MX2008011457A - Metodo para producir un compuesto de 4-oxoquinolina. - Google Patents

Metodo para producir un compuesto de 4-oxoquinolina.

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Koji Matsuda
Shigeji Ohki
Jun-Ichi Hoshi
Takahiro Yamasaki
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Abstract

La presente invención proporciona un compuesto útil como un intermediario sintético para un agente anti-VIH que tiene una actividad inhibidora de la integrasa, y un método de producción del mismo, y un método de producción de un agente anti-VIH utilizando el intermediario sintético; de manera específica, por ejemplo, un compuesto representado por la fórmula (2'): (ver fórmula (2')) en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C4, o una sal del mismo, y un método de producción del mismo, y un método de producción de un agente anti-VIH utilizando el intermediario sintético.

Description

METODO PARA PRODUCIR UN COMPUESTO DE 4-OXOQUINOLINA CAMPO TECNICO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un compuesto útil como un intermediario sintético para un agente anti-VIH que tiene una actividad inhibidora de la integrasa y un método de producción del mismo. Además, la presente invención se relaciona con un método de producción de un agente anti-VIH, que se utiliza como intermediario sintético, y lo similar.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La Patente de referencia 1 describe un método de producción de un compuesto de 4-oxoquinolina representado por la fórmula en donde cada símbolo es como se describió en la patente de referencia 1 (aquí posteriormente algunas veces abreviado como el compuesto [III]), y de manera especifica, se conocen los siguientes métodos de producción.
Método de producción 1-1 (véase la patente de referencia 1 Cada símbolo en el esquema de reacción es como se describió en la patente de referencia 1 . Este método de producción también se describe en la patente de referencia 2, página 64 (cada símbolo en el esquema de reacción también se describió en la patente de referencia 2). Método de producción 1-2. El ejemplo del método de producción utilizando el compuesto [9], tiene un grupo protector de hidroxilo (véase la patente de referencia 1 : página 71 ) Cada símbolo en el esquema de reacción es como se describió en la patente de referencia 1. Este método de producción también se describe en la patente de referencia 2, página 68 (cada símbolo en el esquema de reacción también se describe en la patente de referencia 2). Método de producción 2-1 (véase la patente de referencia 1 : página 72) R=4'N^COOR; Cada símbolo en el esquema de reacción es como se describió en la patente de referencia 1. Este método de producción también se describe en la patente de referencia 2, página 69 (cada símbolo en el esquema de reacción también se describe en la patente de referencia 2). Método de producción 2-2. El ejemplo del método de producción incluye el paso de introducción»eliminación del grupo protector de hidroxilo (véase la patente de referencia 1 : página 74) ,C3 Cada símbolo en el esquema de reacción es como se describió en la patente de referencia 1. Este método de producción también se describe en la patente de referencia 2, página 72 (cada símbolo en el esquema de reacción también se describe en la patente de referencia 2). Método de producción 3 (véase la patente de referencia 1 : página 76) Método de [21 ] [1 - 8] Cada símbolo en el esquema de reacción es como se describió en la patente de referencia 1. Este método de producción también se describe en la patente de referencia 2, página 74 (cada símbolo en el esquema de reacción también se describe en la patente de referencia 2). Método de producción 4 (véase la patente de referencia 1 : página 77). Los ejemplos de los métodos de producción del compuesto [12] mencionado anteriormente, se proporcionan más concretamente a continuación.
Cada símbolo en el esquema de reacción es como se describió en la patente de referencia 1. Método de producción 5 (véase la patente de referencia 1 : página 79) [1-10] [1-11] [1-12] Cada símbolo en el esquema de reacción es como se describió en la patente de referencia 1. El método de producción también se describe en la patente de referencia 2, página 78 (cada símbolo en el esquema de reacción también se describe en la patente de referencia 2). El método de producción 1-1 y el método de producción 2-1 mencionados anteriormente, se relacionan de manera respectiva con un método de producción del compuesto [1-2] y el compuesto [1 -5] que corresponde al compuesto [III] mencionado anteriormente. El método de producción 1-2, el método de producción 2-2 y el método de producción 5 muestran los ejemplos de producción que incluyen la introducción»eliminación del grupo protector de hidroxilo. Además, el método de producción 3 describe un método para introducir un sustituyente después de la formación de un anillo de 4-oxoquinolina, y el método de producción 4 describe los ejemplos del método de producción del compuesto [12], de manera más específica. Además, la patente de referencia 1 describe, como uno de los compuestos particularmente útiles como agentes anti-VIH de entre los compuestos [III], al ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3-carboxílico (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (10)), y un método de producción del mismo. De manera especifica, los Ejemplos 4-32 en la patente de referencia 1 describen el siguiente ejemplo de producción. Además, la producción del ácido 2,4-difluoro-5-yodobenzoico (materia prima) se describe en la patente de referencia 1 , Ejemplos 4-33, paso 1. en donde NIS es N-yodosuccinimida, Catalizador es un catalizador, y los otros símbolos son como se definió en la patente de referencia 1 . Este método de producción también se describe en la patente de referencia 2, página 12, Ejemplo de Referencia 9. Como un método de producción similar a este método de producción, la patente de referencia 3 describe, en la página 23, Ejemplos 2-1 , un método de producción en donde el grupo protector de hidroxilo es un grupo ter-butildimetilsililo. Además, la patente de referencia 3, página 12, Ejemplo de Referencia 1 ; página 17, Ejemplo 1 y página 39, Ejemplo 2-4, describen un método para producir directamente un compuesto (10) a partir de un compuesto, en donde el grupo protector de hidroxilo es el grupo ter-butildimetilsililo, como se muestra a continuación.
Además, la patente de referencia 1 , página 81 , Ejemplo de Referencia 1 , o la patente de referencia 2, página 80, Ejemplo de Referencia 1 , describen que el cloruro de 2,3-diclorobencilzinc, que es un análogo del bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc producido en el paso 6 como se mencionó anteriormente, puede producirse en la misma manera a partir del cloruro de 2,3-diclorobencilo.
La patente de referencia 3 describe un método de producción del compuesto ( 0). De manera especifica, la patente de referencia 3 describe el siguiente ejemplo de producción en el Ejemplo 2-2, página 28. en donde DBU es 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno, Catalizador es un catalizador, y los otros símbolos son como definió en la patente de referencia 3. Aunque la patente de referencia 1 , la patente de referencia 2 y la patente de referencia 3 describen los métodos de producción del compuesto (10), los métodos de producción abarcan los siguientes aspectos. • En el paso final (alcoxilación, particularmente metoxilación), un dimero es un subproducto, dependiendo de la base utilizada.
En este evento, el paso de eliminación del subproducto del dímero es además necesario, lo cual disminuye el rendimiento ampliamente. • Cuando el fluoruro de sodio subproducido en el paso final (alcoxilación, particularmente metoxilación) se acidifica en el paso de tratamiento, se produce ácido fluorhídrico y corroe las instalaciones de producción. Asi, una operación de eliminación del fluoruro de sodio es esencial y la operación es complicada. • Hay una preocupación con respecto a la influencia desfavorable del ácido fluorhídrico producido en el paso de cierre del anillo en las instalaciones de producción, y por lo tanto, el método no es de un nivel satisfactorio como un método de producción industrial. • La eliminación del producto subproducido en una reacción para insertar el compuesto [llb] es complicada (puesto que el derivado de alquilzinc se utiliza junto con un catalizador de paladio, una operación de eliminación de la sal de zinc y la sal de paladio como impurezas es necesaria, y la operación es complicada). • Las operaciones plurales son necesarias para proteger el grupo hidroxilo con cloroformiato de metilo en un paso preliminar de la reacción para insertar el compuesto [llb], y para desproteger el grupo en un paso posterior, y la operación es complicada. • Un paso utilizando el bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo para la producción del compuesto [llb] no es benéfico para la producción industrial, puesto que el compuesto muestra una alta propiedad de desgarre.
El método de producción mencionado anteriormente que incluye estos pasos está asociado con muchos aspectos a la mejora para la producción industrial, y el desarrollo de un método de producción superior del compuesto (10) es deseable. Además, mientras la patente que no es de referencia 1 describe el siguiente compuesto de ácido benzoico y lo similar, no proporciona una descripción del compuesto (2') de la presente invención a explicarse con detalle en lo siguiente.
Además, la patente de referencia 4 describe, en la reacción de cierre del anillo para la formación de una cadena principal de 4-oxoquinolina, un ejemplo de producción de una cadena principal de 4-oxoquinolina a partir del siguiente éster el ácido acrílico y lo similar. Sin embargo, no se proporciona una descripción del método de producción del compuesto (9) a partir del compuesto (7), o del compuesto (8) a partir del compuesto (6-B) de la presente invención a explicarse con detalle en lo siguiente.
La patente de referencia 5 (véase la página 1 1 , compuesto 2-12), describe el siguiente compuesto de ácido benzoico [A] y lo similar como materias fotosensibles. Sin embargo, no proporciona una descripción del compuesto (2') de la presente invención a explicarse con detalle en lo siguiente.
[ A ] Además, la patente que no es de referencia 2 describe el siguiente compuesto de ácido benzoico [B] y lo similar (véase el esquema de reacción 2). Sin embargo, no proporciona una descripción del compuesto (2') de la presente invención a explicarse con detalle en lo siguiente.
Además, la patente que no es de referencia 3 describe los siguientes compuestos de ácido benzoico [C] y [D] y lo similar (véase la página 3512, compuestos 10 y 12). Sin embargo, no proporciona una descripción del compuesto (2') de la presente invención a explicarse con detalle en lo siguiente.
[ C ] [ D ] [Patente de referencia 1] WO 04/0461 15 [Patente de referencia 2] WO 05/1 13509 [Patente de referencia 3] WO 05/1 13508 [Patente de referencia 4] US 4695646 (columna 15, linea 40) [Patente de referencia 5] JP-A- 1-84556 [Patente que no es de referencia 1 ] Zhurnal Organicheskoi Khimii, vol. 6, número 1 , páginas 68-71 , 1970 (página 70, 3) [Patente que no es de referencia 2] Synlett, vol. 5, p. 447-448, 996 [Patente que no es de referencia 3] Macromolecules, vol. 28, p. 3509-3515, 1995.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION PROBLEMAS A SER RESUELTOS POR LA INVENCION Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto útil como un intermediario sintético para un agente anti-VIH que tiene una actividad inhibidora de la integrasa y un método de producción del mismo, y un método de producción de un agente anti-VIH utilizando el intermediario sintético.
Medios para resolver los problemas En vista del objeto mencionado anteriormente, los presentes inventores han conducido estudios intensivos en un intento para encontrar un método de producción mejorado del compuesto [III] mencionado anteriormente, particularmente el compuesto (10), y encontraron que un compuesto representado por la fórmula (2') (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2')) o una sal del mismo, es útil como un intermediario sintético del mismo, lo cual resulta en la terminación de la presente invención. La fórmula (2'): (2') en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C4. De manera más específica, la presente invención es como se muestra en los siguientes [1]-[45]. [1 ] Un compuesto representado por la fórmula (2'): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2')), o una sal del mismo. [2] El compuesto del [1] mencionado anteriormente, en donde R es un grupo metoxi, o una sal del mismo. [3] El uso de un compuesto representado por la fórmula (8-1 ): en donde X100 es un átomo de halógeno (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (8-1 )), para la producción de un compuesto representado por la fórmula (2'): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC4, o una sal del mismo. [4] El uso de un compuesto representado por la fórmula (8-1 ): en donde X100 es un átomo de halógeno, y un compuesto representado por la fórmula (2-1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R es un grupo alquilo de C C4, y X200 es un átomo de halógeno (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2-1 )), en la presencia de un átomo metálico M1, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (2'): (2') en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC4, o una sal del mismo. [5] El uso de un compuesto representado por la fórmula (2'): (2') en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC4, o una sal del mismo, para la producción del compuesto (10): o una sal del mismo. [6] El uso de un compuesto representado por la fórmula (8-1 ): (8-1) en donde X100 es un átomo de halógeno, un compuesto representado por la fórmula (2-1 ): U (2-1 ) en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R es un grupo alquilo de C-1-C4 , y X200 es un átomo de halógeno, y un compuesto representado por la fórmula (2'): (2') en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C4, o una sal del mismo, para la producción del compuesto (10): OH | o una sal del mismo. [7] El uso de un compuesto representado por la fórmula (2-2): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R300 es un grupo alquilo de C C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2-2)), un compuesto representado por la fórmula (2-3): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2-3)), o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (3): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (3)), un compuesto representado por la fórmula (4): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R es un grupo alquilo de C C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (4)), o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (5): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R es un grupo alquilo de C C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (5)), y un compuesto representado por la fórmula (6): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R 00 es un grupo alquilo de C C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (6)), para la producción del compuesto (10): o una sal del mismo. [8] El uso de un compuesto representado por la fórmula (2-2-A): en donde R es un grupo alquilo de C 1-C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2-2-A)), compuesto (2-3-A): o una sal del mismo, el compuesto (3-A): un compuesto representado por la fórmula (4-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (4-A)), o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (5-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (5-A)), un compuesto representado por la fórmula (6-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (6-A)), un compuesto representado por la fórmula (7): en donde R100 es un grupo alquilo de C-|-C4, y R200 es un grupo protector de hidroxilo (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (7)), y un compuesto representado por la fórmula (9): en donde R 00 es un grupo alquilo de C1-C4 , y R200 es un grupo protector de hidroxilo (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (9)), para la producción del compuesto (10): OH L o una sal del mismo. [9] El uso de un compuesto representado por la fórmula (2-2-B): en donde R300 es un grupo alquilo de C-1 -C4 (de aqui en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2-2-B)), compuesto (2-3-B): o una sal del mismo, el compuesto (3-B): un compuesto representado por la fórmula (4-B): en donde R 00 es un grupo alquilo de C C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (4-B)), o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (5-B): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (5-B)), un compuesto representado por la fórmula (6-B): en donde R 00 es un grupo alquilo de Ci-C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (6-B)), y un compuesto representado por la fórmula (8): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (8)), para la producción del compuesto (10): OH i o una sal del mismo. [10] El uso de un compuesto representado por la fórmula (1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (1 )), o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y X200 es un átomo de halógeno (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2)), o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2-1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R es un grupo alquilo de CrC4, y X200 es un átomo de halógeno, un compuesto representado por la fórmula (2-2): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R300 es un grupo alquilo de Ci-C4, un compuesto representado por la fórmula (2-3): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (3): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, puesto representado por la fórmula (4): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (5): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de C1-C4, y un compuesto representado por la fórmula (6): en donde R es un átomo de flúor y un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de CrC , para la producción del compuesto (10): OH i o una sal del mismo. [1 1] El uso de un compuesto (1 -A): o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2-A): en donde X200 es un átomo de halógeno (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2-A)), o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2-1 -A): - 1-A) en donde R300 es un grupo alquilo de C-1-C4, y X200 es un átomo de halógeno (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2-1 -A)), un compuesto representado por la fórmula (2-2-A): en donde R es un grupo alquilo de C-1-C4, compuesto (2-3-A): o una sal del mismo, el compuesto (3-A): un compuesto representado por la fórmula (4-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C1 -C4, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (5-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4 , un compuesto representado por la fórmula (6-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4, un compuesto representado por la fórmula (7): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4, y R200 es un protector de hidroxilo, y un compuesto representado por la fórmula (9). en donde R 00 es un grupo alquilo de C 1-C4 , y R200 es un grupo protector de hidroxilo, para la producción del compuesto (10): o una sal del mismo. [12] El uso de un compuesto (1-B): o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2-B): (2-B) en donde X es un átomo de halógeno (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2-B)), o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2-1 -B): en donde R es un grupo alquilo de C -C4l y X es un átomo de halógeno (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (2-1-B)), un compuesto representado por la fórmula (2-2-B): donde R es un grupo alquilo de CrC4, compuesto (2-3-B) o una sal del mismo, el compuesto (3-B): un compuesto representado por la fórmula (4-B): en donde R100 es un grupo alquilo de CrC4, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (5-B): en donde R 00 es un grupo alquilo de Ci-C , un compuesto representado por la fórmula (6-B): en donde R100 es un grupo alquilo de CrC4, y un compuesto presentado por la fórmula (8): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4, para la producción del compuesto (10): o una sal del mismo. [13] Un método para producir un compuesto representado por la fórmula (2'): (2') en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-i-C > o una sal del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (8-1 ): en donde X100 es un átomo de halógeno, con un compuesto representado por la fórmula (2-1 ). en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R es un grupo alquilo de C C , y X200 es un átomo de halógeno, en la presencia de un átomo metálico M . [14] Un método para producir el compuesto (10) siguiente, o una sal del mismo, que comprende producir el compuesto (10): Otí F 0 0 C l ( 1 0 ) o una sal del mismo a partir de un compuesto representado por la fórmula (2'): (2') en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C-1 -C4, o una sal del mismo. [15] Un método para producir un compuesto (10): OH l o una sal del mismo, el cual comprende un paso para producir el compuesto (2-3-A): o una sal del mismo, de un compuesto representado por la fórmula (2-2-A): donde R es un grupo alquilo de C-i-C4 paso para producir el compuesto (3-A): a partir del compuesto (2-3-A) mencionado anteriormente o una sal del mismo; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (4-A): en donde R100 es un grupo alquilo de Ci-C4, o una sal del mismo, a partir del compuesto (3-A) mencionado antenormente; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (5-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4, a partir del compuesto (4-A) mencionado anteriormente o una sal del mismo; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (6-A): en donde R , 0° es un grupo alquilo de C1-C4, a partir del puesto (5-A) mencionado anteriormente; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula en donde R100 es un grupo alquilo de Cn-C, y R200 es un grupo protector de hidroxilo, a partir del compuesto (6-A) mencionado anteriormente; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (9): en donde R100 es un grupo alquilo de C-i-C4 l y R200 es un grupo protector de hidroxilo, a partir del compuesto (7) mencionado anteriormente; y un paso para producir el compuesto (10) mencionado anteriormente o una sal del mismo a partir del compuesto (9) mencionado anteriormente. [16] El método de producción de [15] mencionado anteriormente, que comprende además un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-A): en donde X200 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, a partir del compuesto (1 -A): o una sal del mismo; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-1 -A): (2-1 -A) en donde R300 es un grupo alquilo de C1-C4, y X200 es un átomo de halógeno, a partir del compuesto (2-A) mencionado anteriormente o una sal del mismo; y un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-2-A): en donde R es un grupo alquilo de C1 -C4 , a partir del compuesto (2-1 -A) mencionado anteriormente. [17] Un método para producir el compuesto (10): OH ? o una sal del mismo, el cual comprende un paso para producir el compuesto (2-3-B): o una sal del mismo, de un compuesto representado por la fórmula (2-2-B): en donde R es un grupo alquilo de C-|-C4; un paso para producir el compuesto (3-B): a partir del compuesto (2-3-B) mencionado anteriormente o una ismo; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4, o una sal del mismo, a partir del compuesto (3-B) mencionado anteriormente; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (5-B): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4, a partir del compuesto (4-B) mencionado anteriormente o una sal del mismo; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (6-B): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4 , a partir del compuesto (5-B) mencionado anteriormente; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (8): en donde R100 es un grupo alquilo de Ci-C , a partir del compuesto (6-B) mencionado anteriormente; y un paso para producir el compuesto (10) mencionado anteriormente o una sal del mismo a partir del compuesto (8) mencionado anteriormente. [18] El método de producción de [17] mencionado anteriormente, el cual comprende además un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-B): -B) en donde X200 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, a partir del compuesto (1-B): o una sal del mismo; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-1 -B): (2-1-B) en donde R300 es un grupo alquilo de Ci-C4l y X200 es un átomo de halógeno, a partir del compuesto (2-B) mencionado anteriormente o una sal del mismo; y un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-2-B): en donde R300 es un grupo alquilo de CrC4, a partir del compuesto (2-1 -B) mencionado anteriormente. [19] Un compuesto representado por la fórmula (2-B): en donde X200 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo. [20] Un compuesto representado por la fórmula (2-1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R es un grupo alquilo de C C4, y X200 es un átomo de halógeno. [21] Un compuesto representado por la fórmula (3): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi. [22] Un compuesto representado por la fórmula (4) en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de CrC4 , o una sal del mismo. [23] Un compuesto representado por la fórmula (4-1) en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R 00 es un grupo alquilo de C C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (4-1 )), o una sal del mismo. [24] Un compuesto representado por la fórmula (4-2-B): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (4-2-B)), o una sal del mismo. [25] El uso de un compuesto representado por la fórmula (4-1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de CrC4, o una sal del mismo, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (4): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de CrC4, o una sal del mismo. [26] El uso de un compuesto representado por la fórmula (4-2-B): en donde R 00 es un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (4-B): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4, o una sal del mismo. [27] El uso de un compuesto representado por la fórmula (3): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, puesto representado por la fórmula (4-1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de C C4 (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (4-1 )), o una sal del mismo, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (4): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R1 grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo. [28] El uso de un compuesto (3-B): y un compuesto representado por la fórmula (4-2-B): en donde R 00 es un grupo alquilo de C1-C4, o una sal del mismo, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (4-B): en donde R 00 es un grupo alquilo de CrC4, o una sal del mismo. [29] Un compuesto representado por la fórmula (5): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R 00 es un grupo alquilo de C C4. [30] Un compuesto representado por la fórmula (6): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de C C4. [31] Un compuesto representado por la fórmula (7): en donde R100 es un grupo alquilo de C-1-C4 , y R200 es un grupo protector de hidroxilo. [32] Un compuesto representado por la fórmula (9): en donde R100 es un grupo alquilo de C 1-C4, y R200 es un grupo protector de hidroxilo. [33] Un compuesto representado por la fórmula (8): en donde R100 es un grupo alquilo de CrC4. [34] Un compuesto representado por la fórmula [I]: en donde RC1 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, X1 es un átomo de halógeno, R4 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado del grupo A: un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_4, un grupo haloalquilo de Ci-4, un grupo haloalquiloxi de C1-4, -ORa1, -SRa1, -NRa1 Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -S02Ra3, -NRa1S02Ra3, -COORa1 y -NRa2COORa3 en donde Ra1 y Ra2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 -4 o un grupo bencilo, y Ra3 es un grupo alquilo de C -4, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado del grupo A mencionado anteriormente , R4 y R5 en combinación, forman opcionalmente un anillo fusionado junto con un anillo de benceno unido al mismo, m es 0, , 2 ó 3, y cuando m es 2 ó 3, cada R6 puede ser igual o diferente, R31 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C -4, un grupo alcoxi de Ci-4l un grupo alquilsulfanilo de Ci-4, un grupo haloalquilo de Ci-4 o un grupo haloalquiloxi de C1-4, R32 y R33 son iguales o diferentes y cada uno es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un átomo de halógeno, (5) un grupo anular de carbono de C3-10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, (6) un grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente (en donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además del átomo de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre), (7) un grupo alquilo de C1-10 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno y del grupo B: un grupo anular de carbono de C3. 0 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, un grupo heterocíclico (como se definió anteriormente), sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -S02NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa S02Ra6, -COOR34 y -NRa5COORa6 en donde Ra4 y Ra5 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-4, un grupo anular de carbono de C310 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente o un grupo heterocíclico (como se definió anteriormente), sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, Ra6 es un grupo alquilo de C1-4, un grupo anular de carbono de C3_i0 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente o un grupo heterocíclico (como se definió anteriormente), sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, (8) -ORa7, (9) -SRa7, (10) -NRa7Ra8, (11 ) -NRa7CORa9, (12) -COOR310 o (13) -N=CH-NRa10Ra11, en donde Ra7 y Ra8 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo seleccionado del grupo B mencionado anteriormente, o un grupo alquilo de Ci. 0 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente, Ra9 es un grupo alquilo de C-i-4, Ra ° y Ra11 son ¡guales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4, o una sal del mismo. [35] El compuesto de [34] mencionado anteriormente, en donde el compuesto representado por la fórmula [I] se selecciona a partir del grupo que consiste de ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico, éster metílico del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico y éster etílico del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico, o una sal del mismo. [36] Un método para producir un compuesto representado por la fórmula [I]: en donde RC1 es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, X es un átomo de halógeno, R4 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado del grupo A: un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo nitro, átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci_4, un grupo haloalquilo de C -4, un grupo haloalquiloxi de C1-4, -ORa1, -SRa1, -NRa Ra2, -CONRa1Ra2, -S02NRa1Ra2, -COR33, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 y -NRa2COORa3 en donde Ra1 y Ra2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-4 o un grupo bencilo, y Ra3 es un grupo alquilo de Ci-4, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado del grupo A mencionado anteriormente, R4 y R5 en combinación, forman opcionalmente un anillo fusionado junto con el anillo de benceno unido al mismo, m es 0, 1 , 2 ó 3, y cuando m es 2 ó 3, cada R6 puede ser igual o diferente, R31 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-4, un grupo alcoxi de Ci_4, un grupo alquilsulfanilo de un grupo haloalquilo de Ci-4 o un grupo haloalquiloxi de Ci_4, R32 y R33 son iguales o diferentes y cada uno es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un átomo de halógeno, (5) un grupo anular de carbono de C3-10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, (6) un grupo heterociclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente (en donde el grupo heterocíclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además del átomo de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre), (7) un grupo alquilo de Ci-io sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno y del grupo B: un grupo anular de carbono de C3.10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, un grupo heterocíclico (como se definió anteriormente), sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, -ORa4, -SRa4, -NRa Ra5, -CONRa Ra5, -SO2NRa4Ra5, -COR36, -NRa CORa6, -S02Ra6, -NRa4S02Ra6, -COORa4 y -NRa5COORa6 en donde Ra4 y Ra5 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-4, un grupo anular de carbono de 03-?? sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente o un grupo heterocíclico (como se definió anteriormente), sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, Ra6 es un grupo alquilo de C1-4, un grupo anular de carbono de C3.10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente o un grupo heterocíclico (como se definió anteriormente), sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, (8) -ORa7, (9) -SRa7, (10) -NRa7Ra8, (11) -NRa7CORa9, (12) -COORa1° o (13) -N=CH-NRa 0Ra11 en donde Ra7 y Ra8 son ¡guales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo seleccionado del grupo B mencionado anteriormente o un grupo alquilo de C- O sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente, Ra9 es un grupo alquilo de Ci- , Ra ° y Ra11 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o una sal del mismo, de un compuesto representado por la fórmula [II]: en donde R4 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado del grupo A: un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo nitro, átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-4, un grupo haloalquilo de C -4, un grupo haloalquiloxi de C1-4, -ORa1, -SRa1, -NRa Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa Ra2, -COR33, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 y -NRa2COORa3 en donde Ra1 y Ra2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-4 o un grupo bencilo, y Ra3 es un grupo alquilo de C -4, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado del grupo A mencionado anteriormente, R4 y R5 en combinación, forman opcionalmente un anillo fusionado junto con el anillo de benceno unido al mismo, m es 0, 1 , 2 ó 3, y cuando m es 2 ó 3, cada R6 puede ser igual o diferente, y X2 es un átomo de halógeno. [37] El método de producción de mencionado anteriormente [36], el cual comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [II]: en donde cada símbolo es como se definió en [36] mencionado anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula [IV]: en donde X3 es un átomo de halógeno, y los otros símbolos son como se definió en [36] mencionado anteriormente, en la presencia de un átomo metálico M1. [38] Un método para producir un compuesto representado por la fórmula [III]: en donde R es un grupo seleccionado del grupo B mencionado anteriormente, o un grupo alquilo de C-MO sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente, y los otros símbolos son como se definió anteriormente, o una sal del mismo, de un compuesto representado por la fórmula [I]: en donde RC es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo, X1 es un átomo de halógeno, R4 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo seleccionado del grupo A: un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo nitro, átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-4 , un grupo haloalquilo de Ci-4, un grupo haloalquiloxi de C1-4, -ORa1 , -SRa1 , -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -S02NRa1Ra2, -COR33, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa SO2Ra3, -COORa1 y -NRa2COORa3 en donde Ra y Ra2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-4 o un grupo bencilo, y Ra3 es un grupo alquilo de Ci_4, R5 es un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado del grupo A mencionado anteriormente, R4 y R5 en combinación, forman opcionalmente un anillo fusionado junto con el anillo de benceno unido al mismo, m es 0, 1 , 2 ó 3, y cuando m es 2 ó 3, cada R6 puede ser igual o diferente, R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo nitro, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C!.4, un grupo alcoxi de C1-4, un grupo alquilsulfanilo de C1-4l un grupo haloalquilo de Ci-4 o un grupo haloalquiloxi de C^, R32 y R33 son iguales o diferentes y cada uno es (1 ) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo ciano, (3) un grupo nitro, (4) un átomo de halógeno, (5) un grupo anular de carbono de C3-10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, (6) un grupo heterociclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente (en donde el grupo heterociclico es un anillo saturado o no saturado que contiene, además del átomo de carbono, al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (7) un grupo alquilo de C1.10 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados a partir de un átomo de halógeno y del grupo B: un grupo anular de carbono de C3. 0 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, un grupo heterociclico (como se definió anteriormente), sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa Ra5, -S02NRa4Ra5, -COR36, -NRa CORa6, -S02Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COOR34 y -NRa5COORa6 en donde Ra4 y Ra5 son ¡guales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-4, un grupo anular de carbono de C3-10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente o un grupo heterociclico (como se definió anteriormente), sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, Ra6 es un grupo alquilo de C1-4, un grupo anular de carbono de C3-io sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente o un grupo heterociclico (como se definió anteriormente), sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A mencionado anteriormente, (8) -ORa7, (9) -SRa7, (10) -NRa7Ra8, (1 1 ) -NRa7CORa9, (12) -COOR310 o (13) -N=CH-NRa 0Ra11 en donde Ra7 y Ra8 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un grupo seleccionado del grupo B mencionado anteriormente, o un grupo alquilo de sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente, Ra9 es un grupo alquilo de C^, Ra ° y Ra 1 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo [39] El método de producción de [38] mencionado anteriormente, el cual comprende un paso de preparar un compuesto representado por la fórmula [I]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula [I I]: en donde X2 es un átomo de halógeno, y los otros símbolos son como se definió en [38] mencionado anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula [IV]: en donde X3 es un átomo de halógeno, y los otros símbolos son como se definió en [38] mencionado anteriormente, en la presencia de un átomo metálico M1. [40] El método de producción de mencionado anteriormente [39], que comprende además al menos uno de los siguientes pasos: un paso de someter un compuesto representado por la fórmula [?? en donde RC es un grupo protector de carboxilo, y los otros símbolos son como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo, una hidrólisis para preparar un compuesto representado por la fórmula [la]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [la] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un agente halogenante para preparar un compuesto representado por la fórmula [Ib]: en donde X4 es un átomo de halógeno, y los otros símbolos son como se definió en [38] mencionado anteriormente; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [Ib] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [Xlla]: en donde R es un grupo protector de carboxilo, en la presencia de una base, para preparar un compuesto representado por la fórmula [XI]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo; un paso de someter un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [XI], o una sal del mismo, a desacetilación para preparar un compuesto representado por la fórmula [V]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [Ib] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [Xllb]: en donde R es un grupo protector de carboxilo y M es un átomo metálico M, en la presencia de una base y un quelante, y tratar el compuesto resultante con un ácido para preparar un compuesto representado por la fórmula [V): en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [V], o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [XVII]: en donde R y R son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo de C1-4, o pueden formar un heterociclo de 5 ó 6 miembros junto con el átomo nitrógeno adyacente, y RC1° y RC11 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo de Ci-4, para preparar un compuesto representado por la fórmula [VI]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [VI] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [XVI].
R1-NH2 [XVI] en donde R es como se definió en [38] mencionado anteriormente, para preparar un compuesto representado por la fórmula [VII]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo; un paso de someter un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [VII] a una reacción de ciclización para preparar un compuesto representado por la fórmula [VIII]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo; y un paso de someter un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [VIII], o una sal del mismo, a hidrólisis para preparar un compuesto representado por la fórmula [III]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo. [41] El método de producción de [40] mencionado anteriormente, que comprende un paso de someter un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [G], o una sal del mismo, a hidrólisis para preparar un compuesto representado por la fórmula [la] mencionada anteriormente, o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [la] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un agente halogenante para preparar un compuesto representado por la fórmula [Ib] mencionada anteriormente, o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [Ib] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [XI Ib] mencionada anteriormente en la presencia de una base y un quelante, y tratar el compuesto resultante con un ácido para preparar un compuesto representado por la fórmula [V] mencionada anteriormente, o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [V] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [XVII] mencionada anteriormente para preparar un compuesto representado por la fórmula [VI] mencionada anteriormente, o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [VI] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [XVI] mencionada anteriormente para preparar un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [VII]; un paso de someter un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [VII] a una reacción de ciclización para preparar un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [VIII], o una sal del mismo; y un paso de someter un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [VIII], o una sal del mismo, a hidrólisis para preparar un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [III], o una sal del mismo. [42] El método de producción de mencionado anteriormente [39], que comprende además al menos uno de los siguientes pasos: un paso de someter un compuesto representado por la fórmula [I']: en donde RC es un grupo protector de carboxilo, y los otros símbolos son como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo, a hidrólisis para preparar un compuesto representado por la fórmula [la]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [la] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un agente halogenante para preparar un compuesto representado por la fórmula [Ib]: en donde X4 es un átomo de halógeno, y los otros símbolos son como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [Ib] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [XIV]: en donde R es un grupo alquilo de Ci-4, R y R son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo de Ci_4, o pueden formar un heterocíclo de 5 ó 6 miembros junto con el átomo de nitrógeno adyacente, en la presencia de una base para preparar un compuesto representado por la fórmula [XIII]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [XIII] mencionada anteriormente con un compuesto representado por la fórmula [XVI]: R1-NH2 [XVI] en donde R1 es como se definió en [38] mencionado anteriormente, para preparar un compuesto representado por la fórmula [IX]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente; un paso de someter un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [IX] a una reacción de ciclización para preparar un compuesto representado por la fórmula [XV]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo; y un paso de someter un compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente [XV], o una sal del mismo, a hidrólisis para preparar un compuesto representado por la fórmula [III]: en donde cada símbolo es como se definió en [38] mencionado anteriormente, o una sal del mismo. [43] El método de producción de [42] mencionado anteriormente, que comprende un paso de someter un compuesto representado por la fórmula [G] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, a hidrólisis para preparar un compuesto representado por la fórmula [la] mencionada anteriormente o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [la] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un agente halogenante para preparar un compuesto representado por la fórmula [Ib] mencionada anteriormente o una sal del mismo; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [Ib] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula [XIV] mencionada anteriormente en la presencia de una base para preparar un compuesto representado por la fórmula [XIII] mencionada anteriormente; un paso de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [XIII] mencionada anteriormente con un compuesto representado por la fórmula [XVI] mencionada anteriormente para preparar un compuesto representado por la fórmula [IX] mencionada anteriormente; un paso de someter un compuesto representado por la fórmula [IX] mencionada anteriormente a una reacción de ciclización para preparar un compuesto representado por la fórmula [XV] mencionada anteriormente o una sal del mismo; y un paso de someter un compuesto representado por la fórmula [XV] mencionada anteriormente, o una sal del mismo, a hidrólisis para preparar un compuesto representado por la fórmula [III] mencionada anteriormente o una sal del mismo. [44] El método de producción de [36] o [38] mencionados anteriormente, en donde el compuesto representado por la fórmula [I] es el ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico. [45] El método de producción de [36] o [39] mencionados anteriormente, en donde el compuesto representado por la fórmula [II] es el cloruro de 3-cloro-2-fluorobencilo.
Efecto de la invención La presente invención puede proporcionar un compuesto novedoso útil como un intermediario sintético para un agente anti-VIH (compuesto), que tiene una actividad inhibidora de la integrasa, un método de producción del intermediario sintético, y un método de producción de un agente anti-VIH (compuesto) (por ejemplo, el compuesto (10) y lo similar), utilizando el intermediario sintético. La presente invención puede proporcionar un método de producción industrial altamente valioso de un agente anti-VIH (compuesto). Por ejemplo, utilizando el compuesto intermediario (2') [compuesto (2-2): compuestos (2-2-A) y (2-2-B) y/o compuesto (2-3): compuestos (2-3-A) y (2-3-B)], que tiene un grupo metoxi como un intermediario sintético para la producción del compuesto (10), que es un agente anti-VIH (compuesto), puede evitarse una disminución en el rendimiento debido al paso final (alcoxilación, particularmente metoxilación) en la técnica anterior y la subproducción de fluoruro de sodio. Utilizando el compuesto (2') en un paso de cierre del anillo, además, puede evitarse la generación de fluoruro de hidrógeno (HF) que causa la corrosión de las instalaciones de producción, por lo que los problemas en la técnica anterior (evitar la disminución del rendimiento, corrosión de las instalaciones de producción, etc.) pueden superarse. Además, la presente invención también puede proporcionar un método de producción del intermediario sintético mencionado anteriormente. A partir del intermediario sintético mencionado anteriormente, pueden superarse los problemas mencionados anteriormente en la técnica anterior durante la producción de un agente anti-VIH (compuesto), el método de producción del intermediario sintético también tiene un alto valor para la aplicación industrial y es significativo. De los intermediarios sintéticos, el compuesto (2') es estable por si mismo, y puede tolerar varias condiciones y/o conservación a largo plazo. Además, cuando la calidad del compuesto (2') puede controlarse en la etapa de producción inicial, no únicamente el manejo de la calidad en los pasos finales sino también el manejo de la calidad de un agente anti-VIH (compuesto) (por ejemplo, el compuesto (10) y lo similar) pueden facilitarse. Por lo tanto, el compuesto (2') es un compuesto intermediario extremadamente importante. Además, la presente invención utiliza el compuesto (1 ) altamente circulante como una materia prima. Asi, el método de producción de la presente invención puede producir un agente anti-VIH (compuesto) de manera más económica, puesto que la estabilidad del suministro de la materia prima puede mejorarse.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCION DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los términos y símbolos a utilizarse en la presente invención son como se define en lo siguiente. Un "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo. Un "grupo alquilo de C1 -C4" significa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 4. átomos de carbono, y los ejemplos específicos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo ter-butilo. Un "grupo protector de hidroxilo" significa un grupo protector de hidroxilo general, conocido por aquellos con experiencia en la técnica, que se introduce para prevenir la reacción del grupo hidroxilo. Los ejemplos de los mismos incluyen los grupos protectores descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons (1980) y lo similar, y los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos protectores de éter tales como un grupo tetrahidropiranilo, metoximetilo y lo similar; grupos protectores de carbonato tales como un grupo metilcarbonato, etilcarbonato y lo similar; grupos protectores de silicón tales como un grupo trimetilsililo, un grupo ter-butildimetilsililo, un grupo ter-butildifenilsililo, etc. y lo similar. R es un átomo de flúor o un grupo metoxi. R100 es un "grupo alquilo de C1 -C4", de manera preferida, un grupo metilo o un grupo etilo, y de manera particularmente preferida, un grupo etilo. R200 es un "grupo protector de hidroxilo", de manera preferida, un grupo protector de silicio, de manera más preferida, un grupo ter-butildimetilsililo. R300 es un "grupo alquilo de C1-C4", de manera preferida, un grupo metilo o un grupo etilo, de manera particularmente preferida, un grupo metilo. R400 es un átomo de hidrógeno o un "grupo alquilo de Ci-C4", de manera preferida, un grupo metilo o un grupo etilo, de manera particularmente preferida, un grupo metilo. X100 es un "átomo de halógeno", de manera preferida, un átomo de cloro o un átomo de bromo. X200 es un "átomo de halógeno", de manera preferida, un átomo de bromo o un átomo de yodo, de manera más preferida, un átomo de bromo. Un "átomo metálico M" es un átomo de metal alcalino, y también incluye un ion monovalente. El preferido es un átomo de sodio o un átomo de potasio, de manera más preferida, un átomo de potasio.
El "átomo metálico M " es un átomo de zinc, de manera preferida, metal zinc. Las expresiones de "producido a partir de un compuesto representado por la fórmula [I]" y "producido a partir de un compuesto representado por la fórmula [II]" no significan únicamente producir directamente un compuesto objeto a partir del compuesto [I] o del compuesto [II], sino que también significan que algunos pasos pueden incluirse en la producción. El "grupo protector de carboxilo" es un sustituyente introducido para evitar una reacción del grupo carboxilo, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo bencilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ter-butilo, un grupo fenacilo, un grupo 2,2,2-tricloroetilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo 4-picolilo, un grupo ciclohexilo y lo similar. El "grupo protector de carboxilo" para RC1 es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo ter-butilo, de manera más preferida, un grupo etilo. El "grupo protector de carboxilo" para RC2 es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo o un grupo ter-butilo, de manera más preferida, un grupo etilo. El "átomo de halógeno" es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo y, a menos que se especifique de otra manera, es de manera preferida, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo. El "átomo de halógeno" para R32, R33 o R6 (incluyendo R6', R6" o R6 definidos a continuación) o el grupo A (como se define a continuación), es de manera particularmente preferida, un átomo de flúor o un átomo de cloro, y el "átomo de halógeno" para R32 es de manera más preferida, un átomo de cloro. El "átomo de halógeno" para R31, R33, R6' o R6 " y el "átomo de halógeno" del "grupo alquilo de CMO sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B (como se define a continuación)" para R32 o R33, es de manera más preferida, un átomo de flúor. El "átomo de halógeno" para R4 es de manera preferida, un átomo de flúor o un átomo de cloro, de manera más preferida, un átomo de flúor. El "átomo de halógeno" para R5 es de manera preferida, un átomo de flúor o un átomo de cloro, de manera más preferida, un átomo de cloro. El "átomo de halógeno" para X1 es de manera preferida, un átomo de flúor. El "átomo de halógeno" para X2 es de manera preferida, un átomo de cloro o un átomo de bromo, de manera más preferida, un átomo de cloro.
El "átomo de halógeno" para X3 es de manera preferida, un átomo de bromo. El "átomo de halógeno" para X4 es de manera preferida, un átomo de cloro. El "grupo alquilo de C- " representa un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos específicos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo y un grupo ter-butilo. El "grupo alquilo de C1-4" para R3 o Ra6 es de manera preferida un grupo metilo o un grupo etilo. El "grupo alquilo de C1-4" para R4, R5 o R6 (incluyendo R6 , R6" o R6 definido a continuación) o el grupo A (como se define a continuación), es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo isopropilo, de manera más preferida, un grupo metilo. El "grupo alquilo de C -4" para Ra o Ra2 es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo, de manera más preferida, un grupo metilo. El "grupo alquilo de Ci.4" para Ra3, Ra9, Ra1° o Ra 1 es de manera preferida un grupo metilo. El "grupo alquilo de Ci-4" para Ra4 o Ra5 es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo ter-butilo.
El "grupo alquilo de C-|.4" para Ra6 es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo ter-butilo. El "grupo alquilo de C1-4" para RC5 o RC6 es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo, de manera más preferida, un grupo metilo. RC5 y RC6 son de manera preferida los mismos grupos alquilo. El "grupo alquilo de C-i_4" para RC7 es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo, de manera más preferida, un grupo etilo. El "grupo alquilo de Ci-4" para R08 o RC9 es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo, de manera más preferida, un grupo metilo. RC8 y RC9 son de manera preferida los mismos grupos alquilo. El "grupo alquilo de Ci- " para RC1° o RC11 es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo isopropilo, de manera más preferida, un grupo metilo. RC ° y RC11 son de manera preferida los mismos grupos alquilo. El "grupo haloalquilo de Ci-4" es el "grupo alquilo de C-i-4" definido anteriormente, que está sustituido con 1 a 9, de manera preferida 1 a 3, "átomos de halógeno" definidos anteriormente. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 4-fluorobutilo, un grupo 4-clorobutilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 3,3,3-trifluoropropilo, un grupo 4,4,4-trifluorobutilo, un grupo pentafluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoro-1 -trifluorometiletilo y lo similar. El "grupo haloalquilo de C1-4" para R31 , R4, R5 o R6 (incluyendo R6 , R6 o R6 definido a continuación) o el grupo A (como se define a continuación), es de manera preferida un grupo trifluorometilo. El "grupo alcoxi de C^4" es un grupo alquiloxi, en donde la porción alquilo es el "grupo alquilo de Ci-4" definido anteriormente, de manera específica un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi o un grupo ter-butoxi. El "grupo alcoxilo de Ci_4" para R31 es de manera preferida, un grupo metoxi. El "grupo alquilsulfanilo de C -4" es un grupo alquilsulfanilo, en donde la porción alquilo es el "grupo alquilo de Ci-4" definido anteriormente, de manera especifica un grupo metilsulfanilo, un grupo etilsulfanilo, un grupo propilsulfanilo, un grupo isopropilsulfanilo, un grupo butilsulfanilo, un grupo isobutilsulfanilo o un grupo ter-butilsulfanilo. El "grupo alquilsulfanilo de Ci-4" para R31 es de manera preferida un grupo metilsulfanilo. El "grupo haloalquiloxi de C - " es un grupo haloalquiloxi, en donde la porción haloalquilo es el "grupo haloalquilo de C -4" definido anteriormente.
Los ejemplos específicos incluyen un grupo 2-fluoroetiloxi, un grupo 2-cloroetiloxi, un grupo 2-bromoetiloxi, un grupo 3-fluoropropiloxi, un grupo 3-cloropropilox¡, un grupo 4-fluorobutiloxi, un grupo 4-clorobutiloxi, un grupo trifluorometiloxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetiloxi, un grupo 3,3,3-trifluoropropiloxi, un grupo 4,4,4-trifluorobutiloxi, un grupo pentafluoroetiloxi, un grupo 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletiloxi y lo similar. El "grupo haloalquiloxi de C1-4" para R3 , R4, R5, R6, R6', R6" R6 " o el grupo A (como se define a continuación), es de manera preferida un grupo trifluorometiloxi. El "grupo del anillo de carbono de C3.i0" es un grupo hidrocarbono cíclico saturado o no saturado que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, y significa un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquenilo o un anillo fusionado del mismo. Los ejemplos del "grupo arilo" incluyen un grupo arilo de C6-io, de manera específica un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo pentalenilo, un grupo azulenilo y lo similar, de manera preferida un grupo fenilo y un grupo naftilo, y de manera particularmente preferida un grupo fenilo. Los ejemplos del "grupo cicloalquilo" incluyen un grupo cicloalquilo de C3.i0, de manera específica un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciciohexilo, un grupo cicioheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo adamantilo, un grupo norbomanilo y lo similar, de manera preferida un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciciohexilo.
Los ejemplos del "grupo cicloalquenilo" incluyen un grupo cicloalquenilo de C3.-10 que comprende al menos uno, de manera preferida 1 ó 2 enlaces dobles, de manera específica un grupo ciclopropenilo, un grupo ciclobutenilo, un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclopentadienilo, un grupo ciclohexenilo, un grupo ciclohexadienilo (por ejemplo, un grupo 2,4-ciclohexadien-1-ilo, un grupo 2,5-ciclohexadien-1-ilo, etc.), un grupo cicloheptenilo y un grupo ciclooctenilo y lo similar. Los ejemplos del anillo de este "grupo arilo", "grupo cicloalquilo" y "grupo cicloalquenilo", se condensan para formar, incluyen un grupo indenilo, un grupo indanilo, un grupo 1 ,4-dihidronaftilo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo (por ejemplo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidro-2-naftilo, un grupo 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo, etc.), un grupo perhidronaftilo y lo similar. El preferido es un anillo fusionado de un grupo fenilo y el otro anillo, un grupo indenilo, un grupo indanilo, un grupo 1 ,4-dihidronaftilo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo y lo similar, el particularmente preferido es un grupo indanilo. El "grupo anular de carbono de C3_io sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" es el "grupo anular de carbono de C3-10" definido anteriormente, sustituido opcionalmente con 1 a 5, de manera preferida 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo A definido a continuación, e incluye un "grupo anular de carbono de C3.-10" no sustituido. Además, la posición de la sustitución no está particularmente limitada siempre que sea una posición sustituible.
En la especificación, el "grupo A" es un grupo que consiste de un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo nitro, el "átomo de halógeno" definido anteriormente, el "grupo alquilo de Ci- " definido anteriormente, el "grupo haloalquilo de Ci-4" definido anteriormente, el "grupo haloalquiloxi de C1-4" definido anteriormente, -ORa1, -SRa , -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -S02NRa Ra2, -COR33, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1S02Ra3, -COORa y -NRa2COORa3, en donde Ra1 y Ra2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, el "grupo alquilo de Ci-4" definido anteriormente o un grupo bencilo, y Ra3 es el "grupo alquilo de C -4" definido anteriormente. Los ejemplos de "-ORa1" incluyen un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo ter-butoxi y lo similar. Los ejemplos de "-SRa1" incluyen un grupo mercapto, un grupo metilsulfanilo, un grupo etilsulfanilo, un grupo propilsulfanilo, un grupo isopropilsulfanilo, un grupo ter-butilsulfanilo y lo similar. Los ejemplos de "-NRa1Ra2" incluyen un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo ter-butilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo N-etil-N-metilamino, un grupo N-metil-N-propilamino, un grupo N-isopropil-N-metilamino, un grupo N-bencil-N-metilamino y lo similar. Los ejemplos de "-CONRa1Ra2" incluyen un grupo carbamoilo, un grupo metilaminocarbonilo, un grupo etilaminocarbonilo, un grupo propilaminocarbonilo, un grupo isopropilaminocarbonilo, un grupo ter-butilaminocarbonilo, un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo dietilaminocarbonilo, un grupo N-metil-N-etilaminocarbonilo y lo similar. Los ejemplos de "-S02NRa Ra2" incluyen un grupo sulfamoilo, un grupo metilaminosulfonilo, un grupo etilaminosulfonilo, un grupo propilaminosulfonilo, un grupo isopropilaminosulfonilo, un grupo ter-butilaminosulfonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, un grupo dietilaminosulfonilo, un grupo N-metil-N-etilaminosulfonilo y lo similar. Los ejemplos de "-CORa3" incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo pivaloilo y lo similar. Los ejemplos de "-NRa1CORa3" incluyen un grupo acetilamino, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino, un grupo isobutirilamino, un grupo pivaloilamino, un grupo N-acetil-N-metilamino y lo similar. Los ejemplos de "-S02Ra3" incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo ter-butilsulfonilo y lo similar. Los ejemplos de "-NRa1S02Ra3" incluyen un grupo metiisulfonilamino, un grupo etiisulfonilamino, un grupo propiisulfonilamino, un grupo isopropilsulfonilamino, un grupo ter-butilsulfonilamino, un grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino y lo similar. Los ejemplos de "-COORa " incluyen un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo y lo similar.
Los ejemplos de "-NRa2COORa3" incluyen un grupo metoxicarbonilamino, un grupo etoxicarbonilamino, un grupo propoxicarbonilamino, un grupo isopropoxicarbonilamino, un grupo ter-butoxicarbonilamino y lo similar. El grupo A, de manera preferida contiene un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo nitro, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometiloxi, un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo metilsulfanilo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo isopropilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo N-etil-N-metilamino, un grupo N-metil-N-propilamino, un grupo N-isopropil-N-metilamino, un grupo N-bencil-N-metilamino, un grupo carbamoilo, un grupo metilaminocarbonilo, un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo sulfamoilo, un grupo metilaminosulfonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, un grupo acetilo, un grupo acetilamino, un grupo N-acetil-N-metilamino, un grupo metilsulfonilo, un grupo metilsulfonilamino, un grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo carboxiamino y un grupo metoxicarbonilamino. El grupo A, de manera particularmente preferida contiene un grupo ciano, un grupo fenilo, un grupo nitro, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometiloxi, un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo metilsulfanilo, un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo N-etil-N-metilamino, un grupo N-metil-N-propilamino, un grupo N-isopropil-N-metilamino, un grupo N-bencil-N-metilamino, un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo metilaminosulfonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, un grupo acetilamino, un grupo N-acetil-N-metilamino, un grupo metiisulfonilo, un grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino y un grupo carboxilo, de manera más preferida contiene un átomo de flúor y un átomo de cloro. El número de sustituyentes que el "grupo anular de carbono de 03.10" mencionado anteriormente puede tener, es de manera preferida de 1 a 3, y cuando el "grupo anular de carbono de C3.-|0" es un grupo fenilo, se prefiere la monosustitución en la posición 3, la monosustitución en la posición 3, la disustitución en la posición 2,3, la disustitución en la posición 2,4, la disustitución en la posición 2,5, la disustitución en la posición 2,6, la trisustitución en la posición 2,3,4, la trisustitución en la posición 2,3,5 y la trisustitución en la posición 2,3,6, particularmente preferida es la disustitución en la posición 2,3. Los ejemplos específicos del "grupo anular de carbono de C3.10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" incluyen un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-bromofenilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 3-clorofenilo, un grupo 3-bromofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 2- nitrofenilo, un grupo 3-nitrofenilo, un grupo 2-cianofenilo, un grupo 3- cianofenilo, un grupo 2-metilfenilo, un grupo 3-metilfenilo, un grupo 4-metilfenilo, un grupo 2-etilfenilo, un grupo 3-etilfenilo, un grupo 2- isopropilfenilo, un grupo 3-¡sopropilfen¡lo, un grupo 2-tr¡fluoromet¡lfen¡lo, un grupo 3-trifluorometilfenilo, un grupo 2-hidroxifenilo, un grupo 3-hidroxifen¡lo, un grupo 4-hidroxifenilo, un grupo 2-metoxifenilo, un grupo 3-metoxifenilo, un grupo 2-etoxifenilo, un grupo 3-etoxifenilo, un grupo 2-propoxifenilo, un grupo 3- propoxifenilo, un grupo 2-(trifluorometil)fenilo, un grupo 3-(trifluorometil)fenilo, un grupo 2-(trifluorometiloxi)fenilo, un grupo 3-(trifluorometiloxi)fenilo, un grupo 2-metilsulfamoilfenilo, un grupo 3-metilsulfamoilfenilo, un grupo 2-aminofenilo, un grupo 3-aminofenilo, un grupo 2-(metilamino)fenilo, un grupo 3-(metilamino)fenilo, un grupo 2-(dimetilamino)fenilo, un grupo 3-(dimetilamino)fenilo, un grupo 2- (acetilamino)fenilo, un grupo 3-(acetilamino)fenilo, un grupo 2-bifenilo, un grupo 3-bifenilo, un grupo 2-(metilsulfonil)fenilo, un grupo 3- (metilsulfon¡l)fenilo, un grupo 2-sulfamoilfenilo, un grupo 3-sulfamoilfenilo, un grupo 2-(metilaminosulfonil)fenilo, un grupo 3-(metilaminosulfonil)fenilo, un grupo 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo, un grupo 3-(dimetilaminosulfonil)fenilo, un grupo 2-(dimetilsulfonil)fenilo, un grupo 2-(metilsulfonilamino)fenilo, un grupo 3-(metilsulfonilamino)fenilo, un grupo 2-carbamoilfenilo, un grupo 3-carbamoilfenilo, un grupo 2-(metilcarbamoil)fenilo, un grupo 3-(metilcarbamoil)fenilo, un grupo 2-(dimetilcarbamoil)fenilo, un grupo 3-(dimetilcarbamoil)fenilo, un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo, un grupo 2,3-diclorofenilo, un grupo 3,4-diclorofenilo, un grupo 2,3-dibromofenilo, un grupo 3,4-dibromofenilo, un grupo 2.4- difluorofenilo, un grupo 2,4-diclorofenilo, un grupo 2,5-diclorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-3-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-5-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, un grupo 3-cloro-2-fluorofenilo, un grupo 5-cloro-2-fluorofen¡lo, un grupo 5-bromo-2-clorofenilo, un grupo 2-cloro-5-nitrofenilo, un grupo 2-cloro-3-metilfen¡lo, un grupo 2-cloro-5-met¡lfen¡lo, un grupo 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilo, un grupo 2-cloro-5-(trifluoromet¡l)fenilo, un grupo 2-cloro-3-hidroxifen¡lo, un grupo 2- cloro-5-h¡droxifen¡lo, un grupo 2-cloro-3-metoxifenilo, un grupo 2-cloro-5-metoxifenilo, un grupo 2-cloro-3-met¡lsulfamoilfen¡lo, un grupo 2-cloro-5-metilsulfamoilfenilo, un grupo 2-cloro-5-metilsulfanilfenilo, un grupo 2-cloro-3-aminofenilo, un grupo 2-cloro-5-aminofenilo, un grupo 2-cloro-3-(metilamino)fenilo, un grupo 2-cloro-5-(metilamino)fenilo, un grupo 2-cloro-3-(dimetilamino)fenilo, un grupo 2-cloro-5-(dimetilamino)fenilo, un grupo 2-cloro- 3- (acetilamino)fenilo, un grupo 2-cloro-5-(acetilam¡no)fenilo, un grupo 2-cloro-3-(metilsulfonil)fen¡lo, un grupo 2-cloro-5-(metilsulfon¡l)fenilo, un grupo 2-cloro- 3-(metilsulfonilamino)fen¡lo, un grupo 2-cloro-5-(metilsulfonilamino)fenilo, un grupo 2,3,4-trifluorofenilo, un grupo 2-cloro-3,4-difluorofenilo, un grupo 2-cloro- 3.5- difluorofenilo, un grupo 2-cloro-3,6-difluorofenilo, un grupo 2-cloro-4,5-difluorofenilo, un grupo 2-cloro-4,6-difluorofenilo, un grupo 3-cloro-2,4-difluorofenilo, un grupo 3-cloro-2,5-difluorofenilo, un grupo 3-cloro-2,6-difluorofenilo, un grupo 2,3-dicloro-4-fluorofenilo, un grupo 3-cloro-2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, un grupo 2-cloro-3,5,6-trifluorofenilo, un grupo 3-cloro-2,4,5-trifluorofenilo, un grupo 3-cloro-2,4,6-trifluorofenilo, un grupo 2,3-dicloro- 4,5,6-trifluorofenilo, un grupo 3,5-dicloro-3,4,6-trifluorofenilo, un grupo 2,6-dicloro-3,4,5-tr¡fluorofenilo, un grupo perfluorofenilo, un grupo 2-bifenililo, un grupo 3-bifenililo, un grupo 4-bifenililo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 2-hidrox¡c¡cloprop¡lo, un grupo 2-hidroxic¡clobutilo, un grupo 3-hidroxiciclobutilo, un grupo 2-hidroxiciclopentilo, un grupo 3-hidroxiciclopentilo, un grupo 2-hidroxiciclohexilo, un grupo 3-hidroxiciclohexilo, un grupo 4-hidroxiciclohexilo, un grupo 4-indanilo, un grupo 1 H-inden-4-ilo y lo similar. De manera preferida, es un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-bromofenilo, un grupo 2-etilfenilo, un grupo 2-trifluorometilfenilo, un grupo 2-hidroxifenilo, un grupo 2-etoxifenilo, un grupo 2-(metilsulfonil)fenilo, un grupo 2- (dimetilaminosulfonil)fenilo, un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 2,3-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-3-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-5-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, un grupo 3-cloro-2-fluorofenilo, un grupo 5-bromo-2-clorofenilo, un grupo 2-cloro- 3- metilfenilo, un grupo 2-cloro-5-metilfenilo, un grupo 2-cloro-5-hidroxifenilo, un grupo 2-cloro-3-metoxifenilo, un grupo 2-cloro-5-metilsulfan¡lfenilo, un grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenilo, un grupo 2-cloro-3,6-difluorofenilo y un grupo 3-cloro-2,6-difluorofenilo. De manera más preferida, es un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 2,3-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-3-fluorofenilo y un grupo 3-cloro-2-fluorofenilo.
El "grupo anular de carbono de C3-i0 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" para R o el grupo B (como se define a continuación), es de manera preferida un grupo fenilo, un grupo 3,4-diclorofenilo, un grupo 2-bifenililo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 2- hidroxiciclopropilo, un grupo 2-hidroxiciclobutilo, un grupo 3- hidroxiciclobutilo, un grupo 2-hidroxiciclopentilo, un grupo 3-hidroxiciclopentilo, un grupo 2-hidroxiciclohexilo, un grupo 3-hidroxiciclohexilo o un grupo 4-hidroxiciclohexilo, de manera particularmente preferida un grupo fenilo, un grupo 3,4-diclorofenilo, un grupo 2-bifenililo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo, de manera más preferida, un grupo fenilo o un grupo ciclohexilo. El "grupo anular de carbono de C3-i0 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" para R32 o R33 es de manera preferida un grupo fenilo o un grupo ciclohexilo. El "grupo heterociclico" significa un grupo derivado de un heterociclo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado o no saturado (que incluye parcial o completamente no saturado) que contiene, además del átomo de carbono, al menos un, de manera preferida de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de oxigeno y un átomo de azufre, o un anillo fusionado de los heterociclos, o un anillo fusionado del anillo de carbono de C3-i0 seleccionado de benceno, ciclopentano y ciclohexano y el heterociclo (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el heterociclo fusionado). Los ejemplos del "grupo heterociclico monociclico de 5 miembros o de 6 miembros saturado", incluye un grupo pirrolidinilo, un grupo tetrahidrofurilo, un grupo tetrahidrotienilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo 1 ,3-a dioxolanilo, un grupo 1 ,3-oxatiolanilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperacinilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tetrahidrotiopiranilo, un grupo dioxanilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo 2-oxopirrolidinilo, un grupo 2-oxopiperidinilo, un grupo 4-oxopiperidinilo, un grupo 2,6-dioxopiperidinilo y lo similar. El preferido es un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo morfolinilo. Los ejemplos del "grupo heterociclico monociclico de 5 miembros o de 6 miembros no saturado" incluye un grupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo, un grupo 1 ,2-dihidro-2-oxoimidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo diazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo 1 ,2,4-triazolilo, un grupo 1.2.3- triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo 1 ,3,4-oxadiazolilo, un grupo 1 .2.4- oxadiazolilo, un grupo 1 ,3,4-tiadiazolilo, un grupo 1 ,2,4-tiadiazolilo, un grupo furazanilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo 3,4-dihidro- 4-oxopirimidinilo, un grupo piridacinilo, un grupo piracinilo, un grupo 1 .3.5- triacinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo pirazolinilo, un grupo oxazolinilo (por ejemplo, un grupo 2-oxazolinilo, un grupo 3-oxazolinilo, un grupo 4-oxazolin¡lo, etc.), un grupo ¡soxazolinilo, un grupo tiazolinilo, un grupo isotiazolinilo, un grupo piranilo, un grupo 2-oxopiranilo, un grupo 2-oxo-2,5-dihidrofuranilo, un grupo 1 ,1-dioxo-1 H-isotiazolilo y lo similar. El preferido es un grupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo piridilo, un grupo 2-oxo-2,5-dihidrofuranilo o un grupo 1 ,1-dioxo- H-isotiazolilo. Los ejemplos del "grupo heterociclo fusionado" incluyen un grupo indolilo (por ejemplo, un grupo 2-indolilo, un grupo 3-indolilo, un grupo 4-indolilo, un grupo 7-indolilo, etc.), un grupo isoindolilo, un grupo 1 ,3-dihidro-1 ,3-dioxoisoindolilo, un grupo benzofuranilo (por ejemplo, un grupo 2-benzofuranilo, un grupo 4-benzofuranilo, un grupo 7-benzofuranilo, etc.), un grupo indazolilo, un grupo ¡sobenzofuranilo, un grupo benzotiofenilo (por ejemplo, un grupo 2-benzotiofenilo, un grupo 4-benzotiofenilo, un grupo 7-benzotiofenilo, etc.), un grupo benzoxazolilo (por ejemplo, un grupo 2-benzoxazolilo, un grupo 4-benzoxazolilo, un grupo 7-benzoxazolilo, etc.), un grupo bencimidazolilo (por ejemplo, un grupo 2-bencimidazolilo, un grupo 4-bencimidazolilo, un grupo 7-bencimidazolilo, etc.), un grupo benzotiazolilo (por ejemplo, un grupo 2-benzotiazolilo, un grupo 4-benzotiazolilo, un grupo 7-benzotiazolilo, etc.), un grupo indolizinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo 1 ,2-dihidro-2-oxoquinolilo, un grupo quinazolinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo cinolinilo, un grupo ftalacinilo, un grupo quinolizinilo, un grupo purinilo, un grupo pteridinilo, un grupo indolinilo, un grupo isoindolinilo, un grupo 5,6,7,8-tetrahidroquinolilo, un grupo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, un grupo 2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo, un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo, un grupo 3,4-metilendioxipiridilo, un grupo 4,5-etilendioxipirimidinilo, un grupo cromenilo, un grupo cromanilo, un grupo isocromanilo y lo similar. El preferido es un anillo fusionado de un heterociclo monociclico de 5 miembros o de 6 miembros saturado o no saturado y un anillo de benceno, de manera específica, un grupo indolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiofenilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzo[1 ,3]dioxolilo y lo similar. El "grupo heterociclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" es el "grupo heterociclico" definido anteriormente sustituido opcionalmente con 1 a 5, de manera preferida 1 a 3 sustituyentes seleccionados del "grupo A" definido anteriormente, e incluye un "grupo heterociclico" no sustituido. Además, la posición de la sustitución no está limitada particularmente siempre que esté en una posición sustituible. El "grupo heterociclico" es de manera preferida un heterociclo monociclico que contiene 1 ó 2 heteroátomos, o un heterociclo que es un anillo fusionado del heterociclo monociclico con un anillo de benceno. Los ejemplos del "grupo heterociclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" incluyen un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo pirrolilo, un grupo 2-pirrolilo, un grupo 3-pirrolilo, un grupo 2-furilo, un grupo 3-furilo, un grupo 2-tienilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 4,5-diclorotiofen-3-ilo, un grupo 2-0X0-2, 5-d¡h¡drofuran-3-¡lo, un grupo 1 ,1-dioxo-1 H-isot¡azol-5-¡lo, un grupo 4-met¡lt¡azol-5-ilo, un grupo ¡midazolilo, un grupo 2-imidazol¡lo, un grupo 3- ¡m¡dazolilo, un grupo 4-imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo 2-oxazolilo, un grupo 3-¡soxazol¡lo, un grupo 2-t¡azol¡lo, un grupo 3-isotiazolilo, un grupo 2- piridilo, un grupo 3-fluoropiridin-2-ilo, un grupo 3-cloropiridin-2-ilo, un grupo 3- cloro-4-fluoropiridin-2-ilo, un grupo 3,5-dicloropiridin-2-ilo, un grupo 3-piridilo, un grupo 2-fluoropiridin-3-ilo, un grupo 2-cloropiridin-3-ilo, un grupo 2-cloro-4-fluoropiridin-3-ilo, un grupo 2-cloro-5-fluoropiridin-3-ilo, un grupo 2,5-dicloropiridin-3-ilo, un grupo 2-cloro-6-fluoropiridin-3-ilo, un grupo 2,6-dicloropiridin-3-ilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 2-fluoropiridin-4-ilo, un grupo 2-cloropiridin-4-ilo, un grupo 2-cloro-3-fluoropiridin-4-ilo, un grupo 2,3-difluoropiridin-4-ilo, un grupo 2,3-dicloropiridin-4-ilo, un grupo 2,5-dicloropiridin-4-ilo, un grupo 2-cloro-6-fluoropiridin-4-ilo, un grupo 2,6-dicloropiridin-4-ilo, un grupo 2-cloro-3,6-difluoropiridin-4-ilo, un grupo 2-cloro-3,5-difluorop¡ridin-4-¡lo, un grupo 2,3,6-tr¡fluoropiridin-4-ilo, un grupo 2,3,5,6-tetrafluoropiridin-4-ilo, un grupo 2-indolilo, un grupo 3-indolilo, un grupo 4- indolilo, un grupo 7-indolilo, un grupo 2-benzofuranilo, un grupo 4-benzofuranilo, un grupo 7-benzofuranilo, un grupo 2-benzotiofenilo, un grupo 4-benzotiofenilo, un grupo 7-benzotiofenilo, un grupo 2-bencimidazolilo, un grupo 4-bencimidazolilo, un grupo 2-benzoxazolilo, un grupo 4-benzoxazolilo, un grupo 7-benzoxazolilo, un grupo 2-benzotiazolilo, un grupo 4-benzotiazolilo, un grupo 7-benzotiazolilo, un grupo 2-benzo[1 ,3]dioxolilo, un grupo 4-benzo[1 ,3]d¡oxolilo, un grupo 5-benzo[1 ,3]dioxolilo y lo similar. El "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" para R1 o el grupo B (como se define a continuación), es de manera preferida un grupo morfolinilo, un grupo 4-metiltiazol-5-ilo, un grupo imidazolilo, un grupo 2-piridilo o un grupo 2-benzotiofenilo. El "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" para R32 o R33 es de manera preferida un grupo pirrolidinilo. El "grupo alquilo de C- O sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B (como se define a continuación)", es un grupo alquilo de Ci-i0 sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados del "átomo de halógeno" definido anteriormente y el "grupo B" definido anteriormente, y puede ser un grupo alquilo no sustituido. La porción alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y de manera específica es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo 1 -metilbutilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo 2-etilpropilo, un grupo 1 , -dimetilpropilo, un grupo 1 ,2-dimetilpropilo, un grupo ter-pentilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo 1 , 1 -dimetilbutilo, un grupo 1 ,2-dimetilbutilo, un grupo 1 ,3-dimetilbutilo, un grupo 1 -etilbutilo, un grupo 1-etil-1 -metilpropilo, un grupo 1-etil-2-met¡lprop¡lo, un grupo 1 , 1 ,2-trimetilpropilo, un grupo 1 ,2,2-trimetilpropilo, un grupo 1 -etil-1-metilpropilo, un grupo heptilo, un grupo isoheptilo, un grupo 1-metilhexilo, un grupo 1 , 1-dimetilpent¡lo, un grupo 1 ,2-dimetilpentilo, un grupo 1 ,3-dimetilpentilo, un grupo 1 ,4-dimetilpentüo, un grupo 1 , 1 ,2-trimetilbutilo, un grupo 1 ,1 ,3-trimetilbutilo, un grupo 1 ,2,2-trimetilbutilo, un grupo 1 ,2,3-trimetilbutilo, un grupo ,3,3-trimetilbutilo, un grupo 1-etilpentilo, un grupo 1-etil-2-metilbut¡lo, un grupo 1-et¡l-3-met¡lbut¡lo, un grupo 2-et¡l-1-metilbutilo, un grupo 1-propilbutilo, un grupo 1 -etil-2,2-dimetilpropilo, un grupo 1-isoprop¡l-2-met¡lpropilo, un grupo 1 -isopropil-1-metilpropilo, un grupo 1 , 1-dietilpropilo, un grupo 1 , 1 ,2,2-tetrametilpropilo, un grupo 1-¡sopropilbut¡lo, un grupo 1 -etil-1 -metilbutilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decanilo y lo similar, y el preferido es un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de manera particularmente preferida es un grupo alquilo de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Además, la posición de la sustitución no es particularmente limitante siempre que esté en una posición sustituible. El "grupo B" es un grupo que contiene el "grupo anular de carbono de C3.10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido anteriormente, el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido anteriormente, -ORa4, -SRa4, -NRa Ra5, -CONRa4Ra5, -S02NRa4Ra5, -COR36, -NRa4CORa6, -S02Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COOR34 y -NRa5COORa6 en donde RA4 y RA5 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, el "grupo alquilo de C- " definido anteriormente, el "grupo anular de carbono de C3.10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido anteriormente o el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido anteriormente, y RA6 es el "grupo alquilo de C- " definido anteriormente, el "grupo anular de carbono de C3. 0 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido anteriormente o el "grupo heterocíclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido anteriormente. Los ejemplos de "-ORA4" incluyen un grupo hidroxi, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo ter-butoxi y lo similar. Los ejemplos de "-SRA4" incluyen un grupo mercapto, un grupo metilsulfanilo, un grupo etilsulfanilo, un grupo propilsulfanilo, un grupo ¡sopropilsulfanilo, un grupo ter-butilsulfanilo y lo similar. Los ejemplos de "-NRA RA5" incluyen un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo ter-butilamino, un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo N-etil-N-metilamino, un grupo N-metil-N-propilamino, un grupo N-isopropil-N-metilamino, un grupo N-bencil-N-metilamino y lo similar. Los ejemplos de "-CONRA RA5" incluyen un grupo carbamoilo, un grupo metilaminocarbonilo, un grupo etilaminocarbonilo, un grupo propilaminocarbonilo, un grupo isopropilaminocarbonilo, un grupo ter-butilaminocarbonilo, un grupo dimetilaminocarbonilo, un grupo dietilaminocarbonilo, un grupo N-metil-N-etilaminocarbonilo y lo similar. Los ejemplos de "-S02NRa Ra5" incluyen un grupo sulfamoilo, un grupo metilaminosulfonilo, un grupo etilaminosulfonilo, un grupo propilaminosulfonilo, un grupo isopropilaminosulfonilo, un grupo ter-butilaminosulfonilo, un grupo dimetilaminosulfonilo, un grupo dietilaminosulfonilo, un grupo N-metil-N-etilaminosulfonilo y lo similar. Los ejemplos de "-CORa6" incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo pivaloilo y lo similar. Los ejemplos de "-NRa4CORa6" incluyen un grupo acetilamino, un grupo propionilamino, un grupo butirilamino, un grupo isobutirilamino, un grupo pivaloilamino, un grupo N-acetil-N-metilamino y lo similar. Los ejemplos de "-SO^R36" incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo ter-butilsulfonilo y lo similar. Los ejemplos de "-NRa4SO2Ra6" incluyen un grupo metiisulfonilamino, un grupo etiisulfonilamino, un grupo propilsulfonilamino, un grupo isopropilsulfonilamino, un grupo ter-butilsulfonilamino, un grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino y lo similar. Los ejemplos de "-COOR34" incluyen un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo ter-butoxicarbonilo y lo similar.
Los ejemplos de "-NRA5COORA6" incluyen un grupo metoxicarbonilamino, un grupo etoxicarbonilamino, un grupo propoxicarbonilamino, un grupo isopropoxicarbonilamino, un grupo ter-butoxicarbonilamino y lo similar. Los ejemplos del "grupo alquilo de CMO sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente", incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 1 -etilpropilo, un grupo 2-etilpropilo, un grupo 1 ,1 -dimetilpropilo, un grupo 1 ,2-dimetilpropilo, un grupo ter-pentilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1 -metilpentilo, un grupo 1 ,1 -dimetilbutilo, un grupo 1 ,2-dimetilbutilo, un grupo 1 ,3-dimetilbutilo, un grupo -etilbutilo, un grupo 1 -etil-1 -metilpropilo, un grupo 1 -etil-2-metilpropilo, un grupo 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, un grupo 1 ,2,2-trimetilpropilo, un grupo 1 -etil-1 -metilpropilo, un grupo heptilo, un grupo isoheptilo, un grupo 1 -metilhexilo, un grupo 1 , 1-dimetilpentilo, un grupo 1 ,2-dimetilpentilo, un grupo ,3-dimetilpentilo, un grupo 1 ,4-dimetilpentilo, un grupo 1 ,1 ,2-trimetilbutilo, un grupo 1 , 1 ,3-trimetilbutilo, un grupo 1 ,2,2-trimetilbutilo, un grupo 1 ,2,3-trimetilbutilo, un grupo 1 ,3,3-trimetilbutilo, un grupo 1-etilpentilo, un grupo 1 -etil-2-metilbutilo, un grupo 1 -etil-3-metilbutilo, un grupo 2-etil-1 -metilbutilo, un grupo 1-propilbutilo, un grupo 1 -etil-2,2-dimetilpropilo, un grupo 1 -isopropil-2-metilpropilo, un grupo 1 -isopropil-1 -metilpropilo, un grupo ,1-dietilpropilo, un grupo 1 , 1 ,2,2-tetrametilpropilo, un grupo 1 -isopropilbutilo, un grupo 1-et¡l-1-met¡lbutilo, un grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decanilo, un grupo fluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo cloroetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-1 -metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1 ,1-dimetiletilo, un grupo 1-(hidroximetil)propilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxibutilo, un grupo 4-hidroxibutilo, un grupo 2-hidroxipentilo, un grupo 5-hidroxipentilo, un grupo 2,3-dihidroxipropilo, un grupo 2,3-dihidroxibutilo, un grupo 2-hidroxi-1 -(hidroximetil)etilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 1 -(hidroximetil)butilo, un grupo 1 -(hidroximetil)-2-metilpropilo, un grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropilo, un grupo 1- (hidroximetil)-2-metilbutilo, un grupo 2-hidroxi-1-feniletilo, un grupo 2-hidroxi- 2- feniletilo, un grupo 1-(hidroximetil)-2-feniletilo, un grupo 1 -(hidroximetil)-3-metilbutilo, un grupo 2-etil-1 -(hidroximetil)butilo, un grupo 3-hidroxi-1-metilpropilo, un grupo 1 ,1 -dimetil-3-hidroxipropilo, un grupo 1 ,2-dimetil-3-hidroxipropilo, un grupo 1-isopropil-3-hidroxipropilo, un grupo 2,2-dimetil-1-(2-hidroxietil)propilo, un grupo 1 -etil-3-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-1-isopropilpropilo, un grupo 1 -etil-1 -(hidroximetil)propilo, un grupo 1 ,1-dimetil-2-hidroxipropilo, un grupo 1 ,2-dimetil-2-hidroxipropilo, un grupo 1 -etíl-2-hidroxipropilo, un grupo 4-hidroxi-1-metilbutilo, un grupo 2-etil-1-(hidroximetil)-2-metilbutilo, un grupo 3,3-dimetil-1-(hidroximetil)butilo, un grupo 1 -(hidroximetil)pentilo, un grupo 4-metil-1-(hidroximetil)pentilo, un grupo metoximetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo metilsulfanilmetilo, un grupo 2-(met¡lsulfanil)etilo, un grupo 2-aminoetilo, un grupo 2-(d¡metilamino)etilo, un grupo carboximetilo, un grupo 2-carbox¡et¡lo, un grupo 2-carboxipropilo, un grupo 3-carbox¡propilo, un grupo carbamoilmetilo, un grupo 2-carbamoiletilo, un grupo metilaminocarbonilmetilo, un grupo dimetilaminocarbonilmetilo, un grupo 2-(fenilaminocarbon¡l)etilo, un grupo 2-oxopropilo, un grupo metiisulfonilmetilo, un grupo 2-(metilsulfonil)etilo, un grupo sulfamoilmetilo, un grupo metilaminosulfonilmetilo, un grupo dimetilaminosulfonilmetilo, un grupo ter-butilaminosulfonilmetilo, un grupo 2-(acetilamino)etilo, un grupo 2-(metilsulfonilamino)etilo, un grupo 2-(etoxicarbonilamino)etilo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo 3-fenilpropilo, un grupo 4-fenilbutilo, un grupo 2-bifenililmetilo, un grupo 3,4-diclorobencilo, un grupo 2-hidroxi-2-feniletilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo 2-ciclohexiletilo, un grupo 1-ciclohexil-2-hidroxietilo, un grupo 1-ciclohexilmetil-2-hidroxietilo, un grupo fenilaminocarbonilmetilo, un grupo 2-piridin-2-iletilo, un grupo 2-¡m¡dazol-1-¡letilo, un grupo benzotiofen-2-ilmetilo, un grupo 2-benzotiofen-2-iletilo, un grupo 2-morfolinoetilo, un grupo 2-(4-metiltiazolin-5-il)etilo, un grupo 1-carboxietilo, un grupo 1 -carbamoiletilo, un grupo 1-carboxi-2-metilpropilo, un grupo 1 -carbamoil-2-metilpropilo, un grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)propilo, un grupo 1 -(hidroximetil)-2-mercaptoetilo, un grupo 1-(hidroximetil)-3-(metilsulfanil)propilo, un grupo 2-carboxi-1 -(hidroximetil)etilo, un grupo 2-carbamoil-1 -(hidroximetil)etilo, un grupo 2-(indol-3-il)-1 -(hidroximetil)etilo, un grupo 2-(imidazol-4-il)-1 -(hidroximetil)etilo, un grupo 2-(4- hidroxifenil)-1 -(h¡droximetil)etilo, un grupo 3-carbamoil-1 -(hidroximetil)propilo, un grupo 5-amino-1 -(hidroximetil)pent¡lo y lo similar. El "grupo alquilo de Ci- 0 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente" para R es de manera preferida, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-1 -metiletilo, un grupo 2-hidroxi- , 1 -dimetiletilo, un grupo 1 -(hidroximetil)propilo, un grupo 3-hidroxipropilo, un grupo 4-hidroxibutilo, un grupo 5-hidroxipentilo, un grupo 2,3-dihidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 1 -(hidroximetil)butilo, un grupo 1 -(hidrox¡metil)-2-metilpropilo, un grupo 1 -(hidroximetil)-2,2-dimetilpropilo, un grupo 1 -(hidroximetil)-2-metilbutilo, un grupo 2-hidroxi-1 -feniletilo, un grupo 2-hidroxi-2-feniletilo, un grupo 1 - (hidroximetil)-2-feniletilo, un grupo 1 -(hidroximetil)-3-metilbutilo, un grupo 2- metoxietilo, un grupo metilsulfanilmetilo, un grupo 2-(metilsulfanil)etilo, un grupo 2-aminoetilo, un grupo 2-(dimetilamino)etilo, un grupo carboximetilo, un grupo 2-carboxietilo, un grupo 3-carboxipropilo, un grupo carbamoilmetilo, un grupo 2-carbamoiletilo, un grupo metilaminocarbonilmetilo, un grupo dimetilaminocarbonilmetilo, un grupo 2-(fenilaminocarbonil)etilo, un grupo 2-oxopropilo, un grupo metilsulfonilmetilo, un grupo 2-(metilsulfonil)etilo, un grupo sulfamoilmetilo, un grupo metilaminosulfonilmetilo, un grupo dimetilaminosulfonilmetilo, un grupo ter-butilaminosulfonilmetilo, un grupo 2-(acetilamino)etilo, un grupo 2-(met¡lsulfonilamino)et¡lo, un grupo 2- (etoxicarbonilam¡no)etilo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo 3- fenilpropilo, un grupo 4-fenilbutilo, un grupo 2-bifenililmetilo, un grupo 3,4-diclorobencilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo 1 -ciclohexil-2-hidroxietilo, un grupo 1-c¡clohex¡lmetil-2-hidrox¡etilo, un grupo 2-pirid¡n-2-¡letilo, un grupo 2-¡m¡dazol-1 -iletilo, un grupo benzotiofen-2-ilmetilo, un grupo 2-morfolinoetilo o un grupo 2-(4-metiltiazolin-5-il)et¡lo, de manera particularmente preferida un grupo alquilo unido en la posición 1 y/o sustituido con un grupo hidroxi, de manera específica un grupo 2-hidroxi-1 -metiletilo, un grupo 2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilo, un grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, un grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropilo, un grupo 1 -(hidroximetil)-2-metilbutilo o un grupo 1 -(hidroximetil)-2-feniletilo. Cuando el sustituyente particularmente preferido es una forma ópticamente activa, una forma S es más preferida. El "grupo alquilo de d.-?? sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente" para R1 es de manera más preferida un grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, de manera más preferida una forma S. El "grupo alquilo de Ci_10 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente" para R32 o R33 es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo trifluorometilo.
El "grupo alquilo de CM0 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente" para Ra? o Ra8 es de manera preferida un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo o un grupo ciclohexilmetilo, de manera más preferida, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo isopropilo, de manera particularmente preferida un grupo metilo. Los ejemplos del "anillo fusionado" formados opcionalmente con R4 y R5 junto con un anillo de benceno unido al mismo, incluye el naftalen-1-ilo y lo similar. El "heterociclo de 5 ó 6 miembros" formado opcionalmente con pc5 y pc6 jun†0 con e| ¿tomo de nitrógeno adyacente es, del "grupo heterociclico" mencionado anteriormente, un heterociclo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado que contiene un átomo de nitrógeno, y de manera específica incluye pirrolidina, piperidina y lo similar. EL "heterociclo de 5 ó 6 miembros" formado opcionalmente con Rc8 y Rc9 junt0 con e) ¿tomo de nitrógeno adyacente es, del "grupo heterociclico" mencionado anteriormente, un heterociclo monocíclico de 5 miembros o 6 miembros saturado que contiene un átomo de nitrógeno, e incluye de manera específica pirrolidina, piperidina y lo similar. m es 0, 1 , 2 ó 3, y cuando m es 2 ó 3, cada R6 puede ser igual o diferente.
El grupo representado por la fórmula: en donde R4, R5, R6 y m son como se definió anteriormente, de manera preferida un grupo representado por la fórmula: en donde R , R y R son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno (es decir, cuando m es 0), o un grupo seleccionado a partir de "grupo A" definido anteriormente, y R4 y R5 son como se definió anteriormente. R4 es de manera preferida un grupo fenilo, el "átomo de halógeno" definido anteriormente, el "grupo alquilo de Ci-4" definido anteriormente, el "grupo haloalquiloxi de Ci- " definido anteriormente, el "-ORa1" definido anteriormente, el "-NRa1Ra2" definido anteriormente, el "-SO2NRa1Ra2" definido anteriormente, el "-NRa CORa3" definido anteriormente, el "-S02Ra3" definido anteriormente, el "-NRa SO2Ra3" definido anteriormente o el "-COORa " definido anteriormente, de manera más preferida el "átomo de halógeno", el "grupo alquilo de Ci-4", el "grupo haloalquiloxi de C1-4", "-ORa " o "-NRa1Ra2", de manera particularmente preferida el "átomo de halógeno". R5 es de manera preferida, un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, el "átomo de halógeno" definido anteriormente, el "grupo alquilo de Ci-4" definido anteriormente, el "grupo haloalquilo de C1-4" definido anteriormente, el "-ORa1" definido anteriormente, el "-SRa1" definido anteriormente, el "-NRa1Ra2" definido anteriormente, el "-CONRa Ra2" definido anteriormente, el "-S02NRa1Ra2" definido anteriormente o el "-NRa CORa3" definido anteriormente, de manera más preferida, un átomo de hidrógeno, un "átomo de halógeno" o un "grupo alquilo de C1-4", de manera particularmente preferida un "átomo de halógeno". R6 es de manera preferida el "átomo de halógeno" definido anteriormente, el "grupo alquilo de C1-4" definido anteriormente, el "-ORa " definido anteriormente, el "-SRa1" definido anteriormente o el "-S02Ra3" definido anteriormente, de manera más preferida un "átomo de halógeno". R6 y R6 son de manera preferida iguales o diferentes, y cada uno es un átomo de hidrógeno o un "átomo de halógeno" definido anteriormente. R6 es de manera preferida, un átomo de hidrógeno, el "átomo de halógeno" definido anteriormente, el "grupo alquilo de C -4" definido anteriormente, el "-ORa1" definido anteriormente, el "-SRa1" definido anteriormente o el "-S02Ra3" definido anteriormente, de manera más preferida, un átomo de hidrógeno, un "átomo de halógeno", un "grupo alquilo de C1-4" o "-SRa1", de manera más preferida, un átomo de hidrógeno. Los ejemplos preferidos del grupo fenilo sustituido mencionado anteriormente incluyen un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-bromofenilo, un grupo 2-etilfenilo, un grupo 2-hidroxifenilo, un grupo 2-etoxifenilo, un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 2,3-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-3-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-5-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, un grupo 3-cloro-2-fluorofenilo, un grupo 5-bromo-2-clorofenilo, un grupo 2-cloro-5-metilfenilo, un grupo 2-cloro-5-hidroxifenilo, un grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenilo, un grupo 2-cloro-3,6-difluorofenilo, un grupo 3-cloro-2,4-d¡fluorofenilo, un grupo 3-cloro-2,6-difluorofenilo, un grupo 2-cloro-3-metilfenilo, un grupo 3-cloro-2-metilfenilo, un grupo 2-cloro-3-metoxifenilo, un grupo 3-cloro-2-metoxifenilo, un grupo 2-trifluorometilfenilo, un grupo 2-(trifluorometiloxi)fenilo, un grupo 2-(metilamino)fenilo, un grupo 2-(dimetilamino)fenilo, un grupo 2-(dietilamino)fenilo, un grupo 2-(N-etil-N-metilamino)fenilo, un grupo 2-(N-isopropil-N-metilamino)fenilo, un grupo 2-(N-bencil-N-metilamino)fenilo, un grupo 2-(N-acetil-N-metilamino)fenilo, un grupo 2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)fenilo, un grupo 2-carboxifenilo, un grupo 2-bifenililo, un grupo 2-(metilsulfonil)fenilo, un grupo 2-cloro-5-metilsulfanilfenilo, un grupo 2-cloro-5-metilfenilo, un grupo 2-(metilaminosulfonil)fenilo y un grupo 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo. El preferido es un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-bromofenilo, un grupo 2-etilfenilo, un grupo 2-hidroxifenilo, un grupo 2-etoxifenilo, un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 2,3-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-3-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-5-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, un grupo 3-cloro-2-fluorofenilo, un grupo 5-bromo-2-clorofenilo, un grupo 2-cloro-5-metilfenilo, un grupo 2-cloro-5-hidroxifenilo, un grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenilo, un grupo 2-cloro-3,6-difluorofenilo, un grupo 3-cloro-2,6-difluorofenilo, un grupo 2-cloro-3-metilfenilo, un grupo 2-cloro-3-metoxifenilo, un grupo 2-trifluorometilfenilo, un grupo 2-(metilsulfonil)fenilo, un grupo 2-cloro-5-metilsulfanilfenilo y un grupo 2-(dimetilaminosulfonil)fenilo. El más preferido es un grupo 2,3-difluorofenilo, un grupo 2,3-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-3-fluorofenilo o un grupo 3-cloro-2-fluorofenilo. Los ejemplos preferidos de R incluyen el "grupo anular de carbono de C3-10 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido anteriormente, el "grupo heterociclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido anteriormente, el "-ORa4" definido anteriormente (se prefiere de manera específica un grupo metoxi), el "-NRa4Ra5" definido anteriormente (se prefiere de manera específica un grupo amino, un grupo metilamino, un grupo etilamino y un grupo dimetilamino), el "-NRa4CORa6" definido anteriormente (se prefiere de manera específica un grupo acetilamino), el "-NRa4S02Ra6" definido anteriormente (se prefiere de manera específica un grupo metilsulfonilamino y un grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino), el NRa5COORa6" definido anteriormente (se prefiere de manera especifica un grupo metoxicarbonilamino) y el "grupo alquilo de C^o sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente", de manera más preferida un "grupo anular de carbono de C3.i 0 sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" y un "grupo alquilo de C - 10 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente", aún de manera más preferida el "grupo alquilo de CMO sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente". Los ejemplos preferidos de R3 incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, el "átomo de halógeno" definido anteriormente y el "grupo alcoxi de C- " definido anteriormente, de manera más preferida, un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un "átomo de halógeno" y un "grupo alcoxi de C-M", aún de manera más preferida, un átomo de hidrógeno, un grupo ciano y un "grupo alcoxi de C1-4", de manera particularmente preferida, un átomo de hidrógeno. Los ejemplos preferidos de R32 incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, el "átomo de halógeno" definido anteriormente, el "grupo heterociclico sustituido opcionalmente con 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo A" definido anteriormente, el "grupo alquilo de C -10 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno and el grupo B mencionado anteriormente" definido anteriormente, el "-ORa7" definido anteriormente, el "-SRa7" definido anteriormente, el "-NRa7Ra8" definido anteriormente, el "-COORa1°" definido anteriormente y el "-N=CH-NRa 0Ra1 1" definido anteriormente, de manera más preferida, un átomo de hidrógeno, "-ORa7", "-SRa7" y "-NRa7Ra8", aún de manera más preferida, un átomo de hidrógeno y "-ORa?", de manera particularmente preferida "-ORa7". Como otra modalidad para R32, el preferido es el "átomo de halógeno" definido anteriormente, el "grupo alquilo de C-M O sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente" definido anteriormente o el "-ORa7" definido anteriormente, de manera más preferida "-ORa?", en donde Ra7 es de manera preferida el "grupo alquilo de Ci.10 sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente" definido anteriormente. Como R33, el preferido es un átomo de hidrógeno, el "grupo alquilo de C^o sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno y el grupo B mencionado anteriormente" definido anteriormente, el "-ORa7" definido anteriormente o el "-NRa7Ra8" definido anteriormente, de manera más preferida, un átomo de hidrógeno, "-ORa7" o "-NRa7Ra8", aún de manera más preferida, un átomo de hidrógeno o "-ORa7", de manera particularmente preferida, un átomo de hidrógeno.
Uno de R32 y R33 es de manera preferida, un átomo de hidrógeno, y el otro es de manera preferida el "-ORa?" definido anteriormente. Se prefiere que R3 sea un átomo de hidrógeno y R32 o R33 sean diferentes de un átomo de hidrógeno. RC es de manera preferida el "grupo protector de carboxilo" definido anteriormente. Particularmente, RC1, que es un grupo protector de carboxilo, es RC1 . Rc5 y pC6 son ¡gUa|es o diferentes y cada uno es de manera preferida el "grupo alquilo de C -4" definido anteriormente, de manera más preferida, el mismo grupo alquilo de Ci-4. pC7 pee y pC9 son ¡gUa|es 0 diferentes y cada uno es de manera preferida el "grupo alquilo de Ci-4" definido anteriormente, de manera preferida el mismo grupo alquilo de Ci-4. El compuesto [I] es de manera particularmente preferida el ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico, el éster metílico del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico o el éster etílico del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico. El compuesto [II] es de manera particularmente preferida el cloruro de 3-cloro-2-fluorobencilo. El compuesto (1 ) [compuestos (1 -A) y (1-B)], el compuesto (2) [compuestos (2-A) y (2-B)], el compuesto (2-3) [compuestos (2-3-A) y (2-3-B)], el compuesto (4) [compuestos (4-A) y (4-B)], el compuesto (4-1 ) [compuestos (4-1-A) y (4-1-B)], el compuesto (4-2) [compuestos (4-2-A) y (4-2-B)], el compuesto (10), el compuesto [I] y lo similar a utilizarse o producirse en la presente invención pueden ser sales farmacéuticamente aceptables (algunas veces simplemente referidos como las sales en la presente especificación). La "sal" puede ser cualquier sal no tóxica siempre que pueda formarse a partir del compuesto a utilizarse en la presente invención y, por ejemplo, las sales obtenidas mediante la reacción con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico y lo similar; ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido masónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico y lo similar; bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de amonio y lo similar; bases orgánicas tales como metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, guanidina, colina, chinchonina y lo similar; aminoácidos tales como lisina, arginina, alanina y lo similar, y lo similar pueden mencionarse. De manera preferida, sales obtenidas mediante la reacción con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido bromhídrico y lo similar; ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico y lo similar; bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido de amonio y lo similar; bases orgánicas tales como metilamina, dietilamina, trietilamina, tris(hidroximetil)metilamina y lo similar, y lo similar pueden mencionarse. El compuesto utilizado en la presente invención también abarca un producto que contiene agua, un hidrato y un solvato de cada compuesto. Además, el compuesto utilizado en la presente invención puede tener varios isómeros. Por ejemplo, cuando está presente un doble enlace, la forma E y la forma Z están presentes como isómeros geométricos. Además, un tautómero también puede estar presente. Además, cuando un isómero óptico puede estar presente como un isómero, cada isómero óptico y una mezcla del mismo también están abarcados en la presente invención. Cuando se desee, estos isómeros pueden estar resueltos ópticamente o producirse individualmente con un método conocido per se. En consecuencia, aquellos con experiencia ordinaria en la técnica entenderán que todos de estos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados en la presente invención. El compuesto de la presente invención se aisla y purifica de manera preferida a partir de varios isómeros, subproductos, metabolitos y profármacos, y de manera preferida tienen una pureza no menor que 90%, de manera más preferida no menor que 95%. Un ejemplo del método de producción de la presente invención se explica en lo siguiente. Sin embargo, la presente invención no está limitada lo mismo. Aún en la ausencia de la descripción en los métodos de producción, aquellos con experiencia ordinaria en la técnica entenderán que una producción eficiente puede realizarse empleando, en donde sea necesario, la introducción de un grupo protector en un grupo funcional, la eliminación del grupo protector durante el trabajo, la conversión a un grupo funcional deseado en cualquiera etapa y lo similar. El tratamiento después de la reacción en cada caso puede aplicarse mediante un método típico, en donde el aislamiento y purificación se realizan seleccionando o combinando métodos convencionales conforme sea necesario, tal como cristalización, recristalización, destilación, partición, cromatografía en columna sobre gel de sílice, HPLC preparativa y lo similar. En los siguientes métodos de producción y la presente especificación, la "temperatura ambiente" significa generalmente 15°C-30°C, a menos que se describa de manera particular. A menos que se especifique de otra manera, la cantidad del solvente a utilizarse en los siguientes métodos de producción y la presente especificación, es una cantidad que puede agitarse en el sistema de reacción. En los compuestos representados por las fórmulas (1 ), (2), (2-1 ), (2-2), (2-3), (3), (4-1), (4-2), (4), (5) y (6), cuando es un grupo metoxi, éstos son los compuestos (1-A), (2-A), (2-1-A), (2-2-A), (2-3-A), (3-A), (4-1-A), (4-2-A), (4-A), (5-A) y (6-A), respectivamente, y cuando R es un átomo de flúor, éstos son los compuestos (1-B), (2-B), (2-1-B), (2-2-B), (2-3-B), (3-B), (4-1 -B), (4-2-B), (4-B), (5-B) y (6-B), respectivamente. El método de producción del compuesto (10) o una sal del mismo, que es un agente anti-VIH (compuesto), del compuesto (1 ) o una sal del mismo, se muestra en el siguiente esquema de reacción. De manera específica, el método utiliza el compuesto (1-A), que es el compuesto (1) en donde R es un grupo metoxi como se muestra. ( 2 - 3 - A J ( 3 - A i ( 4 - A ) ( 5 - A ) En el esquema de reacción mencionado anteriormente, R100 es un grupo alquilo de C C4, R200 es un grupo protector de hidroxilo, R300 es un grupo alquilo de Ci-C4, X100 es un átomo de halógeno, X200 es un átomo de halógeno, y M es un átomo de metal M.
Paso 1 El compuesto (2-A) o una sal del mismo puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (1 -A) o una sal del mismo con un agente halogenante en un solvente.
El compuesto ( -A) y una sal del mismo pueden ser un producto comercialmente disponible, o pueden sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Los ejemplos del agente halogenante incluyen agentes de bromación tales como bromo, N-bromosuccinimida y lo similar, y agentes de yodación tales como yodo, N-yodosuccinimida y lo similar. Un agente de bromación es el preferido, y el bromo es más preferido. El agente halogenante es, de manera general de 1.0 a 2.0 moles, de manera preferida de 1.0 a 1.2 moles por 1 mol del compuesto (1 -A). Además, un sulfito (por ejemplo, sulfito de sodio, etc.), puede agregarse después de la terminación de la reacción, para el propósito de tratamiento del halógeno libre. La cantidad del sulfito a utilizarse es generalmente de 0 a 1.1 moles, de manera preferida de 0 a 0.3 moles por 1 mol del compuesto (1 -A). Los ejemplos de los solventes incluyen solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; solventes ácidos tales como ácido trifluorometansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético y lo similar, o un solvente mezclado de los mismos y lo similar. Se prefiere un solvente ácido, y el ácido acético es particularmente preferido.
La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 50°C, de manera preferida de 15°C a 30°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 48 horas, de manera preferida de 1 hora a 12 horas, de manera más preferida de 1 hora a 3 horas.
Paso 2 El compuesto (2-1 -A) puede obtenerse sometiendo un compuesto representado por la fórmula (2-A) o una sal del mismo a una reacción de protección del carboxilo en un solvente bajo una condición ácida. El compuesto (2-A) y una sal del mismo pueden ser un producto comercialmente disponible, o pueden sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Como un ejemplo de la reacción de protección del carboxilo, se explica una reacción de esterificación en lo siguiente. Sin embargo, aquellos con experiencia ordinaria en la técnica entenderán que la reacción de protección del carboxilo no está limitada a la misma. Los ejemplos del ácido incluyen el ácido trifluorometansulfónico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico concentrado y lo similar, dando preferencia al ácido sulfúrico. El número de equivalencia del ácido a utilizarse es de 0.1 a 1.0, de manera preferida de 0.2 a 0.8 por 1 equivalente del compuesto (2-A) o una sal del mismo.
La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C de manera preferida de 30°C a 80°C, de manera particularmente preferida de 60°C a 70°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 48 horas, de manera preferida de 6 horas a 12 horas. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, butanol ramificado y lo similar, dando preferencia al metanol y al etanol.
Paso 3 El compuesto (2-2-A) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (2-1 -A) con un compuesto representado por la fórmula (8-1 '): en donde X100 es un átomo de halógeno, M es un átomo de metal (por ejemplo, un átomo de zinc, etc. (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (8-1 ')) en un solvente, en la presencia de un catalizador, conforme sea necesario en la presencia de un ligando. El compuesto (8-1 ') puede sintetizarse de manera separada de acuerdo al Ejemplo de Referencia 1 , 2 o a una técnica conocida. El compuesto (2-1 -A) puede obtenerse de la misma manera que en el Paso 2 mencionado anteriormente. De manera especifica, un compuesto representado por la fórmula (8-1 ') puede obtenerse haciendo reaccionar, de antemano, el átomo de metal M1 con un haluro y un compuesto de alquilsililo en un solvente, y haciendo reaccionar la mezcla de reacción con una solución del compuesto (8-1). El compuesto (8-1 ) puede ser un producto comercialmente disponible, o pueden sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Es de manera preferida el cloruro de 3-cloro-2-fluorobencilo o el bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo. El átomo de metal M1 es generalmente de 1 a 5 moles, de manera preferida de 1 a 1 .5 moles por 1 mol del compuesto (8-1 ). Los ejemplos del haluro incluyen el 1 ,2-dibromoetano y lo similar, dando preferencia al 1 ,2-dibromoetano. La cantidad del haluro a utilizarse es de 0.01 a 0.1 moles, de manera preferida de 0.01 a 0.02 moles por 1 mol del compuesto (8-1 ). Los ejemplos del compuesto de alquilsililo incluyen al cloruro de trimetilsililo y lo similar, dando preferencia al cloruro de trimetilsililo. La cantidad del compuesto de alquilsililo a utilizarse es de 0.01 a 0.1 moles, de manera preferida de 0.01 a 0.02 moles por 1 mol del compuesto (8-1 ).
Los ejemplos de los solventes incluyen solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF) y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano y lo similar, y lo similar. Los ejemplos preferidos del solvente incluyen un solvente etéreo, y es de manera particularmente preferida THF. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera particularmente preferida de 20°C a 65°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 1 hora a 12 horas, de manera particularmente preferida de 3 horas a 8 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferida bajo una atmósfera de argón o bajo una atmósfera de nitrógeno, de manera particularmente preferida bajo una atmósfera de argón. El compuesto (8-1 ') es de manera particularmente preferida el bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc, el cloruro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc o una solución de tetrahidrofurano del mismo. La cantidad del compuesto (8-1 ') a utilizarse es generalmente de 1 a 5 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto (2- -A). Los ejemplos del catalizador incluyen catalizadores de paladio tales como bis(dibencilidenaceton)paladio, tris(dibencilidenaceton)dipaladio, diclorobis(trifenilfosfin)paladio, diclorobis(benzonitril)paladio, dicloroetilendiaminpaladio, acetato de paladio, cloruro de paladio, tetracis(tr¡fenilfosfin)paladio, dicloruro de bis(tr¡fenilfosfin)paladio (II), paladio-carbono y lo similar, catalizador de níquel y lo similar, dando preferencia al tris(dibencilidenaceton)dipaladio. Los ejemplos del ligando incluyen trifenilfosfina, tri(2-tolil)fosfina, tri(2-furil)fosfina y lo similar, dando preferencia a la trifenilfosfina. La cantidad del ligando y el catalizador a utilizarse es generalmente de 0.01 a 0.1 moles, de manera preferida de 0.02 a 0.07 moles, de manera particularmente preferida de 0.02 a 0.06 moles por 1 mol del compuesto (2-1 -A), respectivamente. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes etéreos tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes polares tales como 1 -metil-2-pirrolidinona, ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar. Un solvente etéreo, un solvente polar o un solvente mezclado de los mismos es preferido y el tetrahidrofurano, 1-metil-2-pirrolidinona o un solvente mezclado de los mismos es más preferido.
La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 40°C a 80°C, de manera más preferida de 50°C a 70°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 1 hora a 10 horas, de manera más preferida de 2 horas a 6 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferida bajo una atmósfera de argón o bajo una atmósfera de nitrógeno, de manera particularmente preferida bajo una atmósfera de nitrógeno. Cuando el catalizador utilizado se elimina, la mezcla de reacción se trata de manera preferida con una base tal como cloruro de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, dietilentriamina, etilendiamina y lo similar, de manera particularmente preferida una solución acuosa de cloruro de amonio o una solución acuosa de etilendiamina.
Paso 4 El compuesto (2-3-A) o una sal del mismo puede obtenerse sometiendo el compuesto (2-2-A) a hidrólisis en un solvente bajo una condición básica (por ejemplo, en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y lo similar), o bajo una condición ácida (por ejemplo, en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y lo similar).
El compuesto (2-2-A) puede obtenerse de la misma manera que en el Paso 2 mencionado anteriormente. La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 5 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto (2-2-A). La cantidad del ácido a utilizarse no está particularmente limitada. Las condiciones de la reacción son de manera preferida una condición básica, y la reacción se lleva a cabo de manera más preferida en la presencia de hidróxido de sodio, de manera particularmente preferida utilizando una solución acuosa de hidróxido de sodio. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, agua y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia a un solvente mezclado de isopropanol y agua. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 15°C a 100°C, de manera más preferida de 50°C a 70°C.
El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 1 hora a 12 horas, de manera más preferida de 1 hora a 8 horas. Para el trabajo, puede llevarse a cabo un tratamiento con carbón activado para el propósito de purificación del compuesto (2-3-A). Por ejemplo, cuando la condición de la reacción es una condición básica, el tratamiento puede llevarse a cabo sin ninguna limitación en la cantidad del carbón activado a utilizarse.
Paso 5 El compuesto (3-A) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (2-3-A) o una sal del mismo con un agente de cloración en un solvente de acuerdo con un método convencional. El compuesto (2-3-A) y una sal del mismo pueden obtenerse de la misma manera que en el Paso 4 mencionado anteriormente. Los ejemplos del agente de cloración incluyen cloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo y lo similar, dando preferencia al cloruro de tionilo. Cuando el cloruro de oxalilo o el cloruro de tionilo se utilizan como un agente de cloración, puede agregarse un catalizador (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, etc.). La cantidad del agente de cloración a utilizarse es generalmente de 1.0 a 1.5 moles, de manera preferida de 1.0 a 1.2 moles por 1 mol del compuesto (2-3-A) o una sal del mismo.
Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar. Un solvente de hidrocarbono es preferido, y el tolueno es más preferido. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 60°C a 80°C, de manera más preferida de 70°C a 80°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 1 hora a 10 horas, de manera más preferida de 1 hora a 5 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferida bajo una atmósfera de argón o bajo una atmósfera de nitrógeno, de manera particularmente preferida bajo una atmósfera de nitrógeno.
Paso 6 El compuesto (4-A) o una sal del mismo, que es un ß-cetoéster, pueden producirse haciendo reaccionar un monoéster del ácido malónico representado por la fórmula (3-1 ) o una sal del mismo (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto (3-1 )) con el compuesto (3-A) en un solvente, en la presencia de una base y un quelante, y tratar el compuesto resultante con un ácido. El compuesto (3-A) puede obtenerse de la misma manera que en el Paso 5 mencionado anteriormente. En el compuesto (3-1 ), M es un átomo de metal M. El compuesto (3-1 ) puede ser un producto comercialmente disponible, o pueden sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Es de manera particularmente preferida malonato de etilo potásico. La cantidad del compuesto (3-1 ) a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1.0 a 2.0 moles por 1 mol del compuesto (3-A). Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como trietilamina, N-metilmorfolina y lo similar, dando preferencia a la trietilamina. La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 2.0 a 3.0 moles por 1 mol del compuesto (3-A). Los ejemplos del quelante incluyen un compuesto de magnesio divalente (por ejemplo, cloruro de magnesio) y lo similar, dando preferencia al cloruro de magnesio. La cantidad del quelante a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 2.0 a 3.0 moles por 1 mol del compuesto (3-A).
Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes etéreos tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar. Un solvente etéreo, un solvente de éster o un solvente mezclado de los mismos es preferido, y el tetrahidrofurano, acetato de etilo o un solvente mezclado de los mismos es más preferido. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 60°C a 80°C, de manera más preferida de 70°C a 80°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 2 horas a 10 horas, de manera más preferida de 2 horas a 5 horas. Los ejemplos del ácido incluyen ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y lo similar, dando preferencia al ácido clorhídrico. La cantidad del ácido a utilizarse no está particularmente limitada.
La temperatura de la reacción después de la adición del ácido es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 0°C a 50°C, de manera más preferida de 15°C a 30°C. El tiempo de reacción es generalmente de 0.5 horas a 10 horas, de manera preferida de 0.5 horas a 5 horas, de manera más preferida de 0.5 horas a 2 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferida bajo una atmósfera de argón o bajo una atmósfera de nitrógeno, de manera particularmente preferida bajo una atmósfera de nitrógeno. El procedimiento de producción del compuesto (4-A) o una sal del mismo a partir del compuesto (3-A) es como se muestra en el siguiente esquema de reacción.
Paso 6 (4 - 2 - A) donde R100 es un grupo alquilo de C-]-C4, RC2 es un grupo protector de carboxilo.
El paso 6 es, en detalle, un paso para producir el compuesto (4-A) o una sal del mismo vía el compuesto (4-1-A) o una sal del mismo, haciendo reaccionar el compuesto (3-A) con el compuesto (3-1 ), y tratando el compuesto resultante con un ácido. El compuesto (4-2-A) o una sal del mismo pueden obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (3-A) con un compuesto de ß-cetoéster representado por la fórmula [Xlla]: O O ^ 0?02 [Xlla] en donde RC2 es un grupo protector de carboxilo, en un solvente en la presencia de una base (Paso 6-1 ). Los ejemplos de la base utilizada en el Paso 6-1 incluyen compuestos de magnesio (por ejemplo, cloruro de magnesio, etc.), óxido de bario y lo similar, dando preferencia al óxido de bario. La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto (3-A). Los ejemplos del solvente utilizado en el Paso 6-1 incluyen solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, THF y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; agua o un solvente mezclado de los mismos y lo similar. Un solvente mezclado de tolueno y agua, o etanol es preferido, y un solvente mezclado de tolueno y agua es más preferido. El compuesto [Xlla] puede ser un producto comercialmente disponible, o pueden sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Es de manera particularmente preferida acetoacetato de etilo. La cantidad del compuesto [Xlla] a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto (3-A). La temperatura de la reacción del Paso 6-1 es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 0°C a 50°C, de manera particularmente preferida de 0°C a 30°C. Además, el compuesto (4-A) o una sal del mismo pueden obtenerse sometiendo el compuesto (4-2-A) o una sal del mismo a una reacción de desacetilación en un solvente bajo una condición básica (por ejemplo, en la presencia de una base tal como acetato de sodio, acetato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de litio y lo similar), o bajo una condición ácida (por ejemplo, en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético y lo similar) (Paso 6-2). La cantidad de la base utilizada en el Paso 6-2 es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 2 a 4 moles, de manera particularmente preferida de 3 moles por 1 mol del compuesto (4-2-A).
La cantidad del ácido utilizado en el Paso 6-2 no está limitada particularmente. Las condiciones de la reacción del Paso 6-2 son de manera preferida una condición básica, de manera particularmente preferida en la presencia de acetato de sodio. Los ejemplos del solvente utilizado en el Paso 6-2 incluyen solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-diclorometano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y lo similar; solventes polares tales como acetonitrilo y lo similar; agua o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia a un solvente mezclado de etanol y agua. La temperatura de la reacción del Paso 6-2 es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 0°C a 50°C, de manera particularmente preferida de 0°C a 30°C. El tiempo de reacción del Paso 6-2 es generalmente de 20 horas a 120 horas, de manera preferida de 24 horas a 100 horas. El paso 6-2 puede realizarse de manera continua después del Paso 6-1 mencionado anteriormente sin tratamiento de aislamiento del compuesto (4-2-A) o una sal del mismo obtenido en el Paso 6-1 mencionado anteriormente.
En el caso, la condición de la reacción es de manera preferida una condición básica, y la reacción se lleva a cabo de manera preferida en la presencia de acetato de sodio. La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 2 a 4 moles, de manera particularmente preferida de 3 moles por 1 mol del compuesto (3-A). La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 0°C a 50°C, de manera particularmente preferida de 0°C a 30°C. El tiempo de reacción es generalmente de 20 horas a 120 horas, de manera preferida de 24 horas a 100 horas.
Paso 7 El compuesto (5-A) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (4-A) o una sal del mismo con el compuesto (9-1): ?,?-dimetilformamida dimetil acetal en un solvente. El compuesto (4-A) y una sal del mismo pueden obtenerse de la misma manera que en el Paso 6 mencionado anteriormente. El compuesto (9-1) puede ser un producto comercialmente disponible, o pueden sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. La cantidad del compuesto (9-1 ) a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 .0 a 2 moles, de manera particularmente preferida de 1.0 a 1 .5 moles por 1 mol del compuesto (4-A) o una sal del mismo. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes etéreos tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia al tolueno. La temperatura de la reacción es generalmente de 20°C a 0°C, de manera preferida de 70°C a 1 10°C, de manera más preferida de 90°C a 100°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 48 horas, de manera preferida de 10 horas a 24 horas, de manera más preferida de 15 horas a 24 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferida bajo una atmósfera de argón o bajo una atmósfera de nitrógeno, de manera particularmente preferida bajo una atmósfera de nitrógeno.
Paso 8 El compuesto (6-A) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (5-A) con el compuesto (5-1 ): L-valinol((S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol) en un solvente.
Paso 8-1 El compuesto (5-A) puede obtenerse de la misma manera que en el Paso 7 mencionado anteriormente. El compuesto (5-1 ) puede ser un producto comercialmente disponible, o pueden sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. La pureza óptica del compuesto (5-1 ) no es menor que 95%ee, de manera preferida no es menor que 97%ee, de manera más preferida no es menor que 99%ee. La cantidad del compuesto (5-1 ) a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles, de manera particularmente preferida de 1.1 a 1 .3 moles por 1 mol del compuesto (5-A). Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes etéreos tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, ¡sopropanol y lo similar; solventes polares tales como N,N-dimet¡lformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia al tolueno. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 0°C a 50°C, de manera más preferida de 0°C a 30°C. El tiempo de reacción es generalmente de 0.5 horas a 24 horas, de manera preferida de 0.5 horas a 12 horas, de manera más preferida de 0.5 horas a 3 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferida bajo una atmósfera de argón o bajo una atmósfera de nitrógeno, de manera particularmente preferida bajo una atmósfera de nitrógeno.
Paso 8-2 El compuesto (7) puede obtenerse de manera directa haciendo reaccionar el compuesto (5-A) con el compuesto (5-1), en donde el grupo hidroxilo está protegido con el "grupo protector de hidroxilo" mencionado anteriormente en un solvente. El compuesto (5-1 ) protegido con el grupo protector de hidroxilo puede sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Los ejemplos del compuesto (5-1 ) protegido con el grupo protector de hidroxilo incluyen (S)-1 -(ter-butildimetilsilaniloximetil)-2-metilpropilamina, (S)-2-metil-1 - (trimetilsilaniloximetil)propilamina, (S)-2-metil-1 -(tetrahidropiran-2-iloximetil)propilamina, 2-amino-3-metilbutilcarbonato de metilo y 2-amino-3-metilbutilcarbonato de etilo. Es de manera preferida la (S)-1 -(ter-butildimetilsilaniloximetil)-2-metilpropilamina, (S)-2-metil-1-(tetrahidropiran-2-iloximetil)propilamina o el 2-amino-3-metilbutilcarbonato de metilo, de manera particularmente preferida la (S)-1-(ter-butildimetilsilaniloximetil)-2-metilpropilamina. La pureza óptica del compuesto (5-1 ) protegido con el grupo protector de hidroxilo no es menor que 95%ee, de manera preferida no es menor que 97%ee, de manera más preferida no es menor que 99%ee. La cantidad del compuesto (5-1 ) protegido con el grupo protector de hidroxilo a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles, de manera particularmente preferida de 1.1 a 1.3 moles por 1 mol del compuesto (5-A). Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes etéreos tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes polares tales como N,N-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia al tolueno. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 0°C a 50°C, de manera más preferida de 0°C a 30°C. El tiempo de reacción es generalmente de 0.5 horas a 24 horas, de manera preferida de 0.5 horas a 12 horas, de manera más preferida de 0.5 horas a 3 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferida bajo una atmósfera de argón o bajo una atmósfera de nitrógeno, de manera particularmente preferida bajo una atmósfera de nitrógeno.
Paso 9 El compuesto (7) puede obtenerse introduciendo un grupo protector al grupo hidroxilo del compuesto (6-A) en un solvente de acuerdo con un método convencional. El compuesto (6-A) puede obtenerse de la misma manera que en el Paso 8-1 mencionado anteriormente. Por ejemplo, cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo ter-butildimetilsililo, el compuesto (7) puede obtenerse agregando una base y cloruro de ter-butildimetilsililo al compuesto (6-A) en un solvente. La cantidad del cloruro de ter-butildimetilsililo a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 1.3 moles por 1 mol del compuesto (6-A). Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, imidazol y lo similar. Es de manera preferida imidazol. La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 1 .3 moles por 1 mol del compuesto (6-A). Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes etéreos tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, agua y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar. Un solvente etéreo, un solvente de hidrocarbono, un solvente mezclado de los mismos o lo similar son preferidos, y el tetrahidrofurano, tolueno, un solvente mezclado de los mismos o lo similar son más preferidos.
La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 15°C a 70°C, de manera más preferida de 40°C a 50°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 1 hora a 10 horas, de manera más preferida de 1 hora a 5 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferida bajo una atmósfera de argón o bajo una atmósfera de nitrógeno, de manera particularmente preferida bajo una atmósfera de nitrógeno.
Paso 10 El compuesto (9) puede obtenerse sometiendo el compuesto (7) a una reacción de ciclización en un solvente. Pueden agregarse una base y un aditivo al sistema de reacción. El compuesto (7) puede obtenerse de la misma manera que en el Paso 9 mencionado anteriormente o el Paso 8-2 mencionado anteriormente. Los ejemplos de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y lo similar, dando preferencia al carbonato de potasio.
La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 0.5 a 10 moles, de manera preferida de 0.5 a 2 moles, de manera particularmente preferida de 0.5 a 1 moles por 1 mol del compuesto (7). Los ejemplos del aditivo incluyen sales cuaternarias de amonio tales como bromuro de tetra-n-butilamonio y lo similar, sales cuaternarias de fosfonio tales como bromuro de tetra-n-butilfosfonio y lo similar, éteres coronados tales como 18-corona-6 y lo similar, y lo similar. Una sal de amonio cuaternaria, una sal de fosfonio cuaternaria o un éter coronado son los preferidos, y el bromuro de tetra-n-butilfosfonio es más preferido. La cantidad del aditivo a utilizarse es generalmente de 0.05 a 10 moles, de manera preferida de 0.05 a 2 moles, de manera particularmente preferida de 0.05 a 1.0 moles por 1 mol del compuesto (7). El aditivo puede agregarse durante el progreso de la reacción. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes etéreos tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes polares tales como N,N-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, agua y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia al tolueno. La temperatura de la reacción es generalmente de 20°C a 140°C, de manera preferida de 80°C a 120°C, de manera más preferida de 100°C a 120°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 48 horas, de manera preferida de 4 horas a 36 horas, de manera más preferida de 8 horas a 24 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferida bajo una atmósfera de argón o bajo una atmósfera de nitrógeno, de manera particularmente preferida bajo una atmósfera de nitrógeno.
Paso 1 El compuesto (10) o una sal del mismo puede obtenerse sometiendo el compuesto (9) a hidrólisis en un solvente bajo una condición básica (por ejemplo, en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y lo similar) o bajo una condición ácida (por ejemplo, en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y lo similar). La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 5 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto (9).
La cantidad del ácido a utilizarse no está particularmente limitada. La condición de la reacción es de manera preferida una condición básica, y la reacción se lleva a cabo de manera más preferida en la presencia de hidróxido de sodio, de manera particularmente preferida utilizando una solución acuosa de hidróxido de sodio. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, agua y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia a un solvente mezclado de isopropanol y agua. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 150°C, de manera preferida de 15°C a 100°C, de manera más preferida de 65°C a 75°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 1 hora a 12 horas, de manera más preferida de 1 hora a 8 horas. Para el trabajo, un tratamiento con carbón activado o una operación de extracción puede llevarse a cabo para el propósito de la purificación del compuesto (10). Por ejemplo, cuando la condición de la reacción es una condición básica, el tratamiento con carbón activado puede llevarse a cabo sin ninguna limitación en la cantidad del carbón activado a utilizarse. Además, cuando el ácido clorhídrico o lo similar se utiliza en la operación de extracción, la cantidad del mismo a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 5 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto (9). Los ejemplos del solvente utilizado en la operación de extracción incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes etéreos tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes de cetona tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, metilisopropilcetona y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes polares tales como acetonitrilo y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia al tolueno, heptano, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, metilisopropilcetona y anisol. El compuesto (10) o una sal del mismo, que es un agente anti-VIH (compuesto), también puede producirse utilizando el compuesto (1-B), que es el compuesto (1 ), en donde R es un átomo de flúor. (4-2-B) En el esquema de reacción mencionado anteriormente, R es un grupo alquilo de Ci-C4> R300 es un grupo alquilo de C-1 -C4, X100 es un átomo de halógeno, X200 es un átomo de halógeno, M es un átomo de metal M, RC2 es un grupo protector de carboxilo.
El compuesto (2-B) o una sal del mismo pueden obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (1 -B) o una sal del mismo con un agente halogenante, de la misma manera que en el Paso 1 mencionado anteriormente. El compuesto (1 -B) y una sal del mismo pueden ser un producto comercialmente disponible, o pueden sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. El compuesto (2-1 -B) puede obtenerse sometiendo el compuesto (2-B) o una sal del mismo a una reacción de protección del carboxilo, de la misma manera que en el Paso 2 mencionado anteriormente. El compuesto (2-2-B) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (2-1-B) con el compuesto (8- '), de la misma manera que en el Paso 3 mencionado anteriormente. El compuesto (2-3-B) o una sal del mismo pueden obtenerse sometiendo el compuesto (2-2-B) a hidrólisis, de la misma manera que en el Paso 4 mencionado anteriormente. El compuesto (3-B) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (2-3-B) o una sal del mismo con un agente de cloración, de la misma manera que en el Paso 5 mencionado anteriormente. El compuesto (4-B) o una sal del mismo pueden obtenerse vía el compuesto (4-1-B) o una sal del mismo, haciendo reaccionar el compuesto (3-B) con el compuesto (3-1 ), de la misma manera que en el Paso 6 mencionado anteriormente, y tratando el compuesto resultante con un ácido.
De manera alterna, el compuesto (4-B) o una sal del mismo pueden obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (3-B) con la fórmula [Xlla] en un solvente, de la misma manera que en el Paso 6-1 y el Paso 6-2 mencionados anteriormente, y sometiendo el compuesto obtenido (4-2-B) a una reacción de desacetilación. El compuesto (5-B) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (4-B) o una sal del mismo con el compuesto (9-1 ), de la misma manera que en el Paso 7 mencionado anteriormente. El compuesto (6-B) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto (5-B) con el compuesto (5-1 ), de la misma manera que en el Paso 8-1 mencionado anteriormente.
Paso 12 El compuesto (8) puede obtenerse sometiendo el compuesto (6-B) a una reacción de ciclización en un solvente (Paso 12). Puede agregarse una base al sistema de reacción, conforme sea necesario. Los ejemplos de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y lo similar, dando preferencia al carbonato de potasio.
La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 5 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto (6-B). Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-diclorometano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; acetato de etilo o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia a la N,N-dimetilformamida. La temperatura de la reacción es generalmente de temperatura ambiente a 150°C, de manera preferida de 50°C a 100°C o de 60°C a 110°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 5 horas a 12 horas, de manera particularmente preferida de 8 horas a 10 horas.
Paso 13 El compuesto (10) o una sal del mismo pueden obtenerse sometiendo el compuesto (8) a hidrólisis en un solvente bajo una condición básica (por ejemplo, en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y lo similar), o bajo una condición ácida (por ejemplo, en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y lo similar). La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 5 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto (8). La cantidad del ácido a utilizarse no está particularmente limitada. La condición de la reacción es de manera preferida una condición básica, y la reacción se lleva a cabo de manera particularmente preferida en la presencia de hidróxido de sodio. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-diclorometano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; agua o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia a un solvente mezclado de etanol y agua. La temperatura de la reacción es de manera preferida de 0°C a 100°C, de manera más preferida de 40°C a 60°C. El tiempo de reacción es de manera preferida de 0.5 horas a 12 horas, de manera preferida de 0.5 horas a 3 horas.
En el trabajo, el pH de la mezcla de reacción es de manera preferida de 3-5. El compuesto obtenido (10) puede purificarse mediante recristalización. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno, hexano, heptano y lo similar; solventes etéreos tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de isobutilo y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes de cetona tales como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, anisol y lo similar; solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), ?,?-dimetilacetamida (DMA), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, agua y lo similar o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia a un solvente mezclado de etanol y agua, y tolueno. El método de producción del compuesto [I] y el método de producción del compuesto [III] a partir del compuesto [I] son como se muestra a continuación.
Método de producción 1 El método de producción del compuesto [I] o una sal del mismo, caracterizado haciendo reaccionar el compuesto [II] con el compuesto [IV] en la presencia de un átomo metálico M , es como se muestra en el siguiente esquema de reacción.
[X] [IV] en donde M1 es un átomo de metal, tal como zinc y lo similar, y cada símbolo es como se definió anteriormente.
Paso I Un compuesto representado por la fórmula [lia] (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto [lia]), puede obtenerse haciendo reaccionar, de antemano, un átomo de metal con un haluro y un compuesto de alquilsililo en un solvente, y hacer reaccionar la mezcla de reacción con la solución del compuesto [II]. El compuesto [II] puede ser un producto comercialmente disponible, o puede sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Es de manera particularmente preferida el cloruro de 3-cloro-2-fluorobencilo. La cantidad del átomo de metal M1 a utilizarse es generalmente de 1 a 5 moles, de manera preferida de 1 a 1 .5 moles por 1 mol del compuesto [II]. Los ejemplos del haluro incluyen al 1 ,2-dibromoetano y lo similar, dando preferencia al 1 ,2-dibromoetano. La cantidad del haluro a ser utilizado es de 0.01 a 0.1 moles, de manera preferida de 0.01 a 0.02 moles por 1 mol del compuesto [II]. Los ejemplos del compuesto de alquilsililo incluyen al cloruro de trimetilsililo y lo similar, dando preferencia al cloruro de trimetilsililo. La cantidad del compuesto de alquilsililo a utilizarse es de 0.01 a 0.1 moles, de manera preferida de 0.01 a 0.02 moles por 1 mol del compuesto [II]. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano (THF) y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano y lo similar, y lo similar. Los ejemplos preferidos del solvente incluyen solventes etéreos, de manera particularmente preferida THF. La cantidad del solvente a utilizarse es generalmente de 1 a 20 mi, de manera preferida de 2 a 5 mi por 1 g del haluro. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera particularmente preferida de 20°C a 65°C.
El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 1 hora a 12 horas, de manera particularmente preferida de 3 horas a 8 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferida bajo una atmósfera de argón o bajo una atmósfera de nitrógeno, de manera particularmente preferida bajo una atmósfera de nitrógeno.
Paso II El compuesto [IV] puede obtenerse sometiendo un compuesto representado por la fórmula [X] (de aquí en adelante algunas veces se abreviará como el compuesto [X]) a una reacción de protección del carboxilo (por ejemplo, una reacción de esterificación) en un solvente de alcohol bajo una condición ácida, y haciendo reaccionar el compuesto resultante con un agente halogenante. La reacción de protección del carboxilo puede llevarse a cabo de acuerdo con un método conocido por aquellos con experiencia ordinaria en la técnica. Como un ejemplo de la reacción de protección del carboxilo, una reacción de esterificación se explica en lo siguiente. Sin embargo, aquellos con experiencia ordinaria en la técnica entenderán que la reacción de protección del carboxilo no se limita a la misma.
Reacción de esterificación El compuesto [X] puede ser un producto comercialmente disponible, o puede sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Los ejemplos del ácido incluyen el ácido trifluorometansulfónico, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico concentrado y lo similar, dando preferencia al ácido sulfúrico. El número de equivalencia del ácido a ser utilizado es de 0.1 a 1.0, de manera preferida de 0.2 a 0.3, con relación al compuesto [X]. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 30°C a 80°C, de manera particularmente preferida de 60°C a 70°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 48 horas, de manera preferida de 6 horas a 12 horas.
Halogenación Los ejemplos del agente halogenante incluyen bromo, yodo, N-bromosuccinimida, N-yodosuccinimida y lo similar, dando preferencia al bromo. La cantidad del agente halogenante a utilizarse es generalmente de 1 a 5 moles, de manera preferida de 1 a 3 moles por 1 mol del compuesto [X].
Además, puede agregarse un sulfito (por ejemplo, sulfito de sodio, etc.) conforme sea necesario, para el propósito del tratamiento del halógeno libre. La cantidad del sulfito a utilizarse es generalmente de 1 a 5 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [X]. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, THF y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar, y lo similar. Un solvente alcohólico es preferido, y el metanol es particularmente preferido. La cantidad del solvente a utilizarse es generalmente de 1 a 20 mi, de manera preferida de 10 a 12 mi por 1 g del compuesto [X]. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 20°C a 50°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 48 horas, de manera preferida de 1 hora a 12 horas, de manera particularmente preferida de 1 a 5 horas.
Paso III El compuesto [I] o una sal del mismo puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [lia] con el compuesto [IV] en un solvente en la presencia de un catalizador, conforme sea necesario, en la presencia de un ligando. La cantidad del compuesto [lia] a utilizarse es generalmente de 1 a 5 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [IV]. Los ejemplos del catalizador incluyen catalizador de paladio tal como bis(dibencilidenaceton)paladio, tris(dibencilidenaceton)dipaladio, diclorobis(trifenilfosfin)paladio, diclorobis(benzonitril)paladio, dicloroetilendiaminapaladio, acetato de paladio, cloruro de paladio, tetracis(trifenilfosfin)paladio, dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II), paladio-carbono y lo similar, catalizador de níquel y lo similar, dando preferencia al tris(dibencilidenaceton)dipaladio. Los ejemplos del ligando incluyen trifenilfosfina, tri(2-tolil)fosfina, tri(2-furil)fosfina y lo similar, dando preferencia a la trifenilfosfina. La cantidad del ligando y el catalizador a utilizarse es generalmente de 0.01 a 0.1 moles, de manera preferida de 0.02 a 0.07 moles, de manera particularmente preferida de 0.02 a 0.06 moles por 1 mol del compuesto [IV], respectivamente. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, 1 ,3-dioxolano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, THF y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes polares tales como 1-metil-2-pirrolidinona, ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar, y lo similar, dando preferencia a la 1-metil-2-pirrolidinona. La cantidad del solvente a utilizarse es generalmente de 1 a 20 mi, de manera preferida de 10 a 5 mi por 1 g del compuesto [IV]. La temperatura de la reacción es generalmente de temperatura ambiente a 100°C, de manera preferida de 70°C a 90°C. El tiempo de reacción es de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 1 hora a 6 horas. La reacción se lleva a cabo de manera preferida bajo una atmósfera de argón o bajo una atmósfera de nitrógeno, de manera particularmente preferida bajo una atmósfera de nitrógeno. Cuando el catalizador utilizado se elimina, la mezcla de reacción es de manera preferida tratada con una base tal como cloruro de amonio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, dietilentriamina, etilendiamina y lo similar, de manera particularmente preferida una solución acuosa de cloruro de amonio o una solución acuosa de etilendiamina. La cantidad de la base a ser utilizada no está limitada particularmente siempre que el catalizador utilizado puede eliminarse.
Método de producción 2 El método de producción del compuesto [III] o una sal del mismo a partir del compuesto [I] o una sal del mismo vía un compuesto de ß-cetoéster [V], es como se muestra en el siguiente esquema de reacción. El compuesto [G], que es el compuesto [I], en donde RC1 es un grupo protector de carboxilo, se utiliza como una materia prima. Cuando RC1 es un átomo de hidrógeno, el compuesto [la] se utiliza como una materia prima.
[VIII] [III] en donde RC1 es un grupo protector de carboxilo, RC2 es un grupo protector de carboxilo, RC5 y RC6 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo de Ci-4, o forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, RC1° y RC11 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo de Ci-4, X4 es un átomo de halógeno, M es un átomo de metal M, o los otros símbolos son como se definió anteriormente.
Paso IV El compuesto [la] o una sal del mismo puede obtenerse sometiendo el compuesto [G] o una sal del mismo a hidrólisis en un solvente bajo una condición básica (por ejemplo, en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y lo similar), o bajo una condición ácida (por ejemplo, en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y lo similar). La sal del compuesto [la] es como se definió para la definición de la "sal farmacéuticamente aceptable" mencionada anteriormente del compuesto de la presente invención. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, THF y lo similar; solventes polares tales como 1 -metil-2-pirrolidinona, ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; agua o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia a un solvente mezclado de 1-metil-2-pirrolidinona y agua. La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [G]. La cantidad del ácido a utilizarse no está particularmente limitada. La condición de la reacción es de manera preferida una condición básica, y la reacción se lleva a cabo de manera más preferida en la presencia de hidróxido de sodio, de manera particularmente preferida utilizando una solución acuosa de hidróxido de sodio.
La temperatura de la reacción es generalmente de temperatura ambiente a 100°C, de manera preferida de temperatura ambiente a 40°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 3 horas a 5 horas.
Paso V El compuesto [Ib] o una sal del mismo se obtienen haciendo reaccionar el compuesto [la] o una sal del mismo con un agente halogenante en un solvente de acuerdo con un método convencional. La sal del compuesto [Ib] es como se definió para la definición de la "sal farmacéuticamente aceptable" mencionada anteriormente del compuesto de la presente invención. Los ejemplos del agente halogenante incluyen oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo y lo similar, dando preferencia al cloruro de tionilo. La cantidad del agente halogenante a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [la]. Cuando se utiliza el cloruro de tionilo como un agente halogenante, puede agregarse una base (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida (DMF), etc.) conforme sea necesario. La cantidad de la base a utilizarse no está limitada particularmente.
Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; acetato de etilo y lo similar, dando preferencia al tolueno. La temperatura de la reacción es generalmente de temperatura ambiente a 100°C, de manera preferida de 50°C a 100°C, de manera particularmente preferida de 70°C a 90°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 10 horas, de manera preferida de 1 hora a 3 horas.
Paso VI- El compuesto [XI] o una sal del mismo, que es un ß-dicetoéster, puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [Ib] o una sal del mismo y el compuesto de ß-cetoéster [Xlla] en un solvente en la presencia de una base. La sal del compuesto [XI] es como se definió para la definición de la "sal farmacéuticamente aceptable" mencionada anteriormente del compuesto de la presente invención. Los ejemplos de la base (ligando), incluyen compuestos de magnesio (por ejemplo, cloruro de magnesio, etc.), u óxido de bario y lo similar. Como la base, se prefiere el óxido de bario.
La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [Ib]. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, THF y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; agua o un solvente mezclado de los mismos y lo similar. Un solvente mezclado de tolueno y agua, o etanol es preferido, y un solvente mezclado de tolueno y agua es más preferido. El compuesto [Xlla] puede ser un producto comercialmente disponible, o puede sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Es de manera particularmente preferida acetoacetato de etilo. La cantidad del compuesto [Xlla] a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [Ib]. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 0°C a 50°C, de manera particularmente preferida de 0°C a 30°C.
Paso Vl-2 El compuesto [V] o una sal del mismo, que es un ß-dicetoéster, pueden obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [Ib] o una sal del mismo con el compuesto [Xllb], que es un monoéster del ácido malónico, en un solvente en la presencia de una base y un quelante, y tratando el compuesto resultante con un ácido. La sal del compuesto [V] es como se definió para la definición de la "sal farmacéuticamente aceptable" mencionada anteriormente del compuesto de la presente invención. El en compuesto [Xllb], M es un átomo de metal M. El compuesto [Xllb] puede ser un producto comercialmente disponible, o puede sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Es de manera particularmente preferida malonato de etilo potásico. La cantidad del compuesto [Xllb] a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 2 a 4 moles por 1 mol del compuesto [Ib]. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina y lo similar, dando preferencia a la trietilamina. La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 2 a 4 moles por 1 mol del compuesto [Ib]. Los ejemplos del quelante incluyen un compuesto de magnesio tal como cloruro de magnesio (II) y lo similar, dando preferencia al cloruro de magnesio (II).
La cantidad del quelante a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 2 a 4 moles por 1 mol del compuesto [Ib]. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, THF y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar, y lo similar. Un solvente etéreo es preferido, y el THF es más preferido. Los ejemplos del ácido incluyen el ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y lo similar, dando preferencia al ácido clorhídrico. La cantidad del ácido a utilizarse no está particularmente limitada. La temperatura de la reacción es generalmente de temperatura ambiente a 100°C, de manera preferida de 60°C a 80°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 12 horas, de manera preferida de 3 horas a 8 horas.
Paso VII El compuesto [V] o una sal del mismo puede obtenerse sometiendo el compuesto [XI] o una sal del mismo a una reacción de desacetilación en un solvente bajo una condición básica (por ejemplo, en la presencia de a base tal como acetato de sodio, acetato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de litio y lo similar), o bajo una condición ácida (por ejemplo, en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido acético y lo similar). La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 2 a 4 moles, de manera particularmente preferida de 3 moles por 1 mol del compuesto [XI]. La cantidad del ácido a utilizarse no está particularmente limitada. La condición de la reacción es de manera preferida una condición básica, y la reacción se lleva a cabo de manera particularmente preferida en la presencia de acetato de sodio. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-diclorometano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y lo similar; solventes polares tales como acetonitrilo y lo similar; agua o un solvente mezclado de los mismos y lo similar. El solvente preferido es un solvente mezclado de etanol y agua.
La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 0°C a 50°C, de manera particularmente preferida de 0°C a 30°C. El tiempo de reacción es generalmente de 20 horas a 120 horas, de manera preferida de 24 horas a 100 horas. El paso VII puede realizarse de manera continua después del Paso Vl-1 mencionado anteriormente sin el tratamiento de aislamiento del compuesto [XI] obtenido en el Paso Vl-1 mencionado anteriormente. En este caso, la condición de la reacción es de manera preferida una condición básica, y la reacción se lleva a cabo de manera particularmente preferida en la presencia de acetato de sodio. La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 2 a 4 moles, de manera particularmente preferida de 3 moles por 1 mol del compuesto [Ib]. La temperatura de la reacción es generalmente de 0°C a 100°C, de manera preferida de 0°C a 50°C, de manera particularmente preferida de 0°C a 30°C. El tiempo de reacción es generalmente de 20 horas a 120 horas, de manera preferida de 24 horas a 100 horas.
Paso VIII El compuesto [VI] o una sal del mismo puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [V] o una sal del mismo con el compuesto [XVII] en un solvente. La sal del compuesto [VI] es como se definió para la definición de la "sal farmacéuticamente aceptable" mencionada anteriormente del compuesto de la presente invención. El compuesto [XVII] puede ser un producto comercialmente disponible, o puede sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Es de manera preferida ?,?-dimetilformamida dimetil acetal. La cantidad del compuesto [XVII] a utilizarse es generalmente de 1 a 20 moles, de manera preferida de 1 a 10 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [V]. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, THF y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano y lo similar, y lo similar, dando preferencia al tolueno. La temperatura de la reacción es generalmente de 20°C a 100°C, de manera preferida de 75°C a 90°C. El tiempo de reacción es de manera preferida de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 3 horas a 5 horas.
Paso IX El compuesto [VII] puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [VI] o una sal del mismo con el compuesto [XVI] en un solvente.
El compuesto [XVI] puede ser un producto comercialmente disponible, o puede sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Es de manera particularmente preferida el (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol. La cantidad del compuesto [XVI] a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 5 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [VI]. Puede agregarse una base al sistema de reacción, conforme sea necesario. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, carbonato de potasio y lo similar. La cantidad de la base a ser utilizada no está limitada particularmente. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-diclorometano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; acetato de etilo o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia al tolueno.
La temperatura de la reacción es generalmente de temperatura ambiente a 100°C, de manera preferida de temperatura ambiente a 70°C, de manera particularmente preferida de temperatura ambiente a 50°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 12 horas, de manera preferida de 1 hora a 8 horas, de manera particularmente preferida de 1.5 horas a 5 horas. El pH del sistema de reacción después de la reacción es de manera preferida de 7 a 8.
Paso X El compuesto [VIII] o una sal del mismo puede obtenerse sometiendo el compuesto [VII] a una reacción de ciclización en un solvente. La sal del compuesto [VIII] es como se definió para la definición de la "sal farmacéuticamente aceptable" mencionada anteriormente del compuesto de la presente invención. Puede agregarse una base al sistema de reacción, conforme sea necesario. Los ejemplos de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y lo similar, dando preferencia al carbonato de potasio.
La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 5 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [VII]. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-diclorometano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; acetato de etilo o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia a la N,N-dimetilformamida. La temperatura de la reacción es generalmente de temperatura ambiente a 50°C, de manera preferida de 50°C a 100°C o de 60°C a 110°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 5 horas a 12 horas, de manera particularmente preferida de 8 horas a 10 horas.
Paso XI El compuesto [III] o una sal del mismo puede obtenerse sometiendo el compuesto [VIII] o una sal del mismo a hidrólisis en un solvente bajo una condición básica (por ejemplo, en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y lo similar), o bajo una condición ácida (por ejemplo, en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y lo similar). La sal del compuesto [III] es como se definió para la definición de la "sal farmacéuticamente aceptable" mencionada anteriormente del compuesto de la presente invención. La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 5 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [VIII]. La cantidad del ácido a utilizarse no está particularmente limitada. La condición de la reacción es de manera preferida una condición básica, y la reacción se lleva a cabo de manera particularmente preferida en la presencia de hidróxido de sodio. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-diclorometano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; agua o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia a un solvente mezclado de etanol y agua. La temperatura de la reacción es de manera preferida de 0°C a 100°C, de manera más preferida de 40°C a 60°C.
El tiempo de reacción es de manera preferida de 0.5 horas a 12 horas, de manera preferida de 0.5 horas a 3 horas. En el trabajo, el pH de la mezcla de reacción es de manera preferida de 3-5.
Método de producción 3 El método de producción del compuesto [III] o una sal del mismo a partir del compuesto [Ib] o una sal del mismo obtenido en el Método de producción 2, vía un compuesto [XIII] (que es un derivado del éster del ácido 3-aminoacrílico), es como se muestra en el siguiente esquema de reacción. en donde RC7 es un grupo alquilo de C -4, RC8 y RC9 son iguales o diferentes y cada uno es un grupo alquilo de Ci-4, o forman opcionalmente, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, un heterociclo de 5 ó 6 miembros, y los otros símbolos son como se definió anteriormente.
Paso XII El compuesto [XIII] puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [Ib] o una sal del mismo obtenido en el Paso V del Método de producción 2 con el compuesto [XIV] en un solvente en la presencia de una base. El compuesto [XIV] puede ser un producto comercialmente disponible, o puede sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Es de manera particularmente preferida el 3-dimetilaminoacrilato de etilo. La cantidad del compuesto [XIV] a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 3 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [Ib]. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, ?,?-diisopropilamina, carbonato de potasio, piridina y lo similar, dando preferencia a la N,N-diisopropilamina. La cantidad de la base a ser utilizada no está limitada particularmente.
Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietilico, 1 ,2-dimetoxietano, THF y lo similar; solventes polares tales como acetonitrilo y lo similar; acetato de etilo o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia al tolueno. La temperatura de la reacción es generalmente de temperatura ambiente a 100°C, de manera preferida de 70°C a 80°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 12 horas, de manera preferida de 6 horas a 12 horas.
Paso XIII (similar al Paso IX del Método de producción 2) El compuesto [IX] puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto [XIII] con el compuesto [XVI] en un solvente. El compuesto [XVI] puede ser un producto comercialmente disponible, o puede sintetizarse de manera separada de acuerdo con una técnica conocida. Es de manera particularmente preferida el (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol. La cantidad del compuesto [XVI] a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 5 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [XIII].
Puede agregarse una base al sistema de reacción, conforme sea necesario. Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, carbonato de potasio y lo similar. La cantidad de la base a ser utilizada no está limitada particularmente. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-diclorometano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; acetato de etilo o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia al tolueno. La temperatura de la reacción es generalmente de temperatura ambiente a 100°C, de manera preferida de temperatura ambiente a 70°C, de manera particularmente preferida de temperatura ambiente a 50°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 12 horas, de manera preferida de 1 hora a 8 horas, de manera particularmente preferida de 1.5 horas a 5 horas. El pH del sistema de reacción después de la reacción es de manera preferida de 7 a 8.
Paso XIV (similar al Paso X del método de producción 2) El compuesto [XV] o una sal del mismo puede obtenerse sometiendo el compuesto [IX] a una reacción de ciclización en un solvente.
La sal del compuesto [XV] es como se definió para la definición de la "sal farmacéuticamente aceptable" mencionada anteriormente del compuesto de la presente invención. Puede agregarse una base al sistema de reacción, conforme sea necesario. Los ejemplos de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, ter-butóxido de potasio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno y lo similar, dando preferencia al carbonato de potasio. La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 5 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [IX]. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-diclorometano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, 1 ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; acetato de etilo o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia a la N,N-d¡metilformamida.
La temperatura de la reacción es generalmente de temperatura ambiente a 150°C, de manera preferida de 50°C a 100°C o de 60°C a 1 10°C. El tiempo de reacción es generalmente de 1 hora a 24 horas, de manera preferida de 5 horas a 12 horas, de manera particularmente preferida de 8 horas a 10 horas.
Paso XV (similar al Paso XI del Método de producción 2) El compuesto [III] o una sal del mismo puede obtenerse sometiendo el compuesto [XV] o una sal del mismo a hidrólisis en un solvente bajo una condición básica (por ejemplo, en la presencia de una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y lo similar), o bajo una condición ácida (por ejemplo, en la presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y lo similar). La cantidad de la base a utilizarse es generalmente de 1 a 10 moles, de manera preferida de 1 a 5 moles, de manera particularmente preferida de 1 a 2 moles por 1 mol del compuesto [XV]. La cantidad del ácido a utilizarse no está particularmente limitada. La condición de la reacción es de manera preferida una condición básica, y la reacción se lleva a cabo de manera particularmente preferida en la presencia de hidróxido de sodio. Los ejemplos de los solventes incluyen solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y lo similar; solventes de hidrocarbono tales como tolueno, hexano, xileno y lo similar; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-diclorometano y lo similar; solventes etéreos tales como 1 ,4-dioxano, éter dietílico, ,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano y lo similar; solventes polares tales como ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y lo similar; agua o un solvente mezclado de los mismos y lo similar, dando preferencia a un solvente mezclado de etanol y agua. La temperatura de la reacción es de manera preferida de 0°C a 100°C, de manera más preferida de 40°C a 60°C. El tiempo de reacción es de manera preferida de 0.5 horas a 12 horas, de manera preferida de 0.5 horas a 3 horas. En el tratamiento, el pH de la mezcla de reacción es de manera preferida de 3-5.
EJEMPLOS Un compuesto útil como un intermediario sintético para un agente anti-VIH que tienen una actividad inhibidora de la integrasa y un método de producción del mismo, y un método de producción de un agente anti-VIH que utiliza el intermediario sintético, se explican de manera especifica a continuación. Aquellos con experiencia ordinaria en la técnica entenderán que la presente invención no está limitada a estos Ejemplos.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Síntesis del bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc Bajo una atmósfera de argón, se suspendió polvo de zinc (3.18 g) en tetrahidrofurano (8 mi), se agregaron de manera sucesiva 1 ,2-dibromoetano (0.061 g, 0.32 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (0.071 g, 0.65 mmoles) a 60°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (7.48 g, 32.5 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó gota a gota a la solución preparada anteriormente a 60°C. La mezcla se agitó adicionalmente bajo calentamiento durante 1 hora, para proporcionar una solución del bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Síntesis del cloruro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc Bajo una atmósfera de argón, se suspendió polvo de zinc (1.44 g) en tetrahidrofurano (3.6 mi), se agregaron de manera sucesiva 1 ,2-dibromoetano (38 mg) y cloruro de trimetilsililo (43 mg) a 60°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Una solución de cloruro de 3-cloro-2-fluorobencilo (3.58 g) en tetrahidrofurano (9 mi) se agregó gota a gota a 60°C a la solución preparada anteriormente. La mezcla se agitó adicionalmente bajo calentamiento durante 1 hora para preparar una solución del cloruro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano.
EJEMPLO 1 Paso 1 Síntesis del ácido 5-bromo-2,4-dimetox¡benzoico Se suspendió el ácido 2,4-dimetoxibenzoico (30.0 g) en ácido acético (180 mL). Se agregó gota a gota lentamente una solución de bromo (27.6 g)/ácido acético (60 mL) a la suspensión y, después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 25°C durante 2 horas, y la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC. Se agregó una solución acuosa de sulfito de sodio (2.10 g) y agua (360 mL) a la mezcla de reacción. Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 25°C durante 1 hora. Los cristales precipitados se filtraron, se lavaron 4 veces con agua (150 mL), y se secaron a vacio para proporcionar el ácido 5-bromo-2,4-dimetoxibenzoico como cristales blancos (41.2 g) (96%).
Paso 2 Síntesis del 5-bromo-214-dimetox¡benzoato de metilo Se agregaron el ácido 5-bromo-2,4-dimetoxibenzoico (10.0 g) y ácido sulfúrico concentrado (2.4 g) a metanol (80 mL). Después de la reacción a 70°C durante 5 horas, la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC. La mezcla de reacción se enfrió y se ajustó a pH 7 con 2 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio, y se le agregó acetato de etilo (50 mL). El solvente orgánico se evaporó de la mezcla bajo presión reducida. Al residuo concentrado se le agregó acetato de etilo (50 mL), y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida. Al residuo concentrado se le agregó acetato de etilo (70 mL), y la mezcla se agitó y se dividió. La capa orgánica obtenida se lavó de manera sucesiva con agua (50 mL), carbonato ácido de sodio al 5% (50 mL) y agua (50 mL). Después de lavar, el acetato de etilo se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el 5-bromo-2,4-dimetoxibenzoato de metilo (9.4 g) (90%).
Paso 3 Síntesis del 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoato de metilo Bajo una atmósfera de nitrógeno se agregaron tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0) (318 mg) y trifenilfosfina (286 mg) a THF (40 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución del 5-bromo-2,4-dimetoxibenzoato de metilo (5.0 g) obtenida en el Paso 2 mencionado anteriormente/1-metil-2-pirrolidinona (40 mL) y una solución (23.4 g) de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc al 29% en tetrahidrofurano se agregó de manera sucesiva gota a gota a temperatura ambiente. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 65°C durante 2 horas, y la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron tolueno (75 mL) y una solución acuosa de cloruro de amonio al 12.5% (50 mL), y la mezcla se agitó completamente y la capa acuosa se desechó. La capa orgánica se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa de cloruro de amonio al 25% (25 mL), dos veces con una solución acuosa de etilendiamina al 2% (25 mL) y tres veces con salmuera al 10% (25 mL). Después del lavado, el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el 5-(3-cloro-2-fluorobencil)- 2,4-dimetoxibenzoato de metilo (6.81 g). Este se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 4 Síntesis del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoico Se disolvió 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoato de metilo en isopropanol (20 mL), y se agregó 1 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (30 mL). La mezcla se agitó a 70°C durante 3 horas, y la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se le agregó carbón activado (Sirasagi A) (1.0 g). Después de agitar, la mezcla se filtró utilizando polvo de celulosa (KC FLOCK). El recipiente de reacción y el filtro se lavaron con una solución de isopropanol (5 mL)/agua (5 mL), y se combinaron con el filtrado. Se agregaron agua (20 mL) y hexano (20 mL) al filtrado obtenido y, después de agitar, la capa orgánica se eliminó. La capa acuosa se lavó nuevamente con hexano (20 mL). La capa acuosa se enfrió con hielo, se le agregó metilisopropilcetona (50 mL) mientras se agregaba una solución de ácido clorhídrico 2 mol/L (10 mL) gota a gota a 10°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente y la capa acuosa se desechó. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera al 10% (20 mL). Después del lavado, el solvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoico (4.8 g, rendimiento del 81 %, a partir del 5-bromo-2,4-dimetoxibenzoato de metilo obtenido en el Paso 2).
Paso 5 Síntesis del cloruro del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4- dimetoxibenzoico Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvió el ácido 5-(3-cloro- 2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoico (4.7 g) en una solución de DMF/tolueno (25 mL) (concentración de DMF: 300 ppm). Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (2.1 g) a esta solución a 75°C. Después de agitar a 75°C durante 1 hora, la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC. El tolueno y el exceso de cloruro de tionilo se evaporaron bajo presión reducida. Se agregó tolueno (20 mL) al residuo concentrado, y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida para proporcionar el cloruro del ácido 5-(3- cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoico (5.07 g). Se agregó THF (15 mL) al mismo para proporcionar una suspensión del cloruro del ácido (cloruro del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoico) en THF, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 6 Síntesis del 3-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxifenil)-3- oxopropionato de etilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó lentamente gota a gota THF (5.23 g) a una suspensión de cloruro de magnesio anhidro (3.45 g) en acetato de etilo (30 ml_). Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 75°C durante 2. horas para disolver el cloruro de magnesio anhidro. La solución se agregó gota a gota a una suspensión enfriada con hielo de malonato de etilo potásico (4.94 g) y trietilamina (4.40 g) en acetato de etilo (20 ml_). Después de la adición gota a gota, la suspensión se calentó a 70°C. A la suspensión se le agregó gota a gota lentamente una suspensión del cloruro ácido obtenido en el Paso 5 mencionado anteriormente en THF a 70°C. Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 70°C durante 0.5 horas, y la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC. Se agregó gota a gota ácido clorhídrico 2N (30 mL) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La capa orgánica se separó y se lavó de manera sucesiva con agua (25 mL), dos veces con carbonato ácido de sodio al 5% (25 mL), y agua (25 mL). Después del lavado, el solvente se evaporó bajo presión reducida, se agregó tolueno (25 mL) al residuo concentrado y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida para proporcionar el 3-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxifenil)-3-oxopropionato de etilo (5.52 g).
Paso 7 Síntesis del 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-dimetilaminoacrilato de etilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron el 3-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxifenil)-3-oxopropionato de etilo (2.76 g) y ?,?-dimetilformamida dimetil acetal (1 .36 g) en tolueno. Esta solución se agitó a 95°C durante 10 horas, y la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente para proporcionar una solución de 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-dimetilaminoacrilato de etilo en tolueno. La mezcla de reacción se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 8 Síntesis del 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino)acrilato de etilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó L-valinol (1.05 g) a la mezcla de reacción obtenida en el Paso 7 mencionado anteriormente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC. Se agregó ácido clorhídrico 1 mol/L (15 mL) a la mezcla de reacción y, después de agitar, la capa de tolueno se separó. La capa de tolueno se lavó adicionalmente de manera sucesiva con ácido clorhídrico 1 mol/L (15 mL), agua (15 mL), una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (15 mL) y agua (15 mL). Después del lavado, el tolueno se evaporó bajo presión reducida, se agregó tolueno (10 mL) al residuo concentrado, y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida para proporcionar el 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino)acrilato de etilo (3.48 g). Este se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 9 Síntesis del 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-((S)-1-(ter-butildimetil-silaniloximetil)-2-metilpropilamino)acrilato de etilo Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron el 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-((S)-1-hidrox¡metil-2-metilpropilamino)acrilato de etilo obtenido en el Paso 8 mencionado anteriormente e imidazol (646 mg) a THF (9.4 mL). Se agregó gota a gota una solución (2.39 g) de cloruro de ter-butildimetilsililo en tolueno al 50% a la solución a 50-70°C. Después de la terminación de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 50-70°C durante 3 horas, y la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC. La mezcla de reacción se enfrió, se le agregó THF (19 mL) y salmuera al 10% (24 mL) y, después de agitar, la mezcla se dividió. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera al 10% (24 mL). Después del lavado, el THF se evaporó bajo presión reducida, se le agregó tolueno (21 mL) al residuo concentrado, y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo. Este se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano (1 volumen/2 volúmenes)), para proporcionar el 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4- dimetoxrbenzoil)-3-((S)-1-(ter-buttldimetilsilaniloxtmetil)-2-metilpropilamino)-acrilato de etilo (3.62 g, rendimiento del 79.7%, a partir del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoico obtenido en el Paso 4), como un aceite amarillo.
Paso 10 Síntesis del éster etílico del ácido 1 -f(S)-1 -(ter-butildimetilsilaniloximetil)-2-metilprop¡n-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-metoxi-4-oxo-l ^-dihidroquinolin-S-carboxilico Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-((S)-1-(ter-butildimetilsilaniloximetil)-2-metilpropilamino)acrilato de etilo (2.0 g) a tolueno (12 mL), y se agregaron carbonato de potasio (444 mg) y bromuro de tetra-n-butilfosfonio (1 .09 g). Después de agitar a 1 10°C durante 22 horas, se agregaron bromuro de tetra-n-butilfosfonio (0.55 g), y a continuación carbonato de potasio (44 mg), y la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC. La mezcla de reacción se enfrió, a continuación se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se le agregó THF (16 mL) y salmuera al 10% (16 mL). La mezcla se agitó y se dividió. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera al 10% (16 mL). Después del lavado, el THF se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el éster etílico del ácido 1 -[(S)-1-(ter-butildimetil-silaniloximetil)-2-metilpropil]-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico crudo como un sólido. Este se purificó mediante cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano (2 volúmenes/3 volúmenes)), para proporcionar el éster etílico del ácido 1 -[(S)-1 -(ter-butildimetil-silaniloximetil)-2-metilpropil]-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxilico (937 mg, rendimiento del 49.6%), como un sólido amarillo-blanco.
Paso 1 Síntesis del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropill-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-d¡h¡droquinolin-3-carboxilico Se agregó el éster etílico del ácido 1-[(S)-1-(ter-butildimetil-silaniloximetil)-2-metilpropil]-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (900 mg) a alcohol isopropílico (3.6 mL), y se le agregó hidróxido de sodio 1 N (3.6 mL). Después de agitar a 70°C durante 3 horas, la terminación de la reacción se confirmó mediante HPLC. La mezcla de reacción se enfrió, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó n-heptano (5 mL) y, después de agitar, la mezcla se dividió. La capa acuosa se lavó con n-heptano (5 mL). Se agregó ácido clorhídrico al 35% (400 mg) a la capa acuosa, se agregó metilisopropilcetona (10 mL) y, después de agitar, la mezcla se dividió. La capa orgánica se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 8.5% (5 mL) (3 veces), ácido clorhídrico 0.5N (5 mL) que contiene cloruro de sodio (250 mg), y salmuera al 10% (5 mL). Después del lavado, la metilisopropilcetona se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-[(S)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (680 mg, rendimiento del 99.3%), como un sólido amarillo-blanco. El compuesto obtenido en el Ejemplo 1 , Paso 1 1 se identificó como el compuesto (10). Los datos de las propiedades del compuesto del título en cada paso son como sigue.
CUADRO 1 CUADRO 2 Las condiciones de análisis de HPLC utilizadas en el Ejemplo 1 mencionado anteriormente se describen en lo siguiente.
Condiciones del análisis de la HPLC Método de análisis 1 (Ejemplo 1 , Paso 1-Paso 3) condiciones del análisis columna: AM-302 5 pm (150 mm * 4.6 mm d. i.) (YMC) temperatura de la columna: 40°C fase móvil: fase móvil A: solución acuosa de TFA al 0.01 % (ácido trifluoroacético) fase móvil B: programa del gradiente de la solución de TFA y acetonitrilo al 0.01 % CUADRO 3 velocidad de flujo: 1 .0 mL/minuto detección: UV 220 nm tiempo de análisis: 55 minutos Método de análisis 2 (Ejemplo 1 , Paso 4-Paso 8) condiciones del análisis columna: Inertsil ODS-80A 5 pm (150 mm ? 4.6 mm d. i.) (GL Sciences Inc) temperatura de la columna: 40°C fase móvil: fase móvil A. solución acuosa de TFA al 0.01 % fase móvil B: programa del gradiente de la solución de TFA y acetonitrilo al 0.01 % CUADRO 4 velocidad de flujo: 1.0 mL/minuto detección: UV 220 nm tiempo de análisis: 55 minutos Método de análisis 3 (Ejemplo 1 , Paso 9 - Paso 1 1 ) condiciones del análisis columna: Inertsil ODS-80A 5 pm (150 mm * 4.6 mm d. i.) (GL Sciences Inc) temperatura de la columna: 40°C fase móvil: fase móvil A: solución acuosa de TFA al 0.01 % fase móvil B: programa del gradiente de la solución de TFA y acetonitrilo al 0.01 % CUADRO 5 velocidad de flujo: 1 .0 mL/minuto detección: UV 220 nm tiempo de análisis: 65 minutos A continuación, el compuesto de la presente invención representado por la fórmula [I], que es útil como un intermediario sintético para un agente anti-VIH que tiene una actividad inhibidora de la integrase y un método de producción del mismo, y un método de producción del agente anti-VIH que utiliza el intermediario sintético, se explican de manera específica. Sin embargo, la presente invención no está limitada a estos Ejemplos.
EJEMPLO 2 Paso I Síntesis del bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc Bajo una atmósfera de argón, se suspendió polvo de zinc (3.18 g) en tetrahidrofurano (8 mi), se le agregaron sucesivamente 1 ,2-dibromoetano (0.061 g, 0.32 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (0.071 g, 0.65 mmoles) a 60°C, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (7.48 g, 32.5 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se agregó gota a gota a 60°C a la solución preparada anteriormente. La mezcla se agitó adicionalmente bajo calentamiento durante 1 hora para proporcionar una solución de bromuro de 3-cloro-2- fluorobencilzinc en tetrahidrofurano.
Paso II Síntesis del éster metílico del ácido 5-bromo-2-fluoro-4- metoxibenzoico Mientras se agitaba bajo enfriamiento con hielo, se agregó gota a gota ácido sulfúrico concentrado (14 mi) a metanol (840 mi). A continuación, se agregó ácido 2-fluoro-4-metoxibenzoico (70.0 g) y la mezcla se agitó a 65°C durante 14 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregó gota a gota bromo (152 g) a la misma con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de la adición gota a gota, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. Se agregaron sucesivamente agua (840 mi) y sulfito de sodio (71.9 g). Después de la adición, la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración. Los cristales filtrados se lavaron dos veces con agua (210 mi), y se disolvieron en tolueno (560 mi). La solución de tolueno se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio al 5% (280 mi) y agua (280 mi, dos veces). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se le agregó 1 -metil-2-pirrolidinona (700 mi) al residuo para permitir la disolución, para proporcionar una solución del éster metílico del ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzoico. El compuesto se identificó como el compuesto del título mediante HPLC. Condiciones de la HPLC: columna: Inertsil ODS-80A (4.6 x 50 mm) (GL Sciences, Inc.) fase móvil A: solución acuosa de TFA al 0.01 % fase móvil B: solución de TFA-MeCN al 0.01 % velocidad de flujo: 1 ml/minuto temperatura de la columna: 40°C tiempo de análisis: 35 minutos gradiente tiempo (minutos): 0 10 20 35 36 45 fase móvil A: 70 50 20 20 70 Detener fase móvil B: 30 50 80 80 30 Detener Paso III Síntesis del éster metílico del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2- fluoro-4-metoxibenzoico Bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregaron de manera sucesiva tris(dibencilidenaceton)dipaladio (0) (6.63 g) y trifenilfosfina (5.98 g) a 1 -metil-2-pirrolidinona (350 mi) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 hora. Una solución del éster metílico del ácido 5-bromo-2-fluoro-4-metoxibenzoico preparado en el Ejemplo 2, Paso II, en 1-metil-2-pirrolidinona y una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc preparada en el Ejemplo 2, Paso I, en tetrahidrofurano, se agregaron gota a gota de manera sucesiva. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 85°C durante 2 horas y se enfrió. A la mezcla de reacción se le agregó tolueno (560 mi) y una solución acuosa de cloruro de amonio al 12.5% (980 mi), y la mezcla se agitó. La capa orgánica se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa de cloruro de amonio al 25% (490 mi), una solución acuosa de etilendiamina al 2% (490 mi, dos veces) y salmuera al 10% (490 mi, dos veces). Después del lavado, el solvente se concentró bajo presión reducida. Se agregaron acetato de etilo (105 mi) y heptano (420 mi) al residuo para permitir la recristalización, para proporcionar el éster metílico del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico (106.8 g, rendimiento del 79.4%). 1H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) (5) ppm: 3.79 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 7.03 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 7.14 (m, 2H), 7.45 (m, 1 H), 7.64 (d, 1 H, J = 8.1 Hz). MS (ESI): M+327.
EJEMPLO 3 Síntesis del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((S)-1-hidroximetil-2- metilprop¡l)-7-metoxi- -oxo-1,4-dihidroquinolin)-3-carboxílico Paso IV Síntesis del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico El éster metílico del ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico (100 g) obtenido en el Ejemplo 2, Paso III, se disolvió en 1 -metíl-2-pirrolídinona (500 mi), y se agregó gota a gota una solución acuosa alcalina al 2.5% volumen/peso preparada a partir de una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N (54.7 mi) y agua (192.6 mi) con agitación a temperatura ambiente. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 3.5 horas, y se acidificó mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico 2N (240 mi) con agitación a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se agitaron durante 2 horas y se recolectaron mediante filtración. El filtrado se lavó con una solución acuosa de metanol al 50% ( 100 mi), y se secó a una temperatura de salida de 70°C para proporcionar el ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico (89.4 g, rendimiento del 93.4%). H-RMN (DMSO-de, 300 MHz) (d) ppm: 3.85 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 6.98 (d, 1 H, J = 12.8 Hz), 7.15 (m, 2H), 7.44 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 12.8 (s, 1 H). MS (ESI): M+313.
Paso V Síntesis del cloruro de 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoilo El ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico (10 g) obtenido en el Paso IV se suspendió en tolueno (50 mi), y se le agregó gota a gota cloruro de tionilo (4.56 g) a 65-75°C. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró bajo presión reducida. Se le agregó tolueno (30 mi) al residuo, y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (30 mi) para proporcionar una solución de cloruro de 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoilo en tolueno. Este se identificó como el compuesto del título mediante HPLC. Condiciones de la HPLC: Igual que las condiciones de la HPLC en el Ejemplo 2 mencionado anteriormente, Paso II, excepto que se utilizó una solución de dietilamina-MeCN al 10% como la fase móvil B. En consecuencia, se detectó una forma de dietilamida del compuesto del titulo.
Paso VI-2 Síntesis del éster etílico del ácido 3-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropiónico Se agregaron de manera sucesiva trietilamina (9.71 g) y cloruro de magnesio (7.61 g) a una suspensión de malonato de etilo potásico (10.8 g) en tetrahidrofurano con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar a 60-70°C durante 1.5 horas, se agregó gota a gota una solución de cloruro de 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoilo preparado en el Paso V en tolueno, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Después de enfriar, se agregó tolueno (50 mi) y ácido clorhídrico 2N (60 mi) a la mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se lavó de manera sucesiva con agua (50 mi), carbonato ácido de sodio al 5% (50 mi, dos veces), y agua (50 mi) nuevamente, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. Se agregó tolueno (50 mi) al residuo, y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (50 mi) para proporcionar una solución del éster etílico del ácido 3-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropiónico en tolueno. Este se identificó como el compuesto del título mediante HPLC. Condiciones de la HPLC: Igual que las condiciones de la HPLC en el Ejemplo 2 mencionado anteriormente, Paso II, excepto que se utilizó una solución de dietilamina-MeCN al 10% como la fase móvil B. En consecuencia, se detectó una forma de dietilamida del compuesto del título.
Paso VIII Síntesis del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoil)-3-dimetilaminoacrilico A una solución del éster etílico del ácido 3-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropiónico preparado en el Paso VI-2 en tolueno, se le agregó a 75-85°C gota a gota ?,?-dimetilformamida dimetil acetal (5.08 g) con agitación, y la mezcla se agitó durante 3 horas. Después de enfriar, se obtuvo una solución del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2- fluorobencil)-2-fluoro-4-metox¡benzo¡l)-3-dimetilaminoacr¡lico en tolueno. Este se identificó como el compuesto del título mediante HPLC. Condiciones de la HPLC: Igual que las condiciones de la HPLC en el Ejemplo 2 mencionado anteriormente, Paso II.
Paso IX Síntesis del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoil)-3-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino)acrilico A una solución del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoil)-3-dimetilaminoacrílico preparado en el Paso VIII en tolueno, se le agregó (S)-2-amino-3-metilbutan-1 -ol (3.96 g) con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se le agregó ácido clorhídrico 1 N (60 mi), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La capa orgánica se separó y se lavó de manera sucesiva con agua (60 mi), carbonato ácido de sodio al 5% (60 mi) y agua (60 mi). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, se le agregó N,N-dimetilformamida (40 mi) al residuo, y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en ?,?-dimetilformamida (50 mi) para proporcionar una solución del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4- metox¡benzoil)-3-((S)-1 -hidroximet¡l-2-metilprop¡lamino)acr¡l¡co en ?,?-dimetilformamida. Este se identificó como el compuesto del titulo mediante HPLC. Condiciones de la HPLC: Igual que las condiciones de la HPLC en el Ejemplo 2 mencionado anteriormente, Paso II.
Paso X Síntesis del éster etílico del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((S)-1-hidrox¡metil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3-carboxílico A una solución del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoil)-3-((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil-amino)acrílico preparado en el Paso IX en ?,?-dimetilformamida, se le agregó carbonato de potasio anhidro (4.86 g) con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar a 95-105°C durante 6 horas, se le agregaron de manera sucesiva gota a gota N,N-dimetilformamida (10 mi) y agua (50 mi) a 65-75°C para permitir la cristalización. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se agitó adicionalmente durante 1 hora. Se le agregó agua (20 mi) adicional y, después de agitar durante 1 hora, y la mezcla se filtró, y el residuo se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa de ?,?-dimetilformamida al 50% (20 mi) y agua (20 mi), y se secó a vacio para proporcionar el éster etílico del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1- ((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih¡droquinolin)-3- carboxílico (13.5 g). 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) (d) ppm: 0.74 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.14 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1 .26 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.29 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.98 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 4.20 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 4.63 (m, 1 H), 5.1 1 (s, 1 H), 7.21 (m, 3H), 7.47 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H). MS (ESI): M+476.
Paso XI Síntesis del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((S)-1-hidroximetil- 2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3-carboxílico El éster etílico del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((S)-1- hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3-carboxílico (5.0 g) se suspendió en etanol (30 mi), y se le agregó gota a gota una solución alcalina acuosa al 1 .5% volumen/peso preparada a partir de una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N (30 mi) y agua (5.53 mi) con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar a 45-55°C durante 30 minutos, la mezcla se enfrió, y se le agregó gota a gota ácido clorhídrico 2N (7.88 mi) con agitación a temperatura ambiente. A continuación, se le agregó un cristal iniciador (5 mg) del compuesto del título, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. Después del filtrado, el residuo se lavó con etanol al 60% (10 mi) y se secó a vacío para proporcionar el ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 - ((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3- carboxílico (4.34 g, rendimiento del 92.9%), que tiene un punto de fusión de 166°C. 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) (d) ppm: 0.73 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.16 (d, 2H, J = 6.2 Hz), 2.48 (m, 1 H), 3.78 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 4.03 (s, 3H), 4.1 1 (s, 2H), 4.87 (m, 1 H), 5.19 (s, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 8.04 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H). MS (ESI): M+448.
Síntesis del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -((S)-1 -hidroximetil- 2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3-carboxílico El ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -((S)-1 -hidroximetil-2- metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3-carboxilico (8 g) obtenido en el Paso XI, se disolvió en éster isobutílico del ácido acético (40 mi) a 1 10-120°C y, después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó un cristal iniciador (8 mg) del compuesto del titulo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con éster isobutílico del ácido acético (8 mi) y se secaron a vacio para proporcionar el ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3-carboxíÍico (6.99 g, relación de recuperación del 87.4%).
EJEMPLO 4 Paso V Síntesis del cloruro de 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoilo El ácido 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoico (10 g) se suspendió en tolueno (50 mi) con agitación a temperatura ambiente, se le agregó gota a gota cloruro de tionilo (4.57 g) a 65-75°C, y la mezcla se agitó durante 1 .5 horas. Después de enfriar, el solvente se concentró bajo presión reducida, se le agregó tolueno (50 mi) al residuo, y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (20 mi) para proporcionar una solución de cloruro de 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoilo en tolueno. Este se identificó como el compuesto del título mediante HPLC. Condiciones de la HPLC: Igual que las condiciones de la HPLC en el Ejemplo 2 mencionado anteriormente, Paso II, excepto que se utilizó una solución de dietilamina-MeCN al 10% como la fase móvil B. En consecuencia, se detectó una forma de dietílamida del compuesto del título.
Paso VI-1 Síntesis del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoil)-3-oxobutirico Se agregó óxido de bario (6.54 g) a una solución mezclada de agua (0.69 g) y tolueno (100 mi) con agitación bajo enfriamiento con agua, y la mezcla se agitó durante 2 horas. A continuación, se agregó una solución del éster etílico del ácido acetoacético (4.99 g) en tolueno (5 mi) bajo enfriamiento con agua, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Una solución del cloruro (20 mi) de 5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoilo obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 3 ó 4, Paso V, en tolueno se agregó nuevamente con agitación bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar durante 1 hora, se le agregó gota a gota ácido clorhídrico 0.5N (100 mi), y la mezcla se agitó adicionalmente durante 2 horas. La capa orgánica se separó, se lavó 3 veces con salmuera al 20% (50 mi), y se concentró bajo presión reducida. Se le agregó etanol (100 mi) al residuo, y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (100 mi) para proporcionar una solución del éster etílico de) ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoil)-3-oxobutirico en etanol. Este se identificó como el compuesto del título mediante HPLC. Condiciones de la HPLC: Igual que las condiciones de la HPLC en el Ejemplo 2 mencionado anteriormente, Paso II, excepto que se utilizó una solución de dietilamina-MeCN al 10% como la fase móvil B. En consecuencia, se detectó una forma de dietilamida del compuesto del título.
Paso VII Síntesis del éster etílico del ácido 3-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropiónico A una solución del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoil)-3-oxobutírico preparado en el Paso VI-1 en etanol se le agregó de manera sucesiva agua (5 mi) y acetato de sodio (7.87 g) con agitación a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 4 días. Se agregó agua (20 mi) a la suspensión de reacción a 70°C y, después de la confirmación de la disolución, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó un cristal iniciador (10 mg) del compuesto del título y, después de agitar durante 1 hora, se le agregó agua (75 mi) nuevamente, y la mezcla se agitó durante 4 horas. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración, se lavaron con etanol al 50% (20 mi) y se secaron a vacío para proporcionar el éster etílico del ácido 3-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxifenil)-3-oxopropiónico (10.3 g, rendimiento del 84.5%). Este se identificó como el compuesto del título mediante HPLC. Condiciones de la HPLC: Igual que las condiciones de la HPLC en el Ejemplo 2 mencionado anteriormente, Paso II.
EJEMPLO 5 Paso XII Síntesis del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoil)-3-dimetilam¡noacrílico Bajo una atmósfera de nitrógeno, se disolvieron el éster etílico del ácido 3-dimetilaminoacrílico (1.0 g) y N,N-diisopropilamina (1 .07 g) en tolueno (6.0 mi), y se agregó gota a gota una solución de cloruro de 5-(3-cloro- 2-fluorobenc¡l)-2-fluoro-4-metoxibenzoilo obtenido de la misma manera que el en Ejemplo 3 ó 4, Paso V, en tolueno a 75°C. Después de la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 6 horas, y se calentó adicionalmente bajo reflujo durante 5 horas. Después del enfriamiento, se obtuvo una solución del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metox¡benzoíl)-3- dimetilaminoacrílico en tolueno. Este se identificó como el compuesto del título mediante HPLC. Condiciones de la HPLC: Igual que las condiciones de la HPLC en el Ejemplo 2 mencionado anteriormente, Paso II.
Paso XIII Síntesis del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2- fluoro-4-metoxibenzo¡l)-3-((S)-1 -h¡droximetil-2-metilpropilamino)acrílico A una solución del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2- fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoil)-3-dimetilaminoacrilico preparado en el Paso XII en tolueno, se le agregó (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol (3.96 g) con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se le agregó ácido clorhídrico 1 N (60 mi), y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. La capa orgánica se separó, y se lavó de manera sucesiva con agua (60 mi), carbonato ácido de sodio al 5% (60 mi) y agua (60 mi). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. Se agregó ?,?-dimetilformamida (40 mi) al residuo, y la mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (60 mi) para proporcionar una solución del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoil)-3-((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropilamino)acrílico en ?,?-dimetilformamida. Este se identificó como el compuesto del titulo mediante HPLC. Condiciones de la HPLC: Igual que las condiciones de la HPLC en el Ejemplo 2 mencionado anteriormente, Paso II.
Paso XIV Síntesis del éster etílico del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((S)-1 -h¡droximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3-carboxilico A una solución del éster etílico del ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobencil)-2-fluoro-4-metoxibenzoil)-3-((S)-1 -hidroximetíl-2-metilpropilamino)acrílico preparado en el Paso IX o el Paso III en ?,?-dimetilformamida se le agregó carbonato de potasio anhidro (4.86 g) con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar a 95-105°C durante 6 horas, se le agregó gota a gota de manera sucesiva N.N-dimetilformamida (10 mi) y agua (50 mi) a 65-75°C para permitir la cristalización. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 1 hora. Se agregó agua (20 mi) adicional y, después de agitar durante 1 hora, la mezcla se filtró, y el residuo se lavó de manera sucesiva con una solución acuosa de ?,?-dimetilformamida al 50% (20 mi) y agua (20 mi), y se secó a vacío para proporcionar el éster etílico del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1-((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3-carboxílico (13.5 g)).
Paso XV Síntesis del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dih¡droquinolin)-3-carboxilico El éster etílico del ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3-carboxílico (5.0 g) se disolvió en etanol (30 mi), y se le agregó gota a gota una solución alcalina acuosa al 1.5% volumen/peso preparada a partir de una solución acuosa de hidróxido de sodio 8N (30 mi) y agua (5.53 mi) con agitación a temperatura ambiente. Después de agitar a 45-50°C durante 30 minutos, la mezcla se enfrió, y se le agregó gota a gota ácido clorhídrico 2N (7.88 mi) con agitación a temperatura ambiente. A continuación, se agregó un cristal iniciador, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con etanol al 60% (10 mi), y se secó a vacío para proporcionar el ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin)-3-carboxílico (4.23 g, rendimiento del 89.8%). Esta solicitud está basada en las solicitudes de patente Nos. 2006-60277 y 2006-60298 presentadas en Japón, el contenido de las cuales se incorpora en su totalidad en la presente como referencia.
Aplicabilidad industrial El compuesto (2') de la presente invención es particularmente útil como un intermediario sintético para un compuesto que tiene una actividad inhibidora de la integrasa del VIH extremadamente alta (véase, por ejemplo, la WO2004/0461 15). Además, la presente invención puede proporcionar un método para producir un compuesto que tiene una actividad inhibidora de la integrasa del VIH en un buen rendimiento. Además, el método de producción de la presente invención es útil como un método para la síntesis industrial en masa debido a que el método no utiliza un reactivo altamente dañino y altamente tóxico que requiera el manejo cuidadoso y puede realizarse bajo condiciones suaves.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto representado por la fórmula (2'): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo. 2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es un grupo metoxi, o una sal del mismo. 3. - El uso de un compuesto representado por la fórmula (8-1 ): en donde X100 es un átomo de halógeno para la producción de un compuesto en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo. 4 - El uso de un compuesto representado por la fórmula (8-1 ): en donde X100 es un átomo de halógeno, y un compuesto representado por la fórmula (2-1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R es un grupo alquilo de C1 -C4 , y X200 es un átomo de halógeno, en la presencia de un átomo metálico M1, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (2'): (2') en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-C4, o una sal del mismo. 5.- El uso de un compuesto representado por la fórmula (2'): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC4, o una sal del mismo, para la producción del compuesto (10): OH L o una sal del mismo. 6.- El uso de un compuesto representado por la fórmula (8-1 ): (8-1) en donde X100 es un átomo de halógeno, un compuesto representado por la fórmula (2-1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R es un grupo alquilo de C1-C4, y X200 es un átomo de halógeno, y un compuesto representado por la fórmula (2'): (2') en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo, para la producción del compuesto (10): OH o una sal del mismo. 7.- El uso de un compuesto representado por la fórmula (2-2): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R es un grupo alquilo de C C4, un compuesto representado por la fórmula (2-3): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (3): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, un compuesto representado por la fórmula (4): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (5): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de CrC4, y un compuesto representado por la fórmula (6): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de CrC4, para la producción del compuesto (10): OH i o una sal del mismo. 8.- El uso de un compuesto representado por la fórmula (2-2-A): en donde R es un grupo alquilo de C C4, compuesto (2-3-A): o una sal del mismo, el compuesto (3-A): un compuesto representado por la fórmula (4-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (5-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C1 -C4 , un compuesto representado por la fórmula (6-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4, un compuesto representado por la fórmula (7): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4, y R200 es un grupo protector de hidroxilo, y un compuesto representado por la fórmula (9): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4, y R200 es un grupo protector de hidroxilo, para la producción del compuesto (10): OH i o una sal del mismo. 9.- El uso de un compuesto representado por la fórmula (2-2-B): en donde R300 es un grupo alquilo de C C4, compuesto (2-3-B): o una sal del mismo, el compuesto (3-B): un compuesto representado por la fórmula (4-B): en donde R 00 es un grupo alquilo de C1-C4, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (5-B): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4, un compuesto representado por la fórmula (6-B): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4, y un compuesto representado por la fórmula (8): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4, para la producción del compuesto (10): o una sal del mismo. 10 - El uso de un compuesto representado por la fórmula (1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y X200 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2-1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R300 es un grupo alquilo de C1-C4, y X200 es un átomo de halógeno, un compuesto representado por la fórmula (2-2): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R300 es un grupo alquilo de CrC4, un compuesto representado por la fórmula (2-3): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (3): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, un compuesto representado por la fórmula (4): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (5): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R es un grupo alquilo de C1 -C4 , y un compuesto representado por la fórmula (6): en donde R es a átomo de flúor y un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de C C4, para la producción del compuesto (10): OH L o una sal del mismo. 1 1.- El uso del compuesto (1-A): 1 1 Vr° ° (1-A) o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2-A): O (2-A) en donde X200 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2-1 -A): en donde R es un grupo alquilo de C1-C4, y es un átomo de halógeno, un compuesto representado por la fórmula (2-2-A): en donde R es un grupo alquilo de C1-C4, el compuesto (2-3-A): o una sal del mismo, el compuesto (3-A): un compuesto representado por la fórmula (4-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (5-A): en donde R 00 es un grupo alquilo de C1-C4, un compuesto representado por la fórmula (6-A): en donde R 00 es un grupo alquilo de C C4, un compuesto representado por la fórmula (7): en donde R100 es un grupo alquilo de C 1-C4 , y R200 es un grupo protector de hidroxilo, y un compuesto representado por la fórmula (9): en donde R100 es un grupo alquilo de CrC4, y R200 es un grupo protector de hidroxilo, para la producción del compuesto (10): OH o una sal del mismo. 12.- El uso de un compuesto (1-B): o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2-B): en donde X es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, un compuesto representado por la fórmula (2-1 -B): en donde R es un grupo alquilo de C-i-C4, y X es un átomo de halógeno, un compuesto representado por la fórmula (2-2-B): en donde R300 es un grupo alquilo de C C-,, compuesto (2-3-B): o una sal del mismo, el compuesto (3-B): un compuesto representado por la fórmula (4-B) en donde R100 es un grupo alquilo de C compuesto representado por la fórmula (5-B) en donde R100 es un grupo alquilo de CrC4, un compuesto representado por la fórmula (6-B): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4, y un compuesto representado la fórmula (8): en donde R100 es un grupo alquilo de C-1 -C4, para la producción del compuesto (10): OH i o una sal del mismo. 13 - Un método para producir un compuesto representado por la fórmula (2'): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de CrC4, o una sal del mismo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (8-1 ): en donde X100 es un átomo de halógeno, con un compuesto representado por la fórmula (2-1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R es un grupo alquilo de C C4, y X200 es un átomo de halógeno en la presencia de un átomo metálico M1. 14.- Un método para producir el compuesto (10): o una sal del mismo, de un compuesto representado por la fórmula (2'): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R400 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C C , o una sal del mismo. 15 - Un método para producir el compuesto (10): o una sal del mismo, el cual comprende un paso para producir el compuesto (2-3-A): o una sal del mismo, de un compuesto representado por la fórmula (2-2-A): en donde R es un grupo alquilo de CrC4; un paso para producir el compuesto (3-A): a partir del compuesto (2-3-A) mencionado anteriormente o una sal del un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (4-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo, a partir compuesto (3-A) mencionado anteriormente; un paso para producir compuesto representado por la fórmula (5-A): en donde R100 es un grupo alquilo de C C , del compuesto representado por la fórmula (4-A) o una sal del mismo; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (6-A): en donde R 00 es un grupo alquilo de C1-C4, del compuesto representado por la fórmula (5-A); un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (7): en donde R100 es un grupo alquilo de C1-C4, y R200 es un grupo protector de hidroxilo, del compuesto representado por la fórmula (6-A); un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (9): en donde R 00 es un grupo alquilo de C C4, y R200 es un grupo protector de hidroxilo, del compuesto representado por la fórmula (7); y un paso para producir el compuesto (10) mencionado anteriormente o una sal del mismo del compuesto representado por la fórmula (9). 16 - El método de producción de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque comprende un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-A): en donde X200 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, a part compuesto (1 -A): o una sal del mismo; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-1 -A): (2-1 -A) en donde R300 es un grupo alquilo de CrC4, y X200 es un átomo de halógeno, del compuesto representado por la fórmula (2-A) o una sal del mismo; y un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-2-A): en donde R300 es un grupo alquilo de C C4, del compuesto representado por la fórmula (2-1 -A). 17.- Un método para producir el compuesto (10): OH i L .,1. o una sal del mismo, el cual comprende un paso para producir el compuesto (2-3-B): o una sal del mismo, de un compuesto representado por la fórmula (2-2-B): en donde R es un grupo alquilo de C C4; un paso para producir el compuesto (3-B): a partir del compuesto (2-3-B) mencionado anteriormente o una sal del mismo; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (4-B): en donde R100 es un grupo alquilo de C C , o una sal del mismo, a partir del compuesto (3-B) mencionado anteriormente; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (5-B): en donde R100 es un grupo alquilo de CrC4l del compuesto representado por la fórmula (4-B) o una sal del mismo; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (6-B): en donde R100 es un grupo alquilo de C C4, del compuesto representado por la fórmula (5-B); un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (8): en donde R 00 es un grupo alquilo de C-i-C4, del compuesto representado por la fórmula (6-B); y un paso para producir el compuesto (10) mencionado anteriormente o una sal del mismo del compuesto representado por la fórmula (8). 18.- El método de producción de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque comprende un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-B): (2-B) en donde X200 es un átomo de halógeno, o una sal del mismo, del compuesto (1-B): o una sal del mismo; un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-1-B): (2-1-B) en donde R300 es un grupo alquilo de C -C4, y X200 es un átomo de halógeno, del compuesto representado por la fórmula (2-B); y un paso para producir un compuesto representado por la fórmula (2-2-B): en donde R es un grupo alquilo de C C , del compuesto representado por la fórmula (2-1-B). 19.- Un compuesto representado por la fórmula (2-B): (2-B) en donde X es un átomo de halógeno, o una sal del mismo. 20 - Un compuesto representado por la fórmula (2-1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, R300 es un grupo alquilo de CrC4, y X200 es un átomo de halógeno. 21.- Un compuesto representado por la fórmula (3): donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi. 22.- Un compuesto representado por la fórmula (4) en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R 00 es un grupo alquilo de C C , o una sal del mismo. 23.- Un compuesto representado por la fórmula (4-1 ) en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R 00 es un grupo alquilo de C1 -C4 , o una sal del mismo. 24 - Un compuesto representado por la fórmula (4-2-B): en donde R 00 es un grupo alquilo de C-1 -C4 , o una sal del mismo. 25.- El uso de un compuesto representado por la fórmula (4-1 ): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (4): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R 00 es un grupo alquilo de C1 -C4 , o una sal del mismo. 26.- El uso de un compuesto representado por la fórmula (4-2-B): en donde R100 es un grupo alquilo de Ci-C4, o una sal del mismo, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (4-B): en donde R es un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo. 27.- El uso de un compuesto representado por la fórmula (3): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y un compuesto representado por la fórmula (4-1 ): 00 en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de C C4, o una sal del mismo, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (4): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R100 es un grupo alquilo de Ci-C4 > o una sal del mismo. 28.- El uso de un compuesto (3-B): y un compuesto representado por la fórmula (4-2-B): en donde R100 es un grupo alquilo de Ci-C , o una sal del mismo, para la producción de un compuesto representado por la fórmula (4-B): en donde R 00 es un grupo alquilo de C1-C4, o una sal del mismo. 29 - Un compuesto representado por la fórmula (5): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R 00 es un grupo alquilo 30 - Un compuesto representado por la fórmula (6): en donde R es un átomo de flúor o un grupo metoxi, y R 00 es un grupo alquilo 31 .- Un compuesto representado por la fórmula (7): )200 en donde R100 es un grupo alquilo de C 1-C4, y R^uu es un grupo protector de hidroxilo. 32.- Un compuesto representado por la fórmula (9): >200 en donde R 00 es un grupo alquilo de C 1-C4, y Rzuu es un grupo protector de hidroxilo. 33 - Un compuesto representado por la fórmula (8): en donde R es un grupo alquilo de C C4.
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