuesto representado por la fórmula (2-A)
16
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imagen34
en la que X200 es un átomo de halógeno (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (2-A)), o una sal del mismo; el compuesto (2-1) es un compuesto representado por la fórmula (2-1-A):
imagen35
en la que R300 es un grupo alquilo C1-C4, y X200 es un átomo de halógeno (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (2-1-A)); el compuesto (2-2) es un compuesto representado por la fórmula (2-2-A):
imagen36
en la que R300 es un grupo alquilo C1-C4; el compuesto (2-3) es el compuesto (2-3-A):
imagen37
o una sal del mismo; el compuesto (3) es el compuesto (3-A):
imagen38
es un compuesto representado por la fórmula (4-A):
imagen39
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo; el compuesto (5) es un compuesto representado por la fórmula (5-A):
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en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4; el compuesto (6) es un compuesto representado por la fórmula (6-A): imagen41
5 en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4; y que comprende adicionalmente el uso de un compuesto representado por la fórmula (7):
imagen42
10 en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, y R200 es un grupo protector hidroxilo, y un compuesto representado por la fórmula (9):
imagen43
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, y R200 es un grupo protector hidroxilo. 15 [12] El uso de [10], en el que el compuesto (1) es el compuesto (1-B):
imagen44
o una sal del mismo; el compuesto (2) es un compuesto representado por la fórmula (2-B):
imagen45
en la que X200 es un átomo de halógeno (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará
18
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como compuesto (2-B)), o una sal del mismo; el compuesto (2-1) es un compuesto representado por la fórmula (2-1-B):
imagen46
5 en la que R300 es un grupo alquilo C1-C4, y X200 es un átomo de halógeno (en lo sucesivo en el presente documento con frecuencia se abreviará como compuesto (2-1-B)); el compuesto (2-2) es un compuesto representado por la fórmula (2-2-B):
imagen47
10 en la que R300 es un grupo alquilo C1-C4; el compuesto (2-3) es el compuesto (2-3-B): imagen48
o una sal del mismo; el compuesto (3) es el compuesto (3-B): imagen49
15 es un compuesto representado por la fórmula (4-B): imagen50
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo, el compuesto (5) es un compuesto representado 20 por la fórmula (5-B):
imagen51
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4; el compuesto (6) es un compuesto representado por la fórmula (6-B):
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imagen52
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4; y que comprende adicionalmente el uso de un compuesto representado por la fórmula (8):
5
imagen53
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4.
[13] Un método de producción de un compuesto representado por la fórmula (2'): imagen54
10 en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (8-1): imagen55
15 en la que X100 es un átomo de halógeno, con un compuesto representado por la fórmula (2-1): imagen56
en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R300 es un grupo alquilo C1-C4, y X200 es un átomo de halógeno, en presencia de un átomo de metal M1,
20 [14] Un método de producción del compuesto (10):
imagen57
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o una sal del mismo, que comprende una etapa de producción del compuesto (2-3-A):
o una sal del mismo, a partir de un compuesto representado por la fórmula (2-2-A): imagen58
imagen59
en la que R300 es un grupo alquilo C1-C4; una etapa de producción del compuesto (3-A):
imagen60
10 a partir del compuesto que se ha mencionado anteriormente (2-3-A) o una sal del mismo; una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (4-A):
imagen61
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo, a partir del compuesto que se ha mencionado anteriormente (3-A); una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (5-A):
imagen62
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, a partir del compuesto que se ha mencionado anteriormente (4-A) o una sal del mismo; una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (6-A): imagen63
en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, a partir del compuesto que se ha mencionado anteriormente (5-A); una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (7):
21
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Etapa 11
Síntesis de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3carboxílico
imagen118
Se añadió éster etílico del ácido 1-[(S)-1-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-2-metilpropil]-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (900 mg) a alcohol isopropílico (3,6 ml), y se añadió hidróxido sódico 1 10 N (3,6 ml). Después de agitar a 70 ºC durante 3 h, la finalización de la reacción se confirmó por HPLC. La mezcla de reacción se enfrió y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió n-Heptano (5 ml) y, después de la agitación, la mezcla se repartió. La capa acuosa se lavó con n-heptano (5 ml). A la capa acuosa se le añadió ácido clorhídrico al 35 % (400 mg), se añadió metilisopropilcetona (10 ml) y, después de la agitación, la mezcla se repartió. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa al 8,5 % de hidrogenocarbonato sódico (5 ml) (3 times),
15 ácido clorhídrico 0,5 N (5 ml) que contenía cloruro sódico (250 mg) y salmuera al 10 % (5 ml). Después del lavado, la metilisopropilcetona se evaporó a presión reducida para dar ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (680 mg, rendimiento del 99,3 %) en forma de un sólido de color amarillo-blanco.
20 El compuesto obtenido en el Ejemplo 1, Etapa 11 se identificó como el compuesto (10).
Los datos de propiedad del compuesto del título en cada etapa son como se indican a continuación.
[Tabla 1]
Fórmula estructural
1H RMN MS (ESI) M+
(Etapa 1)
(DMSO-d6, 300 MHz)  (ppm): 3,91 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,78 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 12,47 (s, 1H). 261
(Etapa 2)
(DMSO-d6, 300 MHz)  (ppm): 3,75 (s, 3H), 3, 89 (s, 3H) 3,96 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). 275
(Etapa 3)
(DMSO-d6, 300 MHz)  (ppm): 3,71 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,06-7,16(m, 2H), 7,34-7,48 (m, 1H), 7,51 (s, 1H). 339
76 [Tabla 2]
(Etapa 4)
(DMSO-d6 300 MHz)  (ppm): 3,86 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,09-7,16 (m, 2H), 7,39-7,46 (m, 1H), 7,69 (s, 1H). 325
(Etapa 6)
(DMSO-d6, 400 MHz)  (ppm): 1,21 (t, 3H, J = 14,4 Hz), 3,83 (s, 2H), 3,85-3,90(m, 8H), 4,07 (c, 2H, J = 14,4 Hz), 6,72 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,52 (s, 1H). 395
Fórmula estructural
1H RMN MS (ESI) M+
(Etapa 9)
(DMSO-d6 400 MHz)  (ppm): 0,00-0,01 (m, 6H), 0,79-1,00 (m. 10H), 0,85 (s, 9H), 1,88-1,94 (m, 1H), 3, 30-3, 34 (m, 1H), 3,60-3,90 (m, 6H), 3,62 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,58 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,10-7,15 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,91 (d, 1H, J = 10,5 Hz). 622
(Etapa 10)
(DMSO-d6, 300 MHz)  (ppm): 0,00 (d, 6H, J = 3,4 Hz), 0,81 (s, 9H), 0,85 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,25 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,33(t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,402,48 (m, 1H), 3,93-3,97 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4, 09-4, 15 (m, 3H), 4,204,33(m, 2H), 4,80-4,82 (m, 1H), 7,23-7,36(m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,537,57(m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,66 (s, 1H). 590
(Etapa 11)
(DMSD-d6, 300 MHz)  (ppm): 0,73 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 1,16 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 2,30-2,55 (m, 1H), 3, 75-3,85 (m, 1H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 4,80-4,95 (m, 1H), 5,15-5,25 (m, 1H). 7,10-7,20(m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,40-7,55(m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,89 (s, 1H) 15,4 (s, 1H). 448
Las condiciones del análisis de HPLC usadas en el Ejemplo 1 que se ha mencionado anteriormente se describen a continuación.
77
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Claims (16)

  1. imagen1
    imagen2
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    imagen6
    imagen7
    imagen8
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo; el compuesto (5) es un compuesto representado por la fórmula (5-A):
    5
    imagen9
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4; el compuesto (6) es un compuesto representado por la fórmula (6-A): imagen10
    10 en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4; y que comprende adicionalmente el uso de un compuesto representado por la fórmula (7):
    imagen11
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4 y R200 es un grupo protector hidroxilo, y un compuesto representado por la 15 fórmula (9):
    imagen12
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4 y R200 es un grupo protector hidroxilo.
  2. 12. El uso de la reivindicación 10, en el que el compuesto (1) es el compuesto (1-B):
    imagen13
    o una sal del mismo; el compuesto (2) es un compuesto representado por la fórmula (2-B): imagen145
    en la que X200 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo; el compuesto (2-1) es un compuesto representado por la fórmula (2-1-B):
    imagen15
    10 en la que R300 es un grupo alquilo C1-C4 y X200 es un átomo de halógeno; el compuesto (2-2) es un compuesto representado por la fórmula (2-2-B):
    imagen16
    15 en la que R300 es un grupo alquilo C1-C4; el compuesto (2-3) es el compuesto (2-3-B): imagen17
    o una sal del mismo; el compuesto (3) es el compuesto (3-B): imagen18
    20 el compuesto (4) es un compuesto representado por la fórmula (4-B): en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo, el compuesto (5) es un compuesto representado por la fórmula (5-B):
    imagen19
    imagen20
    5 en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4; el compuesto (6) es un compuesto representado por la fórmula (6-B): imagen21
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4; y que comprende adicionalmente el uso de un compuesto representado por la fórmula (8):
    10
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4.
    15
    imagen22
    en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (8-1):
    imagen23
    en la que X100 es un átomo de halógeno, con un compuesto representado por la fórmula (2-1):
    imagen24
    en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R300 es un grupo alquilo C1-C4 y X200 es un átomo de halógeno en presencia de un átomo de metal M1.
  3. 14. Un método de producción del compuesto (10):
    imagen25
    o una sal del mismo, que comprende una etapa de producción del compuesto (2-3-A):
    imagen26
    10 o una sal del mismo, a partir de un compuesto representado por la fórmula (2-2-A):
    imagen27
    en la que R300 es un grupo alquilo C1-C4; una etapa de producir el compuesto (3-A):
    imagen28
    a partir del compuesto que se ha mencionado anteriormente (2-3-A) o una sal del mismo; una etapa de producción 20 de un compuesto representado por la fórmula (4-A):
    imagen29
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo, a partir del compuesto que se ha mencionado anteriormente (3-A); una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (5-A):
    imagen30
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, a partir de dicho compuesto representado por la fórmula (4-A) o una sal del mismo; una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (6-A): imagen31
    5
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, a partir de dicho compuesto representado por la fórmula (5-A); una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (7): imagen32
    10 en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4 y R200 es un grupo protector hidroxilo, a partir de dicho compuesto representado por la fórmula (6-A);
    15 en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4 y R200 es un grupo protector hidroxilo, a partir de dicho compuesto representado por la fórmula (7); y una etapa de producir el compuesto que se ha mencionado anteriormente (10) o una sal del mismo, a partir de dicho compuesto representado por la fórmula (9).
    20
  4. 15. El método de producción de la reivindicación 14, que comprende adicionalmente una etapa de producción de un compuesto representado por la fórmula (2-A):
    imagen33
    imagen34
    25 en la que X200 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, a partir del compuesto (1-A):
    imagen35
    imagen36
    imagen37
  5. 20. Un compuesto representado por la fórmula (3):
    imagen38
    en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi.
  6. 21. Un compuesto representado por la fórmula (4):
    imagen39
    en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi y R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo.
  7. 22. Un compuesto representado por la fórmula (4-1)
    imagen40
    en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi y R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo.
  8. 23. Un compuesto representado por la fórmula (4-2-B):
    imagen41
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo.
  9. 24. Uso de un compuesto representado por la fórmula (4-1):
    imagen42
    en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (4):
    imagen43
    en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi y R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo.
    imagen44
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (4-B):
    imagen45
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo.
  10. 26. El uso de la reivindicación 24, que comprende adicionalmente el uso de un compuesto representado por la fórmula (3):
    imagen46
    en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi.
  11. 27.
    El uso de la reivindicación 25, que comprende adicionalmente el uso del compuesto (3-B):
  12. 28.
    Un compuesto representado por la fórmula (5):
    imagen47
    imagen48
    en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi y R100 es un grupo alquilo C1-C4. 29. Un compuesto representado por la fórmula (6):
    imagen49
    en la que R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo C1-C4.
  13. 30. Un compuesto representado por la fórmula (7):
    imagen50
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4 y R200 es un grupo protector hidroxilo.
  14. 31. Un compuesto representado por la fórmula (9):
    imagen51
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4 y R200 es un grupo protector hidroxilo.
  15. 32. Un compuesto representado por la fórmula (8):
    imagen52
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4.
  16. 33. El compuesto de la reivindicación 21, que se representa por la fórmula (4-A):
    imagen53
    en la que R100 es un grupo alquilo C1-C4, o una sal del mismo.
    imagen54
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