EA017861B1 - Способ получения 4-оксохинолинового соединения - Google Patents

Способ получения 4-оксохинолинового соединения Download PDF

Info

Publication number
EA017861B1
EA017861B1 EA200870321A EA200870321A EA017861B1 EA 017861 B1 EA017861 B1 EA 017861B1 EA 200870321 A EA200870321 A EA 200870321A EA 200870321 A EA200870321 A EA 200870321A EA 017861 B1 EA017861 B1 EA 017861B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
group
salt
alkyl group
formula
Prior art date
Application number
EA200870321A
Other languages
English (en)
Other versions
EA017861B9 (ru
EA200870321A1 (ru
Inventor
Кодзи Мацуда
Кодзи Андо
Сигедзи Охки
Дзун-ити Хоси
Такахиро Ямасаки
Original Assignee
Джапан Тобакко Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джапан Тобакко Инк. filed Critical Джапан Тобакко Инк.
Publication of EA200870321A1 publication Critical patent/EA200870321A1/ru
Publication of EA017861B1 publication Critical patent/EA017861B1/ru
Publication of EA017861B9 publication Critical patent/EA017861B9/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/215—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having unsaturation outside the six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/72—Acyl halides containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/64—Acyl halides
    • C07C57/76—Acyl halides containing halogen outside the carbonyl halide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/317—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C67/32—Decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение обеспечивает соединение, полезное в качестве синтетического промежуточного соединения для анти-ВИЧ агента, обладающего активностью ингибирования интегразы, и способ его получения, а также способ получения анти-ВИЧ агента с использованием этого синтетического промежуточного соединения. В частности, например, представлено соединение формулы (2')где R представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Rпредставляет собой атом водорода или C-C-алкильную группу, или его соль и способ его получения, а также способ получения анти-ВИЧ агента с использованием этого синтетического промежуточного соединения.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению, полезному в качестве синтетического промежуточного соединения для анти-ВИЧ агента, обладающего активностью ингибирования интегразы, и к способу его получения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения анти-ВИЧ агента, в котором используют такое синтетическое промежуточное соединение, и т.п.
Предпосылки изобретения
Ссылочный патентный документ 1 раскрывает способ получения 4-оксохинолинового соединения,
где каждый символ имеет значение, определенное в ссылочном патентном документе 1 (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение [III]), и, в частности, известны следующие способы получения.
Способ получения 1-1 (см. ссылочный патентный документ 1: с. 67).
Каждый символ на схеме имеет значение, определенное в ссылочном патентном документе 1.
Этот способ получения также описан в ссылочном патентном документе 2, с. 64 (каждый символ на схеме также определен в ссылочном патентном документе 2).
Способ получения 1-2. Пример способа получения с использованием соединения [9], содержащего гидроксилзащитную группу (см. ссылочный патентный документ 1: с. 71).
Каждый символ на схеме имеет значение, определенное в ссылочном патентном документе 1.
Этот способ получения также описан в ссылочном патентном документе 2, с. 68 (каждый символ на схеме также определен в ссылочном патентном документе 2).
- 1 017861
Способ получения 2-1 (см. ссылочный патентный документ 1: с. 72).
Каждый символ на схеме имеет значение, определенное в ссылочном патентном документе 1.
Этот способ получения также описан в ссылочном патентном документе 2, с. 69 (каждый символ на схеме также определен в ссылочном патентном документе 2).
Способ получения 2-2. Пример способа получения, включающего стадию введения-удаления гидроксилзащитной группы (см. ссылочный патентный документ 1: с. 74).
Каждый символ на схеме имеет значение, определенное в ссылочном патентном документе 1.
Этот способ получения также описан в ссылочном патентном документе 2, с. 72 (каждый символ на схеме также определен в ссылочном патентном документе 2).
Способ получения 3 (см. ссылочный патентный документ 1: с. 76).
С/Г ΎίϊΓ П Способ лолуч»**ня Ϊ1 6λοΊΓ4!' II он
р &
[21] [1 -8]
Каждый символ на схеме имеет значение, определенное в ссылочном патентном документе 1.
Этот способ получения также описан в ссылочном патентном документе 2, с. 74 (каждый символ на схеме также определен в ссылочном патентном документе 2).
Способ получения 4 (см. ссылочный патентный документ 1: с. 77).
Примеры способов получения указанного выше соединения [12] более конкретно представлены ниже.
- 2 017861
Каждый символ на схеме имеет значение, определенное в ссылочном патентном документе 1. Способ получения 5 (см. ссылочный патентный документ 1: с. 79).
Каждый символ на схеме имеет значение, определенное в ссылочном патентном документе 1.
Способ получения также описан в ссылочном патентном документе 2, с. 78 (каждый символ на схеме также определен в ссылочном патентном документе 2).
Указанные выше способ получения 1-1 и способ получения 2-1 соответственно относятся к способу получения соединения [1-2] и соединения [1-5], соответствующих указанному выше соединению [III].
Способ получения 1-2, способ получения 2-2 и способ получения 5 показывают примеры получения, включающие введение-удаление гидроксилзащитной группы.
Кроме того, способ получения 3 раскрывает способ введения заместителя после образования 4оксохинолинового кольца, и способ получения 4 описывает примеры способа получения соединения [12] более конкретно.
Кроме того, ссылочный патентный документ 1 раскрывает в качестве одного из соединений, особенно полезных в качестве анти-ВИЧ агентов, выбранных из соединений [III], 6-(3-хлор-2-фторбензил)1-((3)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (далее в настоящем описании иногда сокращенно указана как соединение (10)) и способ ее получения.
В частности, пример 4-32 в ссылочном патентном документе 1 описывает следующий пример полу чения.
- 3 017861
Кроме того, получение 2,4-дифтор-5-иодбензойной кислоты (исходное вещество) раскрыто в ссылочном патентном документе 1, пример 4-33, стадия 1.
где N18 представляет собой Ν-иодсукцинимид, Са1а1у51 означает катализатор, другие символы имеют значения, определенные в ссылочном патентном документе 1.
Этот способ получения также описан в ссылочном патентном документе 2, с. 112, ссылочный пример 9.
В качестве способа получения, аналогичного этому способу получения, ссылочный патентный документ 3 описывает на с. 23, пример 2-1, способ получения, где гидроксилзащитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу. Кроме того, ссылочный патентный документ 3, с. 12, ссылочный пример 1; с. 17, пример 1 и с. 39, пример 2-4, описывает способ непосредственного получения соединения (10) из соединения, где гидроксилзащитная группа представляет собой третбутилдиметилсилильную группу, как показано ниже.
Кроме того, ссылочный патентный документ 1, с. 81, ссылочный пример 1, или ссылочный патентный документ 2, с. 80, ссылочный пример 1, раскрывают, что хлорид 2,3-дихлорбензилцинка, который является аналогом бромида 3-хлор-2-фторбензилцинка, полученного на указанной выше стадии 6, может быть получен таким же способом из 2,3-дихлорбензилхлорида.
Ссылочный патентный документ 3 раскрывает способ получения соединения (10).
В частности, ссылочный патентный документ 3 описывает следующий пример получения в примере 2-2, с. 28.
- 4 017861
где ΌΒυ представляет собой 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен, Са1а1у§1 означает катализатор, другие символы имеют значения, определенные в ссылочном патентном документе 3.
Ссылочные патентные документы 1, 2 и 3 раскрывают способы получения соединения (10), и эти способы получения также охватывают следующие аспекты.
На конечной стадии (алкоксилирование, в частности метоксилирование), в качестве побочного продукта получают димер, в зависимости от основания, которое используют. В этом случае также необходима стадия удаления полученного в качестве побочного продукта димера, что сильно снижает выход.
Когда фторид натрия, полученный в качестве побочного продукта на конечной стадии (алкоксилирование, в частности метоксилирование), подкисляют на стадии обработки, образуется фтористоводородная кислота и вызывает коррозию производственного оборудования. Таким образом, процедура удаления фторида натрия является существенной, и процесс усложняется.
Существуют некоторые опасения, связанные с вредным действием фтористо-водородной кислоты, получаемой на стадии циклизации, на производственное оборудование, и поэтому способ не соответствует уровню, приемлемому для промышленного способа получения.
Удаления продукта, полученного в качестве побочного в реакции введения соединения [11Ь], является сложным (поскольку производное алкилцинка используют вместе с палладиевым катализатором, операция по удалению таких примесей, как цинковая соль и палладиевая соль, является необходимой, и такая операция является сложной).
Необходимы несколько операций для защиты гидроксильной группы метилхлорформиатом на предварительной стадии реакции для введения соединения [11Ь] и для удаления защитной группы на последующей стадии, и такая операция является сложной.
Стадия использования 3-хлор-2-фторбензилбромида для получения соединения [11Ь] не является выгодной для промышленного получения, поскольку соединение демонстрирует высокую способность к разрыву.
Указанный выше способ получения, включающий эти стадии, связан со многими аспектами, подлежащими исправлению для промышленного получения, и желательна разработка более лучшего способа получения соединения (10).
Кроме того, хотя непатентный ссылочный документ 1 описывает следующее соединение бензойной кислоты и т.п., он не содержит никакого описания соединения (2') по настоящему изобретению, которое более подробно описано ниже.
Кроме того, ссылочный патентный документ 4 описывает в реакции циклизации для образования 4оксохинолинового скелета пример получения 4-оксохинолинового скелета из указанного ниже эфира
- 5 017861 акриловой кислоты и т.п. Однако он не содержит никакого описания способа получения соединения (9) из соединения (7) или соединения (8) из соединения (6-В) по настоящему изобретению, как описано подробно ниже.
Ссылочный патентный документ 5 (см. с. 11, соединение 2-12) описывает представленное ниже соединение бензойной кислоты [А] и т.п. в качестве светочувствительных веществ. Однако он не содержит никакого описания соединения (2') по настоящему изобретению, описанного подробно ниже.
Кроме того, непатентный ссылочный документ 2 описывает представленное ниже соединение бензойной кислоты [В] и т.п. (см. схема 2). Однако он не содержит никакого описания соединения (2') по настоящему изобретению, описанного подробно ниже.
Кроме того, непатентный ссылочный документ 3 описывает представленные ниже соединения бензойной кислоты [С] и [Ό] и т.п. (см. с. 3512, соединения 10 и 12). Однако он не содержит никакого описания соединения (2') по настоящему изобретению, описанного подробно ниже.
ЕС] [О]
Патентный ссылочный документ 1 \УО 04/046115.
Патентный ссылочный документ 2 \УО 05/113509.
Патентный ссылочный документ 3 \УО 05/113508.
Патентный ссылочный документ 4 ИЗ 4695646 (колонка 15, строка 40).
Патентный ссылочный документ 5 1Р-А-11-84556.
Непатентный ссылочный документ 1 Ζ1πιγπ;·ι1 Огдашсйезко! КЫти, νοί. 6, иитЬет 1, р. 68-71, 1970 (с. 70, 3).
Непатентный ссылочный документ 2 Зуп1ей, νοί. 5, р. 447-448, 1996.
Непатентный ссылочный документ 3 Масгото1еси1ез. νοί. 28, р. 3509-3515, 1995.
Раскрытие изобретения
Задачи, решаемые настоящим изобретением.
Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения, полезного в качестве синтетического промежуточного соединения для анти-ВИЧ агента, обладающего активностью ингибирования интегразы, и способа его получения, а также способа получения анти-ВИЧ агента с использованием такого синтетического промежуточного соединения.
Средства для решения задач.
Учитывая обозначенную выше цель, авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования в попытке найти улучшенный способ получения указанного выше соединения [III], в частности соединения (10), и было обнаружено, что соединение, представленное формулой (2') (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (2')), или его соль является полезным в качестве синтетического промежуточного соединения для этого, что привело к созданию настоящего изобретения.
Формула (2') ι
(2') где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Я400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу.
Более конкретно, настоящее изобретение представлено ниже в [1]-[45].
- 6 017861 [1] Соединение, представленное формулой (2')
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Я400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (2')), или его соль.
[2] Соединение по указанному выше пункту [1], где Я представляет собой метоксигруппу, или его соль.
[3] Применение соединения, представленного формулой (8-1)
где X100 представляет собой атом галогена (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (8-1)), для получения соединения, представленного формулой (2')
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Я400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу, или его соли.
[4] Применение соединения, представленного формулой (8-1)
где X100 представляет собой атом галогена, и соединения, представленного формулой (2-1)
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу, Я300 представляет собой С1-С4-алкильную группу и X200 представляет собой атом галогена (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (2-1)), в присутствии атома металла М1 для получения соединения, представленного формулой (2')
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Я400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу, или его соли.
[5] Применение соединения, представленного формулой (2')
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Я400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу,
- 7 017861 или его соли для получения соединения (10)
(10) или его соли.
[6] Применение соединения, представленного формулой (8-1)
где X100 представляет собой атом галогена, соединения, представленного формулой (2-1)
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу, Я300 представляет собой С1-С4-алкильную группу и X200 представляет собой атом галогена, и соединения, представленного формулой (2')
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Я400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу, или его соли для получения соединения (10)
или его соли.
[7] Применение соединения, представленного формулой (2-2)
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Я300 представляет собой С1-С4алкильную группу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (2-2)), соединения, представленного формулой (2-3)
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (2-3)), или его соли, соединения, представленного формулой (3)
- 8 017861
где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (3)), соединения, представленного формулой (4)
где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу и К100 представляет собой С1-С4алкильную группу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (4)), или его соли, соединения, представленного формулой (5)
или метоксигруппу и К100 представляет собой С1-С4алкильную группу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (5)), и соединения, представленного формулой (6) где К представляет собой атом фтора
метоксигруппу и К100 представляет собой С1-С4где К представляет собой атом фтора или алкильную группу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (6)), для получения соединения (10)
или его соли.
[8] Применение соединения, представленного формулой (2-2-А)
где К300 представляет собой С1-С4-алкильную группу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (2-2-А)), соединения (2-3-А)
или его соли, соединения(3-А)
- 9 017861 соединения, представленного формулой (4-А)
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу (далее щенно указано как соединение (4-А)), или его соли, соединения, представленного формулой (5-А) настоящем описании иногда сокра-
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу (далее щенно указано как соединение (5-А)), соединения, представленного формулой (6-А) настоящем описании иногда сокра-
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу (далее щенно указано как соединение (6-А)), соединения, представленного формулой (7) настоящем описании иногда сокра-
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и Я200 представляет собой гидроксилзащитную группу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (7)), и соединения, представленного формулой (9)
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и Я200 представляет собой гидроксилзащитную группу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (9)), для получения соединения (10)
или его соли.
- 10 017861 [9] Применение соединения, представленного формулой (2-2-В)
где В300 представляет собой С1-С4-алкильную группу (далее щенно указано как соединение (2-2-В)), соединения (2-3-В) настоящем описании иногда сокраили его соли, соединения (3-В)
соединения, представленного формулой (4-В)
где В100 представляет собой С1-С4-алкильную группу (далее щенно указано как соединение (4-В)), или его соли, соединения, представленного формулой (5-В) настоящем описании иногда сокра-
где В100 представляет собой С1-С4-алкильную группу (далее щенно указано как соединение (5-В)), соединения, представленного формулой (6-В) настоящем описании иногда сокра-
где В100 представляет собой С1-С4-алкильную группу (далее щенно указано как соединение (6-В)), и соединения, представленного формулой (8) настоящем описании иногда сокра-
где В100 представляет собой С1-С4-алкильную группу (далее щенно указано как соединение (8)), для получения соединения (10) настоящем описании иногда сокра- 11 017861
или его соли.
[10] Применение соединения, представленного формулой (1)
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (1)), или его соли, соединения, представленного формулой (2)
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и X200 представляет собой атом галогена (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (2)), или его соли, соединения, представленного формулой (2-1)
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу, Я300 представляет собой С1-С4-алкильную группу и X200 представляет собой атом галогена, соединения, представленного формулой (2-2)
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Я300 представляет собой С1-С4алкильную группу, соединения, представленного формулой (2-3)
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу, или его соли, соединения, представленного формулой (3)
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу, соединения, представленного формулой (4)
где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Я100 представляет собой С1-С4алкильную группу, или его соли, соединения, представленного формулой (5)
- 12 017861
где К представляет собой атом фтора или алкильную группу, и соединения, представленного формулой (6) метоксигруппу и К100 представляет собой С1-С4-
где К представляет собой атом фтора и метоксигруппу и К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу,
или его соли, соединения, представленного формулой (2-А)
где X200 представляет собой атом галогена (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (2-А)), или его соли, соединения, представленного формулой (2-1-А)
где К300 представляет собой С1-С4-алкильную группу и X200 представляет собой атом галогена (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (2-1-А)), соединения, представленного формулой (2-2-А)
где К300 представляет собой С1-С4-алкильную группу, соединения (2-3-А)
или его соли, соединения(3-А)
- 13 017861
соединения, представленного формулой (4-А)
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соли, соединения, представленного формулой (5-А)
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, соединения, представленного формулой (6-А)
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, соединения, представленного формулой (7)
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и К200 представляет собой гидроксилзащитную группу, и соединения, представленного формулой (9)
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и К200 представляет собой гидроксилзащитную группу,
или его соли, соединения, представленного формулой (2-В)
- 14 017861
где X200 представляет собой атом галогена (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (2-В)), или его соли, соединения, представленного формулой (2-1-В)
где К300 представляет собой С[-С4-алкильную группу и X200 представляет собой атом галогена (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (2-1-В)), соединения, представленного формулой (2-2-В)
где К300 представляет собой С[-С4-алкильную группу, соединения (2-3-В)
где К100 представляет собой С[-С4-алкильную группу, или его соли, соединения, представленного формулой (5-В)
где К100 представляет собой С[-С4-алкильную группу, соединения, представленного формулой (6-В)
где К100 представляет собой С[-С4-алкильную группу, и соединения, представленного формулой (8)
- 15 017861
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, для получения соединения (10)
или его соли.
[13] Способ получения соединения, представленного формулой (2')
где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу и К400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу, или его соли, который включает взаимодействие соединения, представленного формулой (8-1)
где X100 представляет собой атом галогена, с соединением, представленным формулой (2-1)
где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу, К300 представляет собой С1-С4-алкильную группу и X200 представляет собой атом галогена, в присутствии атома металла М1.
[14] Способ получения представленного ниже соединения (10) или его соли, включающий получение соединения (10)
или его соли из соединения, представленного формулой (2')
где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу и К400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу, или его соли.
- 16 017861 [15] Способ получения соединения (10)
или его соли, который включает стадию получения соединения (2-3-А)
или его соли из соединения, представленного формулой (2-2-А)
где Я300 представляет собой С1-С4-алкильную группу; стадию получения соединения (3-А)
из указанного выше соединения (2-3-А) или его соли; стадию получения соединения, представленного формулой (4-А)
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соли из указанного выше соединения (3-А);
стадию получения соединения, представленного формулой (5-А)
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, из указанного выше соединения (4-А) или его соли;
стадию получения соединения, представленного формулой (6-А)
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, из указанного выше соединения (5-А);
стадию получения соединения, представленного формулой (7)
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и Я200 представляет собой гидроксилзащитную
- 17 017861 группу, из указанного выше соединения (6-А);
стадию получения соединения, представленного формулой (9)
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и Я200 представляет собой гидроксилзащитную группу, из указанного выше соединения (7); и стадию получения указанного выше соединения (10) или его соли из указанного выше соединения (9).
[16] Способ получения по указанному выше пункту [15], который дополнительно включает стадию получения соединения, представленного формулой (2-А)
где X200 представляет собой атом галогена, или его соли из соединения (1-А)
или его соли;
стадию получения соединения, представленного формулой (2-1-А)
где Я300 представляет собой С1-С4-алкильную группу и X200 представляет собой атом галогена, из указанного выше соединения (2-А) или его соли; и стадию получения соединения, представленного формулой (2-2-А)
где Я300 представляет собой С1-С4-алкильную группу, из указанного выше соединения (2-1-А).
[17] Способ получения соединения (10)
или его соли, который включает стадию получения соединения (2-3-В)
или его соли из соединения, представленного формулой (2-2-В)
- 18 017861 где Я300 представляет собой С1-С4-алкильную группу; стадию получения соединения (3-В)
из указанного выше соединения (2-3-В) или его соли; стадию получения соединения, представленного формулой (4-В)
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соли, из указанного выше соединения (3-В);
стадию получения соединения, представленного формулой (5-В)
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, из указанного выше соединения (4-В) или его соли; стадию получения соединения, представленного формулой (6-В)
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, из указанного выше соединения (5-В);
стадию получения соединения, представленного формулой (8)
где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, из указанного выше соединения (6-В); и стадию получения указанного выше соединения (10) или его соли из указанного выше соединения (8).
[18] Способ получения по указанному выше пункту [17], который дополнительно включает стадию получения соединения, представленного формулой (2-В) где X200 представляет собой атом галогена, или его соли из соединения (1-В)
или его соли;
стадию получения соединения, представленного формулой (2-1-В)
- 19 017861
I
О (2-1-В) где К300 представляет собой С1-С4-алкильную группу и X200 представляет собой атом галогена, из указанного выше соединения (2-В) или его соли; и стадию получения соединения, представленного формулой (2-2-В) где К
300
представляет собой С1-С4-алкильную группу, из указанного выше соединения (2-1-В).
[21] Соединение, представленное формулой (3)
где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу.
[22] Соединение, представленное формулой (4)
где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу и К100 представляет собой С1-С4 алкильную группу, или его соль.
[23] Соединение, представленное формулой (4-1)
где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу и К100 представляет собой С1-С4алкильную группу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (4-1)), или его соль.
[24] Соединение, представленное формулой (4-2-В)
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (4-2-В)), или его соль.
[25] Применение соединения, представленного формулой (4-1)
где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу и К100 представляет собой С1-С4 алкильную группу, или его соли для получения соединения, представленного формулой (4)
- 20 017861 где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу и К100 представляет собой С1-С4алкильную группу, или его соли.
[26] Применение соединения, представленного формулой (4-2-В)
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соли для получения соединения, представленного формулой (4-В)
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соли.
[27] Применение соединения, представленного формулой (3)
где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу, и соединения, представленного формулой (4-1)
метоксигруппу и К100 представляет собой С1-С4где К представляет собой атом фтора или алкильную группу (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (4-1)), или его соли для получения соединения, представленного формулой (4)
где К представляет собой атом фтора или метоксигруппу и К100 представляет собой С1-С4алкильную группу, или его соли.
[28] Применение соединения (3-В)
и соединения, представленного формулой (4-2-В)
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соли для получения соединения, представленного формулой (4-В)
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соли.
- 21 017861 [29] Соединение, представленное формулой (5)
где В представляет собой атом фтора или метоксигруппу и В100 представляет собой С1-С4алкильную группу.
[30] Соединение, представленное формулой (6)
где В представляет собой атом фтора или метоксигруппу и В100 представляет собой С1-С4 алкильную группу.
[31] Соединение, представленное формулой (7)
где В100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и В200 представляет собой гидроксилзащитную группу.
[32] Соединение, представленное формулой (9)
где В100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и В200 представляет собой гидроксилзащитную группу.
[33] Соединение, представленное формулой (8)
где В100 представляет собой С1-С4-алкильную группу.
[34] Соединение, представленное формулой [I]
где Вс1 представляет собой атом водорода или карбоксилзащитную группу;
X1 представляет собой атом галогена;
В4 и В6 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой группу, выбранную из группы А:
цианогруппа, фенильная группа, нитрогруппа, атом галогена, С1-4алкильная группа, галоген С1-4алкильная группа, галоген С1-4алкилоксигруппа, -ОВа1, -8Ва1, -№К.а1Ва2, -СОХКа1Ва2, -§О2ХКа1Ва2, -СОВа3, -ИВа1СОВа3, -§О2Ва3, -№К.а1§О2Ва3, -СООВа1 и -хвсосж·'.
где Ва1 и Ва2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, С1-4алкильную группу или бензильную группу;
Ва3 представляет собой С1-4алкильную группу;
- 22 017861
Я5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из указанной выше группы А;
Я4 и Я5 в сочетании необязательно образуют конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, связанным с ним;
т имеет значение 0, 1, 2 или 3, и когда т имеет значение 2 или 3, каждый Я6 может быть одинаковым или отличным друг от друга;
Я31 представляет собой атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, атом галогена, С1-4алкильную группу, С1-4алкоксигруппу, С1-4алкилсульфанильную группу, галоген С1-4алкильную группу или галоген С1-4алкилоксигруппу;
Я32 и Я33 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой (1) атом водорода, (2) цианогруппу, (3) нитрогруппу, (4) атом галогена, (5) С3-10углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, (6) гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А (где гетероциклическая группа представляет собой насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, помимо атома углерода, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), (7) С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы В: С3-10углеродная кольцевая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, гетероциклическая группа (определенная выше), необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, -ОЯа4, -8Яа4, -ИЯа4Яа5, -СОХЯЯ’. -8О2ЫЯа4Яа5, -СОЯа6, -ЫЯа4СОЯа6, -§О2Яа6, -ИКа48О2Яа6, -СООЯа4 и -ИЯа5СООЯа6, где Яа4 и Яа5 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, С1-4алкильную группу, С3-юуглеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 15 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, или гетероциклическую группу (определенную выше), необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, Яа6 представляет собой С1-4алкильную группу, С3-10углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, или гетероциклическую группу (определенную выше), необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, (8) -ОЯа7, (9) -8Яа7, (10) -ИЯа7Яа8, (11) -Х1ССОЯ. (12) -СООЯа10 или (13) -N€'11-
где Яа7 и Яа8 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, группу, выбранную из указанной выше группы В, или С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В, Яа9 представляет собой С1-4алкильную группу;
Яа10 и Яа11 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу, или его соль.
[35] Соединение по указанному выше пункту [34], где соединение, представленное формулой [I], выбрано из группы, включающей 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойную кислоту, метиловый эфир 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойной кислоты и этиловый эфир 5-(3-хлор-2фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойной кислоты, или его соль.
[36] Способ получения соединения, представленного формулой [I]:
(Г где Яс1 представляет собой атом водорода или карбоксилзащитную группу;
X1 представляет собой атом галогена;
Я4 и Я6 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой группу, выбранную из группы А:
цианогруппа, фенильная группа, нитрогруппа, атом галогена, С1-4алкильная группа, галоген С1-4алкильная группа, галоген С1-4алкилоксигруппа, -ОЯа1, -8Яа1, -ИКа1Яа2, -СОИКа1Яа2, -§О2ИКа1Яа2, -СОЯа3, -ХЯСОЯ'Х -§О2Яа3, -ИКа18О2Яа3, -СООЯа1 и -ИЯа2СООЯа3, где Яа1 и Яа2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, С1-4алкильную группу или бензильную группу;
Яа3 представляет собой С1-4алкильную группу;
Я5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из указанной выше группы А;
Я4 и Я5 в сочетании необязательно образуют конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, связанным с ними;
т имеет значение 0, 1, 2 или 3, и когда т имеет значение 2 или 3, Я6 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
Я31 представляет собой атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу,
- 23 017861 атом галогена, С1-4алкильную группу, С1-4алкоксигруппу, С1-4алкилсульфанильную группу, галоген С1-4алкильную группу или галоген С1-4алкилоксигруппу;
К32 и К33 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой (1) атом водорода, (2) цианогруппу, (3) нитрогруппу, (4) атом галогена, (5) С3-10углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, (6) гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А (где гетероциклическая группа представляет собой насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, помимо атома углерода, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы), (7) С|-|0алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы В:
С3-10углеродная кольцевая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, гетероциклическая группа (определенная выше), необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, -ОКа4, -8Ка4, -NКа4Ка5, -СΟNКа4Ка5,
где Ка4 и Ка5 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, С1-4алкильную группу, С3-!0углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 15 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, или гетероциклическую группу (определенную выше), необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, Ка6 представляет собой С1-4алкильную группу, С3-!0углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, или гетероциклическую группу (определенную выше), необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, (8) -ОКа7, (9) -8Ка7, (10) -ΝΊΤΙ®8. (11) АЧТСОК . (12) -СООКа10 или (13) -Ν=ϋΗ-
где Ка7 и Ка8 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, группу, выбранную из указанной выше группы В, или С'м.алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В;
Ка9 представляет собой С1-4алкильную группу;
Ка10 и Ка11 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу, или его соли из соединения, представленного формулой [II] н·
X2 где К4 и К6 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой группу, выбранную из группы А:
цианогруппа, фенильная группа, нитрогруппа, атом галогена, С1-4алкильная группа, галоген С1-4алкильная группа, галоген С1-4алкилоксигруппа, -ОКа1, -8Ка1, -№К.а1Ка2, -СОNКа1Ка2, -§О2NКа1Ка2, -СОКа3, -NКа1СОКа3, -§О2Ка3, -1МВа18О2Ка3, -СООКа1 и -1МВа2СООКа3, где Ка1 и Ка2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, С1-4алкильную группу или бензильную группу;
Ка3 представляет собой С1-4алкильную группу;
К5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из указанной выше группы А;
К4 и К5 в сочетании необязательно образуют конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, связанным с ним;
т имеет значение 0, 1, 2 или 3, и когда т имеет значение 2 или 3, К6 могут быть одинаковыми или отличными друг от друга;
X2 представляет собой атом галогена.
[37] Способ получения по указанному выше пункту [36], который включает взаимодействие соединения, представленного формулой [II] [II] где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [36], с соединением, представленным формулой [IV]
- 24 017861
где X3 представляет собой атом галогена и другие символы имеют значения, определенные в представленном выше пункте [36], в присутствии атома металла М1.
[38] Способ получения соединения, представленного формулой [III]
к4 в”
кк.
п |Г ΌΗ
н О- I]
(ИХ К33 к [Ш ]
где Я1 представляет собой группу, выбранную из указанной выше группы В, или С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В, и другие символы имеют значения, определенные выше, или его соли из соединения, представленного формулой [I]
где Яс1 представляет собой атом водорода или карбоксилзащитную группу;
X1 представляет собой атом галогена;
Я4 и Я6 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой группу, выбранную из группы А:
цианогруппа, фенильная группа, нитрогруппа, атом галогена, С1-4алкильная группа, галоген С1-4алкильная группа, галоген С1-4алкилоксигруппа, -ОЯа1, -8Яа1, -ХЯа1Яа2, -СОХЯа1Яа2, -8О2ХЯа1Яа2, -СОЯа3, -ХЯа1СОЯа3, -8О2Яа3, -ХЯа18О2Яа3, -СООЯа1 и -ХЯа2СООЯа3, где Яа1 и Яа2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, С1-4алкильную группу или бензильную группу;
Яа3 представляет собой С1-4алкильную группу;
Я5 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из указанной выше группы А;
Я4 и Я5 в сочетании необязательно образуют конденсированное кольцо вместе с бензольным кольцом, связанным с ним;
т имеет значение 0, 1, 2 или 3, и когда т имеет значение 2 или 3, каждый Я6 может быть одинако вым или отличным друг от друга;
Я31 представляет собой атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу, атом галогена, С1-4алкильную группу, С1-4алкоксигруппу, С1-4алкилсульфанильную группу, галоген С1-4алкильную группу или галоген С1-4алкилоксигруппу;
Я32 и Я33 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой (1) атом водорода, (2) цианогруппу, (3) нитрогруппу, (4) атом галогена, (5) С3-10углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, (6) гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А (где гетероциклическая группа представляет собой насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее, помимо атома углерода, по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атома азота, атома кислорода и атома серы, (7) С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атом галогена и группы Β:
С3-10углеродная кольцевая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, гетероциклическая группа (определенная выше), необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, -ОЯа4, -8Яа4, -ХЯа4Яа5, -СОХЯа4Яа5, -8О2ХЯа4Яа5, -СОЯа6, -ХЯСОЯ'. -8О2Яа6, -ХЯа48О2Яа6, -СООЯа4 и -ХЯа5СООЯа6, где Яа4 и Яа5 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, С1-4алкильную группу, С3-10углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 15 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, или гетероциклическую группу (определенную выше), необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А;
Яа6 представляет собой С1-4алкильную группу, С3-10углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, или гетероциклическую
- 25 017861 группу (определенную выше), необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы А, (8) -ОКа7, (9) -8Ка7, (10) -ΝΙΧΙΧ8. (11) -\Н':СОН . (12) -СООКа10 или (13) -Ν СНΝΚ810^11, где Ка7 и Ка8 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, группу, выбранную из указанной выше группы В, или С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В;
Ка9 представляет собой С1-4алкильную группу;
Ка10 и Ка11 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу.
[39] Способ получения по указанному единения, представленного формулой [I] [38], который включает стадию получения совыше пункту
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли путем взаимодействия соединения, представленного формулой [II]
где X2 представляет собой атом галогена и другие символы имеют значения, определенные в представленном выше пункте [38], с соединением, представленным формулой [IV]
где X3 представляет собой атом галогена и другие символы имеют значения, определенные в представленном выше пункте [38], в присутствии атома металла М1.
[40] Способ получения по указанному выше пункту [39], который дополнительно включает по меньшей мере одну из следующих стадий:
стадию, на которой соединение, представленное формулой [I']
н4 8м О
•ид
(*Υ* к” [Г]
где К.с| представляет собой карбоксилзащитную группу и другие символы имеют значения, определенные в представленном выше пункте [38], или его соль подвергают гидролизу с получением соединения, представленного формулой |!а|
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой Ра], или его соли с агентом галогенирования с получением соединения, представленного формулой [!Ъ]
где X4 представляет собой атом галогена и другие символы имеют значения, определенные в представленном выше пункте [38];
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [!Ь], или его соли
- 26 017861 с соединением, представленным формулой [Х11а]
где Кс2 представляет собой карбоксилзащитную группу, в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой [XI]
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли;
стадию, на которой соединение, представленное указанной выше формулой [XI], или его соль подвергают деацетилированию с получением соединения, представленного формулой [V]
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [1Ь], или его соли с соединением, представленным формулой [Х11Ь]
где Кс2 представляет собой карбоксилзащитную группу и М представляет собой атом металла М, в присутствии основания и хелатообразующего агента и обработку полученного соединения кислотой с получением соединения, представленного формулой [V]
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [V], или его соли с соединением, представленным формулой [XVII]
где Кс5 и Кс6 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой С1-4алкильную группу, или могут образовывать 5- или 6-членный гетероцикл вместе со смежным атомом азота;
Кс10 и Кс11 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой С1-4алкильную группу, с получением соединения, представленного формулой [VI]
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [VI], или его соли с соединением, представленным формулой [XVI] ίΡ-ΝΗ, [XVI] где К1 имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], с получением соединения, представленного формулой [VII]
- 27 017861
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли;
стадию, на которой соединение, представленное указанной выше формулой [VII], подвергают реакции циклизации с получением соединения, представленного формулой [VIII]
к31
«к К ¢2
II ύΑτ ОК
N и ΐ, [УШ]
(К®)? 1зз
Н н’
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли; и стадию, на которой соединение, представленное указанной выше формулой [VIII], или его соль подвергают гидролизу с получением соединения, представленного формулой [III]
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли.
[41] Способ получения по указанному выше пункту [40], который включает стадию, на которой соединение, представленное указанной выше формулой [I'], или его соль подвергают гидролизу с получением соединения, представленного указанной выше формулой [Та], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [Σα], или его соли с агентом галогенирования с получением соединения, представленного указанной выше формулой [ТЬ], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [И], или его соли с соединением, представленным указанной выше формулой [ХПЬ], в присутствии основания и хелатообразующего агента и обработки полученного соединения кислотой с получением соединения, представленного указанной выше формулой [V], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [V], или его соли с соединением, представленным указанной выше формулой [XVII], с получением соединения, представленного указанной выше формулой [VI], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [VI], или его соли с соединением, представленным указанной выше формулой [XVI], с получением соединения, представленного указанной выше формулой [VII];
стадию, на которой соединение, представленное указанной выше формулой [VII], подвергают реакции циклизации с получением соединения, представленного указанной выше формулой [VIII], или его соли; и стадию, на которой соединение, представленное указанной выше формулой [VIII], или его соль подвергают гидролизу с получением соединения, представленного указанной выше формулой [III], или его соли.
[42] Способ получения по указанному выше пункту [39], который дополнительно включает по меньшей мере одну из следующих стадий:
стадию, на которой соединение, представленное формулой [I']
где Кс1 представляет собой карбоксилзащитную группу и другие символы имеют значения, определенные в представленном выше пункте [38], или его соль подвергают гидролизу с получением соединения, представленного формулой |!а|
- 28 017861
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой Ра], или его соли с агентом галогенирования с получением соединения, представленного формулой [Ш]
где X4 представляет собой атом галогена и другие символы имеют значения, определенные в представленном выше пункте [38], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [ГЬ], или его соли с соединением, представленным формулой [XIV]
где Яс7 представляет собой С1-4алкильную группу, Яс8 и Яс9 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой С1-4алкильную группу или могут образовывать 5- или 6членный гетероцикл вместе со смежным атомом азота, в присутствии основания с получением соединения, представленного формулой [XIII]
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38];
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [XIII], с соединением, представленным формулой [XVI] [XVI] где Я1 имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], с получением соединения, представленного формулой [IX]
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38];
стадию, на которой соединение, представленное указанной выше формулой [IX], подвергают реакции циклизации с получением соединения, представленного формулой [XV]
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли; и стадию, на которой соединение, представленное указанной выше формулой [XV], или его соль подвергают гидролизу с получением соединения, представленного формулой [III]
где каждый символ имеет значение, определенное в представленном выше пункте [38], или его соли.
- 29 017861 [43] Способ получения по указанному выше пункту [42], который включает стадию, на которой соединение, представленное указанной выше формулой [I'], или его соль подвергают гидролизу с получением соединения, представленного указанной выше формулой [1а], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [1а], или его соли с агентом галогенирования с получением соединения, представленного указанной выше формулой [1Ь], или его соли;
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [1Ь], или его соли с соединением, представленным указанной выше формулой [XIV], в присутствии основания с получением соединения, представленного указанной выше формулой [XIII];
стадию взаимодействия соединения, представленного указанной выше формулой [XIII], с соединением, представленным указанной выше формулой [XVI], с получением соединения, представленного указанной выше формулой [IX];
стадию, на которой соединение, представленное указанной выше формулой [IX], подвергают реакции циклизации с получением соединения, представленного указанной выше формулой [XV], или его соли; и стадию, на которой соединение, представленное указанной выше формулой [XV], или его соль подвергают гидролизу с получением соединения, представленного указанной выше формулой [III], или его соли.
[44] Способ получения по указанному выше пункту [36] или [38], где соединение, представленное формулой [I], представляет собой 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойную кислоту.
[45] Способ получения по указанному выше пункту [36] или [39], где соединение, представленное формулой [II], представляет собой 3-хлор-2-фторбензилхлорид.
Эффект настоящего изобретения
Настоящее изобретение может обеспечивать новое соединение, полезное в качестве синтетического промежуточного соединения для анти-ВИЧ агента (соединения), обладающего активностью ингибирования интегразы, способ получения синтетического промежуточного соединения и способ получения антиВИЧ агента (соединения) (например, соединения (10) и т.п.) с использованием этого синтетического промежуточного соединения.
Настоящее изобретение может обеспечивать промышленно высокоценный способ получения антиВИЧ агента (соединения). Например, при использовании промежуточного соединения (2') [соединения (2-2): соединений (2-2-А) и (2-2-В) и/или соединения (2-3): соединений (2-3-А) и (2-3-В)], содержащего метоксигруппу, в качестве синтетического промежуточного соединения для получения соединения (10), которое представляет собой анти-ВИЧ агент (соединение), можно избежать снижение выхода из-за конечной стадии (алкоксилирование, в частности метоксилирование), как это имеет место в предшествующем уровне техники, и образование фторида натрия в качестве побочного продукта. Более того, с использованием соединения (2') на стадии циклизации можно избежать образование фтористого водорода (НР), который вызывает коррозию производственного оборудования, и, таким образом, можно решить проблемы предшествующего уровня техники (избежать снижения выхода, коррозии производственного оборудования и т.д.).
Кроме того, настоящее изобретение также может обеспечить способ получения указанного выше синтетического промежуточного соединения.
Поскольку указанное выше синтетическое промежуточное соединение может преодолеть указанные выше проблемы предшествующего уровня техники в процессе получения анти-ВИЧ агента (соединения), способ получения синтетического промежуточного соединения также имеет большую ценность и является важным для промышленного применения.
Из синтетических промежуточных соединений соединение (2') является стабильным как таковое и может переносить жесткие условия и/или длительное хранение. Кроме того, когда качество соединения (2') можно контролировать на начальной стадии получения, это не только облегчает контроль качества на последующих стадиях, но также может облегчить и контроль качества анти-ВИЧ агента (соединения) (например, соединения (10) и т.п.). Поэтому соединение (2') является чрезвычайно важным промежуточным соединением.
Кроме того, в настоящем изобретении используют высокоциркуляционное соединение (1) в качестве исходного вещества. Таким образом, способ получения по настоящему изобретению может обеспечивать более экономичное получение анти-ВИЧ агента (соединения), поскольку можно улучшить стабильность подачи исходного вещества.
- 30 017861
Лучший способ осуществления изобретения Подробное описание изобретения
Термины и символы, которые используют в настоящем изобретении, определены ниже.
Атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
С1-С4-алкильная группа означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода, и конкретные примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную и трет-бутильную группы.
Гидроксилзащитная группа означает обычную гидроксилзащитную группу, известную специалистам в данной области, которую вводят для предотвращения реакции гидроксильной группы. Примеры таких групп включают защитные группы, описанные в РгсЛесйуе Сгоирз ίη Отдашс Зуп1йез13. риЬйзйей Ьу ίοΐιη \УПеу апй Зопз (1980) и т.п., и их конкретные примеры включают эфирные защитные группы, такие как тетрагидропиранильная, метоксиметильная группы и т.п.; карбонатные защитные группы, такие как метилкарбонатная, этилкарбонатная группы и т.п.; защитные группы на основе кремния, такие как триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, трет-бутилдифенилсилильная группы и т.д.
Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу.
Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу и особенно предпочтительно этильную группу.
Я200 представляет собой гидроксилзащитную группу, предпочтительно защитную группу на основе кремния, более предпочтительно трет-бутилдиметилсилильную группу.
Я300 представляет собой С1-С4-алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу, особенно предпочтительно метильную группу.
Я400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу, предпочтительно метильную или этильную группу, особенно предпочтительно метильную группу.
X100 представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора или атом брома.
X200 представляет собой атом галогена, предпочтительно атом брома или атом йода, более предпочтительно атом брома.
Атом металла М представляет собой атом щелочного металла и также включает моновалентный ион. Предпочтительно атом натрия или атом калия, более предпочтительно атом калия.
Атом металла М1 представляет собой атом цинка, предпочтительно металлический цинк.
Выражения получен из соединения, представленного формулой [I] и получен из соединения, представленного формулой [II] не только означают непосредственное получение целевого соединения из соединения [I] или соединения [II], но также означают, что в процесс получения могут быть включены несколько стадий.
Карбоксилзащитная группа представляет собой заместитель, вводимый, чтобы избежать реакции карбоксильной группы, и примеры такой группы включают бензильную, метильную, этильную, нпропильную, изопропильную, трет-бутильную, фенацильную, 2,2,2-трихлорэтильную, пнитробензильную, дифенилметильную, 4-пиколильную, циклогексильную группы и т.п.
Карбоксилзащитная группа для Яс1 предпочтительно представляет собой метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную или трет-бутильную группы, более предпочтительно этильную группу.
Карбоксилзащитная группа для Яс2 предпочтительно представляет собой метильную, этильную, н-пропильную, изопропильную или трет-бутильную группы, более предпочтительно этильную группу.
Атом галогена представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода и, если не указано иное, предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома.
Атом галогена для Я32, Я33 или Я6 (включая Я6, Я6 или Я6 , определенные ниже) или группы А (определенной ниже) особенно предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, и атом галогена для Я32 более предпочтительно представляет собой атом хлора.
Атом галогена для Я31, Я33, Я6 или Я6 и атом галогена в С1-10алкильной группе, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, и группе В (определенной ниже) для Я32 или Я33 более предпочтительно представляет собой атом фтора.
Атом галогена для Я4 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно атом фтора.
Атом галогена для Я5 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора, более предпочтительно атом хлора.
Атом галогена для X1 предпочтительно представляет собой атом фтора.
Атом галогена для X2 предпочтительно представляет собой атом хлора или атом брома, более предпочтительно атом хлора.
Атом галогена для X3 предпочтительно представляет собой атом брома.
Атом галогена для X4 предпочтительно представляет собой атом хлора.
С1-4Алкильная группа представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода. Конкретные примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную и трет-бутильную группы.
С1-4Алкильная группа для Я31 или Яа6 предпочтительно представляет собой метильную или этиль
- 31 017861 ную группу.
С1-4Ллкильная группа для Я4, Я5 или Я6 (включая Я6, Я6 или Я6 , определенные ниже) или группы А (определенной ниже) предпочтительно представляет собой метильную, этильную или изопропильную группы, более предпочтительно метильную группу.
С1-4Ллкильная группа для Яа1 или Яа2 предпочтительно представляет собой метильную, этильную, пропильную или изопропильную группы, более предпочтительно метильную группу.
С1-4Ллкильная группа для Яа3, Яа9, Яа10 или Яа11 предпочтительно представляет собой метильную группу.
С1-4Ллкильная группа для Яа4 или Яа5 предпочтительно представляет собой метильную, этильную или трет-бутильную группы.
С1-4Ллкильная группа для Яа6 предпочтительно представляет собой метильную, этильную или трет-бутильную группы.
С1-4Ллкильная группа для Яс5 или Яс6 предпочтительно представляет собой метильную, этильную, пропильную или изопропильную группы, более предпочтительно метильную группу. Яс5 и Яс6 предпочтительно представляют собой те же алкильные группы.
С1-4Ллкильная группа для Яс7 предпочтительно представляет собой метильную, этильную, пропильную или изопропильную группы, более предпочтительно этильную группу.
С1-4Ллкильная группа для Яс8 или Яс9 предпочтительно представляет собой метильную, этильную, пропильную или изопропильную группы, более предпочтительно метильную группу. Яс8 и Яс9 предпочтительно представляют собой те же алкильные группы.
С1-4Ллкильная группа для Яс10 или Яс11 предпочтительно представляет собой метильную, этильную, пропильную или изопропильную группы, более предпочтительно метильную группу. Яс10 и Яс11 предпочтительно представляют собой те же алкильные группы.
Галоген С1-4алкильная группа представляет собой определенную выше С1-4алкильную группу, которая замещена 1-9, предпочтительно 1-3 атомами галогена, определенными выше.
Примеры таких групп включают 2-фторэтильную, 2-хлорэтильную, 2-бромэтильную, 3фторпропильную, 3-хлорпропильную, 4-фторбутильную, 4-хлорбутильную, трифторметильную, 2,2,2трифторэтильную, 3,3,3-трифторпропильную, 4,4,4-трифторбутильную, пентафторэтильную, 2,2,2трифтор-1-трифторметилэтильную группы и т.п.
Галоген С1-4алкильная группа для Я31, Я4, Я5 или Я6 (включая Я6, Я6 или Я6 , определенные ниже) или группы Л (определенной ниже) предпочтительно представляет собой трифторметильную группу.
С1-4Ллкоксигруппа представляет собой алкилоксигруппу, где алкильная часть представляет собой определенную выше С1-4алкильную группу, в частности метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу или трет-бутоксигруппу.
С1-4Ллкоксильная группа для Я31 предпочтительно представляет собой метоксигруппу.
С1-4Ллкилсульфанильная группа представляет собой алкилсульфанильную группу, где алкильная часть представляет собой определенную выше С1-4алкильную группу, в частности метилсульфанильную, этилсульфанильную, пропилсульфанильную, изопропилсульфанильную, бутилсульфанильную, изобутилсульфанильную или трет-бутилсульфанильную группы.
С1-4Ллкилсульфанильная группа для Я31 предпочтительно представляет собой метилсульфаниль ную группу.
Галоген С1-4алкилоксигруппа представляет собой галогеналкилоксигруппу, где галогеналкильная часть представляет собой определенную выше галоген С1-4алкильную группу.
Конкретные примеры включают 2-фторэтилоксигруппу, 2-хлорэтилоксигруппу, 2бромэтилоксигруппу, 3-фторпропилоксигруппу, 3-хлорпропилоксигруппу, 4-фторбутилоксигруппу, 4хлорбутилоксигруппу, трифторметилоксигруппу, 2,2,2-трифторэтилоксигруппу, 3,3,3трифторпропилоксигруппу, 4,4,4-трифторбутилоксигруппу, пентафторэтилоксигруппу, 2,2,2-трифтор-1трифторметилэтилоксигруппу и т.п.
Галоген С1-4алкилоксигруппа для Я31, Я4, Я5, Я6, Я6', Я6, Я6' или группы Л (определенной ниже) предпочтительно представляет собой трифторметилоксигруппу.
С3-10Углеродная кольцевая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 атомов углерода, и означает арильную, циклоал кильную, циклоалкенильную группы или их конденсированное кольцо.
Примеры арильной группы включают С6-10арильную группу, в частности фенильную, нафтильную, пенталенильную, азуленильную группы и т.п., предпочтительно фенильную и нафтильную группы и особенно предпочтительно фенильную группу.
Примеры циклоалкильной группы включают С3-10циклоалкильную группу, в частности циклопропильную группу, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, циклооктильную, адамантильную, норборнанильную группы и т.п., предпочтительно циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную и циклогексильную группы.
Примеры циклоалкенильной группы включают С3-10циклоалкенильную группу, включающую по меньшей мере одну, предпочтительно 1 или 2 двойные связи, в частности циклопропенильную, циклобу
- 32 017861 тенильную, циклопентенильную, циклопентадиенильную, циклогексенильную, циклогексадиенильную (например, 2,4-циклогексадиен-1-ильную группу, 2,5-циклогексадиен-1-ильную группу и т.д.), циклогептенильную и циклооктенильную группы и т.п.
Примеры кольца, которое при конденсации образуют указанные арильная группа, циклоалкильная группа и циклоалкенильная группа, включают инденильную, инданильную, 1,4дигидронафтильную, 1,2,3,4-тетрагидронафтильную (например, 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтильную, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильную и т.д.), пергидронафтильную группы и т.п. Предпочтительным является конденсированное кольцо из фенильной группы и другого кольца, инденильной группы, инданильной группы, 1,4-дигидронафтильной группы, 1,2,3,4-тетрагидронафтильной групп и т.п., в частности предпочтительной является инданильная группа.
С3-юУглеродная кольцевая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из группы А, представляет собой определенную выше С3-юуглеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы А, определенной ниже, и включает незамещенную С3-юуглеродную кольцевую группу. Кроме того, положение замещения конкретно не ограничено при условии, что оно представляет собой положение, возможное для замещения.
В описании настоящего изобретения группа А представляет собой группу, включающую цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, определенный выше атом галогена, определенную выше С1-4алкильную группу, определенную выше галоген С1-4алкильную группу, определенную выше галоген С1-4алкилоксигруппу, -ОН'. -8Н4. -ХНН'. -СОХНИ'4. -8О;ХНН'. -СОН'4. -ХНСОН'4. -8О2Нн3. -ХНн18О2Нн3. -СООНа1 и -ХЕа2СООЕа3, где На1 и На2 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, определенную выше С1-4алкильную группу или бензильную группу; На3 представляет собой определенную выше С1-4алкильную группу.
Примеры -ОНа1 включают гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу и т.п.
Примеры -8К.''1 включают меркаптогруппу, метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу и т.п.
Примеры -ХНа1На2 включают аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, Хэтил-Х-метиламиногруппу, Х-метил-Х-пропиламиногруппу, Х-изопропил-Х-метиламиногруппу, Хбензил-Х-метиламиногруппу и т.п.
Примеры -СОХНа1На2 включают карбамоильную, метиламинокарбонильную, этиламинокарбонильную, пропиламинокарбонильную, изопропиламинокарбонильную, трет-бутиламинокарбонильную, диметиламинокарбонильную, диэтиламинокарбонильную, Х-метил-Х-этиламинокарбонильную группы и т.п.
Примеры -8О2ХК.'||К.'12 включают сульфамоильную, метиламиносульфонильную, этиламиносульфонильную, пропиламиносульфонильную, изопропиламиносульфонильную, трет-бутиламиносульфонильную, диметиламиносульфонильную, диэтиламиносульфонильную, Ν-метил-Х-этиламиносульфонильную группы и т.п.
Примеры -СОНа3 включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пивалоильную группы и т.п.
Примеры -ХНа1СОНа3 включают ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, бутириламиногруппу, изобутириламиногруппу, пивалоиламиногруппу, Х-ацетил-Х-метиламиногруппу и т.п.
Примеры -8О2Н3 включают метилсульфонильную, этилсульфонильную, пропилсульфонильную, изопропилсульфонильную, трет-бутилсульфонильную группы и т.п.
Примеры -ХКа18О2В.а3 включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, трет-бутилсульфониламиногруппу, Х-метил-Х-(метилсульфонил)аминогруппу и т.п.
Примеры -СООНа1 включают карбоксильную, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную группы и т.п.
Примеры -ХНа2СООНа3 включают метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, пропоксикарбониламиногруппу, изопропоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу и т.п.
Группа А предпочтительно включает цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, трифторметильную группу, трифторметилоксигруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, метилсульфанильную группу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, Ν-этил-Х-метиламиногруппу, Ν-метил-Хпропиламиногруппу, Ν-изопропил-Х-метиламиногруппу, Х-бензил-Х-метиламиногруппу. карбамоильную группу, метиламинокарбонильную группу, диметиламинокарбонильную группу, сульфамоильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, ацетильную группу, ацетиламиногруппу, Х-ацетил-Х-метиламиногруппу, метилсульфонильную группу, метилсульфонила
- 33 017861 миногруппу, Ы-метил-Ы-(метилсульфонил)аминогруппу, карбоксильную группу, метоксикарбонильную группу, карбоксиаминогруппу и метоксикарбониламиногруппу.
Особенно предпочтительно группа А включает цианогруппу, фенильную группу, нитрогруппу, атом фтора, атом хлора, атом брома, метильную группу, трифторметильную группу, трифторметилоксигруппу, гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, метилсульфанильную группу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, Ы-этил-Ы-метиламиногруппу, Ν-метил-Ыпропиламиногруппу, Ν-изопропил-Ы-метиламиногруппу, Ν-бензил-Ы-метиламиногруппу, диметиламинокарбонильную группу, метиламиносульфонильную группу, диметиламиносульфонильную группу, ацетиламиногруппу, Ν-ацетил-Ы-метиламиногруппу, метилсульфонильную группу, Ν-метил-Ы(метилсульфонил)аминогруппу и карбоксильную группу, более предпочтительно эта группа включает атом фтора и атом хлора.
Количество заместителей, которое указанная выше С3-юуглеродная кольцевая группа может содержать, предпочтительно составляет 1-3, и когда С3-юуглеродная кольцевая группа представляет собой фенильную группу, предпочтительными являются 2-положение монозамещения, 3-положение монозамещения, 2,3-положение дизамещения, 2,4-положение дизамещения, 2,5-положение дизамещения, 2,6положение дизамещения, 2,3,4-положение тризамещения, 2,3,5-положение тризамещения и 2,3,6положение тризамещения, в частности предпочтительным является 2,3-положение дизамещения.
Конкретные примеры С3-юуглеродной кольцевой группы, необязательно замещенной 1-5 замести-
2- фторфенильную, 2-
3- бромфенильную, 43-цианофенильную, 2-
3-этилфенильную, 23-гидроксифенильную, 4-гидроксифенильную, 2-метоксифенильную, 3
2-этоксифенильную, 3-этоксифенильную, 2-пропоксифенильную, 3
2-(метилсульфонил)фенильную, 3
3-сульфамоилфенильную, 2
2-(диметиламино
2-(метилкарбамоил)фенильную, 3-(метилкарбамоил)фенильную,
3-(диметилкарбамоил)фенильную,
3.4- дихлорфенильную,
2.4- дихлорфенильную,
2,3 -дихлорфенильную,
2,4-дифторфенильную,
3,4
3,4
2,6
2.3- дифторфенильную,
2.3- дибромфенильную,
2,5-дихлорфенильную,
2-хлор-5-фторфенильную, 2 телями, выбранными из группы А, включают фенильную, нафтильную, хлорфенильную, 2-бромфенильную, 3-фторфенильную, 3-хлорфенильную, фторфенильную, 2-нитрофенильную, 3-нитрофенильную, 2-цианофенильную, метилфенильную, 3-метилфенильную, 4-метилфенильную, 2-этилфенильную, изопропилфенильную, 3-изопропилфенильную, 2-трифторметилфенильную, 3-трифторметилфенильную 2-гидроксифенильную, метоксифенильную, пропоксифенильную, 2-(трифторметил)фенильную, 3-(трифторметил)фенильную, 2-(трифторметилокси) фенильную, 3-(трифторметилокси)фенильную, 2-метилсульфамоилфенильную, 3-метилсульфамоил фенильную, 2-аминофенильную, 3-аминофенильную, 2-(метиламино)фенильную, 3-(метиламино) фенильную, 2-(диметиламино)фенильную, 3-(диметиламино)фенильную, 2-(ацетиламино)фенильную, 3 (ацетиламино)фенильную, 2-бифенильную, 3-бифенильную, (метилсульфонил)фенильную, 2-сульфамоилфенильную, (метиламиносульфонил)фенильную, 3-(метиламиносульфонил)фенильную, сульфонил)фенильную, 3-(диметиламиносульфонил)фенильную, 2-(диметилсульфонил)фенильную, 2 (метилсульфониламино)фенильную, 3-(метилсульфониламино)фенильную, 2-карбамоилфенильную, 3 карбамоилфенильную, (диметилкарбамоил)фенильную, дифторфенильную, дибромфенильную, дихлорфенильную, 2-хлор-3-фторфенильную, 2-хлор-4-фторфенильную, хлор-б-фторфенильную, 3-хлор-2-фторфенильную, 5-хлор-2-фторфенильную, 5-бром-2-хлорфенильную 2-хлор-5-нитрофенильную, 2-хлор-3-метилфенильную, 2-хлор-5-метилфенильную, 2-хлор-3(трифторметил)фенильную, 2-хлор-5-(трифторметил)фенильную, 2-хлор-3-гидроксифенильную, 2-хлор5-гидроксифенильную, 2-хлор-3-метоксифенильную, 2-хлор-5-метоксифенильную, 2-хлор-3метилсульфамоилфенильную, 2-хлор-5-метилсульфамоилфенильную, 2-хлор-5-метилсульфанилфенильную, 2-хлор-3-аминофенильную, 2-хлор-5-аминофенильную, 2-хлор-3-(метиламино)фенильную, 2-хлор-5-(метиламино)фенильную, 2-хлор-3-(диметиламино)фенильную, 2-хлор-5-(диметиламино)фенильную, 2-хлор-3-(ацетиламино)фенильную, 2-хлор-5-(ацетиламино)фенильную, 2-хлор-3(метилсульфонил)фенильную, 2-хлор-5-(метилсульфонил)фенильную, 2-хлор-3-(метилсульфониламино)фенильную, 2-хлор-5-(метилсульфониламино)фенильную, дифторфенильную, дифторфенильную, дифторфенильную, 3-хлор-2,6-дифторфенильную, трифторметилфенильную, 2-хлор-3,5,6-трифторфенильную, 3-хлор-2,4,5-трифторфенильную, 3-хлор-
2.4.6- трифторфенильную, 2,3-дихлор-4,5,6-трифторфенильную, 3,5-дихлор-3,4,6-трифторфенильную
2.6- дихлор-3,4,5-трифторфенильную, перфторфенильную, 2-бифенилильную, 3-бифенилильную, 4бифенилильную, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, гидроксициклопропильную, 2-гидроксициклобутильную, циклопентильную, 3-гидроксициклопентильную, 2-гидроксициклогексильную, гексильную, 4-гидроксициклогексильную, 4-инданильную, 1Н-инден-4-ильную группы и т.п.
Предпочтительной является 2-хлорфенильная, 2-бромфенильная, 2-этилфенильная, 2 трифторметилфенильная, 2-гидроксифенильная, 2-этоксифенильная, 2-(метилсульфонил)фенильная, 2 (диметиламиносульфонил)фенильная, 2,3-дифторфенильная, 2,3-дихлорфенильная, 2-хлор-3
2,3,4-трифторфенильную,
2- хлор-3,6-дифторфенильную,
3- хлор-2,4-дифторфенильную,
2,3-дихлор-4-фторфенильную,
2-хлор-3,4
2- хлор-4,5
3- хлор-2,5
3-хлор-2-фтор-5
2-хлор-3,5 -дифторфенильную,
2-хлор-4,6-дифторфенильную, циклогексильную, 2
3-гидроксициклобутильную, 2-гидрокси
3-гидроксицикло
- 34 017861 фторфенильная, 2-хлор-4-фторфенильная, 2-хлор-5-фторфенильная, 2-хлор-6-фторфенильная, 3-хлор-2фторфенильная, 5-бром-2-хлорфенильная, 2-хлор-3-метилфенильная, 2-хлор-5-метилфенильная, 2-хлор5-гидроксифенильная, 2-хлор-3-метоксифенильная, 2-хлор-5-метилсульфанилфенильная, 2-хлор-5(метилсульфонил)фенильная, 2-хлор-3,6-дифторфенильная и 3-хлор-2,6-дифторфенильная группы.
Более предпочтительными являются 2,3-дифторфенильная, 2,3-дихлорфенильная, 2-хлор-3фторфенильная и 3-хлор-2-фторфенильная группы.
С3-10Углеродная кольцевая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из группы А для К1 или группы В (определенной ниже) предпочтительно представляет собой фенильную группу, 3,4-дихлорфенильную группу, 2-бифенилильную, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, 2-гидроксициклопропильную, 2-гидроксициклобутильную, 3гидроксициклобутильную, 2-гидроксициклопентильную, 3-гидроксициклопентильную, 2гидроксициклогексильную, 3-гидроксициклогексильную или 4-гидроксициклогексильную группы, особенно предпочтительно фенильную группу, 3,4-дихлорфенильную, 2-бифенилильную, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группы, более предпочтительно фенильную или циклогексильную группу.
С3-10Углеродная кольцевая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из группы А для К32 или К33 предпочтительно представляет собой фенильную группу или циклогексильную группу.
Гетероциклическая группа означает группу, производную насыщенного или ненасыщенного (включая частично или полностью ненасыщенный) моноциклического 5-членного или 6-членного гетероцикла, содержащую, помимо атома углерода, по меньшей мере 1, предпочтительно 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, или конденсированное кольцо гетероциклов, или конденсированное кольцо, образованное из С3-10углеродного кольца, выбранного из бензола, циклопентана и циклогексана, и гетероцикла (далее в настоящем описании иногда сокращенно указан как конденсированный гетероцикл).
Примеры насыщенной моноциклической 5- или 6-членной гетероциклической группы включают пирролидинильную, тетрагидрофурильную, тетрагидротиенильную, имидазолидинильную, пиразолидинильную, 1,3-а-диоксоланильную, 1,3-оксатиоланильную, оксазолидинильную, тиазолидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную, тетрагидропиранильную, тетрагидротиопиранильную, диоксанильную, морфолинильную, тиоморфолинильную, 2-оксопирролидинильную, 2-оксопиперидинильную, 4оксопиперидинильную, 2,6-диоксопиперидинильную группы и т.п. Предпочтительной является пирролидинильная, пиперидинильная или морфолинильная группы.
Примеры ненасыщенной моноциклической 5- или 6-членной гетероциклической группы включают пирролильную, фурильную, тиенильную, имидазолильную, 1,2-дигидро-2-оксоимидазолильную, пиразолильную, диазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, 1,2,4триазолильную, 1,2,3-триазолильную, тетразолильную, 1,3,4-оксадиазолильную, 1,2,4оксадиазолильную, 1,3,4-тиадиазолильную, 1,2,4-тиадиазолильную, фуразанильную, пиридильную, пиримидинильную, 3,4-дигидро-4-оксопиримидинильную, пиридазинильную, пиразинильную, 1,3,5триазинильную, имидазолинильную, пиразолинильную, оксазолинильную (например, 2оксазолинильную, 3-оксазолинильную, 4-оксазолинильную и т.д.), изоксазолинильную, тиазолинильную, изотиазолинильную, пиранильную, 2-оксопиранильную, 2-оксо-2,5-дигидрофуранильную, 1,1-диоксо1Н-изотиазолильную группы и т.п. Предпочтительной является пирролильная группа, фурильная группа, тиенильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, пиридильная группа, 2-оксо-2,5дигидрофуранильная группа или 1,1-диоксо-1Н-изотиазолильная группа.
Примеры конденсированной гетероциклильной группы включают индолильную (например, 2индолильную, 3-индолильную, 4-индолильную, 7-индолильную и т.д.), изоиндолильную, 1,3-дигидро-
1,3-диоксоизоиндолильную, бензофуранильную (например, 2-бензофуранильную, 4-бензофуранильную, 7-бензофуранильную и т.д.), индазолильную, изобензофуранильную, бензотиофенильную (например, 2бензотиофенильную, 4-бензотиофенильную, 7-бензотиофенильную и т.д.), бензоксазолильную (например, 2-бензоксазолильную, 4-бензоксазолильную, 7-бензоксазолильную и т.д.), бензимидазолильную (например, 2-бензимидазолильную, 4-бензимидазолильную, 7-бензимидазолильную и т.д.), бензотиазолильную (например, 2-бензотиазолильную, 4-бензотиазолильную, 7-бензотиазолильную и т.д.), индолизинильную, хинолильную, изохинолильную, 1,2-дигидро-2-оксохинолильную, хиназолинильную, хиноксалинильную, циннолинильную, фталазинильную, хинолизинильную, пуринильную, птеридинильную, индолинильную, изоиндолинильную, 5,6,7,8-тетрагидрохинолильную, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолильную, бензо[1,3]диоксолильную, 3,4-метилендиоксипиридильную, 4,5этилендиоксипиримидинильную, хроменильную, хроманильную, изохроманильную группы и т.п.
Предпочтительным является конденсированное кольцо, образованное из насыщенного или ненасыщенного моноциклического 5- или 6-членного гетероцикла и бензольного кольца, в частности индолильная группа, бензофуранильная, бензотиофенильная, бензоксазолильная, бензимидазолильная, бензотиазолильная, бензо[1,3]диоксолильная группы и т.п.
- 35 017861
Гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из группы А представляет собой определенную выше гетероциклическую группу, необязательно замещенную 15, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из определенной выше группы А, и включает незамещеную гетероциклическую группу. Кроме того, положение замещения конкретно не ограничено при условии, что оно представляет собой положение, возможное для замещения.
Гетероциклическая группа предпочтительно представляет собой моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, или гетероцикл, который представляет собой конденсированное кольцо, образованное из моноциклического гетероцикла с бензольным кольцом.
Примеры гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-5 заместителями, выбранными из группы А включают пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную, пирролильную, 2пирролильную, 3-пирролильную, 2-фурильную, 3-фурильную, 2-тиенильную, 3-тиенильную, 4,5дихлортиофен-3-ильную, 2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ильную, 1,1-диоксо-1Н-изотиазол-5-ильную, 4метилтиазол-5-ильную, имидазолильную, 2-имидазолильную, 3-имидазолильную, 4-имидазолильную, пиразолильную, 2-оксазолильную, 3-изоксазолильную, 2-тиазолильную, 3-изотиазолильную, 2пиридильную, 3-фторпиридин-2-ильную, 3-хлорпиридин-2-ильную, 3-хлор-4-фторпиридин-2-ильную, 3,5-дихлорпиридин-2-ильную, 3-пиридильную, 2-фторпиридин-3-ильную, 2-хлорпиридин-3-ильную, 2хлор-4-фторпиридин-3-ильную, 2-хлор-5-фторпиридин-3-ильную, 2,5-дихлорпиридин-3-ильную, 2-хлор6-фторпиридин-3-ильную, 2,6-дихлорпиридин-3-ильную, 4-пиридильную, 2-фторпиридин-4-ильную, 2хлорпиридин-4-ильную, 2-хлор-3-фторпиридин-4-ильную, 2,3-дифторпиридин-4-ильную, 2,3дихлорпиридин-4-ильную, 2,5-дихлорпиридин-4-ильную, 2-хлор-6-фторпиридин-4-ильную, 2,6дихлорпиридин-4-ильную, 2-хлор-3,6-дифторпиридин-4-ильную, 2-хлор-3,5-дифторпиридин-4-ильную,
2,3,6-трифторпиридин-4-ильную, 2,3,5,6-тетрафторпиридин-4-ильную, 2-индолильную, 3-индолильную,
4-индолильную, 7-индолильную, 2-бензофуранильную, 4-бензофуранильную, 7-бензофуранильную, 2бензотиофенильную, 4-бензотиофенильную, 7-бензотиофенильную, 2-бензимидазолильную, 4бензимидазолильную, 2-бензоксазолильную, 4-бензоксазолильную, 7-бензоксазолильную, 2бензотиазолильную, 4-бензотиазолильную, 7-бензотиазолильную, 2-бензо[1,3]диоксолильную, 4бензо[1,3]диоксолильную, 5-бензо[1,3]диоксолильную группы и т.п.
Гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из группы А для К1 или группы В (определенной ниже) предпочтительно представляет собой морфолинильную, 4метилтиазол-5-ильную, имидазолильную, 2-пиридильную или 2-бензотиофенильную группы.
Гетероциклическая группа, необязательно замещенная 1-5 заместителями, выбранными из группы А для К32 или К33 предпочтительно представляет собой пирролидинильную группу.
С1-10алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и группы В (определенной ниже) представляет собой С1-10алкильную группу, необязательно замещенную заместителем (заместителями), выбранным из определенного выше атома галогена и определенной ниже группы В, и может представлять собой незамещенную алкильную группу. Алкильная часть представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-10 атомов углерода, в частности метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 1-метилбутильную, 1-этилпропильную, 2-этилпропильную, 1,1-диметилпропильную, 1,2-диметилпропильную, трет-пентильную, гексильную, изогексильную, 1-метилпентильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3диметилбутильную, 1-этилбутильную, 1-этил-1-метилпропильную, 1-этил-2-метилпропильную, 1,1,2триметилпропильную, 1,2,2-триметилпропильную, 1-этил-1-метилпропильную, гептильную, изогептильную, 1-метилгексильную, 1,1-диметилпентильную, 1,2-диметилпентильную, 1,3-диметилпентильную,
1,4-диметилпентильную, 1,1,2-триметилбутильную, 1,1,3-триметилбутильную, 1,2,2-триметилбутильную, 1,2,3-триметилбутильную, 1,3,3-триметилбутильную, 1-этилпентильную, 1-этил-2метилбутильную, 1-этил-3-метилбутильную, 2-этил-1-метилбутильную, 1-пропилбутильную, 1-этил-2,2диметилпропильную, 1-изопропил-2-метилпропильную, 1-изопропил-1-метилпропильную, 1,1-диэтилпропильную, 1,1,2,2-тетраметилпропильную, 1-изопропилбутильную, 1-этил-1-метилбутильную, октильную, нонильную, деканильную группы и т.п., и предпочтительно представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода, особенно предпочтительно алкильную группу с разветвленной цепью, содержащую 1-6 атомов углерода. Кроме того, положение замещения конкретно не ограничено при условии, что оно представляет собой положение, возможное для замещения.
Группа В представляет собой группу, содержащую определенную выше С3-10углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А, определенную выше гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А, -ОКа4, -8Ка4, -ХК1С'. -СОЫКа4Ка5, ХОХГА -СОКа6, -ЫКа4СОКа6, -§О2Ка6, -ПКа48О2Ка6, -СООКа4 и -ПКа5СООКа6, где Ка4 и Ка5 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода, определенную выше С1-4алкильную группу, определенную выше С3-10углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А или определенную выше гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 замес
- 36 017861 тителями, выбранными из группы А, Ка6 представляет собой определенную выше С1-4алкильную группу, определенную выше С3-10углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А или определенную выше гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А.
Примеры -ОКа4 включают гидроксигруппу, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу и т.п.
Примеры -8Ка4 включают меркаптогруппу, метилсульфанильную группу, этилсульфанильную группу, пропилсульфанильную группу, изопропилсульфанильную группу, трет-бутилсульфанильную группу и т.п.
Примеры -ЫКа4Ка5 включают аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, Νэтил-Ы-метиламиногруппу, Ы-метил-Ы-пропиламиногруппу, Ы-изопропил-Ы-метиламиногруппу, Νбензил-Ы-метиламиногруппу и т.п.
Примеры -СОЫКа4Ка5 включают карбамоильную, метиламинокарбонильную, этиламинокарбонильную, пропиламинокарбонильную, изопропиламинокарбонильную, трет-бутиламинокарбонильную, диметиламинокарбонильную, диэтиламинокарбонильную, Ы-метил-Ы-этиламинокарбонильную группы и т.п.
Примеры -8О2ЫКа4Ка5 включают сульфамоильную, метиламиносульфонильную, этиламиносульфонильную, пропиламиносульфонильную, изопропиламиносульфонильную, трет-бутиламиносульфонильную, диметиламиносульфонильную, диэтиламиносульфонильную, Ν-метил-Ыэтиламиносульфонильную группы и т.п.
Примеры -СОКа6 включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пивалоильную группы и т.п.
Примеры -ЫКа4СОКа6 включают ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, бутириламиногруппу, изобутириламиногруппу, пивалоиламиногруппу, Ν-ацетил-Ы-метиламиногруппу и т.п.
Примеры -§О2Ка6 включают метилсульфонильную, этилсульфонильную, пропилсульфонильную, изопропилсульфонильную, трет-бутилсульфонильную группы и т.п.
Примеры -ЫКа48О2Ка6 включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, трет-бутилсульфониламиногруппу, Ы-метил-Ы-(метилсульфонил)аминогруппу и т.п.
Примеры -СООКа4 включают карбоксильную, метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную группы и т.п.
Примеры -ЫКа5СООКа6 включают метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, пропоксикарбониламиногруппу, изопропоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу и т.п.
Примеры указанной выше С1-10алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, 1-метилбутильную, 1-этилпропильную, 2-этилпропильную, 1,1-диметилпропильную, 1,2диметилпропильную, трет-пентильную, гексильную, изогексильную, 1-метилпентильную, 1,1диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 1-этилбутильную, 1-этил-1метилпропильную, 1-этил-2-метилпропильную, 1,1,2-триметилпропильную, 1,2,2-триметилпропильную,
1-этил-1-метилпропильную, гептильную, изогептильную, 1-метилгексильную, 1,1-диметилпентильную, 1,2-диметилпентильную, 1,3-диметилпентильную, 1,4-диметилпентильную, 1,1,2-триметилбутильную, 1,1,3-триметилбутильную, 1,2,2-триметилбутильную, 1,2,3-триметилбутильную, 1,3,3- триметилбутильную, 1-этилпентильную, 1-этил-2-метилбутильную, 1-этил-3-метилбутильную, 2-этил-1метилбутильную, 1-пропилбутильную, 1-этил-2,2-диметилпропильную, 1-изопропил-2метилпропильную, 1-изопропил-1-метилпропильную, 1,1-диэтилпропильную, 1,1,2,2-тетраметилпропильную, 1-изопропилбутильную, 1-этил-1-метилбутильную, октильную, а-нонил, а-деканил, фторметильную, трифторметильную, хлорэтильную, 2-фторэтильную, 2-хлорэтильную, 3-фторпропильную,
2-хлорпропильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2-гидроксиэтильную, 2-гидроксипропильную, 2-гидрокси-1метилэтильную, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную, 1-(гидроксиметил)пропильную, 3гидроксипропильную, 2-гидроксибутильную, 4-гидроксибутильную, 2-гидроксипентильную, 5гидроксипентильную, 2,3-дигидроксипропильную, 2,3-дигидроксибутильную, 2-гидрокси-1(гидроксиметил)этильную, 2-гидрокси-2-метилпропильную, 1-(гидроксиметил)бутильную, 1(гидроксиметил)-2-метилпропильную, 1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропильную, 1-(гидроксиметил)-2метилбутильную, 2-гидрокси-1-фенилэтильную, 2-гидрокси-2-фенилэтильную, 1-(гидроксиметил)-2фенилэтильную, 1-(гидроксиметил)-3-метилбутильную, 2-этил-1-(гидроксиметил)бутильную, 3гидрокси-1-метилпропильную, 1,1-диметил-3-гидроксипропильную, 1,2-диметил-3-гидроксипропильную, 1-изопропил-3-гидроксипропильную, 2,2-диметил-1-(2-гидроксиэтил)пропильную, 1-этил3-гидроксипропильную, 2-гидрокси-1-изопропилпропильную, 1-этил-1-(гидроксиметил)пропильную, 1,1диметил-2-гидроксипропильную, 1,2-диметил-2-гидроксипропильную, 1-этил-2-гидроксипропильную, 4- 37 017861 гидрокси-1-метилбутильную, 2-этил-1-(гидроксиметил)-2-метилбутильную, 3,3-диметил-1 (гидроксиметил)бутильную, 1-(гидроксиметил)пентильную, 4-метил-1-(гидроксиметил)пентильную, метоксиметильную, 2-метоксиэтильную, метилсульфанилметильную, 2-(метилсульфанил)этильную, 2аминоэтильную, 2-(диметиламино)этильную, карбоксиметильную, 2-карбоксиэтильную, 2карбоксипропильную, 3-карбоксипропильную, карбамоилметильную, 2-карбамоилэтильную, метиламинокарбонилметильную, диметиламинокарбонилметильную, 2-(фениламинокарбонил)этильную, 2оксопропильную, метилсульфонилметильную, 2-(метилсульфонил)этильную, сульфамоилметильную, метиламиносульфонилметильную, диметиламиносульфонилметильную, трет-бутиламиносульфонилметильную, 2-(ацетиламино)этильную, 2-(метилсульфониламино)этильную, 2(этоксикарбониламино)этильную, бензильную, фенэтильную, 3-фенилпропильную, 4-фенилбутильную,
2-бифенилилметильную, 3,4-дихлорбензильную, 2-гидрокси-2-фенилэтильную, циклопентилметильную, циклогексилметильную, 2-циклогексилэтильную, 1-циклогексил-2-гидроксиэтильную, 1циклогексилметил-2-гидроксиэтильную, фениламинокарбонилметильную, 2-пиридин-2-илэтильную, 2имидазол-1-илэтильную, бензотиофен-2-илметильную, 2-бензотиофен-2-илэтильную, 2морфолиноэтильную, 2-(4-метилтиазолин-5-ил)этильную, 1-карбоксиэтильную, 1-карбамоилэтильную, 1карбокси-2-метилпропильную, 1-карбамоил-2-метилпропильную, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)пропильную, 1-(гидроксиметил)-2-меркаптоэтильную, 1-(гидроксиметил)-3-(метилсульфанил)пропильную, 2-карбокси-1-(гидроксиметил)этильную, 2-карбамоил-1-(гидроксиметил)этильную, 2(индол-3-ил)-1-(гидроксиметил)этильную, 2-(имидазол-4-ил)-1-(гидроксиметил)этильную, 2-(4гидроксифенил)-1 -(гидроксиметил)этильную, 3 -карбамоил-1 -(гидроксиметил)пропильную, 5-амино-1 (гидроксиметил)пентильную группы и т.п.
С1-10Алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В для Я1 предпочтительно представляет собой метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, трет-бутильную, 2-фторэтильную, 2,2,2трифторэтильную, 2-гидроксиэтильную, 2-гидроксипропильную, 2-гидрокси-1-метилэтильную, 2гидрокси-1,1-диметилэтильную, 1-(гидроксиметил)пропильную, 3-гидроксипропильную, 4гидроксибутильную, 5-гидроксипентильную, 2,3-дигидроксипропильную, 2-гидрокси-1(гидроксиметил)этильную, 2-гидрокси-2-метилпропильную, 1-(гидроксиметил)бутильную, 1(гидроксиметил)-2-метилпропильную, 1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропильную, 1-(гидроксиметил)-2метилбутильную, 2-гидрокси-1-фенилэтильную, 2-гидрокси-2-фенилэтильную, 1-(гидроксиметил)-2фенилэтильную, 1-(гидроксиметил)-3-метилбутильную, 2-метоксиэтильную, метилсульфанилметильную, 2-(метилсульфанил)этильную, 2-аминоэтильную, 2-(диметиламино)этильную, карбоксиметильную, 2карбоксиэтильную, 3-карбоксипропильную, карбамоилметильную, 2-карбамоилэтильную, метиламинокарбонилметильную, диметиламинокарбонилметильную, 2-(фениламинокарбонил)этильную, 2оксопропильную, метилсульфонилметильную, 2-(метилсульфонил)этильную, сульфамоилметильную, метиламиносульфонилметильную, диметиламиносульфонилметильную, трет-бутиламиносульфонилметильную, 2-(ацетиламино)этильную, 2-(метилсульфониламино)этильную, 2-(этоксикарбониламино)этильную, бензильную, фенэтильную, 3-фенилпропильную, 4-фенилбутильную, 2-бифенилилметильную,
3,4-дихлорбензильную, циклопентилметильную, циклогексилметильную, 1-циклогексил-2гидроксиэтильную, 1-циклогексилметил-2-гидроксиэтильную, 2-пиридин-2-илэтильную, 2-имидазол-1илэтильную, бензотиофен-2-илметильную, 2-морфолиноэтильную или 2-(4-метилтиазолин-5ил)этильную, особенно предпочтительно алкильную, разветвленную в 1-положении и/или замещенную гидроксигруппой, в частности 2-гидрокси-1-метилэтильную, 2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этильную, 1(гидроксиметил)-2-метилпропильную, 1-(гидроксиметил)-2,2-диметилпропильную, 1-(гидроксиметил)-2метилбутильную или 1-(гидроксиметил)-2-фенилэтильную группы. Когда особенно предпочтительный заместитель представляет собой оптически активную форму, 8 форма является более предпочтительной.
С1-10Алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В для Я1 наиболее предпочтительно представляет собой 1(гидроксиметил)-2-метилпропильную группу, более предпочтительно 8-форму.
С1-10Алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В для Я32 или Я33 предпочтительно представляет собой метильную, этильную или трифторметильную группы.
С1-10Алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В для Яа7 или Яа8 предпочтительно представляет собой метильную, этильную, пропильную, изопропильную, 2-гидроксиэтильную, 3-гидроксипропильную или циклогексилметильную группы, более предпочтительно метильную, этильную или изопропильную группы, особенно предпочтительно метильную группу.
Примеры конденсированного кольца, необязательно образованного Я4 и Я5 вместе с бензольным кольцом, связанным с ними, включают нафталин-1-ил и т.п.
5- или 6-членный гетероцикл, необязательно образованный Яс5 и Яс6 вместе со смежным атомом азота, образован из указанной выше гетероциклической группы, насыщенного моноциклического 5- или 6-членного гетероцикла, содержащего атом азота, и, в частности, включает пирролидин, пиперидин и т.п.
- 38 017861
5- или 6-членный гетероцикл, необязательно образованный Вс8 и Вс9 вместе со смежным атомом азота, образован из указанной выше гетероциклической группы, насыщенного моноциклического 5или 6-членного гетероцикла, содержащего атом азота, и, в частности, включает пирролидин, пиперидин и т.п.
т имеет значение 0, 1, 2 или 3, и когда т имеет значение 2 или 3, каждый из В6 может быть одинаковым или отличным друг от друга.
Группа, представленная формулой
где В4, В5, В6 и т имеют значения, определенные выше, предпочтительно представляет собой группу, представленную формулой
где В6, В6 и В6 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода (т.е. когда т имеет значение 0) или группу, выбранную из определенной выше группы А;
В4 и В5 имеют значения, определенные выше.
В4 предпочтительно представляет собой фенильную группу, определенный выше атом галогена, определенную выше С1-4алкильную группу, определенную выше галоген С1-4алкилоксигруппу, определенную выше группу -ОВа1, определенную выше группу -ХКа1Ва2, определенную выше группу -8О2МКа1Ва2, определенную выше группу -ХКа1СОВа3, определенную выше группу -8О2Ва3, определенную выше группу -ХКа18О2Ва3 или определенную выше группу -СООВа1, более предпочтительно атом галогена, С1-4алкильную группу, галоген С1-4алкилоксигруппу, -ОВа1 или -ΝΚ,'Κ.'12. особенно предпочтительно атом галогена.
В5 предпочтительно представляет собой атом водорода, цианогруппу, нитрогруппу, определенный выше атом галогена, определенную выше С1-4алкильную группу, определенную выше галоген С1-4алкильную группу, определенную выше -ОВа1, определенную выше группу -8Ва1, определенную выше группу -NΚа1Ва2, определенную выше группу -СОNВа1Ва2, определенную выше группу -8О2NΚа1Ва2 или определенную выше группу -NΚа1СОВа3, более предпочтительно атом водорода, атом галогена или С1-4алкильную группу, особенно предпочтительно атом галогена.
В6 предпочтительно представляет собой определенный выше атом галогена, определенную выше С1-4алкильную группу, определенную выше группу -ОВа1, определенную выше группу -8Ва1 или определенную выше группу -8О2Ва3, более предпочтительно атом галогена.
В6 и В6 предпочтительно являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой атом водорода или определенный выше атом галогена.
В6 предпочтительно представляет собой атом водорода, определенный выше атом галогена, определенную выше С1-4алкильную группу, определенную выше группу -ОВа1, определенную выше группу -8Ва1 или определенную выше группу -8О2Ва3, более предпочтительно атом водорода, атом галогена, С1-4алкильную группу или -8Ва1, более предпочтительно атом водорода.
Предпочтительные примеры указанной выше замещенной фенильной группы включают 2хлорфенильную, 2-бромфенильную, 2-этилфенильную, 2-гидроксифенильную, 2-этоксифенильную, 2,3дифторфенильную, 2,3-дихлорфенильную, 2-хлор-3-фторфенильную, 2-хлор-4-фторфенильную, 2-хлор-
5-фторфенильную, 2-хлор-6-фторфенильную, 3-хлор-2-фторфенильную, 5-бром-2-хлорфенильную, 2хлор-5-метилфенильную, 2-хлор-5-гидроксифенильную, 2-хлор-5-(метилсульфонил)фенильную, 2-хлор-
3,6-дифторфенильную, 3-хлор-2,4-дифторфенильную, 3-хлор-2,6-дифторфенильную, 2-хлор-3метилфенильную, 3-хлор-2-метилфенильную, 2-хлор-3-метоксифенильную, 3-хлор-2- метоксифенильную, 2-трифторметилфенильную, 2-(трифторметилокси)фенильную, 2(метиламино)фенильную, 2-(диметиламино)фенильную, 2-(дизтиламино)фенильную, 2-(№этил-№ метиламино)фенильную, 2-(№изопропил-№метиламино)фенильную, 2-(№бензил-№метиламино)фенильную, 2-(№ацетил-№метиламино)фенильную, 2-(№метил-№метилсульфониламино)фенильную, 2-карбоксифенильную, 2-бифенилильную, 2-(метилсульфонил)фенильную, 2-хлор-5-метилсульфанилфенильную, 2-хлор-5-метилфенильную, 2-(метиламиносульфонил)фенильную и 2(диметиламиносульфонил)фенильную группы.
Предпочтительными являются 2-хлорфенильная, 2-бромфенильная, 2-этилфенильная, 2гидроксифенильная, 2-этоксифенильная, 2,3-дифторфенильная, 2,3-дихлорфенильная, 2-хлор-3фторфенильная, 2-хлор-4-фторфенильная, 2-хлор-5-фторфенильная, 2-хлор-6-фторфенильная, 3-хлор-2
- 39 017861 фторфенильная, 5-бром-2-хлорфенильная, 2-хлор-5-метилфенильная, 2-хлор-5-гидроксифенильная, 2хлор-5-(метилсульфонил)фенильная, 2-хлор-3,6-дифторфенильная, 3-хлор-2,6-дифторфенильная, 2-хлор-
3-метилфенильная, 2-хлор-3-метоксифенильная, 2-трифторметилфенильная, 2-(метилсульфонил)фенильная, 2-хлор-5-метилсульфанилфенильная и 2-(диметиламиносульфонил)фенильная группы.
Более предпочтительными являются 2,3-дифторфенильная, 2,3-дихлорфенильная, 2-хлор-3фторфенильная или 3-хлор-2-фторфенильная группы.
Предпочтительные примеры К1 включают определенную выше С3-10углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А, определенную выше гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А, определенную выше группу -ОКа4 (особенно предпочтительной является метоксигруппа), определенную выше группу -ИК^Ю5 (особенно предпочтительной является аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа и диметиламиногруппа), определенную выше группу -ИКа4СОКа6 (особенно предпочтительной является ацетиламиногруппа), определенную выше группу -ИКа48О2Ка6 (особенно предпочтительной является метилсульфониламиногруппа и И-метил-И-(метилсульфонил)аминогруппа), определенную выше группу -ИКа5СООКа6 (особенно предпочтительной является метоксикарбониламиногруппа) и определенную выше С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В, более предпочтительно - С3-10углеродную кольцевую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А и Ομ 10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В, еще более предпочтительно - С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В.
Предпочтительные примеры К31 включают атом водорода, цианогруппу, гидроксигруппу, определенный выше атом галогена и определенную выше С1-4алкоксигруппу, более предпочтительно атом водорода, цианогруппу, атом галогена и С1-4алкоксигруппу, еще более предпочтительно атом водорода, цианогруппу и С1-4алкоксигруппу, особенно предпочтительно атом водорода.
Предпочтительные примеры К32 включают атом водорода, цианогруппу, определенный выше атом галогена, определенную выше гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-5 заместителями, выбранными из группы А, определенную выше С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В, определенную выше группу -ОКа7, определенную выше группу -8Ка7, определенную выше группу -ИКа7Ка8, определенную выше группу -СООКа10 и определенную выше группу -И=СН-ИКа10Ка11, более предпочтительно атом водорода, -ОКа7, -8Ка7 и -ИКа7Ка8, еще более предпочтительно атом водорода и -ОКа7, особенно предпочтительно -ОКа7.
В качестве другого варианта воплощения для К32 предпочтительным является определенный выше атом галогена, определенная выше С1-10алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В, или определенная выше группа -ОКа7, более предпочтительно -ОКа7, где Ка7 предпочтительно представляет собой определенную выше С1-10алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В.
В качестве К33 предпочтительным является атом водорода, определенная выше С1-10алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и указанной выше группы В, определенная выше группой -ОКа7 или определенная выше группой -ИКа7Ка8, более предпочтительно атом водорода, -ОКа7 или -ИКа7Ка8, еще более предпочтительно атом водорода или -ОКа7, особенно предпочтительно атом водорода.
Один из К32 и К33 предпочтительно представляет собой атом водорода, а другой предпочтительно представляет собой определенную выше группу -ОКа7.
32 33
Предпочтительно, когда К31 представляет собой атом водорода, а К32 или К33 является отличным от атома водорода.
Кс1 предпочтительно представляет собой определенную выше карбоксилзащитную группу. В частности, Кс1, который является карбоксилзащитной группой, представляет собой Кс1.
Кс5 и Кс6 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый предпочтительно представляет собой определенную выше С1-4алкильную группу, более предпочтительно одинаковую С1-4алкильную группу.
Кс7, Кс8 и Кс9 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый предпочтительно представляет собой определенную выше С1-4алкильную группу, предпочтительно одинаковую С1-4алкильную группу.
Соединение [I] особенно предпочтительно представляет собой 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4метоксибензойную кислоту, метиловый эфир 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойной кислоты или этиловый эфир 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойной кислоты.
Соединение [II] особенно предпочтительно представляет собой 3-хлор-2-фторбензилхлорид.
Соединение (1) [соединения (1-А) и (1-В)], соединение (2) [соединения (2-А) и (2-В)], соединение (2-3) [соединения (2-3-А) и (2-3-В)], соединение (4) [соединения (4-А) и (4-В)], соединение (4-1) [соеди
- 40 017861 нения (4-1-А) и (4-1-В)], соединение (4-2) [соединения (4-2-А) и (4-2-В)], соединение (10), соединение [I] и т.п., которое используют или получают в настоящем изобретении, может представлять собой фармацевтически приемлемые соли (иногда в настоящем описании просто указаны как соли).
Соль может представлять собой любую нетоксичную соль при условии, что она может быть образована из соединения, которое используют в настоящем изобретении, и, например, можно указать соли, полученные путем взаимодействия с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромисто-водородная кислота и т.п.; органическими кислотами, такими как щавелевая кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т.п.; неорганическими основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид аммония и т.п.; органическими основаниями, такими как метиламин, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис-(гидроксиметил)метиламин, гуанидин, холин, цинхонин и т.п.; аминокислотами, такими как лизин, аргинин, аланин и т.д. Предпочтительно можно указать соли, полученные путем взаимодействия с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, бромисто-водородная кислота и т.п.; органическими кислотами, такими как щавелевая кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и т.п.; неорганическими основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид аммония и т.п.; органическими основаниями, такими как метиламин, диэтиламин, триэтиламин, трис-(гидроксиметил)метиламин и т.п. Соединение, используемое в настоящем изобретении, также охватывает водосодержащий продукт, гидрат и сольват каждого соединения.
Кроме того, соединение, используемое в настоящем изобретении, может иметь раличные изомеры. Например, когда присутствует двойная связь, присутствуют Е форма и Ζ форма в качестве геометрических изомеров. Кроме того, таутомер также может присутствовать. Кроме того, когда в качестве изомера может присутствовать оптический изомер, каждый оптический изомер и смесь таких изомеров также включены в объем настоящего изобретения. Если желательно, эти изомеры могут быть оптически разделены или индивидуально получены способом, известным рег 8е.
Следовательно, специалистам в данной области должно быть понятно, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Соединение по настоящему изобретению предпочтительно является выделенным и очищенным из раличных изомеров, побочных продуктов, метаболитов и пролекарств, и предпочтительно имеет чистоту не менее 90%, более предпочтительно не менее чем 95%.
Один пример способа получения по настоящему изобретению описан ниже. Однако настоящее изобретение не ограничивается этим.
Даже при отсутствии описания в способах получения специалистам в данной области должно быть понятно, что эффективный способ получения можно осуществить, применяя, когда это необходимо, введение защитной группы в функциональную группу, удаление защитной группы в процессе обработки, преобразование в желаемую функциональную группу на любой стадии и т.п.
Обработку после реакции на каждой стадии можно осуществлять обычным способом, где выделение и очистку осуществляют путем выбора или объединения традиционных способов, которые являются необходимыми, таких как кристаллизация, перекристаллизация, дистилляция, распределение, колоночная хроматография на силикагеле, препаративная ВЭЖХ и т.п.
В представленных ниже способах получения и настоящем описании комнатная температура, как правило, означает 15-30°С, если она не указана конкретно.
Если не указано иное, количество растворителя, используемого в представленных ниже способах получения и настоящем описании, представляет собой количество, которое можно перемешивать в реакционной системе.
Когда в соединениях, представленных формулами (1), (2), (2-1), (2-2), (2-3), (3), (4-1), (4-2), (4), (5) и (6), Я представляет собой метоксигруппу, они представляют собой соединения (1-А), (2-А), (2-1-А), (2-2А), (2-3-А), (3-А), (4-1-А), (4-2-А), (4-А), (5-А) и (6-А) соответственно, и когда Я представляет собой атом фтора, они представляют собой соединения (1-В), (2-В), (2-1-В), (2-2-В), (2-3-В), (3-В), (4-1-В), (4-2В), (4-В), (5-В) и (6-В) соответственно.
Способ получения соединения (10) или его соли, которое представляет собой анти-ВИЧ агент (соединение), из соединения (1) или его соли представлен на схеме ниже. В частности, представлен способ с использованием соединения (1-А), которое представляет собой соединение (1), где Я представляет собой метоксигруппу.
- 41 017861
(©-А) (71 (θ) (10)
На представленной выше схеме К100 представляет собой С[-С4-алкильную группу,
К200 представляет собой гидроксилзащитную группу,
К300 представляет собой С1-С4-алкильную группу,
X100 представляет собой атом галогена,
X200 представляет собой атом галогена и
М представляет собой атом металла М.
Стадия 1.
Соединение (2-А) или его соль может быть получено путем взаимодействия соединения (1-А) или его соли с агентом галогенирования в растворителе.
Соединение (1-А) и его соль могут представлять собой коммерчески доступный продукт или могут быть синтезированы отдельно в соответствии с известными способами.
Примеры агента галогенирования включают агенты бромирования, такие как бром, Νбромсукцинимид и т.п., и агенты иодирования, такие как йод, Ν-иодсукцинимид и т.п. Агент бромирования является предпочтительным и бром является более предпочтительным.
Агент галогенирования, как правило, присутствует в количестве от 1,0 до 2,0 моль, предпочтительно от 1,0 до 1,2 моль на 1 моль соединения (1-А).
Кроме того, сульфит (например, сульфит натрия и т.д.) может быть добавлен после завершения реакции для обработки свободного галогена.
Количество сульфита, которое используют, как правило, составляет от 0 до 1,1 моль, предпочтительно от 0 до 0,3 моль на 1 моль соединения (1-А).
Примеры растворителя включают галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Νдиметилформамид (ΌΜΕ), Ν,Ν-диметилацетамид (ΌΜΑ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; кислотные растворители, такие как трифторметансульфоновая кислота, серная кислота, уксусная кислота и т.п. или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п. Кислотный растворитель является предпочтительным и уксусная кислота является особенно предпочтительной.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 50°С, предпочтительно от 15 до 30°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 48 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч, более предпочтительно от 1 до 3 ч.
Стадия 2.
Соединение (2-1-А) можно получить, подвергая соединение, представленное формулой (2-А), или его соль реакции защиты карбоксила в растворителе, в кислотных условиях.
Соединение (2-А) и его соль могут представлять собой коммерчески доступный продукт, или могут быть синтезированы отдельно в соответствии с известными способами.
В качестве одного примера реакции защиты карбоксила ниже описана реакция этерификации. Однако специалистам в данной области должно быть понятно, что реакция защиты карбоксила этим не ограничивается.
Примеры кислоты включают трифторметансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту, концентрированную серную кислоту и т.п., при этом предпочтение отдается серной кислоте.
Количество эквивалентов кислоты, которое используют, составляет от 0,1 до 1,0, предпочтительно от 0,2 до 0,8 на 1 экв. соединения (2-А) или его соли.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 30 до 80°С, осо
- 42 017861 бенно предпочтительно от 60 до 70°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 48 ч, предпочтительно от 6 до 12 ч.
Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, разветвленный бутанол и т.п., при этом предпочтение отдается метанолу и этанолу.
Стадия 3.
Соединение (2-2-А) можно получить путем взаимодействия соединения (2-1-А) с соединением, представленным формулой (8-1')
ΛΙ1Χ100 где X100 представляет собой атом галогена,
М1 представляет собой атом металла (например, атом цинка и т.д. (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано, как соединение (8-1')), в растворителе, в присутствии катализатора, если это необходимо в присутствии лиганда.
Соединение (8-1') может быть синтезировано отдельно в соответствии со ссылочным примером 1, 2 или известным способом. Соединение (2-1-А) можно получить таким же способом, как описано выше для стадии 2.
В частности, соединение, представленное формулой (8-1'), можно получить путем взаимодействия предварительно атома металла М1 с галогенидом и алкилсилильным соединением в растворителе, и взаимодействия реакционной смеси с раствором соединения (8-1).
Соединение (8-1) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами. Предпочтительно оно представляет собой 3-хлор-2фторбензилхлорид или 3-хлор-2-фторбензилбромид.
Атом металла М1, как правило, присутствует в количестве 1-5 моль, предпочтительно 1-1,5 моль на 1 моль соединения (8-1).
Примеры галогенида включают 1,2-дибромэтан и т.п., при этом предпочтение отдают 1,2дибромэтану.
Количество галогенида, которое используют, составляет от 0,01 до 0,1 моль, предпочтительно от 0,01 до 0,02 моль на 1 моль соединения (8-1).
Примеры алкилсилильного соединения включают триметилсилилхлорид и т.п., при этом предпочтение отдается триметилсилилхлориду.
Количество алкилсилильного соединения, которое используют, составляет от 0,01 до 0,1 моль, предпочтительно от 0,01 до 0,02 моль на 1 моль соединения (8-1).
Примеры растворителя включают простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран (ТГФ) и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан и т.п. Предпочтительные примеры растворителя включают простой эфирный растворитель и особенно предпочтительным является ТГФ.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, особенно предпочтительно от 20 до 65°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч, особенно предпочтительно от 3 до 8 ч.
Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона или в атмосфере азота, особенно предпочтительно в атмосфере аргона.
Соединение (8-1') особенно предпочтительно представляет собой бромид 3-хлор-2фторбензилцинка, хлорид 3-хлор-2-фторбензилцинка или раствор такого соединения в тетрагидрофуране.
Количество соединения (8-1'), которое используют, как правило, составляет 1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (2-1-А).
Примеры катализатора включают палладиевые катализаторы, такие как бис(дибензилиденацетон)палладий, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий, дихлор-бис-(бензонитрил)палладий, дихлорэтилендиаминпалладий, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис-(трифенилфосфин)палладий, бис-(трифенилфосфин)палладий(П) дихлорид, палладий на углероде и т.п., никелевый катализатор и т.п., при этом предпочтение отдается трис-(дибензилиденацетон)дипалладию.
Примеры лиганда включают трифенилфосфин, три(2-толил)фосфин, три(2-фурил)фосфин и т.п., при этом предпочтение отдается трифенилфосфину.
Количество лиганда и катализатора, которое используют, как правило, составляет от 0,01 до 0,1 моль, предпочтительно от 0,02 до 0,07 моль, особенно предпочтительно от 0,02 до 0,06 моль на 1 моль соединения (2-1-А) соответственно.
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан,
- 43 017861 гептан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; полярные растворители, такие как 1-метил-2-пирролидинон, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), Ν,Ν-диметилацетамид (ΌΜΑ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п. Простой эфирный растворитель, полярный растворитель или состоящий из указанных выше растворителей смешанный растворитель является предпочтительным и тетрагидрофуран, 1-метил2-пирролидинон или состоящий из указанных выше растворителей смешанный растворитель является более предпочтительным.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 40 до 80°С, более предпочтительно от 50 до 70°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 10 ч, более предпочтительно от 2 до 6 ч.
Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона или в атмосфере азота, особенно предпочтительно в атмосфере азота.
Когда используемый катализатор удаляют, реакционную смесь предпочтительно обрабатывают основанием, таким как хлорид аммония, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, диэтилентриамин, этилендиамин и т.п., особенно предпочтителен водный раствор хлорида аммония или водный раствор этилендиамина.
Стадия 4.
Соединение (2-3-Л) или его соль можно получить, подвергая соединение (2-2-Л) гидролизу в растворителе в щелочных условиях (например, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.) или в кислотных условиях (например, в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.).
Соединение (2-2-Л) можно получить таким же способом, как на стадии 2, описанной выше.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 15 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (2-2-Л).
Количество кислоты, которое используют, конкретно не ограничено.
Реакционные условия предпочтительно представляют собой щелочные условия и более предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии гидроксида натрия, особенно предпочтительно с использованием водного раствора гидроксида натрия.
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан, гептан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, нпропанол, изопропанол и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), Ν,Νдиметилацетамид (ΌΜΑ), диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается смешанному растворителю, состоящему из изопропанола и воды.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 100°С, более предпочтительно от 50 до 70°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч, более предпочтительно от 1 до 8 ч.
Для окончательной обработки можно осуществить обработку активированным углем для очистки соединения (2-3-Л). Например, когда реакционные условия представляют собой щелочные условия, обработку можно осуществить без какого-либо ограничения используемого количества активированного угля.
Стадия 5.
Соединение (3-Л) можно получить путем взаимодействия соединения (2-3-Л) или его соли агентом хлорирования в растворителе в соответствии с традиционным способом.
Соединение (2-3-Л) и его соль можно получить таким же способом, как на стадии 4, описанной выше.
Примеры агента хлорирования включают оксалилхлорид, оксихлорид фосфора, тионилхлорид и т.п., при этом предпочтение отдается тионилхлориду. Когда оксалилхлорид или тионилхлорид используют в качестве агента хлорирования, может быть добавлен катализатор (например, Ν,Νдиметилформамид и т.д.).
Количество агента хлорирования, которое используют, как правило, составляет от 1,0 до 1,5 моль, предпочтительно от 1,0 до 1,2 моль на 1 моль соединения (2-3-Л) или его соли.
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан, гептан и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый
- 44 017861 эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Νдиметилформамид (ΌΜΡ), Ν,Ν-диметилацетамид (ΌΜΑ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п. углеводородный растворитель является предпочтительным, толуол является более предпочтительным.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 60 до 80°С, более предпочтительно от 70 до 80°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 10 ч, более предпочтительно от 1 до 5 ч.
Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона или в атмосфере азота, особенно предпочтительно в атмосфере азота.
Стадия 6.
Соединение (4-А) или его соль, которое представляет собой β-кетоэфир, можно получить путем взаимодействия моноэфира малоновой кислоты, представленного формулой (3-1), или его соли (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение (3-1)) с соединением (3-А) в растворителе, в присутствии основания и хелатообразующего агента и обработки полученного соединения кислотой.
Соединение (3-А) можно получить таким же способом, как на стадии 5, описанной выше.
В соединении (3-1) М представляет собой атом металла М.
Соединение (3-1) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами. Особенно предпочтительным является этилмалонат калия.
Количество соединения (3-1), которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно от 1,0 до 2,0 моль на 1 моль соединения (3-А).
Примеры основания включают органические основания, такие как триэтиламин, Ν-метилморфолин и т.п., при этом предпочтение отдается триэтиламину.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно от 2,0 до 3,0 моль на 1 моль соединения (3-А).
Примеры хелатообразующего агента включают соединение двухвалентного магния (например, хлорид магния) и т.п., при этом предпочтение отдается хлориду магния.
Количество хелатообразующего агента, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно от 2,0 до 3,0 моль на 1 моль соединения (3-А).
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан, гептан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), Ν,Ν-диметилацетамид (ΌΜΑ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п. Простой эфирный растворитель, сложноэфирный растворитель или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель являются предпочтительными, и тетрагидрофуран, этилацетат или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель являются более предпочтительными.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 60 до 80°С, более предпочтительно от 70 до 80°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 10 ч, более предпочтительно от 2 до 5 ч.
Примеры кислоты включают уксусную кислоту, хлористо-водородную кислоту, серную кислоту и т.п., при этом предпочтение отдается хлористо-водородной кислоте.
Количество кислоты, которое используют, конкретно не ограничено.
Температура реакции после добавления кислоты, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С, более предпочтительно от 15 до 30°С. Время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 10 ч, предпочтительно от 0,5 до 5 ч, более предпочтительно от 0,5 до 2 ч.
Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона или в атмосфере азота, особенно предпочтительно в атмосфере азота.
Способ получения соединения (4-А) или его соли из соединения (3-А) представлен на схеме ниже.
- 45 017861 стадия 6
стадия 6-2 (4-2-А) где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу,
Яс2 представляет собой карбоксилзащитную группу.
Подробно, стадия 6 представляет собой стадию получения соединения (4-А) или его соли через соединение (4-1-А) или его соль путем взаимодействия соединения (3-А) с соединением (3-1) и обработку полученного соединения кислотой.
Соединение (4-2-А) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (3-А) с βкетоэфирным соединением, представленным формулой [Х11а]
где Яс2 представляет собой карбоксилзащитную группу, в растворителе в присутствии основания (стадия 6-1).
Примеры основания, используемого на стадии 6-1, включают соединения магния (например, хлорид магния и т.д.), оксид бария и т.п., при этом предпочтение отдается оксиду бария. Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (3-А).
Примеры растворителя, используемого на стадии 6-1, включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, п-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан, ТГФ и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; воду или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п.
Смешанный растворитель, состоящий из толуола и воды, или этанол являются предпочтительными, и более предпочтительным является смешанный растворитель, состоящий из толуола и воды.
Соединение [Х11а] может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами. Особенно предпочтительным является этилацетоацетат.
Количество соединения [Х11а], которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (3-А).
Температура реакции на стадии 6-1, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С, особенно предпочтительно от 0 до 30°С.
Кроме того, соединение (4-А) или его соль можно получить, подвергая соединение (4-2-А) или его соль реакции деацетилирования в растворителе в щелочных условиях (например, в присутствии основания, такого как ацетат натрия, ацетат калия, натрия карбонат, гидроксид лития и т.п.) или в кислотных условиях (например, в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота или уксусная кислота и т.п.) (стадия 6-2).
Количество основания, используемого на стадии 6-2, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно от 2 до 4 моль, особенно предпочтительно 3 моль на 1 моль соединения (4-2-А).
Количество кислоты, используемой на стадии 6-2, конкретно не ограничено.
Реакционные условия стадии 6-2 предпочтительно представляют собой щелочные условия, особенно предпочтительно в присутствии ацетата натрия.
Примеры растворителя, используемого на стадии 6-2, включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорметан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как ацетонитрил и т.п.; воду или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается смешанному растворителю, состоящему из этанола и воды.
Температура реакции на стадии 6-2, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до
- 46 017861
50°С, особенно предпочтительно от 0 до 30°С.
Время реакции на стадии 6-2, как правило, составляет от 20 до 120 ч, предпочтительно от 24 до 100 ч.
Стадию 6-2 осуществляют сразу после указанной выше стадии 6-1 без процедуры выделения соединения (4-2-А) или его соли, полученных на указанной выше стадии 6-1.
В этом случае реакционные условия предпочтительно представляют собой щелочные условия и реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии ацетата натрия.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно от 2 до 4 моль, особенно предпочтительно 3 моль на 1 моль соединения (3-А).
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С, особенно предпочтительно от 0 до 30°С.
Время реакции, как правило, составляет от 20 до 120 ч, предпочтительно от 24 до 100 ч.
Стадия 7.
Соединение (5-А) можно получить путем взаимодействия соединения (4-А) или его соли с соединением (9-1): Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталем в растворителе.
Соединение (4-А) и его соль можно получить таким же способом, как на стадии 6, описанной выше.
Соединение (9-1) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами.
Количество соединения (9-1), которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно от 1,0 до 2 моль, особенно предпочтительно от 1,0 до 1,5 моль на 1 моль соединения (4-А) или его соли.
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан, гептан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), Ν,Ν-диметилацетамид (ОМА), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается толуолу.
Температура реакции, как правило, составляет от 20 до 110°С, предпочтительно от 70 до 110°С, более предпочтительно от 90 до 100°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 48 ч, предпочтительно от 10 до 24 ч, более предпочтительно от 15 до 24 ч.
Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона или в атмосфере азота, особенно предпочтительно в атмосфере азота.
Стадия 8.
Соединение (6-А) можно получить путем взаимодействия соединения (5-А) с соединением (5-1): Ьвалинол ((8)-2-амино-3-метилбутан-1-ол) в растворителе.
Стадия 8-1.
Соединение (5-А) можно получить таким же способом, как на стадии 7, описанной выше.
Соединение (5-1) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами. Оптическая чистота соединения (5-1) не менее 95% эи, предпочтительно не менее 97% эи, более предпочтительно не менее 99% эи.
Количество соединения (5-1), которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-2 моль, особенно предпочтительно от 1,1 до 1,3 моль на 1 моль соединения (5-А).
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан, гептан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), Ν,Ν-диметилацетамид (ОМА), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается толуолу.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С, более предпочтительно от 0 до 30°С.
Время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 0,5 до 12 ч, более предпочтительно от 0,5 до 3 ч.
Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона или в атмосфере азота, особенно предпочтительно в атмосфере азота.
- 47 017861
Стадия 8-2.
Соединение (7) можно получить непосредственно путем взаимодействия соединения (5-А) с соединением (5-1), где гидроксильная группа является защищенной гидроксилзащитной группой, указанной выше, в растворителе.
Соединение (5-1), защищенное гидроксилзащитной группой, может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами. Примеры соединения (5-1), защищенного гидроксилзащитной группой, включают (8)-1-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метилпропиламин, (8)-2-метил-1(триметилсиланилоксиметил)пропиламин, (8)-2-метил-1-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пропиламин, метил 2-амино-3-метилбутилкарбонат и этил 2-амино-3-метилбутилкарбонат. Предпочтительно оно представляет собой (8)-1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метилпропиламин, (8)-2-метил-1(тетрагидропиран-2-илоксиметил)пропиламин или метил 2-амино-3-метилбутилкарбонат, особенно предпочтителен (8)-1 -(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метилпропиламин.
Оптическая чистота соединения (5-1), защищенного гидроксилзащитной группой, не менее 95% эи, предпочтительно не менее 97% эи, более предпочтительно не менее 99% эи.
Используемое количество соединения (5-1), защищенного гидроксилзащитной группой, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-2 моль, особенно предпочтительно от 1,1 до 1,3 моль на 1 моль соединения (5-А).
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан, гептан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), Ν,Ν-диметилацетамид (ΌΜΑ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается толуолу.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С, более предпочтительно от 0 до 30°С.
Время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 0,5 до 12 ч, более предпочтительно от 0,5 до 3 ч.
Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона или в атмосфере азота, особенно предпочтительно в атмосфере азота.
Стадия 9.
Соединение (7) можно получить путем введения защитной группы для гидроксильной группы соединения (6-А) в растворителе в соответствии с традиционным способом.
Соединение (6-А) можно получить таким же способом, как на стадии 8-1, описанной выше.
Например, когда гидроксилзащитная группа представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, соединение (7) можно получить путем добавления основания и трет-бутилдиметилсилилхлорида к соединению (6-А) в растворителе.
Количество трет-бутилдиметилсилилхлорида, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-2 моль, особенно предпочтительно 1-1,3 моль на 1 моль соединения (6-А).
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, имидазол и т.п. Предпочтительно оно представляет собой имидазол.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 12 моль, особенно предпочтительно 1-1,3 моль на 1 моль соединения (6-А).
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан, гептан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; полярные растворители, такие как Ν, Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), Ν,Ν-диметилацетамид (ΌΜΑ), диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п. Простой эфирный растворитель, углеводородный растворитель, состоящий из таких растворителей смешанный растворитель или т.п. являются предпочтительными, и тетрагидрофуран, толуол, состоящий из таких растворителей смешанный растворитель или т.п. являются более предпочтительными.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 15 до 70°С, более предпочтительно от 40 до 50°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 10 ч, более предпочтительно от 1 до 5 ч.
Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона или в атмосфере азота, особенно
- 48 017861 предпочтительно в атмосфере азота.
Стадия 10.
Соединение (9) можно получить, подвергая соединение (7) реакции циклизации в растворителе. В реакционную систему можно добавить основание и добавку.
Соединение (7) можно получить таким же способом, как на стадии 9, описанной выше, или стадии 8-2, описанной выше.
Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен и т.п., при этом предпочтение отдается карбонату калия.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 0,5 до 2 моль, особенно предпочтительно от 0,5 до 1 моль на 1 моль соединения (7).
Примеры добавки включают четвертичные аммониевые соли, такие как тетра-нбутиламмонийбромид и т.п., четвертичные фосфониевые соли, такие как тетра-н-бутилфосфонийбромид и т.п., краунэфиры, такие как 18-краун-6 и т.п. Предпочтительными являются четвертичные аммониевые соли, четвертичные фосфониевые соли или краунэфиры и более предпочтительным является тетра-нбутилфосфонийбромид.
Количество добавки, которое используют, как правило, составляет от 0,05 до 10 моль, предпочтительно от 0,05 до 2 моль, особенно предпочтительно от 0,05 до 1,0 моль на 1 моль соединения (7).
Добавку можно добавлять в процессе реакции.
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан, гептан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), Ν,Ν-диметилацетамид (ΌΜΑ), диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается толуолу.
Температура реакции, как правило, составляет от 20 до 140°С, предпочтительно от 80 до 120°С, более предпочтительно от 100 до 120°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 48 ч, предпочтительно от 4 до 36 ч, более предпочтительно от 8 до 24 ч.
Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона или в атмосфере азота, особенно предпочтительно в атмосфере азота.
Стадия 11.
Соединение (10) или его соль можно получить, подвергая соединение (9) гидролизу в растворителе, в щелочных условиях (например, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.) или в кислотных условиях (например, в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.).
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 15 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (9).
Количество кислоты, которое используют, конкретно не ограничено.
Реакционные условия предпочтительно представляют собой щелочные условия и более предпочтительно, когда реакцию осуществляют в присутствии гидроксида натрия, особенно предпочтительно использование водного раствора гидроксида натрия.
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан, гептан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, нпропанол, изопропанол и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), Ν,Νдиметилацетамид (ΌΜΑ), диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается смешанному растворителю, состоящему из изопропанола и воды.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 150°С, предпочтительно от 15 до 100°С, более предпочтительно от 65 до 75°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч, более предпочтительно от 1 до 8 ч.
Для окончательной обработки можно осуществить обработку активированным углем или процедуру экстракции в целях очистки соединения (10). Например, когда реакционные условия представляют собой щелочные условия, обработку активированным углем можно осуществить без какого-либо ограничения используемого количества активированного угля. Кроме того, когда в процедуре экстракции используют хлористо-водородную кислоту или т.п., используемое количество, как правило, составляет 1
- 49 017861 моль, предпочтительно 1-5 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (9).
Примеры растворителя, используемого в процедуре экстракции, включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан, гептан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; кетоновые растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, метилизопропилкетон и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; полярные растворители, такие как ацетонитрил и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается толуолу, гептану, метилацетату, этилацетату, пропилацетату, изопропилацетату, бутилацетату, изобутилацетату, ацетону, метилэтилкетону, метилизобутилкетону, метилизопропилкетону и анизолу.
Соединение (10) или его соль, которое представляет собой анти-ВИЧ агент (соединение), также можно получить с использованием соединения (1-В), которое представляет собой соединение (1), где Я представляет собой атом фтора.
(1 0)
На представленной выше схеме Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, Я300 представляет собой С1-С4-алкильную группу, X100 представляет собой атом галогена, X200 представляет собой атом галогена, М представляет собой атом металла М, Яс2 представляет собой карбоксилзащитную группу.
Соединение (2-Β) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (1-В) или его соли с агентом галогенирования таким же способом, как на стадии 1, описанной выше. Соединение (1-В) и его соль могут быть коммерчески доступными продуктами или могут быть синтезированы отдельно в соответствии с известными способами.
Соединение (2-1-В) можно получить, подвергая соединение (2-Β) или его соль реакции защиты карбоксила, таким же способом, как на стадии 2, описанной выше.
Соединение (2-2-В) можно получить путем взаимодействия соединения (2-1-В) с соединением (8-1') таким же способом, как на стадии 3, описанной выше.
Соединение (2-3-В) или его соль можно получить, подвергая соединение (2-2-В) гидролизу, таким же способом, как на стадии 4, описанной выше.
Соединение (3-В) можно получить путем взаимодействия соединения (2-3-В) или его соли с агентом хлорирования таким же способом, как на стадии 5, описанной выше.
Соединение (4-В) или его соль можно получить через соединение (4-1-В) или его соль путем взаимодействия соединения (3-В) с соединением (3-1) таким же способом, как на стадии 6, описанной выше, и обработки полученного соединения кислотой.
- 50 017861
Альтернативно, соединение (4-В) или его соль можно получить путем взаимодействия соединения (3-В) с соединением формулы ^Па] в растворителе, такими же способами, как на стадии 6-1 и стадии 62, описанных выше, и подвергая полученное соединение (4-2-В) реакции деацетилирования.
Соединение (5-В) можно получить путем взаимодействия соединения (4-В) или его соли с соединением (9-1) таким же способом, как на стадии 7, описанной выше.
Соединение (6-В) можно получить путем взаимодействия соединения (5-В) с соединением (5-1) таким же способом, как на стадии 8-1, описанной выше.
Стадия 12.
Соединение (8) можно получить, подвергая соединение (6-В) реакции циклизации в растворителе (стадия 12).
В реакционную систему можно добавить основание, если это необходимо.
Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен и т.п., при этом предпочтение отдается карбонату калия.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 15 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (6-В).
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2дихлорметан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; этилацетат или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается Ν,Ν-диметилформамиду.
Температура реакции, как правило, находится в пределах от комнатной температуры до 150°С, предпочтительно от 50 до 100°С или от 60 до 110°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 5 до 12 ч, особенно предпочтительно от 8 до 10 ч.
Стадия 13.
Соединение (10) или его соль можно получить, подвергая соединение (8) гидролизу в растворителе, в щелочных условиях (например, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.) или в кислотных условиях (например, в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.).
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 15 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (8).
Количество кислоты, которое используют, конкретно не ограничено.
Реакционные условия предпочтительно представляют собой щелочные условия и особенно предпочтительно, когда реакцию осуществляют в присутствии гидроксида натрия.
Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорметан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; воду или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается смешанному растворителю, состоящему из этанола и воды.
Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 100°С, более предпочтительно от 40 до 60°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 0,5 до 12 ч, предпочтительно от 0,5 до 3 ч.
На стадии завершающей обработки рН реакционной смеси предпочтительно находится на уровне 35.
Полученное соединение (10) можно очистить при помощи перекристаллизации. Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол, гексан, гептан и т.п.; сложноэфирные растворители, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; кетоновые растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан, тетрагидрофуран, анизол и т.п.; спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, нпропанол, изопропанол и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), Ν,Νдиметилацетамид (ΌΜΆ), диметилсульфоксид, ацетонитрил, вода и т.п., или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается смешанному растворителю, состоящему из этанола и воды, и толуолу.
Способ получения соединения [I] и способ получения соединения [III] из соединения [I] представлены ниже.
- 51 017861
Способ получения 1.
Способ получения соединения [I] или его соли, отличающийся тем, что соединение [II] подвергают взаимодействию с соединением [IV] в присутствии атома металла М1, представлен на схеме ниже.
где М1 представляет собой атом металла, такого как цинк и т.п., и каждый символ имеет значение, определенное выше.
Стадия I.
Соединение, представленное формулой [Па] (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение [Па]), можно получить путем взаимодействия, предварительно, атома металла с галогенидом и алкилсилильным соединением в растворителе, и путем взаимодействия реакционной смеси с раствором соединения [II].
Соединение [II] может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами. Особенно предпочтительным является 3-хлор-2фторбензилхлорид.
Количество атома металла М1, которое используют, как правило, составляет 1-5 моль, предпочтительно 1-1,5 моль на 1 моль соединения [II].
Примеры галогенида включают 1,2-дибромэтан и т.п., при этом предпочтение отдают 1,2дибромэтану.
Количество галогенида, которое используют, составляет от 0,01 до 0,1 моль, предпочтительно от 0,01 до 0,02 моль на 1 моль соединения [II].
Примеры алкилсилильного соединения включают триметилсилилхлорид и т.п., при этом предпочтение отдается триметилсилилхлориду.
Количество алкилсилильного соединения, которое используют, составляет от 0,01 до 0,1 моль, предпочтительно от 0,01 до 0,02 моль на 1 моль соединения [II].
Примеры растворителя включают простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран (ТГФ) и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан и т.п. Предпочтительные примеры растворителя включают простые эфирные растворители, особенно предпочтителен ТГФ.
Количество растворителя, которое используют, как правило, составляет 1-20 мл, предпочтительно 2 до 5 мл на 1 г галогенида.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, особенно предпочтительно от 20 до 65°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч, особенно предпочтительно от 3 до 8 ч.
Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона или в атмосфере азота, особенно предпочтительно в атмосфере азота.
Стадия II.
Соединение [IV] можно получить, подвергая соединение, представленное формулой [X] (далее в настоящем описании иногда сокращенно указано как соединение [X]), реакции защиты карбоксила (например, реакции этерификации) в спиртовом растворителе, в кислотных условиях, и путем взаимодействия полученного соединения с агентом галогенирования.
Реакцию защиты карбоксила можно осуществить в соответствии со способом, известным специалистам в данной области.
В качестве одного примера реакции защиты карбоксила ниже описана реакция этерификации. Однако специалистам в данной области должно быть понятно, что реакции защиты карбоксила не ограничиваются этим.
Реакция этерификации.
Соединение [X] может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами.
Примеры кислоты включают трифторметансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту, концентрированную серную кислоту и т.п., при этом предпочтение отдается серной кислоте.
Используемое количество эквивалентов кислоты составляет от 0,1 до 1,0, предпочтительно от 0,2 до
- 52 017861
0,3 относительно соединения [X].
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 30 до 80°С, особенно предпочтительно от 60 до 70°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 48 ч, предпочтительно от 6 до 12 ч.
Г алогенирование.
Примеры агента галогенирования включают бром, йод, Ν-бромсукцинимид, Ν-иодсукцинимид и т.п., при этом предпочтение отдается брому.
Количество агента галогенирования, которое используют, как правило, составляет 1-5 моль, предпочтительно 1-3 моль на 1 моль соединения [X].
Кроме того, можно добавить сульфит (например, сульфит натрия и т.д.), если это необходимо, для обработки свободного галогена.
Количество сульфита, которое используют, как правило, составляет 1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения [X].
Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, п-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΤ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п. Спиртовой растворитель является предпочтительным и метанол является особенно предпочтительным.
Количество растворителя, которое используют, как правило, составляет 1-20 мл, предпочтительно 10 до 12 мл на 1 г соединения [X].
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 20 до 50°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 48 ч, предпочтительно от 1 до 12 ч, особенно предпочтительно 1-5 ч.
Стадия III.
Соединение [I] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [Па] с соединением [IV] в растворителе, в присутствии катализатора и, если это необходимо, в присутствии лиганда.
Количество соединения [Па], которое используют, как правило, составляет 1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения [IV].
Примеры катализатора включают палладиевый катализатор, такой как бис(дибензилиденацетон)палладий, трис-(дибензилиденацетон)дипалладий, дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий, дихлор-бис-(бензонитрил)палладий, дихлорэтилендиаминпалладий, ацетат палладия, хлорид палладия, тетракис-(трифенилфосфин)палладий, бис-(трифенилфосфин)палладий(П)дихлорид, палладий на углероде и т.п., никелевый катализатор и т.п., при этом предпочтение отдается трис-(дибензилиденацетон)дипалладию.
Примеры лиганда включают трифенилфосфин, три(2-толил)фосфин, три(2-фурил)фосфин и т.п., при этом предпочтение отдается трифенилфосфину.
Количество лиганда и катализатора, которое используют, как правило, составляет от 0,01 до 0,1 моль, предпочтительно от 0,02 до 0,07 моль, особенно предпочтительно от 0,02 до 0,06 моль на 1 моль соединения [IV] соответственно.
Примеры растворителя включают простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, 1,3диоксолан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; полярные растворители, такие как 1-метил-2-пирролидинон, Ν,Νдиметилформамид (ΌΜΤ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п., при этом предпочтение отдают 1метил-2-пирролидинону.
Количество растворителя, которое используют, как правило, составляет 1-20 мл, предпочтительно от 10 до 15 мл на 1 г соединения [IV].
Температура реакции, как правило, находится в пределах от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно от 70 до 90°С.
Время реакции составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 1 до 6 ч.
Реакцию предпочтительно осуществляют в атмосфере аргона или в атмосфере азота, особенно предпочтительно в атмосфере азота.
Когда использованный катализатор удаляют, реакционную смесь предпочтительно обрабатывают основанием, таким как хлорид аммония, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, диэтилентриамин, этилендиамин и т.п., особенно предпочтительно водным раствором хлорида аммония или водным раствором этилендиамина.
Количество основания, которое используют, конкретно не ограничено при условии, что использованный катализатор можно удалить.
- 53 017861
Способ получения 2.
Способ получения соединения [III] или его соли из соединения [I] или его соли через β-кетоэфирное соединение [V] представлен на схеме ниже. Соединение [I'], которое представляет собой соединение [I], где Кс1 представляет собой карбоксилзащитную группу, используют в качестве исходного вещества. Когда Кс1 представляет собой атом водорода, соединение |!а| используют в качестве исходного вещества.
где Кс1 представляет собой карбоксилзащитную группу,
Кс2 представляет собой карбоксилзащитную группу,
Кс5 и Кс6 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой С1-4алкильную группу, или необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 5- или 6-членный гетероцикл,
Кс10 и Кс11 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой С1-4алкильную группу,
X4 представляет собой атом галогена,
М представляет собой атом металла М и другие символы имеют значения, определенные выше.
Стадия IV.
Соединение [Щ] или его соль можно получить, подвергая соединение [I'] или его соль гидролизу в растворителе, в щелочных условиях (например, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.) или в кислотных условиях (например, в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.).
Соль соединения [Щ] представляет собой соль, указанную выше в определении фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению.
Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ и т.п.; полярные растворители, такие как 1-метил-2-пирролидинон, Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; воду или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и
- 54 017861
т.п., при этом предпочтение отдается смешанному растворителю, состоящему из 1-метил-2пирролидинона и воды.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 12 моль на 1 моль соединения [I'].
Количество кислоты, которое используют, конкретно не ограничено.
Реакционные условия предпочтительно представляют собой щелочные условия и более предпочтительно, когда реакцию осуществляют в присутствии гидроксида натрия, особенно предпочтительно использование водного раствора гидроксид натрия.
Температура реакции, как правило, находится в пределах от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно от комнатной температуры до 40°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 3 до 5 ч.
Стадия V.
Соединение [1Ь] или его соль получают путем взаимодействия соединения [1а] или его соли с агентом галогенирования в растворителе, в соответствии с традиционным способом. Соль соединения [1Ь] представляет собой соль, указанную выше в определении фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению.
Примеры агента галогенирования включают оксихлорид фосфора, оксалилхлорид, тионилхлорид и т.п., при этом предпочтение отдается тионилхлориду.
Количество агента галогенирования, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения [1а].
Когда тионилхлорид используют в качестве агента галогенирования, можно добавить основание (например, Х.Х-диметилформамид (ΌΜΕ) и т.д.), если это необходимо.
Количество основания, которое используют, конкретно не ограничено.
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2дихлорэтан и т.п.; этилацетат и т.п., при этом предпочтение отдается толуолу.
Температура реакции, как правило, находится в пределах от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно от 50 до 100°С, особенно предпочтительно от 70 до 90°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 10 ч, предпочтительно от 1 до 3 ч.
Стадия νΐ-1.
Соединение [XI] или его соль, которое представляет собой β-дикетоэфир, можно получить путем взаимодействия соединения [1Ь] или его соли и β-кетоэфира соединения [Х11а] в растворителе, в присутствии основания. Соль соединения [XI] представляет собой соль, указанную выше в определении фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению.
Примеры основания (лиганд) включают соединения магния (например, хлорид магния и т.д.) или оксид бария и т.п.
В качестве основания оксид бария является предпочтительным.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 12 моль на 1 моль соединения [1Ь].
Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ и т.п.; полярные растворители, такие как Х.Х-диметилформамид (ΌΜΕ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; воду или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п. Смешанный растворитель, состоящий из толуола и воды, или этанол являются предпочтительными и более предпочтительным является смешанный растворитель, состоящий из толуола и воды.
Соединение [Х11а] может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами. Особенно предпочтительным является этилацетоацетат.
Количество соединения [Х11а], которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения [1Ь].
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С, особенно предпочтительно от 0 до 30°С.
Стадия νΐ-2.
Соединение [V] или его соль, которое представляет собой β-дикетоэфир, можно получить путем взаимодействия соединения [1Ь] или его соли с соединением [Х11Ь], которое представляет собой моноэфир малоновой кислоты, в растворителе, в присутствии основания и хелатообразующего агента, и путем обработки полученного соединения кислотой. Соль соединения [V] представляет собой соль, указанную выше в определении фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению.
В соединении [Х11Ь] М представляет собой атом металла Μ.
- 55 017861
Соединение [КПЬ] может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами. Особенно предпочтительным является этилмалонат калия.
Количество соединения [XIIЬ], которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 2 до 4 моль на 1 моль соединения [ГЬ].
Примеры основания включают триэтиламин и т.п., при этом предпочтение отдается триэтиламину.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 2 до 4 моль на 1 моль соединения [!Ь].
Примеры хелатообразующего агента включают соединение магния, такое как хлорид магния(П) и т.п., при этом предпочтение отдается хлориду магния(П).
Количество хелатообразующего агента, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 2 до 4 моль на 1 моль соединения [ТЬ].
Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п. Простой эфирный растворитель является предпочтительным и ТГФ является более предпочтительным.
Примеры кислоты включают уксусную кислоту, хлористо-водородную кислоту, серную кислоту и т.п., при этом предпочтение отдается хлористо-водородной кислоте.
Количество кислоты, которое используют, конкретно не ограничено.
Температура реакции, как правило, находится в пределах от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно от 60 до 80°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 12 ч, предпочтительно от 3 до 8 ч.
Стадия VII.
Соединение [V] или его соль можно получить, подвергая соединение [XI] или его соль реакции деацетилирования в растворителе, в щелочных условиях (например, в присутствии основания, такого как ацетат натрия, ацетат калия, карбонат натрия, гидроксид лития и т.п.) или в кислотных условиях (например, в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота или уксусная кислота и т.п.).
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 2 до 4 моль, особенно предпочтительно 3 моль на 1 моль соединения [XI].
Количество кислоты, которое используют, конкретно не ограничено.
Реакционные условия предпочтительно представляют собой щелочные условия, и особенно предпочтительно, когда реакцию осуществляют в присутствии ацетата натрия.
Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорметан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как ацетонитрил и т.п.; воду или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п.
Предпочтительный растворитель представляет собой смешанный растворитель, состоящий из этанола и воды.
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С, особенно предпочтительно от 0 до 30°С.
Время реакции, как правило, составляет от 20 до 120 ч, предпочтительно от 24 до 100 ч.
Стадию VII можно осуществлять непрерывным образом сразу же после указанной выше стадии VI1, без процедуры выделения соединения [XI], полученного на указанной выше стадии VI-!.
В этом случае предпочтительно, чтобы реакционные условия представляли собой щелочные условия, и особенно предпочтительно, когда реакцию осуществляют в присутствии ацетата натрия.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно от 2 до 4 моль, особенно предпочтительно 3 моль на 1 моль соединения [Ю].
Температура реакции, как правило, составляет от 0 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С, особенно предпочтительно от 0 до 30°С.
Время реакции, как правило, составляет от 20 до 120 ч, предпочтительно от 24 до 100 ч.
Стадия VIII.
Соединение [VI] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [V] или его соли с соединением [XVII] в растворителе. Соль соединения [VI] представляет собой соль, указанную выше в определении фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению.
Соединение [XVII] может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано
- 56 017861 отдельно в соответствии с известными способами. Предпочтительно оно представляет собой Х,Хдиметилформамиддиметилацеталь.
Количество соединения [XVII], которое используют, как правило, составляет 1-20 моль, предпочтительно 1-10 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения [V].
Примеры растворителя включают простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, ТГФ и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан и т.п., при этом предпочтение отдается толуолу.
Температура реакции, как правило, составляет от 20 до 100°С, предпочтительно от 75 до 90°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 3 до 5 ч.
Стадия IX.
Соединение [VII] можно получить путем взаимодействия соединения [VI] или его соли с соединением [XVI] в растворителе.
Соединение [XVI] может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами. Особенно предпочтительным является (8)-2-амино-3метилбутан-1-ол.
Количество соединения [XVI], которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-5 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения [VI].
В реакционную систему можно добавить основание, если это необходимо.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, карбонат калия и т.п. Количество основания, которое используют, конкретно не ограничено.
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2дихлорметан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир,
1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как Х,Х-диметилформамид (ΌΜΕ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; этилацетат или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается толуолу.
Температура реакции, как правило, находится в пределах от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно от комнатной температуры до 70°С, особенно предпочтительно от комнатной температуры до 50°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 12 ч, предпочтительно от 1 до 8 ч, особенно предпочтительно от 1,5 до 5 ч.
рН реакционной системы после реакции предпочтительно находится на уровне от 7 до 8.
Стадия X.
Соединение [VIII] или его соль можно получить, подвергая соединение [VII] реакции циклизации в растворителе. Соль соединения [VIII] представляет собой соль, указанную выше в определении фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению.
В реакционную систему можно добавить основание, если это необходимо.
Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.п., при этом предпочтение отдается карбонату калия.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 15 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения [VII].
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2дихлорметан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир,
1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как Х,Х-диметилформамид (ΌΜΕ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; этилацетат или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается Х,Х-диметилформамиду.
Температура реакции, как правило, находится в пределах от комнатной температуры до 150°С, предпочтительно от 50 до 100°С или от 60 до 110°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 5 до 12 ч, особенно предпочтительно от 8 до 10 ч.
Стадия XI.
Соединение [III] или его соль можно получить, подвергая соединение [VIII] или его соль гидролизу в растворителе, в щелочных условиях (например, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.) или в кислотных условиях (например, в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.). Соль соединения [III] представляет собой соль, указанную выше в определении фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 15 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения [VIII].
- 57 017861
Количество кислоты, которое используют, конкретно не ограничено.
Реакционные условия предпочтительно представляют собой щелочные условия и особенно предпочтительно, когда реакцию осуществляют в присутствии гидроксида натрия.
Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорметан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; воду или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается смешанному растворителю, состоящему из этанола и воды.
Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 100°С, более предпочтительно от 40 до 60°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 0,5 до 12 ч, предпочтительно от 0,5 до 3 ч.
На стадии завершающей обработки рН реакционной смеси предпочтительно находится на уровне 3-5. Способ получения 3.
Способ получения соединения [III] или его соли из соединения [!Ъ] или его соли, полученных в способе получения 2, через соединение [XIII] (которое представляет собой эфирное производное 3аминоакриловой кислоты) представлен на схеме ниже.
о
ρ’,ΝΗ, а ра О 0 р< Ра о а
[XVI] 'Τιϊ < ОР07 Стадия XIV |Г ОР1
Стадия XIII р33 ΝΗ Юз р” 1| Р
[IX] [XV]
я” о О
Стадия XV ΤίιΓ || рон
ДР £ λ!
[ПО где Яс7 представляет собой С1-4алкильную группу,
Яс8 и Яс9 являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой С1-4алкильную группу, или необязательно образуют, вместе со смежным атомом азота, 5- или 6-членный гетероцикл, другие символы имеют значения, определенные выше.
Стадия XII.
Соединение [XIII] можно получить путем взаимодействия соединения [!Ъ] или его соли, полученных на стадии V способа получения 2, с соединением [XIV] в растворителе, в присутствии основания.
Соединение [XIV] может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами. Особенно предпочтительным является этил 3диметиламиноакрилат.
Количество соединения [XIV], которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-3 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения |!Ь].
Примеры основания включают триэтиламин, Ν,Ν-диизопропиламин, карбонат калия, пиридин и т.п., при этом предпочтение отдается Ν,Ν-диизопропиламину.
Количество основания, которое используют, конкретно не ограничено.
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2дихлорэтан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2диметоксиэтан, ТГФ и т.п.; полярные растворители, такие как ацетонитрил и т.п.; этилацетат или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается толуолу.
Температура реакции, как правило, находится в пределах от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно от 70 до 80°С.
- 58 017861
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 12 ч, предпочтительно от 6 до 12 ч.
Стадия XIII (аналогичная стадии IX способа получения 2).
Соединение [IX] можно получить путем взаимодействия соединения [XIII] с соединением [XVI] в растворителе.
Соединение [XVI] может быть коммерчески доступным продуктом или может быть синтезировано отдельно в соответствии с известными способами. Особенно предпочтительным является (З)-2-амино-3метилбутан-1-ол.
Количество соединения [XVI], которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 1-5 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения [XIII].
В реакционную систему можно добавить основание, если это необходимо.
Примеры основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, карбонат калия и т.п.
Количество основания, которое используют, конкретно не ограничено.
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2дихлорметан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир,
1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; этилацетат или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается толуолу.
Температура реакции, как правило, находится в пределах от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно от комнатной температуры до 70°С, особенно предпочтительно от комнатной температуры до 50°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 12 ч, предпочтительно от 1 до 8 ч, особенно предпочтительно от 1,5 до 5 ч.
рН реакционной системы после реакции предпочтительно находится на уровне от 7 до 8.
Стадия XIV (аналогичная стадии X способа получения 2).
Соединение [XV] или его соль можно получить, подвергая соединение [IX] реакции циклизации в растворителе. Соль соединения [XV] представляет собой соль, указанную выше в определении фармацевтически приемлемая соль соединения по настоящему изобретению.
В реакционную систему можно добавить основание, если это необходимо.
Примеры основания включают карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, гидрид калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен и т.п., при этом предпочтение отдается карбонату калия.
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 15 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения [IX].
Примеры растворителя включают углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2дихлорметан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир,
1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; этилацетат или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается Ν,Ν-диметилформамиду.
Температура реакции, как правило, находится в пределах от комнатной температуры до 150°С, предпочтительно от 50 до 100°С или от 60 до 110°С.
Время реакции, как правило, составляет от 1 до 24 ч, предпочтительно от 5 до 12 ч, особенно предпочтительно от 8 до 10 ч.
Стадия XV (аналогичная стадии XI способа получения 2).
Соединение [III] или его соль можно получить, подвергая соединение [XV] или его соль гидролизу в растворителе, в щелочных условиях (например, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.) или в кислотных условиях (например, в присутствии кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.п.).
Количество основания, которое используют, как правило, составляет 1-10 моль, предпочтительно 15 моль, особенно предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения [XV].
Количество кислоты, которое используют, конкретно не ограничено.
Реакционные условия предпочтительно представляет собой щелочные условия, и особенно предпочтительно, когда реакцию осуществляют в присутствии гидроксида натрия.
Примеры растворителя включают спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и т.п.; углеводородные растворители, такие как толуол, гексан, ксилол и т.п.; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорметан и т.п.; простые эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, простой диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран и т.п.; полярные растворители, такие как Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΡ), диметилсульфоксид, ацетонитрил и т.п.; воду или состоящий из таких растворителей смешанный растворитель и т.п., при этом предпочтение отдается смешанному растворителю, состоящему из этанола и воды.
- 59 017861
Температура реакции предпочтительно составляет от 0 до 100°С, более предпочтительно от 40 до 60°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 0,5 до 12 ч, предпочтительно от 0,5 до 3 ч.
На стадии завершающей обработки рН реакционной смеси предпочтительно находится на уровне 3-5.
Примеры
Соединение, полезное в качестве синтетического промежуточного соединения для анти-ВИЧ агента, обладающего активностью ингибирования интегразы, и способ его получения, а также способ получения анти-ВИЧ агента с использованием синтетического промежуточного соединения конкретно описаны ниже. Специалистам в данной области должно быть понятно, что настоящее изобретение не ограни чивается этими примерами.
Ссылочный пример 1.
Синтез 3 -хлор-2-фторбензилцинкбромида.
В атмосфере аргона цинковый порошок (3,18 г) суспендировали в тетрагидрофуране (8 мл), последовательно добавляли 1,2-дибромэтан (0,061 г, 0,32 ммоль) и триметилсилилхлорид (0,071 г, 0,65 ммоль) при 60°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор 3-хлор-2-фторбензилбромида (7,48 г, 32,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям к раствору, полученному выше, при 60°С. Смесь снова перемешивали при нагревании в течение 1 ч с получением раствора 3-хлор-2фторбензилцинкбромида в тетрагидрофуране.
Ссылочный пример 2.
Синтез 3 -хлор-2-фторбензилцинкхлорида.
р р
В атмосфере аргона цинковый порошок (1,44 г) суспендировали в тетрагидрофуране (3,6 мл), последовательно добавляли 1,2-дибромэтан (38 мг) и триметилсилилхлорид (43 мг) при 60°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. Раствор 3-хлор-2-фторбензилхлорида (3,58 г) в тетрагидрофуране (9 мл) добавляли по каплям при 60°С к раствору, полученному выше. Смесь снова перемешивали при нагревании в течение 1 ч с получением раствора 3-хлор-2-фторбензилцинкхлорида в тетрагидрофуране.
Пример 1.
Стадия 1.
Синтез 5-бром-2,4-диметоксибензойной кислоты.
2,4-Диметоксибензойную кислоту (30,0 г) суспендировали в уксусной кислоте (180 мл). К суспензии медленно добавляли по каплям раствор брома (27,6 г) в уксусной кислоте (60 мл) и после завершения добавления по каплям смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч и завершение реакции подтверждали методом ВЭЖХ. К реакционной смеси добавляли по каплям водный раствор сульфита натрия (2,10 г) и воду (360 мл). После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Осажденные кристаллы фильтровали, промывали 4 раза водой (150 мл) и сушили в вакууме с получением 5-бром-2,4-диметоксибензойной кислоты в виде белых кристаллов (41,2 г) (96%).
Стадия 2.
Синтез метил 5-бром-2,4-диметоксибензоата.
5-Бром-2,4-диметоксибензойную кислоту (10,0 г) и концентрированную серную кислоту (2,4 г) добавляли к метанолу (80 мл). После взаимодействия при 70°С в течение 5 ч завершение реакции подтверждали методом ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали и доводили до рН 7 при помощи 2 моль/л водного раствора гидроксида натрия и добавляли этилацетат (50 мл). Органический растворитель выпаривали из смеси при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли этилацетат (50 мл) и смесь концентрировали снова при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли этилацетат (70 мл) и смесь перемешивали и фазы разделяли. Полученный органический слой промывали последовательно водой (50 мл), 5% раствором гидрокарбоната натрия (50 мл) и водой (50 мл). После промывки этилацетат выпаривали при пониженном давлении с получением метил 5-бром-2,4-диметоксибензоата (9,4 г) (90%).
- 60 017861
Стадия 3.
Синтез метил 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензоата.
В атмосфере азота трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (318 мг) и трифенилфосфин (286 мг) добавляли к ТГФ (40 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Последовательно добавляли по каплям при комнатной температуре раствор метил 5-бром-2,4-диметоксибензоата (5,0 г), полученного на описанной выше стадии 2, 1-метил-2-пирролидинона (40 мл) и раствор (23,4 г) 29% 3-хлор-2-фторбензилцинкбромида в тетрагидрофуране. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч и завершение реакции подтверждали методом ВЭЖХ. После охлаждения реакционной смеси добавляли толуол (75 мл) и 12,5% водный раствор хлорида аммония (50 мл) и смесь тщательно перемешивали и водный слой сливали. Органический слой промывали последовательно 25% водным раствором хлорида аммония (25 мл), два раза 2% водным раствором этилендиамина (25 мл) и три раза 10% насыщенным солевым раствором (25 мл). После промывки растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением метил 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4диметоксибензоата (6,81 г). Это соединение непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 4.
Синтез 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензойной кислоты.
Метил 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензоат растворяли в изопропаноле (20 мл) и добавляли 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (30 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч и завершение реакции подтверждали методом ВЭЖХ. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли активированный уголь (^пакад А) (1,0 г). После перемешивания смесь фильтровали с использованием порошка целлюлозы (КС ЕЬОСК). Реакционный сосуд и фильтр промывали раствором изопропанола (5 мл)/воды (5 мл) и объединяли с фильтратом. К полученному фильтрату добавляли воду (20 мл) и гексан (20 мл) и после перемешивания органический слой удаляли. Водный слой снова промывали гексаном (20 мл). Водный слой охлаждали льдом, добавляли метилизопропилкетон (50 мл), добавляя при этом по каплям 2 моль/л раствор хлористо-водородной кислоты (10 мл) при 10°С. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре и водный слой сливали. Органический слой промывали два раза 10% насыщенным солевым раствором (20 мл). После промывки растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4диметоксибензойной кислоты (4,8 г, выход 81%, исходя из метил 5-бром-2,4-диметоксибензоата, полученного на стадии 2).
Стадия 5.
Синтез хлориангидрида 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензойной кислоты.
В атмосфере азота 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензойную кислоту (4,7 г) растворяли в растворе ΌΜΕ/толуола (25 мл) (концентрация ΌΜΕ: 300 ч/млн). К полученному раствору добавляли по каплям тионилхлорид (2,1 г) при 75°С. После перемешивания при 75°С в течение 1 ч завершение реакции подтверждали методом ВЭЖХ. Толуол и избыток тионилхлорида выпаривали при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли толуол (20 мл) и смесь концентрировали снова при пониженном давлении с получением хлорида 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензойной кислоты (5,07 г). К полученному продукту добавляли ТГФ (15 мл) с получением суспензии хлорангидрида кислоты (хлорангидрида 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензойной кислоты) в ТГФ, которую непосредственно использовали на следующей стадии.
- 61 017861
Стадия 6.
Синтез этил 3 -(5-(3 -хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксифенил)-3 -оксопропионата.
В атмосфере азота ТГФ (5,23 г) медленно добавляли по каплям к суспензии безводного хлорида магния (3,45 г) в этилацетате (30 мл). После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при 75°С в течение 2 ч для растворения безводного хлорида магния. Раствор добавляли по каплям к охлажденной льдом суспензии этилмалоната калия (4,94 г) и триэтиламина (4,40 г) в этилацетате (20 мл). После завершения добавления по каплям суспензию нагревали до 70°С. К суспензии медленно добавляли по каплям суспензию хлорангидрида кислоты, полученную на описанной выше стадии 5, в ТГФ при 70°С. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при 70°С в течение 0,5 ч и завершение реакции подтверждали методом ВЭЖХ. К реакционной смеси добавляли по каплям 2н. раствор хлористо-водородной кислоты (30 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Органический слой отделяли и промывали последовательно водой (25 мл), два раза 5% раствором гидрокарбоната натрия (25 мл) и водой (25 мл). После промывки растворитель выпаривали при пониженном давлении, к концентрированному остатку добавляли толуол (25 мл) и смесь концентрировали снова при пониженном давлении с получением этил 3-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4диметоксифенил)-3-оксопропионата (5,52 г).
Стадия 7.
Синтез этил 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензоил)-3-диметиламиноакрилата.
В атмосфере азота этил 3-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксифенил)-3-оксопропионат (2,76 г) и Ν,Ν-диметилформамид диметилацеталь (1,36 г) растворяли в толуоле. Этот раствор перемешивали при 95°С в течение 10 ч и завершение реакции подтверждали методом ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с получением раствора этил 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4диметоксибензоил)-3-диметиламиноакрилата в толуоле. Реакционную смесь непосредственно использовали на следующей стадии.
Стадия 8.
Синтез этил 2-(5 -(3 -хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензоил)-3 -((8)-1 -гидроксиметил-2метилпропиламино)акрилата.
В атмосфере азота Ь-валинол (1,05 г) добавляли к реакционной смеси, полученной на описанной выше стадии 7. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч завершение реакции подтверждали методом ВЭЖХ. К реакционной смеси добавляли 1 моль/л хлористо-водородной кислоты (15 мл) и после перемешивания толуольный слой отделяли. Толуольный слой затем промывали последовательно 1 моль/л хлористо-водородной кислотой (15 мл), водой (15 мл), 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл) и водой (15 мл). После промывки толуол выпаривали при пониженном давлении, к концентрированному остатку добавляли толуол (10 мл) и смесь снова концентрировали при пониженном давлении с получением этил 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензоил)-3-((8)-1гидроксиметил-2-метилпропиламино)акрилата (3,48 г). Это соединение непосредственно использовали на следующей стадии.
- 62 017861
Стадия 9.
Синтез этил 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензоил)-3-((8)-1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метилпропиламино)акрилата.
В атмосфере азота этил 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензоил)-3-((8)-1-гидроксиметил2-метилпропиламино)акрилат, полученный на описанной выше стадии 8, и имидазол (64,6 мг) добавляли к ТГФ (9,4 мл). К полученному раствору добавляли по каплям раствор (2,39 г) третбутилдиметилсилилхлорида в 50% толуоле при 50-70°С. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при 50-70°С в течение 3 ч и завершение реакции подтверждали методом ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали, добавляли ТГФ (19 мл) и 10% насыщенный солевой раствор (24 мл) и после перемешивания смесь разделяли на фазы. Органический слой промывали два раза 10% насыщенным солевым раствором (24 мл). После промывки ТГФ выпаривали при пониженном давлении, к концентрированному остатку добавляли толуол (21 мл) и смесь концентрировали снова при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Это соединение очищали колоночной хроматографией (этилацетат/гексан (1 об./2 об.)) с получением этил 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензоил)-3-((8)-1(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метилпропиламино)акрилата (3,62 г, выход 79,7%, исходя из 5(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензойной кислоты, полученной на стадии 4) в виде желтого масла.
Стадия 10.
Синтез этилового эфира 1-[(8)-1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метилпропил]-6-(3-хлор2-фторбензил)-7 -метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.
В атмосфере азота этил 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2,4-диметоксибензоил)-3-((8)-1-(третбутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метилпропиламино)акрилат (2,0 г) добавляли к толуолу (12 мл) и к смеси добавляли карбонат калия (444 мг) и тетра-н-бутилфосфонийбромид (1,09 г). После перемешивания при 110°С в течение 22 ч добавляли тетра-н-бутилфосфонийбромид (0,55 г) и затем карбонат калия (44 мг) и завершение реакции подтверждали методом ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали, затем давали охладиться до комнатной температуры и добавляли ТГФ (16 мл) и 10% насыщенный солевой раствор (16 мл). Смесь перемешивали и фазы разделяли. Органический слой промывали два раза 10% насыщенным солевым раствором (16 мл). После промывки ТГФ упаривали при пониженном давлении с получением неочищенного этилового эфира 1-[(8)-1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2метилпропил] -6-(3 -хлор-2-фторбензил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты в виде твердого вещества. Это соединение очищали колоночной хроматографией (этилацетат/гексан (2 об./3 об.)) с получением этилового эфира 1-[(8)-1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2метилпропил] -6-(3 -хлор-2-фторбензил)-7 -метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты (937 мг, выход 49,6%) в виде желтовато-белого твердого вещества.
Стадия 11.
Синтез 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[(8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил]-7-метокси-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 1-[(8)-1 -(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-метилпропил] -6-(3 -хлор-2
- 63 017861 фторбензил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (900 мг) добавляли к изопропиловому спирту (3,6 мл) и добавляли 1н. раствор гидроксида натрия (3,6 мл). После перемешивания при 70°С в течение 3 ч завершение реакции подтверждали методом ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали и давали ей охладиться до комнатной температуры. Добавляли н-гептан (5 мл) и после перемешивания смеси фазы разделяли. Водный слой промывали н-гептаном (5 мл). К водному слою добавляли 35% раствор хлористо-водородной кислоты (400 мг), добавляли метилизопропилкетон (10 мл) и после перемешивания смеси фазы разделяли. Органический слой промывали последовательно 8,5% водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл) (3 раза), 0,5н. раствором хлористо-водородной кислоты (5 мл), содержащим хлорид натрия (250 мг), и 10% насыщенным солевым раствором (5 мл). После промывки метилизопропилкетон выпаривали при пониженном давлении с получением 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[(8)-1гидроксиметил-2-метилпропил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (680 мг, выход 99,3%) в виде желтовато-белого твердого вещества.
Соединение, полученное в примере 1, стадия 11, было идентифицировано как соединение (10). Характеристики указанного в заголовке соединения на каждой стадии следующие.
Таблица 1
Структурная формула
Стадия 1
Стадия 2
Стадия 3
(ДМСО-Зб, 300 МГц) δ (м.д.):
3,75 (С, ЗН) , 3,89 (с, ЗН),
3,96 (с , ЗН), 6,80 (с, 1Н),
7,86 (с. 1Н)
(дмсо-а6, 300 МГц) δ (м.д.):
3,71 (с, ЗН), 3,86 (С, ЗН),
3,87 (с, ЗН), 3,89 (С, 2Н),
6,71 (с, 1Н) , 7,06- -7,16 (м,
2Н), 7,34 -7,48 (м, 1Н), 7,51
1Н)
- 64 017861
Таблица 2
ί ‘Ά Ду? 0 Стадия 9 (ДМС0-с16, 400 МГц) δ (м.д.): 0,00-0,01 (м, 6Н), 0,79-1,00 (м, ЮН), 0,85 (с, ЭН), 1,881,94 (м, 1Н) , 3,30-3,34 (м, 1Н), 3,60-3,90 (м, бН), 3,62 (с, ЗН) , 3,84 (с, ЗН), 6,58 (с, 1Н) , 6,87 (с, 1Н) , 7,10-7, 15 (м, 2Н) , 7,38-7,42 (м, 1Н), 7,91 (д, 1Н, Ц=10,5 Гц) 622
Д-ζ 'V Ду г о О Ί Стадия 10 (ДМСО-с16, 300 МГц) δ (м.д.): 0,00 (д, 6Н, Ц=3,4 Гц), 0,81 (с, 9Н), 0,85 (д, ЗН, 0=6,7 Гц), 1,25 (д, ЗН, Ц=6, 7 Гц) , 1,33 (т, ЗН, σ=7,1 Гц), 2,402,48 (м, 1Н), 3,93-3,97 (м, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 4,09-4,15 (м, ЗН), 4,20-4,33 (м, 2Н), 4,80-4,82 (м, 1Н), 7,23-7,36 (м, 2Н) , 7,37 (с, 1Н) , 7,537,57 (м, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,66 (С, 1Н) 590
0 0 Стадия 11 (ДМСО-06, 300 МГц) δ (м.д.): 0,73 (д, ЗН, Ц=6,7 Гц), 1,16 (д, ЗН, σ=6,4 Гц), 2,30-2,55 (м, 1Н) , 3,75-3, 85 (м, 1Н) , 3,95-4,10 (м, 1Н), 4,04 (с, ЗН), 4,12 (с, 2Н), 4,80-4,95 (м, 1Н), 5,15-5,25 (м, 1Н), 7,10-7,20 (м, 1Н), 7,20-7,25 (м, 1Н), 7,40-7,55 (м, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,89 (с, 1Н), 15,4 (с, 1Н) 448
Условия ВЭЖХ анализа, используемые в указанном выше примере 1, описаны ниже.
Условия ВЭЖХ анализа.
Метод анализа 1 (пример 1, стадия 1-стадия 3) условия анализа колонка: АМ-302 5 мкм (150 ммх4,6 мм в.д.) (УМС) температура колонки: 40°С подвижная фаза: подвижная фаза А: 0,01% водный раствор ТЕА (трифторуксусной кислоты) подвижная фаза В: 0,01% раствор ТЕА в ацетонитриле программа градиента
Таблица 3
Время (мин) 0 5 15 20 35 45 55 56 65
Подвижная фаза А 70 70 50 50 30 20 20 70 останавливали
Подвижная фаза В 30 30 50 50 70 80 80 30
скорость потока: 1,0 мл/мин детекция: УФ 220 нм время анализа: 55 мин.
- 65 017861
Метод анализа 2 (пример 1, стадия 4-стадия 8) условия анализа колонка: ОИ8-80А 5 мкм (150 ммх4,6 мм в.д.) (СЬ 8с1епсе8 Ыс) температура колонки: 40°С подвижная фаза: подвижная фаза А: 0,01% водный раствор ТЕА подвижная фаза В: 0,01% раствор ТЕА в ацетонитриле программа градиента
Таблица 4
Время (мин) 0 5 15 20 35 45 55 56 65
Подвижная фаза А 70 70 50 50 30 20 20 70 останавливали
Подвижная фаза В 30 30 50 50 70 60 80 30
скорость потока: 1,0 мл/мин детекция: УФ 220 нм время анализа: 55 мин.
Метод анализа 3 (пример 1, стадия 9-стадия 11) условия анализа колонка: ^еПкИ ОИ8-80А 5 мкм (150 ммх4,6 мм в.д.) (СЬ 8с1епсе§ Ик:) температура колонки: 40°С подвижная фаза: подвижная фаза А: 0,01% водный раствор ТЕА подвижная фаза В: 0,01% раствор ТЕА в ацетонитриле программа градиента
Таблица 5
Время (мин) 0 5 15 20 35 45 65 [ 66 75
Подвижная фаза А 70 70 50 50 30 20 20 70 останавливали
Подвижная фаза В 30 30 50 50 70 80 80 30
скорость потока: 1,0 мл/мин детекция: УФ 220 нм время анализа: 65 мин.
Далее с конкретными объяснениями описывается соединение по настоящему изобретению, представленное формулой [I], которое является полезным в качестве синтетического промежуточного соединения для анти-ВИЧ агента, обладающего активностью ингибирования интегразы, и способ его получения, а также способ получения анти-ВИЧ агента с использованием синтетического промежуточного соединения. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.
Пример 2.
Стадия I.
Синтез 3 -хлор-2-фторбензилцинкбромида.
В атмосфере аргона цинковый порошок (3,18 г) суспендировали в тетрагидрофуране (8 мл), 1,2дибромэтан (0,061 г, 0,32 ммоль) и последовательно добавляли триметилсилилхлорид (0,071 г, 0,65 ммоль) при 60°С и смесь перемешивали в течение 30 мин. К раствору, полученному выше, добавляли по каплям раствор 3-хлор-2-фторбензилбромида (7,48 г, 32,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 60°С. Смесь снова перемешивали при нагревании в течение 1 ч с получением раствора 3-хлор-2фторбензилцинкбромида в тетрагидрофуране.
Стадия II.
Синтез метилового эфира 5-бром-2-фтор-4-метоксибензойной кислоты. ООО
При перемешивании при охлаждении льдом концентрированную серную кислоту (14 мл) добавляли по каплям к метанолу (840 мл). Затем добавляли 2-фтор-4-метоксибензойную кислоту (70,0 г) и смесь перемешивали при 65°С в течение 14 ч. После охлаждения к реакционной смеси при перемешивании при охлаждении льдом добавляли по каплям бром (152 г). После завершения добавления по каплям смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. Последовательно добавляли воду (840 мл) и сульфит натрия (71,9 г). После добавления смесь снова перемешивали в течение 2 ч и осажденные кристаллы собирали фильтрованием. Отфильтрованные кристаллы промывали два раза водой (210 мл) и растворяли в толуоле (560 мл). Толуольный раствор промывали последовательно 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (280 мл) и водой (280 мл, два раза). Органический слой концен
- 66 017861 трировали при пониженном давлении и к остатку добавляли 1-метил-2-пирролидинон (700 мл) для растворения этого остатка с получением раствора метилового эфира 5-бром-2-фтор-4-метоксибензойной кислоты.
Это соединение было идентифицировано методом ВЭЖХ как указанное в заголовке соединение. Условия ВЭЖХ:
колонка: 1пегШ1 ΟΌ8-80Α (4,6x150 мм) (СЬ 8с1епсе§, 1пс.) подвижная фаза А: 0,01% водный раствор ТЕА подвижная фаза В: 0,01% раствор ТЕΑ-ΜеСN скорость потока: 1 мл/мин температура колонки: 40°С время анализа: 35 мин градиент время (мин): 0 10 20 35 36 45 подвижная фаза Α: 70 50 20 20 70 остановка подвижная фаза В: 30 50 80 80 30 остановка
Стадия III.
Синтез метилового эфира 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойной кислоты.
В атмосфере азота трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (6,63 г) и трифенилфосфин (5,98 г) последовательно добавляли к 1-метил-2-пирролидинону (350 мл) при перемешивании при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч. Последовательно добавляли по каплям раствор метилового эфира 5-бром-2-фтор-4-метоксибензойной кислоты, полученного в примере 2, стадия II, в 1-метил-2пирролидиноне и раствор 3-хлор-2-фторбензилцинкбромида, полученного в примере 2, стадия I, в тетрагидрофуране. По завершении добавления по каплям смесь перемешивали при 85°С в течение 2 ч и охлаждали. К реакционной смеси добавляли толуол (560 мл) и 12,5% водный раствор хлорида аммония (980 мл) и смесь перемешивали. Органический слой промывали последовательно 25% водным раствором хлорида аммония (490 мл), 2% водным раствором этилендиамина (490 мл, два раза) и 10% насыщенным солевым раствором (490 мл, два раза). После промывки растворитель концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (105 мл) и гептан (420 мл) для обеспечения перекристаллизации с получением метилового эфира 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойной кислоты (106,8 г, выход 79,4%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) (δ) м.д.: 3,79 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 7,03 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 7,14 (м, 2Н), 7,45 (м, 1Н), 7,64 (д, 1Н, 1=8,1 Гц).
Μδ (ЕЗЦ: Μ+ 327.
Пример 3.
Синтез 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.
Стадия IV.
Синтез 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойной кислоты.
ГО Р О
Метиловый эфир 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойной кислоты (100 г), полученный в примере 2, стадия III, растворяли в 1-метил-2-пирролидиноне (500 мл) и добавляли по каплям 2,5% об./мас. водно-щелочной раствор, полученный из 8н. водного раствора гидроксида натрия (54,7 мл) и воды (192,6 мл), при перемешивании при комнатной температуре. По завершении добавления по каплям смесь перемешивали в течение 3,5 ч и подкисляли путем добавления по каплям 2н. раствора хлористо-водородной кислоты (240 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Осажденные кристаллы перемешивали в течение 2 ч и собирали фильтрованием. Фильтрат промывали 50% раствором метанол-вода (100 мл) и при внешней температуре 70°С с получением 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4метоксибензойной кислоты (89,4 г, выход 93,4%).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) (δ) м.д.: 3,85 (с, 3Н), 3,94 (с, 2Н), 6,98 (д, 1Н, 1=12,8 Гц), 7,15 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,60 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 12,8 (с, 1Н).
Μδ (ЕЗ^: Μ+ 313.
- 67 017861
Стадия V.
Синтез 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоилхлорида.
ρ о р о
5-(3-Хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойную кислоту (10 г), полученную на стадии IV, суспендировали в толуоле (50 мл) и добавляли по каплям тионилхлорид (4,56 г) при 65-75°С. По завершении добавления по каплям смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (30 мл) и смесь снова концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (30 мл) с получением раствора 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4метоксибензоилхлорида в толуоле. Это соединение было идентифицировано методом ВЭЖХ как указан ное в заголовке соединение.
Условия ВЭЖХ: такие же, как условия ВЭЖХ в описанном выше примере 2, стадия II, за исключением того, что использовали 10% раствор диэтиламин-ΜеСN в качестве подвижной фазы В. Соответственно была обнаружена диэтиламидная форма указанного в заголовке соединения.
Стадия У!-2.
Синтез этилового эфира 3-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксифенил)-3-оксопропионовой кислоты.
р О р оо
Триэтиламин (9,71 г) и хлорид магния (7,61 г) последовательно добавляли к суспензии этилмалоната калия (10,8 г) в тетрагидрофуране при перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания при 60-70°С в течение 1,5 ч добавляли по каплям раствор 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4метоксибензоилхлорида, полученного на стадии V, в толуоле и смесь снова перемешивали в течение 30 мин. После охлаждения к реакционной смеси добавляли толуол (50 мл) и 2н. раствор хлористоводородной кислоты (60 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Органический слой промывали последовательно водой (50 мл), 5% раствором гидрокарбоната натрия (50 мл, два раза) и снова водой (50 мл) и органический слой концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли толуол (50 мл) и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (50 мл) с получением раствора этилового эфира 3-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксифенил)-3-оксопропионовой кислоты в толуоле. Это соединение было идентифицировано методом ВЭЖХ как указанное в заголовке соединение.
Условия ВЭЖХ: такие же, как условия ВЭЖХ в описанном выше примере 2, стадия II, за исключением того, что использовали 10% раствор диэтиламин-ΜеСN в качестве подвижной фазы В. Соответственно была обнаружена диэтиламидная форма указанного в заголовке соединения.
Стадия VIII.
Синтез этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3диметиламиноакриловой кислоты.
К раствору этилового эфира 3-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксифенил)-3оксопропионовой кислоты, полученного на стадии У!-2, в толуоле добавляли по каплям при 75-85°С диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (5,08 г) при перемешивании и смесь перемешивали в течение 3 ч. После охлаждения получали раствор этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4метоксибензоил)-3-диметиламиноакриловой кислоты в толуоле. Это соединение было идентифицировано методом ВЭЖХ как указанное в заголовке соединение.
Условия ВЭЖХ: такие же, как условия ВЭЖХ в описанном выше примере 2, стадия II.
Стадия IX.
Синтез этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3-((3)-1гидроксиметил-2-метилпропиламино)акриловой кислоты.
эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3полученного на стадии VIII, в толуоле добавляли (3)-2-амино-3К раствору этилового диметиламиноакриловой кислоты,
- 68 017861 метилбутан-1-ол (3,96 г) при перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин добавляли 1н. раствор хлористо-водородной кислоты (60 мл) и смесь снова перемешивали в течение 1 ч. Органический слой отделяли и промывали последовательно водой (60 мл), 5% раствором гидрокарбоната натрия (60 мл) и водой (60 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли Ν,Ν-диметилформамид (40 мл) и смесь концентрировали снова при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) с получением раствора этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3-((8)-1-гидроксиметил-2метилпропиламино)акриловой кислоты в Ν,Ν-диметилформамиде. Это соединение было идентифицировано методом ВЭЖХ как указанное в заголовке соединение.
Условия ВЭЖХ: такие же, как условия ВЭЖХ в описанном выше примере 2, стадия II.
Стадия X.
Синтез этилового эфира 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
С1
К раствору этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3-((8)-1гидроксиметил-2-метилпропиламино)акриловой кислоты, полученного на стадии IX, в Ν,Νдиметилформамиде добавляли безводный карбонат калия (4,86 г) при перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания при 95-105°С в течение 6 ч последовательно добавляли по каплям Ν,Ν-диметилформамид (10 мл) и воду (50 мл) при 65-75°С для обеспечения кристаллизации. После перемешивания в течение 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и снова перемешивали в течение 1 ч. Снова добавляли воду (20 мл) и, после перемешивания в течение 1 ч, смесь фильтровали и остаток последовательно промывали 50% водным раствором Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) и водой (20 мл) и сушили в вакууме с получением этилового эфира 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин)-3-карбоновой кислоты (13,5 г).
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,74 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 1,14 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 1,26 (т, 3Н, 1=7,2
Гц), 2,29 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,94 (м, 1Н), 3,98 (с, 3Н), 4,04 (с, 2Н), 4,20 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 4,63 (м, 1Н),
5,11 (с, 1Н), 7,21 (м, 3Н), 7,47 (м, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н).
Μδ (ΕδΙ): Μ4 476.
Стадия XI.
Синтез 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4дигидрохинолин)-3 -карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (5,0 г) суспендировали в этаноле (30 мл) и добавляли по каплям 1,5% об./мас. водно-щелочной раствор, полученный из 8н. водного раствора гидроксида натрия (30 мл) и воды (5,53 мл), при перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания при 4555°С в течение 30 мин смесь охлаждали и добавляли по каплям 2н. раствор хлористо-водородной кислоты (7,88 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Затем добавляли затравочный кристалл (5 мг) указанного в заголовке соединения и смесь снова перемешивали в течение 1 ч. После фильтрования остаток промывали 60% этанолом (10 мл) и сушили в вакууме с получением 6-(3-хлор-2фторбензил)-1 -((8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3 карбоновой кислоты (4,34 г, выход 92,9%), имеющей температуру плавления 166°С.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) (δ) м.д.: 0,73 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 1,16 (д, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,48 (м, 1Н), 3,78 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 4,11 (с, 2Н), 4,87 (м, 1Н), 5,19 (с, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 7,48 (м, 2Н), 8,04 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н).
Μδ (ΕδΓ): Μ4 448.
Синтез 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.
он
6-(3-Хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,401
- 69 017861 дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (8 г), полученную на стадии XI, растворяли в изобутиловом эфире уксусной кислоты (40 мл) при 110-120°С и после охлаждения до комнатной температуры добавляли затравочный кристалл (8 мг) указанного в заголовке соединения. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 ч осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали изобутиловым эфиром уксусной кислоты (8 мл) и сушили в вакууме с получением 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (6,99 г, выход 87,4%).
Пример 4.
Стадия V.
Синтез 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоилхлорида.
5-(3-Хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензойную кислоту (10 г) суспендировали в толуоле (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре, добавляли по каплям тионилхлорид (4,57 г) при
65-75°С и смесь перемешивали в течение 1,5 ч. После охлаждения растворитель концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли толуол (50 мл) и смесь концентрировали снова при пониженном давлении. Остаток растворяли в толуоле (20 мл) с получением раствора 5-(3-хлор-2фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоилхлорида в толуоле. Это соединение было идентифицировано методом ВЭЖХ как указанное в заголовке соединение.
Условия ВЭЖХ: такие же, как условия ВЭЖХ в описанном выше примере 2, стадия II, за исключением того, что использовали 10% раствор диэтиламин-ΜеСN в качестве подвижной фазы В. Соответственно была обнаружена диэтиламидная форма указанного в заголовке соединения.
Стадия У!-1.
Синтез этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3-оксомасляной кислоты.
Оксид бария (6,54 г) добавляли к смешанному раствору воды (0,69 г) и толуола (100 мл) при перемешивании при охлаждении водой и смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли раствор этилового эфира ацетоуксусной кислоты (4,99 г) в толуоле (5 мл) при охлаждении водой и смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли раствор (20 мл) 5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоилхлорида, полученного таким же способом, как в примере 3 или 4, стадия V, в толуоле, опять при перемешивании при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1 ч добавляли по каплям 0,5н. раствор хлористо-водородной кислоты (100 мл) и смесь снова перемешивали в течение 2 ч. Органический слой отделяли, промывали 3 раза 20% насыщенным солевым раствором (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (100 мл) и смесь концентрировали снова при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (100 мл) с получением раствора этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3-оксомасляной кислоты в этаноле. Это соединение было идентифицировано методом ВЭЖХ как указанное в заголовке соединение.
Условия ВЭЖХ: такие же, как условия ВЭЖХ в описанном выше примере 2, стадия II, за исключением того, что использовали 10% раствор диэтиламин-ΜеСN в качестве подвижной фазы В. Соответственно, была обнаружена диэтиламидная форма указанного в заголовке соединения.
Стадия VII.
Синтез этилового эфира
3-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксифенил)-3-оксопропионовой кислоты.
Р ОО Р 0 0
К раствору этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3-оксомасляной кислоты, полученной на стадии У!-1, в этаноле последовательно добавляли воду (5 мл) и ацетат натрия (7,87 г) при перемешивании при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 4 дней. К реак ционной суспензии добавляли воду (20 мл) при 70°С и, после подтверждения, что произошло растворение, смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли затравочный кристалл (10 мг) указанного в заголовке соединения и после перемешивания в течение 1 ч снова добавляли воду (75 мл) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Осажденные кристаллы собирали фильтрованием, промывали 50% этанолом (20 мл) и сушили в вакууме с получением этилового эфира 3-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4метоксифенил)-3-оксопропионовой кислоты (10,3 г, выход 84,5%). Это соединение было идентифициро
- 70 017861 вано методом ВЭЖХ как указанное в заголовке соединение.
Условия ВЭЖХ: такие же, как условия ВЭЖХ в описанном выше примере 2, стадия II. Пример 5.
Стадия XIX.
Синтез этилового эфира диметиламиноакриловой кислоты.
2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3-
В атмосфере азота этиловый эфир 3-диметиламиноакриловой кислоты (1,0 г) и Ν,Νдиизопропиламин (1,07 г) растворяли в толуоле (6,0 мл) и добавляли по каплям раствор 5-(3-хлор-2фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоилхлорида, полученного таким же способом, как в примере 3 или 4, стадия V, в толуоле при 75°С. После завершения добавления по каплям смесь перемешивали в течение 6 ч и затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения получали раствор этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3диметиламиноакриловой кислоты в толуоле. Это соединение было идентифицировано методом ВЭЖХ как указанное в заголовке соединение.
Условия ВЭЖХ: такие же, как условия ВЭЖХ в описанном выше примере 2, стадия II. Стадия XIII.
Синтез этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3-((8)-1гидроксиметил-2-метилпропиламино)акриловой кислоты.
К раствору этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3диметиламиноакриловой кислоты, полученного на стадии XII, в толуоле добавляли (8)-2-амино-3метилбутан-1-ол (3,96 г) при перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин добавляли 1н. раствор хлористо-водородной кислоты (60 мл) и смесь снова перемешивали в течение 1 ч. Органический слой отделяли и промывали последовательно водой (60 мл), 5% раствором гидрокарбоната натрия (60 мл) и водой (60 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли Ν,Ν-диметилформамид (40 мл) и смесь концентрировали снова при пониженном давлении. Остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл) с получением раствора этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3-((8)-1-гидроксиметил-2метилпропиламино)акриловой кислоты в Ν,Ν-диметилформамиде. Это соединение было идентифицировано методом ВЭЖХ как указанное в заголовке соединение.
Условия ВЭЖХ: такие же, как условия ВЭЖХ в описанном выше примере 2, стадия II.
Стадия XIV.
Синтез этилового эфира 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 2-(5-(3-хлор-2-фторбензил)-2-фтор-4-метоксибензоил)-3-((8)-1гидроксиметил-2-метилпропиламино)акриловой кислоты, полученного на стадии IX или стадии III, в Ν,Ν-диметилформамиде добавляли безводный карбонат калия (4,86 г) при перемешивании при комнат ной температуре. После перемешивания при 95-105°С в течение 6 ч последовательно добавляли по кап лям Ν,Ν-диметилформамид (10 мл) и воду (50 мл) при 65-75°С для обеспечения кристаллизации. После перемешивания в течение 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и снова перемешивали в течение 1 ч. Снова добавляли воду (20 мл) и после перемешивания в течение 1 ч смесь фильтровали и остаток промывали последовательно 50% водным раствором Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) и водой (20 мл) и сушили в вакууме с получением этилового эфира 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (13,5 г).
- 71 017861
Стадия XV.
Синтез 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо-1,4дигидрохинолин-3 -карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7-метокси-4-оксо1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (5,0 г) растворяли в этаноле (30 мл) и добавляли по каплям 1,5% об./мас. водно-щелочной раствор, полученный из 8н. водного раствора гидроксида натрия (30 мл) и воды (5,53 мл), при перемешивании при комнатной температуре. После перемешивания при 45-50°С в течение 30 мин смесь охлаждали и добавляли по каплям 2н. раствор хлористо-водородной кислоты (7,88 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Затем добавляли затравочный кристалл и смесь снова перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали и остаток промывали 60% этанолом (10 мл) и сушили в вакууме с получением 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-((8)-1-гидроксиметил-2-метилпропил)-7метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (4,23 г, выход 89,8%).
Заявка на данный патент основана на патентных заявках № 2006-60277 и 2006-60298, поданных в Японии, содержание которых включено в данное изобретение посредством ссылки.
Промышленная применимость
Соединение (2') по настоящему изобретению является особенно полезным в качестве синтетического промежуточного соединения для соединения, обладающего чрезвычайно высокой активностью ингибирования ВИЧ-интегразы (см., например, \УО 2004/046115).
Кроме того, настоящее изобретение может обеспечивать способ получения соединения, обладающего активностью ингибирования ВИЧ-интегразы, с хорошим выходом.
Кроме того, способ получения по настоящему изобретению является полезным в качестве способа для промышленного синтеза, поскольку в способе не используют высокоопасные и высокотоксичные реагенты, требующие осторожного обращения, и его можно осуществлять в умеренных условиях.

Claims (25)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1 _ ок300 (2-2-В) где К300 представляет собой С1-С4-алкильную группу, с получением соединения (2-3-В) или его соли;
1. Соединение формулы (2') где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Я400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу, или его соль.
2. Соединение по п.1, где Я представляет собой метоксигруппу, или его соль.
или его соль.
(3-В) взаимодействие соединения (2-3-В) или его соли с агентом хлорирования с получением соединения взаимодействие полученного соединения (3-В) с моноэфиром малоновой кислоты формулы (3-1) %к100
0ν°« (з - ι ) или его солью, где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и М представляет собой атом металла, с получением соединения (4-В) где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соли;
взаимодействие полученного соединения (4-В) или его соли с Ν,Ν-диметилфорамид диметилацеталем с получением соединения (5-В) где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу;
взаимодействие полученного соединения (5-В) с соединением (5-1) ((8)-2-амино-3-метилбутан-1-ол)
- 75 017861 с получением соединения (6-Β) где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу;
проведение реакции циклизации полученного соединения (6-В) с получением соединения (8) где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу;
проведение реакции гидролиза полученного соединения (8) с получением соединения (10) или его соли.
4. Применение соединения формулы (8-1) где X100 представляет собой атом галогена, для получения соединения формулы (2') где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу и Я400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу, или его соли.
- 72 017861
5. Применение соединения формулы (2') где И представляет собой атом фтора или метоксигруппу и И400 представляет собой атом водорода или С1-С4-алкильную группу, или его соли для получения соединения (10) или его соли.
6. Способ получения соединения (10) или его соли, который включает следующие стадии: гидролиз соединения (2-2-А) где И300 представляет собой С1-С4-алкильную группу, с получением соединения (2-3-А) или его соли;
взаимодействие соединения (2-3-А) или его соли с агентом хлорирования с получением соединения (3-А) взаимодействие полученного соединения (3-А) с моноэфиром малоновой кислоты формулы (3-1) или его солью, где И100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и Μ представляет собой атом металла, с получением соединения (4-А) или его соли, где И100 представляет собой С1-С4-алкильную группу;
взаимодействие полученного соединения (4-А) с Х.Х-диметилформамид диметилацеталем с получением соединения (5-А)
- 73 017861 где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу;
взаимодействие полученного соединения (5-А) с соединением (5-1) ((8)-2-амино-3-метилбутан-1ол) проведение реакции защиты гироксильной группы в полученном соединении (6-А) с получением соединения(7) где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и К200 представляет собой гидроксилзащитную группу;
проведение реакции циклизации полученного соединения (7) с получением соединения (9) где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и К200 представляет собой гидроксилзащитную группу;
проведение реакции гидролиза полученного соединения (9) с получением соединения (10) или его соли.
7. Способ получения по п.6, где соединение (2-2-А) получают путем взаимодействия соединения (1-А) или его соли с агентом галогенирования с получением соединения (2-А) или его соли, где X200 представляет собой атом галогена, затем проводят реакцию защиты карбоксильной группы в соединении (2-А) или его соли с получением соединения (2-1-А) где К300 представляет собой С1-С4-алкильную группу и X200 представляет собой атом галогена;
взаимодействие полученного соединения (2-1-А) с соединением (8-1)
- 74 017861 где X100 представляет собой атом галогена, в присутствии металлического цинка с получением соединения (2-2-А) где К300 представляет собой С1-С4-алкильную группу.
8. Способ получения соединения (10)
ОН | (1 0) или его соли, который включает следующие стадии:
гидролиз соединения (2-2-В)
9. Способ получения по п.8, где соединение (2-2-В) получают путем взаимодействия соединения (1-Β) или его соли с агентом галогенирования с получением соединения (2-Β) или его соли, где X200 представляет собой атом галогена;
проводят реакцию защиты карбоксильной группы в соединении (2-В) или его соли с получением соединения (2-1-Β) где Я300 представляет собой С1-С4-алкильную группу и X200 представляет собой атом галогена; взаимодействие полученного соединения (2-1-В) с соединением (8-1) где X100 представляет собой атом галогена, в присутствии металлического цинка с получением соединения (2-2-Β) где Я300 представляет собой С1-С4-алкильную группу.
10. Соединение формулы (3) где Я представляет собой атом фтора или метоксигруппу.
11. Соединение формулы (4)
- 76 017861 где И представляет собой атом фтора алкильную группу, или его соль.
12. Соединение по п.11 формулы (4-А) или метоксигруппу
И100 представляет собой С1-С4- где И100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соль.
13. Соединение формулы (4-1) где И представляет собой атом алкильную группу, или его соль.
14. Соединение формулы (4-2-В) и
И100 представляет собой С1-С4- где И100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соль.
15. Применение соединения формулы (4-1) где И представляет собой атом фтора или метоксигруппу алкильную группу, или его соли для получения соединения формулы (4)
И100 представляет собой С1-С4- где И представляет собой атом фтора или метоксигруппу алкильную группу, или его соли.
16. Применение соединения формулы (4-2-В)
И100 представляет собой С1-С4- где И100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соли для получения соединения формулы (4-В) где И100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, или его соли.
- 77 017861
17. Соединение формулы (5) где Я представляет собой атом фтора алкильную группу.
18. Соединение по п.17 формулы (5-А) или метоксигруппу и Я100 представляет собой С1-С4- где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу.
19. Соединение формулы (6) или где Я представляет собой атом фтора алкильную группу.
20. Соединение по п.19 формулы (6-А) метоксигруппу и Я100 представляет собой С1-С4- где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу.
21. Соединение формулы (7) где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и Я200 представляет собой гидроксилзащитную группу.
22. Соединение формулы (9) где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу и Я200 представляет собой гидроксилзащитную группу.
23. Соединение формулы (8) где Я100 представляет собой С1-С4-алкильную группу.
24. Способ получения соединения (10) или его соли путем гидролиза соединения (8)
- 78 017861 где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу.
25. Применение соединения формулы (8)
А 1Д 1 Отой100 Д-Е 1] 0 0 II (8)
где К100 представляет собой С1-С4-алкильную группу, для получения соединения (10) или его соли.
EA200870321A 2006-03-06 2007-03-06 Способ получения 4-оксохинолинового соединения EA017861B9 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006060298 2006-03-06
JP2006060277 2006-03-06
PCT/JP2007/054348 WO2007102512A1 (ja) 2006-03-06 2007-03-06 ４－オキソキノリン化合物の製造方法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200870321A1 EA200870321A1 (ru) 2009-02-27
EA017861B1 true EA017861B1 (ru) 2013-03-29
EA017861B9 EA017861B9 (ru) 2014-05-30

Family

ID=38474939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870321A EA017861B9 (ru) 2006-03-06 2007-03-06 Способ получения 4-оксохинолинового соединения

Country Status (20)

Country Link
US (4) US8383819B2 (ru)
EP (1) EP1992607B9 (ru)
JP (2) JP4669040B2 (ru)
KR (1) KR101023635B1 (ru)
AP (1) AP2914A (ru)
AU (1) AU2007223260C1 (ru)
BR (1) BRPI0708685B8 (ru)
CA (1) CA2645119C (ru)
EA (1) EA017861B9 (ru)
ES (1) ES2531190T3 (ru)
HK (1) HK1125357A1 (ru)
HR (1) HRP20150254T1 (ru)
IL (1) IL193772A (ru)
IN (1) IN2014CN00613A (ru)
MX (1) MX2008011457A (ru)
NO (1) NO20084179L (ru)
NZ (1) NZ570706A (ru)
PL (1) PL1992607T3 (ru)
RS (1) RS54047B1 (ru)
WO (1) WO2007102512A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4059923A1 (en) 2002-11-20 2022-09-21 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
PL1992607T3 (pl) 2006-03-06 2015-05-29 Japan Tobacco Inc Sposób wytwarzania związku 4-oksochinolinowego
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
MX2009002689A (es) * 2006-09-12 2009-03-26 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para preparar inhibidores de integrasa.
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
US8877931B2 (en) 2012-08-03 2014-11-04 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
CZ304984B6 (cs) * 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CZ304983B6 (cs) * 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
KR102527797B1 (ko) 2012-12-21 2023-05-03 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
HUE049961T2 (hu) 2012-12-26 2020-11-30 Nestle Sa Kis sûrûségû bevont állatalom készítmények
NO2865735T3 (ru) 2013-07-12 2018-07-21
CA2916993C (en) 2013-07-12 2019-01-15 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
AU2016244035B2 (en) 2015-04-02 2018-11-01 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
EP3364751B1 (en) 2015-10-23 2022-07-06 Société des Produits Nestlé S.A. Low density pet litters and methods of making such pet litters
WO2021056193A1 (zh) * 2019-09-24 2021-04-01 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 一种苄基卤化锌及其衍生物的连续制备方法
WO2021154661A1 (en) 2020-01-27 2021-08-05 Bristol-Myers Squibb Company 1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TOLL-LIKE RECEPTOR 7 (TLR7) AGONISTS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995029891A1 (fr) * 1994-04-28 1995-11-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide
WO1998034995A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Queen's University At Kingston Compounds and methods for doping liquid crystal hosts
JP2006001927A (ja) * 2004-05-20 2006-01-05 Japan Tobacco Inc ４−オキソキノリン化合物の安定形結晶

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472859A (en) 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
JPS4826772A (ru) 1971-08-11 1973-04-09
DE3501247A1 (de) 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
US5591744A (en) 1987-04-16 1997-01-07 Otsuka Pharmaceutical Company, Limited Benzoheterocyclic compounds
EP0319906A3 (en) 1987-12-11 1990-05-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3934082A1 (de) 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
DE4015299A1 (de) 1990-05-12 1991-11-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten
IL100555A (en) 1991-02-07 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
JP2993316B2 (ja) 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
NO304832B1 (no) 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JPH06199835A (ja) 1993-01-08 1994-07-19 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH06271568A (ja) 1993-03-22 1994-09-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−フェニルピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
NZ287550A (en) 1994-07-18 1998-01-26 Ube Industries 8-trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives; medicaments
JP2930539B2 (ja) 1994-07-18 1999-08-03 三共株式会社 トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
US6303611B1 (en) 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
EP0892801B1 (en) 1996-04-12 2002-01-02 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Acridone-derived compounds useful as antineoplastic and antiretroviral agents
US6287550B1 (en) 1996-12-17 2001-09-11 The Procter & Gamble Company Animal care system and litter with reduced malodor impression
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
JP3776203B2 (ja) 1997-05-13 2006-05-17 第一製薬株式会社 Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
KR20010013377A (ko) 1997-06-04 2001-02-26 데이비드 엠 모이어 마일드한 잔류성 항균 조성물
TW527355B (en) 1997-07-02 2003-04-11 Bristol Myers Squibb Co Inhibitors of farnesyl protein transferase
JPH1184556A (ja) 1997-09-08 1999-03-26 Konica Corp ハロゲン化銀乳剤、該乳剤を用いる感光材料の処理方法及び撮影方法
GB9721964D0 (en) 1997-10-16 1997-12-17 Pfizer Ltd Isoquinolines
GB9807903D0 (en) 1998-04-14 1998-06-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
FR2795726A1 (fr) 1999-06-30 2001-01-05 Aventis Cropscience Sa Nouveaux pyrazoles fongicides
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US6730682B2 (en) 2000-07-12 2004-05-04 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US20050010048A1 (en) 2000-10-12 2005-01-13 Linghang Zhuang Aza-and polyaza-naphthalenly ketones useful as hiv integrase inhibitors
ES2274913T3 (es) 2000-10-12 2007-06-01 MERCK &amp; CO., INC. Aza y poliaza-naftalenil carboxamidas utiles como inhibidores de vih integrada.
IL155677A0 (en) 2000-12-14 2003-11-23 Procter & Gamble Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines
US20040198716A1 (en) 2001-02-05 2004-10-07 Dorit Arad Cysteine protease inhimbitors
CN1659143A (zh) 2001-03-01 2005-08-24 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的含氮杂芳基化合物
JP2002293745A (ja) 2001-03-29 2002-10-09 St Marianna Univ School Of Medicine 慢性関節リウマチ治療剤
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
EP4059923A1 (en) 2002-11-20 2022-09-21 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
JP4360872B2 (ja) 2003-09-16 2009-11-11 株式会社リコー 定着ローラ温度制御方法、定着装置及び画像形成装置
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2006060298A (ja) 2004-08-17 2006-03-02 Canon Inc ファクシミリ装置
JP4506347B2 (ja) 2004-08-17 2010-07-21 日本電気株式会社 通信端末の遠隔制御方法およびシステム
PL1992607T3 (pl) 2006-03-06 2015-05-29 Japan Tobacco Inc Sposób wytwarzania związku 4-oksochinolinowego
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
JP4826772B2 (ja) 2006-08-11 2011-11-30 横河電機株式会社 機器管理システム
MX2009002689A (es) 2006-09-12 2009-03-26 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para preparar inhibidores de integrasa.
AR068403A1 (es) 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
CA2711500A1 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Huanming Chen Novel hiv integrase inhibitors and methods of use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995029891A1 (fr) * 1994-04-28 1995-11-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide
WO1998034995A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Queen's University At Kingston Compounds and methods for doping liquid crystal hosts
JP2006001927A (ja) * 2004-05-20 2006-01-05 Japan Tobacco Inc ４−オキソキノリン化合物の安定形結晶

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0708685A2 (pt) 2011-06-07
EP1992607B1 (en) 2014-12-31
CA2645119A1 (en) 2007-09-13
PL1992607T3 (pl) 2015-05-29
ES2531190T3 (es) 2015-03-11
EP1992607A4 (en) 2010-12-29
US20130310595A1 (en) 2013-11-21
JPWO2007102512A1 (ja) 2009-07-23
RS54047B1 (en) 2015-10-30
AU2007223260C1 (en) 2011-02-03
HK1125357A1 (en) 2009-08-07
JP4669040B2 (ja) 2011-04-13
BRPI0708685B1 (pt) 2021-04-06
US20150299104A1 (en) 2015-10-22
AP2914A (en) 2014-05-31
IN2014CN00613A (ru) 2015-08-21
EP1992607A1 (en) 2008-11-19
US8383819B2 (en) 2013-02-26
EA017861B9 (ru) 2014-05-30
KR101023635B1 (ko) 2011-03-22
CA2645119C (en) 2012-01-24
IL193772A0 (en) 2009-08-03
IL193772A (en) 2012-02-29
AP2008004621A0 (en) 2008-10-31
EP1992607B9 (en) 2015-07-01
AU2007223260A1 (en) 2007-09-13
JP5866087B2 (ja) 2016-02-17
US20180265454A1 (en) 2018-09-20
EA200870321A1 (ru) 2009-02-27
KR20080104049A (ko) 2008-11-28
NO20084179L (no) 2008-12-01
WO2007102512A1 (ja) 2007-09-13
MX2008011457A (es) 2008-09-24
ES2531190T9 (es) 2015-09-03
BRPI0708685B8 (pt) 2021-05-25
NZ570706A (en) 2010-08-27
AU2007223260B2 (en) 2010-09-09
US20090036684A1 (en) 2009-02-05
HRP20150254T1 (hr) 2015-04-10
JP2011016842A (ja) 2011-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA017861B1 (ru) Способ получения 4-оксохинолинового соединения
WO2007102499A1 (ja) ４－オキソキノリン化合物の製造方法
IE840443L (en) Quinolonecarboxylic acids
JP2004518737A (ja) ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法
JP2003515578A (ja) 新規製造法
CN101437785B (zh) 制备4-氧代喹啉化合物的方法
ES2224358T3 (es) Procedimiento para preparar eprosartan.
WO2018032586A1 (zh) 一种3-(二氟甲基)-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法及其中间体
CN108727187B (zh) 一种(r)-(+)-2-对羟基苯氧基丙酸的制备方法
JP2009508851A (ja) β−ケトエステル化合物の製造方法
JPH0516429B2 (ru)
JP7410050B2 (ja) キノロンカルボン酸エステルの加水分解プロセス
CA1313883C (en) Process for the synthesis of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid
JP4380963B2 (ja) フルオロキノロンカルボン酸の改良された製造方法
JPH11292873A (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体
JPH07188099A (ja) （１ｓ，２ｒ）−４−オキソ−２−メチルシクロペンタンカルボン酸の製造方法およびその誘導体
WO2004113321A1 (ja) 選択的なアミノ置換基導入法
JPH0152394B2 (ru)
JP2008273920A (ja) アルカンジオールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ