BRPI0708685A2 - método para produzir composto de 4-oxoquinolina - Google Patents

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Jun-Ichi Hoshi
Shigeji Ohki
Koji Ando
Koji Matsuda
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Abstract

MéTODO PARA PRODUZIR COMPOSTO DE 4-OXOQUINOLINA. A presente invenção refere-se a um composto útil como um intermediário sintético para um agente anti-HIV que tem uma atividade inibidora de integrase, e um método de produção deste, e um método de produção de um agente anti-HIV utilizando-se o intermediário sintético. Especificamente, por exemplo, um composto representado pela fórmula (2'): em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R^ 400^ é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1 -04 alquila, ou um sal deste, e um método de produção deste, e um método de produção de um agente anti-HIV utilizando-se o intermediário sintético.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOPARA PRODUZIR COMPOSTO DE 4-OXOQUINOLINA".
Campo Técnico da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto útil como um in-termediário sintético para um agente anti-HIV que tem uma atividade inibido-ra de integrase e um método de produção deste. Além disso, a presente in-venção refere-se a um método de produção de um agente anti-HIV utilizan-do-se o intermediário sintético e similares.
Antecedentes da Invenção
Referência de patente 1 descreve um método de produção deum composto de 4-oxoquinolina representado pela fórmula [III]:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que cada símbolo é como descrito na referência de patente 1 (em segui-da às vezes sendo abreviado como composto [III]), e especificamente, osmétodos de produção seguintes são conhecidos.
Método de produção 1-1 (vide referência de patente 1: página 67)
<formula>formula see original document page 2</formula>Cada símbolo no esquema é como descrito na referência de patente 1.
Este método de produção é da mesma forma descrito na refe-rência de patente 2, página 64 (cada símbolo no esquema é da mesma for-ma descrito na referência de patente 2).
Método de produção 1 -2 Exemplo de método de produção utili-zando-se o composto [9] tendo um grupo protetor de hidroxila (vide referên-cia de patente 1: página 71)
<formula>formula see original document page 3</formula>
Etapa 2
<formula>formula see original document page 3</formula>
Cada símbolo no esquema é como descrito na referência de pa-tente 1.
Este método de produção é da mesma forma descrito na refe-rência de patente 2, página 68 (cada símbolo no esquema é da mesma for-ma descrito na referência de patente 2).Método de produção 2-1 (vide referência de patente 1: página 72)
<formula>formula see original document page 4</formula>
Cada símbolo no esquema é como descrito na referência de pa-tente 1.
Este método de produção é da mesma forma descrito na refe-rência de patente 2, página 69 (cada símbolo no esquema é da mesma for-ma descrito na referência de patente 2).Método de produção 2-2 Exemplo de método de produção incluindo etapade introdução/remoção de grupo protetor de hidroxila (vide referência de pa-tente 1: página 74)
<formula>formula see original document page 5</formula>
Cada símbolo no esquema é como descrito na referência de pa-tente 1.
Este método de produção é da mesma forma descrito na refe-rência de patente 2, página 72 (cada símbolo no esquema é da mesma for-ma descrito na referência de patente 2).
Método de produção 3 (vide referência de patente 1: página 76)
<formula>formula see original document page 5</formula>
Cada símbolo no esquema é como descrito na referência de patente 1.
Este método de produção é da mesma forma descrito na refe-rência de patente 2, página 74 (cada símbolo no esquema é da mesma for-ma descrito na referência de patente 2).
Método de produção 4 (vide referência de patente 1: página 77)
Exemplos de métodos de produção do composto [12] supracita-do é mais concretamente determinado abaixo.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Cada símbolo no esquema é como descrito na referência de patente 1,Método de produção 5 (vide referência de patente 1: página 79)
<formula>formula see original document page 7</formula>
Cada símbolo no esquema é como descrito na referência de patente 1.
O método de produção é da mesma forma descrito na referênciade patente 2, página 78 (cada símbolo no esquema é da mesma forma des-crito na referência de patente 2).
O método de produção 1-1 e método de produção 2-1 refere-serespectivamente a um método de produção do composto [1-2] e composto[1-5] correspondendo ao composto [III] supracitado.
O método de produção 1-2, método de produção 2-2 e métodode produção 5 mostram exemplos de produção incluindo introdu-ção/remoção grupo protetor de hidroxila.
Além disso, o método de produção 3 descreve um método paraintroduzir um substituinte depois da formação de um anel de 4-oxoquinolina,e método de produção 4 descreve exemplos de método de produção docomposto [12] mais especificamente.
Além disso, referência de patente 1 descreve, como um doscompostos particularmente úteis como agentes anti-HIV dentre compostos[III], ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxílico (em seguida às vezes sendoabreviado como composto (10)) e um método de produção deste.
Especificamente, Exemplo 4-32 na referência de patente1descreve o exemplo de produção seguinte.
Além disso, produção de ácido 2,4-diflúor-5-iodobenzóico (mate-rial de partida) é descrita na referência de patente 1, Exemplo 4-33, etapa 1.
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que NIS é N-iodossuccinimida, Catalisador é um catalisador, e os outrossímbolos são como definidos na referência de patente 1.
Este método de produção é da mesma forma descrito na refe-rência de patente 2, página 112, Exemplo de Referência 9.Como um método de produção similar a este método de produ-ção, descreve referência de patente 3, na página 23, Exemplo 2-1, um mé-todo de produção em que o grupo protetor de hidroxila é um grupo terc-butildimetilsilila. Além disso, referência de patente 3, página 12, Exemplo deReferência 1; página 17, Exemplo 1 e página 39, Exemplo 2-4 descreve ummétodo de diretamente produzir o composto (10) de um composto em queum grupo protetor de hidroxila é grupo terc-butildimetilsilila, como mostradoabaixo.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Além disso, referência de patente 1, página 81, Exemplo de Re-ferência 1, ou referência de patente 2, página 80, Exemplo de Referência 1descreve que cloreto de 2,3-diclorobenzilzinco que é um análogo de brometode 3-cloro-2-fluorobenzilzinco produzido na etapa 6 supracitada, pode serproduzido da mesma maneira de cloreto de 2,3-diclorobenzila.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Referência de patente 3 descreve um método de produção docomposto (10).
Especificamente, referência de patente 3 descreve o exemplo deprodução seguinte no Exemplo 2-2, página 28.<formula>formula see original document page 10</formula>
Etapa 5
em que DBU é 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeceno, Catalisador é um catalisa-dor, e os outros símbolos são como definidos na referência de patente 3.
Enquanto a referência de patente 1, referência de patente 2 ereferência de patente 3 descrevem métodos de produção do composto (10),os métodos de produção abrangem os aspectos seguintes.
Na etapa final (alcoxilação, particularmente metoxilação), umdímero é sub-produzido dependendo da base a ser utilizada. Neste evento,uma etapa de remoção do dimer sub-produzido é também necessária, quediminui o rendimento grandemente.
Quando o fluoreto de sódio sub-produzido na etapa final (alco-xilação, particularmente metoxilação) é acidificado na etapa de tratamento,ácido fluorídrico é produzido e corroe a facilidade de produção. Desse modo,uma operação de remoção de fluoreto de sódio é essencial e a operação écomplicada.
Há uma preocupação acerca de uma influência desfavorávelde ácido fluorídrico produzido na etapa de fechamento de anel na facilidadede produção, e portanto, o método não é de um nível satisfatório como ummétodo de produção industrial.
□ Remoção do produto sub-produzido em uma reação para inse-rir o composto [llb] é complicada (visto que derivado de alquilzinco é utiliza-do junto com um catalisador de paládio, uma operação para remover o salde zinco e sal de paládio salga quando impurezas são necessárias e a ope-ração é complicada).
□ Operações plurais são necessárias para proteger o grupo hi-droxila com cloroformato de metila em uma etapa preliminar da reação parainserir o composto [llb], e desproteger o grupo em uma etapa posterior, e aoperação é complicada.
□ Uma etapa utilizando-se brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilapara a produção do composto [llb] não é benéfica para produção industrial,visto que o composto mostra propriedade de dilaceramento alta.
O método de produção supracitado incluindo estas etapas estáassociado com muitos aspectos a serem melhorados para produção indus-trial, e o desenvolvimento de mais um um método de produção do composto(10) é desejado.
Além disso, enquanto a referência de não-patente 1 descreve oseguinte composto de ácido benzóico e similares, ele não fornece descriçãodo composto (21) da presente invenção a ser explicado em detalhes no se-guinte.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Além disso, referência de patente 4 descreve, na reação fecha-mento de anel por formar um esqueleto de 4-oxoquinolina, um exemplo deprodução de um esqueleto de 4-oxoquinolina do seguinte éster de ácido a-crílico e similares. Porém, não fornece descrição do método de produção docomposto (9) do composto (7), ou composto (8) do composto (6-B) da pre-sente invenção a ser explicada em detalhes no seguinte.<formula>formula see original document page 12</formula>
Referência de patente 5 (vide página 11, composto 2-12) des-creve o seguinte composto de ácido benzóico [A] e similares como materiaisfotossensíveis. Porém, não fornece descrição do composto (2') da presenteinvenção a ser explicado em detalhes no seguinte.
Além disso, referência de não-patente 2 descreve o seguintecomposto de ácido benzóico [B] e similares (vide esquema 2). Porém, nãofornece descrição do composto (21) da presente invenção a ser explicado emdetalhes no seguinte.
<formula>formula see original document page 12</formula>
Além disso, referência de não-patente 3 descreve o seguintecomposto de ácido benzóico [C] e [D] e similares (vide página 3512, com-posto 10 e 12). Porém, não fornece descrição do composto (21) da presenteinvenção a ser explicado em detalhes no seguinte.
<formula>formula see original document page 12</formula>
□ Referência de patente 1D WO 04/046115
□ Referência de patente 2D WO 05/113509
□ Referência de patente 3D WO 05/113508
□ Referência de patente 4D US 4695646 (coluna 15, linha 40)
□ Referência de patente 5D JP-A-11-84556
□ Referência de não-patente 1D Zhurnal Organicheskoi Khimii1vol. 6, número 1, páginas 68-71, 1970 (página 70, 3)
□ Referência de não-patente 2Ώ Synlett, vol,5, páginas 447-448,1996,
□ Referência de não-patente 3Π Macromolecules, vol. 28, pági-nas 3509-3515, 1995,
Descrição da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto útilcomo um intermediário sintético para um agente anti-HIV que tem uma ativi-dade inibidora de integrase e um método de produção deste, e um métodode produção de um agente anti-HIV utilizando-se o intermediário sintético.
Meios de Resolver os Problemas
Devido ao objetivo supracitado, os presentes inventores conduzi-ram estudos intensivos em uma tentativa de encontrar um método de produ-ção melhorado do composto [III] supracitado, particularmente composto (10),e contataram que um composto representado pela fórmula (2') (em seguida,às vezes sendo abreviado como composto (2')) ou um sal deste é útil comoum intermediário sintético para este, que resultou na conclusão da presenteinvenção.
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila.
Mais especificamente, a presente invenção é como mostrado noseguinte [1] - [45].
[1] Um composto representado pela fórmula (2'):<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (21)),ou um sal deste.
[2] O composto supracitado [1], em que R é um grupo metóxi, ouum sal deste.
[3] Uso de um composto representado pela fórmula (8-1):
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que X100 é um átomo de halogênio (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (8-1)) para a produção de um composto representadopela fórmula (2'):
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila,ou um sal deste.
[4] Uso de um composto representado pela fórmula (8-1):em que X100 é um átomo de halogênio, e
um composto representado pela fórmula (2-1):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, R300 é um grupo Ci -C4alquila, e X200 é um átomo de halogênio (em seguida às vezes sendo abrevi-ado como composto (2-1)) na presença de um átomo de metal M11 para aprodução de um composto representado pela fórmula (2'):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo Ci -C4 alquila,
ou um sal deste.
[5] Uso de um composto representado pela fórmula (2'):
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo C1 -C4 alquila,
ou um sal deste, para a produção do composto (10):<formula>formula see original document page 16</formula>
ou um sal deste.
[6] Uso de um composto representado pela fórmula (8-1):
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que X100 é um átomo de halogênio, um composto representado pela fór-mula (2-1):
em<formula>formula see original document page 16</formula>
que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, R300 é um grupo Ci -C4alquila, e X200 é um átomo de halogênio, e um composto representado pelafórmula (2'):
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, para a produção docomposto (10):
<formula>formula see original document page 16</formula>ou um sal deste.
[7] Uso de um composto representado pela fórmula (2-2):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R300 é um grupo C1 -C4 alquila (em seguida às vezes sendo abreviado como composto (2-2)), umcomposto representado pela fórmula (2-3):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi (em seguida às vezessendo abreviado como composto (2-3)), ou um sal deste, um composto re-presentado pela fórmula (3):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi (em seguida às vezessendo abreviado como composto (3)), um composto representado pora fórmula (4):
<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo C1 -C4 alquila (em seguida às vezes sendo abreviado como composto (4)), ouum sal deste, um composto representado pela fórmula (5):em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo C1 -C4 alquila (em seguida às vezes sendo abreviado como composto (5)), e umcomposto representado pela fórmula (6):
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo C1 -C4 alquila (em seguida às vezes sendo abreviado como composto (6)), paraa produção do composto (10):
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou um sal deste.
[8] Uso de um composto representado pela fórmula (2-2-A):
<formula>formula see original document page 18</formula>
em que R300 é um grupo C1 -C4 alquila (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (2-2-A)), composto (2-3-A):<formula>formula see original document page 19</formula>
ou um sal deste, composto (3-A):
<formula>formula see original document page 19</formula>
um composto representado pela fórmula (4-A):
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R100 é um grupo C1-C4 alquila (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (4-A)), ou um sal deste, um composto representado pelafórmula (5-A):
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R100 é um grupo C1-C4 alquila (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (5-A)), um composto representado pela fórmula (6-A):
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R100 é um grupo C1-C4 alquila (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (6-A)), um composto representado pela fórmula (7):<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila (em seguida às vezes sendo abreviado como composto (7)), e um com-posto representado pela fórmula (9):
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila (em seguida às vezes sendo abreviado como composto (9)), para a pro-dução do composto (10):
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal deste.
[9] Uso de um composto representado pela fórmula (2-2-B):
em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (2-2-B)), composto (2-3-B):<formula>formula see original document page 21</formula>
ou um sal deste, composto (3-B):
<formula>formula see original document page 21</formula>
um composto representado pela fórmula (4-B):
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R100 é um grupo C1-C4 alquiia (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (4-B)), ou um sal deste, um composto representado pelafórmula (5-B):
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R100 é um grupo C1-C4 alquiia (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (5-B)), um composto representado pela fórmula (6-B):
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que R100 é um grupo C1-C4 alquiia (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (6-B)), e um composto representado pela fórmula (8):em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (8)), para a produção do composto (10):
<formula>formula see original document page 22</formula>
ou um sal deste.
[10] Uso de um composto representado pela fórmula (1):
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi (em seguida às vezessendo abreviado como composto (1)), ou um sal deste, um composto repre-sentado pela fórmula (2):
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e X200 é um átomo dehalogênio (em seguida às vezes sendo abreviado como composto (2)), ouum sal deste, um composto representado pela fórmula (2-1):
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, R300 é um grupo C1 -C4alquila, e X200 é um átomo de halogênio, um composto representado pelafórmula (2-2):
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R300 é um grupo Ci -C4 alquila, um composto representado pela fórmula (2-3):
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, ou um sal deste, umcomposto representado pela fórmula (3):
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, um composto represen-tado pela,fórmula (4):
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, um composto representado pela fórmula (5):
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e um composto representado pela fórmula (6):
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R é um átomo de flúor e um grupo metóxi, e R100 é um grupo C1-C4alquila, para a produção do composto (10):
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou um sal deste.
[11] Uso do composto (1-A):
<formula>formula see original document page 24</formula>
ou um sal deste, um composto representado pela fórmula (2-A):
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que X200 é um átomo de halogênio (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (2-A)), ou um sal deste, um composto representado pelafórmula (2-1-A):
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R300 é um grupo C1-C4 alquila, e X200 é um átomo de halogênio (emseguida às vezes sendo abreviado como composto (2-1-A)), um compostorepresentado pela fórmula (2-2-A):
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R300 é um grupo C1 -C4 alquila, composto (2-3-A):
<formula>formula see original document page 25</formula>
ou um sal deste, composto (3-A):
<formula>formula see original document page 25</formula>
um composto representado pela fórmula (4-A):
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R100 é um grupo C1-C4 alquila, ou um sal deste, um composto re-presentado pela fórmula (5-A):
em que R100 é um grupo C1-C4 alquila, um composto representado pela fór-6-A):<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, um composto representado pela fór-mula (7):<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila, e um composto representado pela fórmula (9):<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila, para a produção do composto (10):<formula>formula see original document page 26</formula>
ou um sal deste.
[12] Uso do composto (1-B):
<formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal deste, um composto representado pela fórmula (2-B):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que X200 é um átomo de halogênio (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (2-B)), ou um sal deste, um composto representado pelafórmula (2-1-B):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R300 é um grupo C1-C4 alquila, e X200 é um átomo de halogênio (emseguida às vezes sendo abreviado como composto (2-1-B)), um compostorepresentado pela fórmula (2-2-B):
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que R300 é um grupo C1-C4 alquila, composto (2-3-B):
<formula>formula see original document page 27</formula>
ou um sal deste, composto (3-B):
<formula>formula see original document page 27</formula>um composto representado pela fórmula (4-B):<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, um composto re-presentado pela fórmula (5-B):<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, um composto representado pela fór-mula (6-B):<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e um composto representado pelafórmula (8):<formula>formula see original document page 28</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, para a produção do composto (10):
<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula>
ou um sal deste.
[13] Um método de produzir um composto representado pela fórmula (21):
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo C1-C4 alquila,
ou um sal deste que compreende reagir um composto representado pelafórmula (8-1):
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que X100 é um átomo de halogênio, com um composto representado pelafórmula (2-1):
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, R300 é um grupo C1-C4alquila, e X200 é um átomo de halogênio, na presença de um átomo de metal M1.
[14] Um método de produzir o seguinte composto (10), ou um saldeste, compreendendo produzir o composto (10):<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um sal deste de um composto representado pela fórmula (2'):
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste.
[15] Um método de produzir o composto (10):<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um sal deste que compreende
uma etapa de produzir o composto (2-3-A):
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um sal deste, de um composto representado pela fórmula (2-2-A):
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R300 é um grupo C1 -C4 alquila;uma etapa de produzir o composto (3-A):
<formula>formula see original document page 31</formula>
do composto (2-3-A) supracitado ou um sal deste;
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (4-A):
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R100 é um grupo C1-C4 alquila, ou um sal deste, do composto (3-A)supracitado;
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (5-A):
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R100 é um grupo C1-C4 alquila, do composto (4-A) supracitado ouum sal deste;
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (6-A):
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R100 é um grupo C1-C4 alquila, do composto (5-A) supracitado;uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (7):<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R é um grupo C1-C4 alquila, e R é um grupo protetor de hidro-xila, do composto (6-A) supracitado;
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (9):
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R100 é um grupo C1-C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila, do composto (7) supracitado; e
uma etapa de produzir o composto (10) supracitado ou um sal deste docomposto (9) supracitado.
[16] O método de produção do [15] supracitado, que tambémcompreende
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (2-A):
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que X200 é um átomo de halogênio, ou um sal deste, do composto (1-A):
<formula>formula see original document page 32</formula>
ou um sal deste;
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (2-1-A):<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila, e X200 é um átomo de halogênio, docomposto (2-A) supracitado ou um sal deste; e
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (2-2-A):<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila, do composto (2-1-A) supracitado.[17] Um método de produzir o composto (10):<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um sal deste, que compreendeuma etapa de produzir o composto (2-3-B):<formula>formula see original document page 33</formula>
ou um sal deste, de um composto representado pela fórmula (2-2-B):<formula>formula see original document page 33</formula>
em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila;uma etapa de produzir o composto (3-B):
<formula>formula see original document page 33</formula><formula>formula see original document page 34</formula>
do composto (2-3-B) supracitado ou um sal deste;
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (4-B):<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, do composto (3-B)supracitado;
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (5-B):<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, do composto (4-B) supracitado ouum sal deste;
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (6-B):<formula>formula see original document page 34</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, do composto (5-B) supracitado;
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (8):<formula>formula see original document page 34</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, do composto (6-B) supracitado; euma etapa de produzir o composto (10) supracitado ou um sal deste docomposto (8) supracitado.
[18] O método de produção do [17] supracitado, que tambémcompreende
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (2-B):<formula>formula see original document page 35</formula>
em que X200 é um átomo de halogênio, ou um sal deste, do composto (1-B):<formula>formula see original document page 35</formula>
ou um sal deste;
uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (2-1-B):<formula>formula see original document page 35</formula>
em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila, e X200 é um átomo de halogênio, docomposto (2-B) supracitado ou um sal deste; e uma etapa de produzir umcomposto representado pela fórmula (2-2-B):<formula>formula see original document page 35</formula>
em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila, do composto (2-1-B) supracitado.
[19] Um composto representado pela fórmula (2-B):<formula>formula see original document page 35</formula>
em que X200 é um átomo de halogênio, ou um sal deste.
[20] Um composto representado pela fórmula (2-1):<formula>formula see original document page 35</formula><formula>formula see original document page 36</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, R300 é um grupo Ci -C4alquila, e X200 é um átomo de halogênio.
[21] Um composto representado pela fórmula (3):
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi.
[22] Um composto representado pela fórmula (4):<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste.
[23] Um composto representado pela fórmula (4-1)
<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila (em seguida às vezes sendo abreviado como composto (4-1)), ouum sal deste.
[24] Um composto representado pela fórmula (4-2-B):<formula>formula see original document page 36</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila (em seguida às vezes sendo abrevia-do como composto (4-2-B)), ou um sal deste.[25] Uso de um composto representado pela fórmula (4-1):<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo C1 -C4 alquila, ou um sal deste, para a produção de um composto representadopela fórmula (4):<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste.
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, para a produção deum composto representado pela fórmula (4-B):<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste.
[27] Uso de um composto representado pela fórmula (3):<formula>formula see original document page 37</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e um composto repre-sentado pelafórmula (4-1):<formula>formula see original document page 37</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila (em seguida às vezes sendo abreviado como composto (4-1)), ouum sal deste, para a produção de um composto representado pela fórmula(4):
<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste.
[28] Uso do composto (3-B):<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, para a produção deum composto representado pela fórmula (4-B):<formula>formula see original document page 38</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste.[29] Um composto representado pela fórmula (5):
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo CiC4 alquila
[30] Um composto representado pela fórmula (6):<formula>formula see original document page 39</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo CiC4 alquila.
[31] Um composto representado pela fórmula (7):<formula>formula see original document page 39</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e Riiuu é um grupo protetor de hidro-
<formula>formula see original document page 39</formula>
xila.
[32] Um composto representado pela fórmula (9):<formula>formula see original document page 39</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila.
[33] Um composto representado pela fórmula (8):
<formula>formula see original document page 39</formula><formula>formula see original document page 40</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila.
[34] Um composto representado pela fórmula [I]:
<formula>formula see original document page 40</formula>em que
RC1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor carboxila,X1 é um átomo de halogênio,
R4 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um grupo selecionado apartir do grupo A:
grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo C1-4 alquila,grupo halo C1^ alquila, grupo halo C1-4 alquilóxi, -ORa1, -SRa1l -NRa1Ra2,-CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3,-COORa1 e -NRa2COORa3
em que Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo dehidrogênio, um grupo Ci-4 alquila ou um grupo benzila, e Ra3 é um grupo Ci-4alquila,
R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado a partir do grupo Asupracitado,
R4 e R5 em combinação opcionalmente formam um anel fundido junto comum anel de benzeno ligado a este,
m é O, 1, 2 ou 3, e quando m for 2 ou 3, cada R6 pode ser o mesmo ou dife-rente,
R31 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupoamino, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila, umgrupo C-i-4 alcóxi, um grupo Ci-4 alquilsulfanila, um grupo halo Ci-4 alquila ouum grupo halo C1-4 alquilóxi,
R32 e R33 são os mesmos ou diferentes e cada qual é (1) um átomo de hi-drogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo nitro, (4) um átomo de halogênio,(5) um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a5 substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado, (6) um grupoheterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionadosa partir do grupo A supracitado (em que o grupo heterocíclico é um anel sa-turado ou insaturado contendo, além do átomo de carbono, pelo menos umheteroátomo selecionado de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e áto-mo de enxofre), (7) um grupo Ci -10 alquila opcionalmente substituído por 1 a3 substituintes selecionados do átomo de halogênio e grupo B: um grupo deanel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintesselecionados a partir do grupo A supracitado, um grupo heterocíclico (comodefinido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes seleciona-dos a partir do grupo A supracitado, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5,-SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa61 -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 e-NRa5COORa6
em que Ra4 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo dehidrogênio, um grupo C1-4 alquila, um grupo de anel de carbono de C3-10 op-cionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do gru-po A supracitado ou um grupo heterocíclico (como definido acima) opcional-mente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo Asupracitado, Ra6 é um grupo C1-4 alquila, um grupo de anel de carbono deC3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partirdo grupo A supracitado ou um grupo heterocíclico (como definido acima)opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir dogrupo A supracitado,
(8) -ORa7, (9) -SRa7, (10) -NRa7Ra8, (11) -NRa7CORa9, (12)-COORa10 ou (13) -N=CH-NRa10Ra11 em que Ra7 e Ra8 são os mesmos oudiferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio, um grupo selecionado apartir do grupo B supracitado, ou um grupo Cm0 alquila opcionalmente subs-tituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênio e ogrupo B supracitado, Ra9 é um grupo C1-4 alquila, Ra10 e Ra11 são os mesmosou diferentes e cada qual é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alqui-la, ou um sal deste.
sentado pela fórmula [I] é selecionado a partir do grupo que consiste emácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico,metil éster de ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico eetil éster de ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico,ou um sal deste.
[36] Um método de produzir um composto representado pelafórmula [I]:<formula>formula see original document page 42</formula>
em que
RC1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor carboxila,X1 é um átomo de halogênio,
R4 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um grupo selecionado apartir do grupo A:<formula>formula see original document page 42</formula>
grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo C1-4 alquila,grupo halo Ch alquila, grupo halo Ch alquilóxi, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2,-CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3,-COORa1 e -NRa2COORa3
em que Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo dehidrogênio, um grupo Ch alquila ou um grupo benzila, e Ra3 é um grupo C1-4alquila,
R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado a partir do grupo Asupracitado,
R4 e R5 em combinação opcionalmente formam um anel fundido junto com oanel de benzeno ligado a este,
[35] O composto do [34] supracitado, em que o composto repre-m é Ο, 1, 2 ou 3, e quando m for 2 ou 3, cada R6 pode ser o mesmo ou dife-rente,
R31 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupoamino, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo Ci-4 alquila, umgrupo C^4 alcóxi, um grupo C1-4 alquilsulfanila, um grupo halo Ci-4 alquila ouum grupo halo Ci-4 alquilóxi,
R32 e R33 são os mesmos ou diferentes e cada qual é (1) um átomo de hi-drogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo nitro, (4) um átomo de halogênio,(5) um grupo de anel de carbono de C3--I0 opcionalmente substituído por 1 a5 substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado, (6) um grupoheterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionadosa partir do grupo A supracitado (em que o grupo heterocíclico é um anel sa-turado ou insaturado contendo, além do átomo de carbono, pelo menos umheteroátomo selecionado de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e áto-mo de enxofre), (7) um grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1 a3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e grupo B:um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado, um grupo hetero-cíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituin-tes selecionados a partir do grupo A supracitado, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5,-CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6,-COORa4 e -NRa5COORa6
em que Ra4 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo dehidrogênio, um grupo Cm alquila, um grupo de anel de carbono de C3-I0opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir dogrupo A supracitado ou um grupo heterocíclico (como definido acima) opcio-nalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo Asupracitado, Ra6 é um grupo C1-4 alquila, um grupo de anel de carbono deC3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partirdo grupo A supracitado ou um grupo heterocíclico (como definido acima)opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir dogrupo A supracitado,(8) -ORa7, (9) -SRa71 (10) -NRa7Ra81 (11) -NRa7CORa9, (12) -COORa10 ou (13) -N=CH-NRa10Ra11
em que Ra7 e Ra8 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo dehidrogênio, um grupo selecionado a partir do grupo B supracitado ou umgrupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecio-nados de um átomo de halogênio e o grupo B supracitado, Ra9 é um grupoCi-4 alquila, Ra10 e Ra11 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um áto-mo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila,ou um sal deste, de um composto representado pela fórmula [II]:<formula>formula see original document page 44</formula>
èm que
R4 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um grupo selecionado apartir do grupo A:
grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo C-|.4 alquila,grupo halo Ci_4 alquila, grupo halo Ci-4 alquilóxi, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2,-CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3,-COORa1 e -NRa2COORa3
em que Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo dehidrogênio, um grupo C^4 alquila ou um grupo benzila, e Ra3 é um grupo Ci-4alquila,
R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado a partir do grupo Asupracitado,
R4 e R5 em combinação opcionalmente formam um anel fundido junto com oanel de benzeno ligado a este,
m é O, 1, 2 ou 3, e quando m for 2 ou 3, cada R6 pode ser o mesmo ou dife-rente, e
X2 é um átomo de halogênio.
[37] O método de produção do [36] supracitado que compreendereagir um composto representado pela fórmula [II]:<formula>formula see original document page 45</formula>
em que cada símbolo é como definido no [36] supracitado, com um compos-to representado pela fórmula [IV]:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que X3 é um átomo de halogênio, e os outros símbolos são como defini-dos no [36] supracitado, na presença de um átomo de metal M1.
[38] Um método de produzir um composto representado pelafórmula [III]:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que R1 é um grupo selecionado a partir do grupo B supracitado, ou umgrupo Ci-io alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecio-nados de átomo de halogênio e o grupo B supracitado, e os outros símbolossão como definidos acima,
ou um sal deste, de um composto representado pela fórmula [I]:
<formula>formula see original document page 45</formula>
em que
RC1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor carboxila,X1 é um átomo de halogênio,
R4 e R6 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um grupo selecionado apartir do grupo A:
grupo ciano, grupo fenila, grupo nitro, átomo de halogênio, grupo C1.4 alquila,grupo halo C1-4 alquila, grupo halo C1.4 alquilóxi, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2,-CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3,-COORa1 e -NRa2COORa3
em que Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo dehidrogênio, um grupo C1-4 alquila ou um grupo benzila, e Ra3 é um grupo C1-4alquila,
R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado a partir do grupo Asupracitado,
R4 e R5 em combinação opcionalmente formam um anel fundido junto com oanel de benzeno ligado a este,
m é O, 1, 2 ou 3, e quando m fdr 2 ou 3, cada R6 pode ser o mesmo ou dife-rente,
R31 é um átomo de hidrogênio, um grupo ciano, um grupo hidróxi, um grupoamino, um grupo nitro, um átomo de halogênio, um grupo C1-4 alquila, umgrupo C1-4 alcóxi, um grupo C1-4 alquilsulfanila, um grupo halo C1-4 alquila ouum grupo halo C1-4 alquilóxi,
R32 e R33 são os mesmos ou diferentes e cada qual é (1) um átomo de hi-drogênio, (2) um grupo ciano, (3) um grupo nitro, (4) um átomo de halogênio,(5) um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a5 substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado, (6) um grupoheterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionadosa partir do grupo A supracitado (em que o grupo heterocíclico é um anel sa-turado ou insaturado contendo, além do átomo de carbono, pelo menos umheteroátomo selecionado de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e áto-mo de enxofre, (7) um grupo Cm0 alquila opcionalmente substituído por 1 a3 substituintes selecionados de átomo de halogênio e grupo B:um grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5substituintes selecionados a partir do grupo A supracitado, um grupo hetero-cíclico (como definido acima) opcionalmente substituído por 1 a 5 substituin-tes selecionados a partir do grupo A supracitado, -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5,-CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6, -NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6,-COORa4 e -NRa5COORa6
em que Ra4 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo dehidrogênio, um grupo C-4 alquila, um grupo de anel de carbono de C3-10 op-cionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do gru-po A supracitado ou um grupo heterocíclico (como definido acima) opcional-mente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo Asupracitado, Ra6 é um grupo C1-4 alquila, um grupo de anel de carbono deC3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partirdo grupo A supracitado ou um grupo heterocíclico (como definido acima)opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir dogrupo A supracitado,
(8) -ORa7, (9) -SRa7, (10) -NRa7Ra8, (11) -NRa7CORa9, (12)-COORa10 ou (13)-N=CH-NRa10Ra11
em que Ra7 e Ra8 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo dehidrogênio, um grupo selecionado a partir do grupo B supracitado, ou umgrupo C1-10 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecio-nados de um átomo de halogênio e o grupo B supracitado, Ra9 é um grupoC1-4 alquila, Ra10 e Ra11 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um áto-mo de hidrogênio ou um grupo C1-4 alquila.
[39] O método de produção do [38] supracitado que compreendeuma etapa de preparar um composto representado pela fórmula [I]:
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado,
ou um sal deste, reagindo um composto representado pela fórmula [II]:<formula>formula see original document page 48</formula>
em que X2 é um átomo de halogênio, e os outros símbolos são como defini-dos no [38] supracitado, com um composto representado pela fórmula [IV]:
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que X3 é um átomo de halogênio, e os outros símbolos são como defini-dos no [38] supracitado, na presença de um átomo de metal M1.
[40] O método de produção do [39] supracitado, que tambémcompreende pelo menos uma das seguintes etapas:
<formula>formula see original document page 48</formula>
uma etapa de submeter um composto representado pela fórmula [Γ]
em que Rcr é um grupo protetor de carboxila, e os outros símbolos são co-mo definidos no [38] supracitado ou um sal deste, à hidrólise para prepararum composto representado pela fórmula [Ia]:
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado ou um sal deste;uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [Ia] supracita-da ou um sal deste, com um agente de halogenação para preparar um com-posto representado pela fórmula [Ib]:<formula>formula see original document page 49</formula>
em que X4 é um átomo de halogênio, e os outros símbolos são como defini-dos no [38] supracitado;
uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [Ib] supracita-da ou um sal deste, com um composto representado pela fórmula [Xlla]:
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que Rc2 é um grupo protetor de carboxila, na presença de uma base,,para preparar um composto representado pela fórmula [XI]:
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado ou um sal deste;uma etapa de submeter um composto representado pela fórmula [XI] supra-citada ou um sal deste, à desacetilação para preparar um composto repre-sentado pela fórmula [V]:
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado ou um sal deste;uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [Ib] supracita-da ou um sal deste, com um composto representado pela fórmula [Xllb]:<formula>formula see original document page 50</formula>
em que Rc2 é um grupo protetor carboxila e M é um átomo de metal M, napresença de uma base e um quelador, e tratar o composto resultante comum ácido para preparar um composto representaram pela fórmula [V]:
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado ou um sal deste;uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [V] supracitadaou um sal deste, com um composto representado pela fórmula [XVII]:
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que Rc5 e Rc6 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um grupo C1-4alquila, ou pode formar um heterociclo de 5 ou 6 membros junto com o áto-mo de nitrogênio adjacente, e R010 e Rc11 são os mesmos ou diferentes ecada qual é um grupo C1-4 alquila, para preparar um composto representadopela fórmula [VI]:
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado ou um sal deste;uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [VI] supracita-da ou um sal deste, com um composto representado pela fórmula [XVI]:
R1-NH2 [XVI]em que R1 é como definido no [38] supracitado, para preparar um compostorepresentado pela fórmula [VII]:<formula>formula see original document page 51</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado ou um sal deste;uma etapa de submeter um composto representado pela fórmula [VII] supra-citada a uma reação de ciclização para preparar um composto representadopela fórmula [VIII]:<formula>formula see original document page 51</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado ou um sal deste; euma etapa de submeter um composto representado pela fórmula [VIII] su-pracitada ou um sal deste, à hidrólise para preparar um composto represen-tado pela fórmula [III]:<formula>formula see original document page 51</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado ou um sal deste.
[41] O método de produção do [40] supracitado que compreendeuma etapa de submeter um composto representado pela fórmula [Γ] supraci-tada ou um sal deste, à hidrólise para preparar um composto representadopela fórmula [Ia] supracitada ou um sal deste;
uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [Ia]supracitada ou um sal deste, com um agente de halogenação para prepararum composto representado pela fórmula [Ib] supracitada ou um sal deste;
uma etapa de reagir um composto representado pela supracita-da fórmula [Ib], ou um sal deste, com um composto representado pela fórmu-la [XIIb] supracitada na presença de uma base e um quelador, e tratar ocomposto resultante com um ácido para preparar um composto representa-do pela fórmula [V] supracitada ou um sal deste;
uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [V]supracitada ou um sal deste, com um composto representado pela fórmula[XVII] supracitada para preparar um composto representado pela fórmula [VI]supracitada ou um sal deste;
uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula
[VI] supracitada ou um sal deste, com um composto representado pela fór-mula [XVI] supracitada para preparar um composto representado pela fórmu-la [VII] supracitada;
uma etapa de submeter um composto representado pela fórmula
[VII] supracitada a uma reação de ciclização para preparar um compostorepresentado pela supracitada fórmula [VIII], ou um sal deste; e
uma etapa de submeter um composto representado pela fórmula
[VIII] supracitada ou um sal deste, à hidrólise para preparar um compostorepresentado pela fórmula [III] supracitada ou um sal deste.
[42] O método de produção do [39] supracitado, que tambémcompreende pelo menos uma das seguintes etapas:uma etapa de submeter um composto representado pela fórmula [!']:
<formula>formula see original document page 52<formula>
em que Rcr é um grupo protetor carboxila, e os outros símbolos são comodefinidos no [38] supracitado ou um sal deste, à hidrólise para preparar umcomposto representado pela fórmula [Ia]:<formula>formula see original document page 53</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado ou um sal deste;uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [Ia] supracita-da ou um sal deste, com um agente de halogenação para preparar um com-posto representado pela fórmula [Ib]:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que X4 é um átomo de halogênio, e os outros símbolos são como defini-dos no [38] supracitado ou um sal deste;
uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [Ib] supracita-da ou um sal deste, com um composto representado pela fórmula [XIV]:
<formula>formula see original document page 53</formula>
em que Rc7 é que um grupo C1.4 alquila, Rc8 e Rc9 são os mesmos ou dife-rentes e cada qual é um grupo C1-4 alquila, ou pode formar um heterociclo deou 6 membros junto com o átomo de nitrogênio adjacente, na presença deuma base para preparar um composto representado pela fórmula [XIII]:<formula>formula see original document page 53</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado;uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [XIII] supraci-tada com um composto representado pela fórmula [XVI]:<formula>formula see original document page 54</formula>
em que R1 é como definido no [38] supracitado, para preparar um compostorepresentado pela fórmula [IX]:<formula>formula see original document page 54</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado;uma etapa de submeter um composto representado pela fórmula [IX] supra-citada a uma reação de ciclização para preparar um composto representadopela fórmula [XV]:<formula>formula see original document page 54</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado ou um sal deste; euma etapa de submeter um composto representado pela fórmula [XV] supra-citada ou um sal deste, à hidrólise para preparar um composto representadopela fórmula [III]:<formula>formula see original document page 54</formula>
em que cada símbolo é como definido no [38] supracitado ou um sal deste.
[43] O método de produção do [42] supracitado que compreendeuma etapa de submeter um composto representado pela fórmula [!'] supraci-tada ou um sal deste, à hidrólise para preparar um composto representadopela fórmula [Ia] supracitada ou um sal deste;
uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [Ia]supracitada ou um sal deste, com um agente de halogenação para prepararum composto representado pela fórmula [Ib] supracitada ou um sal deste;
uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula [Ib]supracitada ou um sal deste, com um composto representado pela fórmula[XIV] supracitada na presença de uma base para preparar um composto re-presentado pela fórmula [XIII] supracitada;
uma etapa de reagir um composto representado pela fórmula[XIII] supracitada com um composto representado pela fórmula [XVI] supraci-tada para preparar um composto representado pela fórmula [IX] supracitada;
uma etapa de submeter um composto representado pela fórmula[IX] supracitada a uma reação de ciclização para preparar um composto re-presentado pela fórmula [XV] supracitada ou um sal deste; e
uma etapa de submeter um composto representado pela fórmula[XV] supracitada ou um sal deste, à hidrólise para preparar um compostorepresentado pela fórmula [III] supracitada ou um sal deste.
[44] O método de produção do [36] ou [38] supracitado, em queo composto representado pela fórmula [I] é ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico.
[45] O método de produção do [36] ou [39] supracitado, em queo composto representado pela fórmula [II] é 3-cloro-2-fluorobenzilcloreto.
Efeito da Invenção
A presente invenção pode fornecer um novo composto útil comoum intermediário sintético para um agente anti-HIV (composto) tendo umaatividade inibidora de integrase, um método de produção do intermediáriosintético, e um método de produção de um agente anti-HIV (composto) (porexemplo, composto (10) e similares) utilizando o intermediário sintético.
A presente invenção pode fornecer um método de produção in-dustrialmente altamente valioso de um agente anti-HIV (composto). Por e-xemplo, utilizando-se o composto intermediário (2') [composto (2-2): com-posto (2-2-A) e (2-2-B) e/ou composto (2-3): composto (2-3-A) e (2-3-B)]tendo um grupo metóxi como um intermediário sintético para a produção docomposto (10) que é um agente anti-HIV (composto), uma diminuição norendimento devido à etapa final (alcoxilação, particularmente metoxilação)na técnica anterior e sub-produção de fluoreto de sódio pode ser evitada.Utilizando-se composto (2') em uma etapa de fechamento de anel, além dis-so, a geração de fluoreto de hidrogênio (HF) que causa corrosão da facilida-de de produção pode ser evitada, por meio da qual problemas na técnicaanterior (evitação do rendimento diminuído, corrosão de facilidade de produ-ção, etc.) podem ser superados.
Além disso, a presente invenção também pode fornecer um mé-todo de produção do intermediário sintético supracitado.
Desde que o intermediário sintético supracitado possa superaros problemas supracitados na técnica anterior durante a produção de umagente anti-HIV (composto), o método de produção do intermediário sintéticotambém tem um valor alto para aplicação industrial e é significante.
Dos intermediários sintéticos, composto (21) é por si só estável, epode tolerar condições severas e/ou preservação a longo prazo. Além disso,quando a qualidade do composto (2') pode ser controlada na fase de produ-ção inicial, não só a administração de qualidade nas etapas posteriores mastambém a administração de qualidade de um agente anti-HIV (composto)(por exemplo, composto (10) e similares) podem ser facilitadas. Então, ocomposto (2') é um composto intermediário extremamente importante.
Além disso, a presente invenção utiliza composto altamente cir-culativa (1) como um material de partida. Desse modo, o método de produ-ção da presente invenção pode produzir um agente anti-HIV (composto)mais economicamente, desde que a estabilidade de fornecimento do materi-al de partida possa ser melhorada.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
Descrição Detalhada da Invenção
Os termos e símbolos a ser utilizados na presente invenção sãodefinidos no seguinte.Um "átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, um átomode cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
Um "grupo Ci -C4 alquila " significa um grupo alquila de cadeialinear ou ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono, e exemplos específicosincluem grupo metila, grupo etila, grupo propila, grupo isopropila, grupo buti-la, grupo isobutila, grupo sec-butila e grupo terc-butila.
Um "grupo protetor de hidroxila" significa um grupo protetor dehidroxila geral conhecido por aqueles versados na técnica que é introduzidopara impedir a reação do grupo hidroxila. Exemplos incluem os grupos prote-tores descritos em Protective Groups in Organic Synthesis, publicado porJohn Wiley e Sons (1980) e similares, e exemplos específicos incluem gru-pos protetores éter como grupo tetraidropiranila deste, grupo metoximetila esimilares; grupo protetor carbonato como grupo metilcarbonato, grupo etil-carbonato e similares; grupos protetores silicona como grupo trimetilsilila,grupo terc-butildimetilsilila, grupo terc-butildifenilsilila, etc. e similares.
R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi.
R100 é um "grupo Ci -C4 alquila ", preferivelmente um grupo meti-la ou um grupo etila e particularmente preferivelmente um grupo etila.
R200 é um "grupo protetor de hidroxila", preferivelmente um gru-po protetor silicone, mais preferivelmente um grupo terc-butildimetilsilila.
R300 é um "grupo Ci -C4 alquila", preferivelmente um grupo meti-la ou um grupo etila, particularmente preferivelmente um grupo metila.
R400 é um átomo de hidrogênio ou um "grupo C1 -C4 alquila ",preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila, particularmente preferi-velmente um grupo metila.
X100 é um "átomo de halogênio", preferivelmente um átomo decloro ou um átomo de bromo.
X200 é um "átomo de halogênio", preferivelmente um átomo debromo ou um átomo de iodo, mais preferivelmente um átomo de bromo.
Um "átomo de metal M" é um átomo de metal de álcali, e tam-bém inclui um íon monovalente. Preferido é um átomo de sódio ou um átomode potássio, mais preferivelmente um átomo de potássio.O "átomo de metal M1" é um átomo de zinco, preferivelmentezinco de metal.
As expressões de "produzido de um composto representado pe-la fórmula [I]" e "produzido de um composto representado pela fórmula [II]"não significa apenas produzir diretamente um composto objeto do composto[I] ou composto [II], mas também significa que algumas etapas podem serincluídas na produção.
O "grupo protetor carboxila" é um substituinte introduzido paraevitar uma reação de grupo carboxila, e exemplos deste incluem um grupobenzila, um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo iso-propila, um grupo terc-butila, um grupo fenacila, um grupo 2,2,2-tricioroetila,um grupo p-nitrobenzila, um grupo difenilmetila, um grupo 4-picolila, um gru-po cicloexila e similares.
O "grupo protetor carboxila" para Rct é preferivelmente um gru-po metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila ou umgrupo terc-butila, mais preferivelmente um grupo etila.
O "grupo protetor carboxila" para Rc2 é preferivelmente um gru-po metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila ou umgrupo terc-butila, mais preferivelmente um grupo etila.
O "átomo de halogênio" é um átomo de flúor, um átomo de cloro,um átomo de bromo ou um átomo de iodo e, a menos que de outra maneiraespecificado, é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou umátomo de bromo.
O "átomo de halogênio" para R32, R33 ou R6 (incluindo R6', R6" ouR6"' definido abaixo) ou grupo A (como definido abaixo) é particularmentepreferivelmente um átomo de flúor ou um átomo de cloro, e o "átomo de ha-logênio" para R32 é mais preferivelmente um átomo de cloro.
O "átomo de halogênio" para R31, R33, R6' ou R6'" e o "átomo dehalogênio" do "grupo Cmo alquila" opcionalmente substituído por 1 a 3 subs-tituintes selecionados do átomo de halogênio e grupo B (como definido abai-xo)" para R32 ou R33 é mais preferivelmente um átomo de flúor.
O "átomo de halogênio" para R4 é preferivelmente um átomo deflúor ou um átomo de cloro, mais preferivelmente um átomo de flúor.
0 "átomo de halogênio" para R5 é preferivelmente um átomo deflúor ou um átomo de cloro, mais preferivelmente um átomo de cloro.
O "átomo de halogênio" para X1 é preferivelmente um átomo deflúor.
O "átomo de halogênio" para X2 é preferivelmente um átomo decloro ou um átomo de bromo, mais preferivelmente um átomo de cloro.
O "átomo de halogênio" para X3 é preferivelmente um átomo debromo.
O "átomo de halogênio" para X4 é preferivelmente um átomo decloro.
O "grupo C1.4 alquila" representa um grupo alquila de cadeia li-near ou cadeia ramificada tendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos especí-ficos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupoisopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila e umgrupo terc-butila.
O "grupo C1.4 alquila" para R31 ou Ra6 é preferivelmente um gru-po metila ou um grupo etila.
O "grupo Cv4 alquila" para R41 R5 ou R6 (incluindo R6', R6" ouR6'" definido abaixo) ou grupo A (como definido abaixo) é preferivelmente umgrupo metila, um grupo etila ou um grupo isopropila, mais preferivelmenteum grupo metila.
O "grupo Ci_4 alquila" para Ra1 ou Ra2 é preferivelmente um gru-po metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo isopropila, mais pre-ferivelmente um grupo metila.
O "grupo Ci.4 alquila" para Ra3, Ra91 Ra10 ou Ra11 é preferivelmen-te um grupo metila.
O "grupo Ci.4 alquila" para Ra4 ou Ra5 é preferivelmente um gru-po metila, um grupo etila ou um grupo terc-butila.
O "grupo Ci-4 alquila" para Ra6 é preferivelmente um grupo meti-la, um grupo etila ou um grupo terc-butila.
O "grupo C1^ alquila" para Rc5 ou Rc6 é preferivelmente um gru-po metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo isopropila, mais pre-ferivelmente um grupo metila. Rc5 e Rce são preferivelmente os mesmos gru-pos alquila.
O "grupo C1-4 alquila" para Rc7 é preferivelmente um grupo meti-la, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo isopropila, mais preferivel-mente um grupo etila.
O "grupo C1.4 alquila" para Rc8 ou Rc9 é preferivelmente um gru-po metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo isopropila, mais pre-ferivelmente um grupo metila. Rc8 e Rc9 são preferivelmente os mesmos gru-pos alquila.
O "grupo C1-4 alquila" para Rc10 ou Rc11 é preferivelmente umgrupo metila, um grupo etila, um grupo propila ou um grupo isopropila, maispreferivelmente um grupo metila. R010 e R011 são preferivelmente os mes-mos grupos alquila.
O "grupo halo Ci_4 alquila" é o "grupo Ci-4 alquila acima defini-do", que é substituído por 1 a 9 preferivelmente 1 a 3, "átomo(s) de halogê-nio" definido acima.
Exemplos destes incluem um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 2-bromoetila, um grupo 3-fluoropropila, um grupo 3-cloropropila, um grupo 4-fluorobutila, um grupo 4-clorobutila, um grupo triflu-orometila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 3,3,3-trifluoropropila, umgrupo 4,4,4-trifluorobutila, um grupo pentafluoroetila, um grupo 2,2,2-triflúor-1-trifluorometiletila e similares.
O "grupo halo Ci-4 alquila" para R31, R4, R5 ou R6 (incluindo R6',R6" ou R6'" definido abaixo) ou grupo A (como definido abaixo) é preferivel-mente um grupo trifluorometila.
O "grupo C1-4 alcóxi" é um grupo alquilóxi em que a porção alqui-la é o "grupo Ci-4 alquila" acima definido, especificamente um grupo metóxi,um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo butóxi, umgrupo isobutóxi ou um grupo terc-butóxi.
O "grupo Ci-4 alcoxila" para R31 é preferivelmente um grupo me-tóxi.O "grupo C1-4 alquilsulfanila" é um grupo alquilsulfanila em que aporção alquila é o "grupo C-|.4 alquila acima definido", especificamente umgrupo metilsulfanila, um grupo etilsulfanila, um grupo propilsulfanila, um gru-po isopropilsulfanila, um grupo butilsulfanila, um grupo isobutilsulfanila ou umgrupo terc-butilsulfanila.
O "grupo C1-4 alquilsulfanila" para R31 é preferivelmente um gru-po metilsulfanila.
O "grupo halo C-|.4 alquilóxi " é um grupo haloalquilóxi em que aporção haloalquila é o "grupo halo Ci-4 alquila acima definido."
Exemplos específicos incluem um grupo 2-fluoroetilóxi, um grupo2-cloroetilóxi, um grupo 2-bromoetilóxi, um grupo 3-fluoropropilóxi, um grupo
3-cloropropilóxi, um grupo 4-fluorobutilóxi, um grupo 4-clorobutilóxi, um gru-po trifluorometilóxi, um grupo 2,2,2-trifluoroetilóxi, um grupo 3,3,3-trifluoropropilóxi, um grupo 4,4,4-trifluorobutilóxi, um grupo pentafluoroetilóxi,um grupo 2,2,2-triflúor-1 -trifluorometiletilóxi e similares.
O "grupo halo C^4 aiquiióxi" para R31, R4, R51 R6, R6', R6" R6'" ougrupo A (como definido abaixo) é preferivelmente um grupo trifluorometilóxi.
O "grupo de anel de carbono de C3-10" é um grupo hidrocarbone-to cíclico saturado ou insaturado que tem 3 a 10 átomos de carbono, e signi-fica um grupo arila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquenila ou umanel fundido deste.
Exemplos do "grupo arila" incluem um grupo C6-10 arila, especifi-camente um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo pentalenila, um grupoazulenila e similares, preferivelmente um grupo fenila e um grupo naftila, eparticularmente preferivelmente um grupo fenila.
Exemplos do "grupo cicloalquila" incluem um grupo C3-10 cicloalqui-la, especificamente um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclo-pentila, um grupo cicloexila, um grupo cicloeptila, um grupo ciclooctila, um gru-po adamantila, um grupo norbornanila e similares, preferivelmente um grupociclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila e um grupo cicloexila.
Exemplos do "grupo cicloalquenila" incluem um grupo C3-10 ci-cloalquenila compreendendo pelo menos um, preferivelmente 1 ou 2, liga-ções duplas, especificamente um grupo ciclopropenila, um grupo ciclobuteni-la, um grupo ciclopentenila, um grupo ciclopentadienila, um grupo cicloexeni-1a1 um grupo cicloexadienila (por exemplo, um grupo 2,4-cicloexadien-1-ila,um grupo 2,5-cicloexadien-1-ila etc.), um grupo cicloeptenila e um grupo ci-clooctenila e similares.
Exemplos do anel que estes "grupos arila", "grupos cicloalquila"e "grupos cicloalquenila" são condensados para formar incluem um grupoindenila, um grupo indanila, um grupo 1,4-diidronaftila, um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftila (por exemplo, grupo 1,2,3,4-tetraidro-2-naftila, grupo 5,6,7,8-tetraidro-2-naftila etc.), um grupo peridronaftila e similares. Preferido é umanel fundido de um grupo fenila e outro anel, um grupo indenila, um grupoindanila, um grupo 1,4-diidronaftila, um grupo 1,2,3,4-tetraidronaftila e simila-res, particularmente preferido é um grupo indanila.
O "grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituídopor 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" é o "grupo de anelde carbono de C3-10 acima definido" opcionalmente substituído por 1 a 5,preferivelmente 1 a 3, substituintes selecionados do grupo A definido abaixo,e inclui um "grupo de anel de carbono de C3-10" não substituído. Além disso,a posição de substituição não está particularmente limitada contanto queseja uma posição substituível.
Na especificação, o "grupo A" é um grupo que consiste em umgrupo ciano, um grupo fenila, um grupo nitro, o "átomo de halogênio acimadefinido", o "grupo C^4 alquila" acima definido, o "grupo halo C1-4 alquila"acima definido, o "grupo halo Cm alquilóxi" acima definido, -ORa1, -SRa1,-NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3,-NRa1SO2Ra3, -COORa1 e -NRa2COORa3
em que Ra1 e Ra2 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo dehidrogênio, o "grupo C1-4 alquila" acima definido ou um grupo benzila, e Ra3 éo "grupo Ch alquila" acima definido.
Exemplos de "-ORa1" incluem um grupo hidróxi, um grupo metó-xi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo terc-butóxi e similares.Exemplos de "-SRa1" incluem um grupo mercapto, um grupo me-tilsulfanila, um grupo etilsulfanila, um grupo propilsulfanila, um grupo isopro-pilsulfanila, um grupo terc-butilsulfanila e similares.
Exemplos de "-NRa1Ra2" incluem um grupo amino, um grupo me-tilamino, um grupo etilamino, um grupo propilamino, um grupo isopropilami-no, um grupo terc-butilamino, um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino,um grupo N-etil-N-metilamino, um grupo N-metil-N-propilamino, um grupo N-isopropil-N-metilamino, um grupo N-benzil-N-metilamino e similares.
Exemplos de "-CONRa1Ra2n incluem um grupo carbamoíla, umgrupo metilaminocarbonila, um grupo etilaminocarbonila, um grupo propila-minocarbonila, um grupo isopropilaminocarbonila, um grupo terc-butilaminocarbonila, um grupo dimetilaminocarbonila, um grupo dietilamino-carbonila, um grupo N-metil-N-etilaminocarbonila e similares.
Exemplos de "-SO2NRa1Ra2" incluem um grupo sulfamoíla, umgrupo metilaminossulfonila, um grupo etilaminossulfonila, um grupo propila-minossulfonila, um grupo isopropilaminossulfonila, um grupo terc-butilaminossulfonila, um grupo dimetilaminossulfonila, um grupo dietilami-nossulfonila, um grupo N-metil-N-etilaminossulfonila e similares.
Exemplos de "-CORa3" incluem um grupo acetila, um grupo pro-pionila, um grupo butirila, um grupo isobutirila, um grupo pivaloíla e similares.
Exemplos de "-NRa1CORa3" incluem um grupo acetilamino, umgrupo propionilamino, um grupo butirilamino, um grupo isobutirilamino, umgrupo pivaloilamino, um grupo N-acetil-N-metilamino e similares.
Exemplos de "-SO2Ra3" incluem um grupo metilsulfonila, um gru-po etilsulfonila, um grupo propilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, um gru-po terc-butilsulfonila e similares.
Exemplos de "-NRa1SO2Ra3" incluem um grupo metilsulfonilami-no, um grupo etilsulfonilamino, um grupo propilsulfonilamino, um grupo iso-propilsulfonilamino, um grupo terc-butilsulfonilamino, um grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino e similares.
Exemplos de "-COORa1" incluem um grupo carboxila, um grupometoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, umgrupo isopropoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila e similares.
Exemplos de "-NRa2COORa3" incluem um grupo metoxicarboni-lamino, um grupo etoxicarbonilamino, um grupo propoxicarbonilamino, umgrupo isopropoxicarbonilamino, um grupo terc-butoxicarbonilamino e simila-res.
Grupo A preferivelmente contém um grupo ciano, um grupo feni-Ia1 um grupo nitro, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bro-mo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo isopropila, um grupo trifluo-rometila, um grupo trifluorometilóxi, um grupo hidróxi, um grupo metóxi, umgrupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo metilsulfanila, um grupo amino, umgrupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo isopropilamino, um grupodimetilamino, um grupo dietilamino, um grupo N-etil-N-metilamino, um grupoN-metil-N-propilamino, um grupo N-isopropil-N-metilamino, um grupo N-benzil-N-metilamino, um grupo carbamoíla, um grupo metilaminocarbonila,um grupo dimetilaminocarbonila, um grupo sulfamoíla, um grupo metilami-nossulfonila, um grupo dimetilaminossulfonila, um grupo acetila, um grupoacetilamino, um grupo N-acetil-N-metilamino, um grupo metilsulfonila, umgrupo metilsulfonilamino, um grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino grupo, umgrupo carboxila, um grupo metoxicarbonila, um grupo carboxiamino e umgrupo metoxicarbonilamino.
Grupo A particularmente preferivelmente contém um grupo cia-no, um grupo fenila, um grupo nitro, um átomo de flúor, um átomo de cloro,um átomo de bromo, um grupo metila, um grupo trifluorometila, um grupotrifluorometilóxi, um grupo hidróxi, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um gru-po metilsulfanila, um grupo amino, um grupo metilamino, um grupo dimetila-mino, um grupo dietilamino, um grupo N-etil-N-metilamino, um grupo N-metil-N-propilamino, um grupo N-isopropil-N-metilamino, um grupo N-benzil-N-metilamino, um grupo dimetilaminocarbonila, um grupo metilaminossulfonila,um grupo dimetilaminossulfonila, um grupo acetilamino, um grupo N-acetil-N-metilamino, um grupo metilsulfonila, um grupo N-metil-N-(metilsulfonil)aminoe um grupo carboxila, mais preferivelmente contém um átomo de flúor e umátomo de cloro.O número dos substituintes que o "grupo de anel de carbono deC3-10" supracitado pode ter é preferivelmente 1 a 3, e quando o "grupo deanel de carbono de C3-10" for um grupo fenila, preferidos são monossubstitui-ção de posição 2, monossubstituição de posição 3, dissubstituição de posi-ção 2,3, dissubstituição de posição 2,4, dissubstituição de posição 2,5, dis-substituição de posição 2,6, trissubstituição de posição 2,3,4, trissubstituiçãode posição 2,3,5 e trissubstituição de posição 2,3,6, particularmente preferi-do é dissubstituição de posição 2,3.
Exemplos específicos do "grupo de anel de carbono de C3.10opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir dogrupo A" incluem um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo 2-fluorofenila,um grupo 2-clorofenila, um grupo 2-bromofenila, um grupo 3-fluorofenila, umgrupo 3-clorofenila, um grupo 3-bromofenila, um grupo 4-fluorofenila, umgrupo 2-nitrofenila, um grupo 3-nitrofenila, um grupo 2-cianofenila, um grupo3-cianofenila, um grupo 2-metilfenila, um grupo 3-metilfenila, um grupo4-metilfenila, um grupo 2-etilfenila, um grupo 3-etilfenila, um grupo 2-isopro-pilfenila, um grupo 3-isopropilfenila, um grupo 2-trifluorometilfenila, um grupo3-trifluorometilfenila, um grupo 2-hidroxifenila, um grupo 3-hidroxifenila, umgrupo 4-hidroxifenila, um grupo 2-metoxifenila, um grupo 3-metoxifenila, umgrupo 2-etoxifenila, um grupo 3-etoxifenila, um grupo 2-propoxifenila, umgrupo 3-propoxifenila, um grupo 2-(trifluorometil)fenila, um grupo 3-(trifluo-rometil)fenila, um grupo 2-(trifluorometilóxi)fenila, um grupo 3-(trifluorome-tilóxi)fenila, um grupo 2-metilsulfamoilfenila, um grupo 3-metilsulfamoilfenila,um grupo 2-aminofenila, um grupo 3-aminofenila, um grupo 2-(metil-amino)fenila, um grupo 3-(metilamino)fenila, um grupo 2-(dimetilamino)fenila,um grupo 3-(dimetilamino)fenila, um grupo 2-(acetilamino)fenila, um grupo3-(acetilamino)fenila, um grupo 2-bifenila, um grupo 3-bifenila, um grupo2-(metilsulfonil)fenila, um grupo 3-(metilsulfonil)fenila, um grupo 2-sulfa-moilfenila, um grupo 3-sulfamoilfenila, um grupo 2-(metilaminossulfonil)fenila,um grupo 3-(metilaminossulfonil)fenila, um grupo 2-(dimetilaminossulfonil)-fenila, um grupo 3-(dimetilaminossulfonil)fenila, um grupo 2-(dimetilsulfo-nil)fenila, um grupo 2-(metilsulfonilamino)fenila, um grupo 3-(metilsulfonil-amino)fenila, um grupo 2-carbamoilfenila, um grupo 3-carbamoilfenila, umgrupo 2-(metilcarbamoil)fenila, um grupo 3-(metilcarbamoil)fenila, um grupo2-(dimetilcarbamoil)fenila, um grupo 3-(dimetilcarbamoil)fenila, um grupo 2,3-difluorofenila, um grupo 3,4-difluorofenila, um grupo 2,3-diclorofenila, umgrupo 3,4-diclorofenila, um grupo 2,3-dibromofenila, um grupo 3,4-dibromofenila, um grupo 2,4-difluorofenila, um grupo 2,4-diclorofenila, umgrupo 2,5-diclorofenila, um grupo 2,6-diclorofenila, um grupo 2-cloro-3-fluorofenila, um grupo 2-cloro-4-fluorofenila, um grupo 2-cloro-5-fluorofenila,um grupo 2-cloro-6-fluorofenila, um grupo 3-cloro-2-fluorofenila, um grupo 5-cloro-2-fluorofenila, um grupo 5-bromo-2-clorofenila, um grupo 2-cloro-5-nitrofenila, um grupo 2-cloro-3-metilfenila, um grupo 2-cloro-5-metilfenila, umgrupo 2-cloro-3-(trifluorometil)fenila, um grupo 2-cloro-5-(trifluorometil)fenila,um grupo 2-cloro-3-hidroxifenila, um grupo 2-cloro-5-hidroxifenila, um grupo2-cloro-3-metoxifenila, um grupo 2-cloro-5-metoxifenila, um grupo 2-cloro-3-metilsulfamoilfenila, um grupo 2-cloro-5-metilsulfamoilfenila, um grupo2-cloro-5-metilsulfanilfenila, um grupo 2-cloro-3-aminofenila, um grupo 2-cloro-5-aminofenila, um grupo 2-cloro-3-(metilamino)fenila, um grupo 2-cloro-5-(metilamino)fenila, um grupo 2-cloro-3-(dimetilamino)fenila, um grupo 2-cloro-5-(dimetilamino)fenila, um grupo 2-cloro-3-(acetilamino)fenila, um gru-po 2-cloro-5-(acetilamino)fenila, um grupo 2-cloro-3-(metilsulfonil)fenila, umgrupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenila, um grupo 2-cloro-3-(metilsulfonilami-no)fenila, um grupo 2-cloro-5-(metilsulfonilamino)fenila, um grupo 2,3,4-trifluorofenila, um grupo 2-cloro-3,4-difluorofenila, um grupo 2-cloro-3,5-difluorofenila, um grupo 2-cloro-3,6-difluorofenila, um grupo 2-cloro-4,5-difluorofenila, um grupo 2-cloro-4,6-difluorofenila, um grupo 3-cloro-2,4-difluorofenila, um grupo 3-cloro-2,5-difluorofenila, um grupo 3-cloro-2,6-difluorofenila, um grupo 2,3-dicloro-4-fluorofenila, um grupo 3-cloro-2-flúor-5-trifluorometilfenila, um grupo 2-cloro-3,5,6-trifluorofenila, um grupo 3-cloro-2,4,5-trifluorofenila, um grupo 3-cloro-2,4,6-trifluorofenila, um grupo 2,3-dicloro-4,5,6-trifluorofenila, um grupo 3,5-dicloro-3,4,6-trifluorofenila, um gru-po 2,6-dicloro-3,4,5-trifluorofenila, um grupo perfluorofenila, um grupo 2-bifenilila, um grupo 3-bifenilila, um grupo 4-bifenilila, um grupo ciclopropila,um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo2-hidroxiciclopropila, um grupo 2-hidroxiciclobutila, um grupo 3-hidroxiciclo-butila, um grupo 2-hidroxiciclopentila, um grupo 3-hidroxiciclopentila, umgrupo 2-hidroxicicloexila, um grupo 3-hidroxicicloexila, um grupo 4-hidroxi-cicloexila, um grupo 4-indanila, um grupo 1 H-inden-4-ila e similares.
Preferivelmente é um grupo 2-clorofenila, um grupo 2-bromo-fenila, um grupo 2-etilfenila, um grupo 2-trifluorometilfenila, um grupo2-hidroxifenila, um grupo 2-etoxifenila, um grupo 2-(metilsulfonil)fenila, umgrupo 2-(dimetilaminossulfonil)fenila, um grupo 2,3-difluorofenila, um grupo2,3-diclorofenila, um grupo 2-cloro-3-fluorofenila, um grupo 2-cloro-4-fluorofenila, um grupo 2-cloro-5-fluorofenila, um grupo 2-cloro-6-fluorofenila,um grupo 3-cloro-2-fluorofenila, um grupo 5-bromo-2-clorofenila, um grupo 2-cloro-3-metilfenila, um grupo 2-cloro-5-metilfenila, um grupo 2-cloro-5-hidroxifenila, um grupo 2-cloro-3-metoxifenila, um grupo 2-cloro-5-metilsulfanilfenila, um grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenila, um grupo 2-cloro-3,6-difluorofenila e um grupo 3-cloro-2,6-difluorofenila.
Mais preferido é um grupo 2,3-difluorofenila, um grupo 2,3-diclorofenila, um grupo 2-cloro-3-fluorofenila e um grupo 3-cloro-2-fluorofenila.
O "grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituídopor 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" porque R1 ou grupoB (como definido abaixo) é preferivelmente um grupo fenila, um grupo 3,4-diclorofenila, um grupo 2-bifenilila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobuti-la, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo 2-hidroxiciclopropila,um grupo 2-hidroxiciclobutila, um grupo 3-hidroxiciclobutila, um grupo2-hidroxiciclopentila, um grupo 3-hidroxiciclopentila, um grupo 2-hidroxici-cloexila, um grupo 3-hidroxicicloexila ou um grupo 4-hidroxicicloexila, particu-larmente preferivelmente um grupo fenila, um grupo 3,4-diclorofenila, umgrupo 2-bifenilila, um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ci-clopentila ou um grupo cicloexila, mais preferivelmente um grupo fenila ouum grupo cicloexila.
O "grupo de anel de carbono de C3-10 opcionalmente substituídopor 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" para R32 ou R33 épreferivelmente um grupo fenila ou um grupo cicloexila.
O "grupo heterocíclico" significa um grupo derivado de um hete-rociclo de 5 membros ou 6 membros monocíclico saturado ou insaturado(incluindo parcialmente ou completamente insaturado) contendo, além doátomo de carbono, pelo menos um, preferivelmente 1 a 4 heteroátomos se-lecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre,ou um anel fundido dos heterociclos, ou um anel fundido de um anel de car-bono de C3-10 selecionado de benzeno, ciclopentano e cicloexano e o hete-rociclo (em seguida às vezes sendo abreviado como heterociclo fundido).
Exemplos do "grupo heterocíclico de 5 membros ou 6 membrosmonocíclico saturado" incluem um grupo pirrolidinila, um grupo tetraidrofuri-la, um grupo tetraidrotienila, um grupo imidazolidinila, um grupo pirazolidinila,um grupo 1,3-a dioxolanila, um grupo 1,3-oxatiolanila, um grupo oxazolidini-la, um grupo tiazolidinila, um grupo piperidinila, um grupo piperazinila, umgrupo tetraidropiranila, um grupo tetraidrotiopiranila, um grupo dioxanila, umgrupo morfolinila, um grupo tiomorfolinila, um grupo 2-oxopirrolidinila, umgrupo 2-oxopiperidinila, um grupo 4-oxopiperidinila, um grupo 2,6-dioxopiperidinila e similares. Preferido é um grupo pirrolidinila, um grupo pi-peridinila ou um grupo morfolinila.
Exemplos do " grupo heterocíclico de 5 membros ou 6 membrosmonocíclico insaturado" incluem um grupo pirrolila, um grupo furila, um gru-po tienila, um grupo imidazolila, um grupo 1,2-diidro-2-oxoimidazolila, umgrupo pirazolila, um grupo diazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazoli-1a1 um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo 1,2,4-triazolila, umgrupo 1,2,3-triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo 1,3,4-oxadiazolila, umgrupo 1,2,4-oxadiazolila, um grupo 1,3,4-tiadiazolila, um grupo 1,2,4-tiadiazolila, um grupo furazanila, um grupo piridila, um grupo pirimidinila, umgrupo 3,4-diidro-4-oxopirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo pirazinila,um grupo 1,3,5-triazinila, um grupo imidazolinila, um grupo pirazolinila, umgrupo oxazolinila (por exemplo, grupo 2-oxazolinila, grupo 3-oxazolinila, gru-po 4-oxazolinila etc.), um grupo isoxazolinila, um grupo tiazolinila, um grupoisotiazolinila, um grupo piranila, um grupo 2-oxopiranila, um grupo 2-oxo-2,5-diidrofuranila, um grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazo!ila e similares. Preferido é umgrupo pirrolila, um grupo furila, um grupo tienila, um grupo imidazolila, umgrupo pirazolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila,um grupo isotiazolila, um grupo piridila, um grupo 2-oxo-2,5-diidrofuranila ouum grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazolila.
Exemplos do "grupo heterociclo fundido" incluem um grupo indo-Iila (por exemplo, grupo 2-indolila, grupo 3-indolila, grupo 4-indolila, grupo 7-indolila etc.), um grupo isoindolila, um grupo 1,3-diidro-1,3-dioxoisoindolila,um grupo benzofuranila (por exemplo, grupo 2-benzofuranila, grupo A-benzofuranila, grupo 7-benzofuranila etc.), um grupo indazolila, um grupoisobenzofuranila, um grupo benzotiofenila (por exemplo, grupo 2-benzotiofenila, grupo 4-benzotiofenila, grupo 7-benzotiofenila etc.), um grupobenzoxazolila (por exemplo, grupo 2-benzoxazolila, grupo 4-benzoxazolila,grupo 7-benzoxazolila etc.), um grupo benzimidazolila (por exemplo, grupo2-benzimidazoiila, grupo 4-benzimidazolila, grupo 7-benzimidazolila etc.), umgrupo benzotiazolila (por exemplo, grupo 2-benzotiazolila, grupo A-benzotiazolila, grupo 7-benzotiazolila etc.), um grupo indolizinila, um grupoquinolila, um grupo isoquinolila, um grupo 1,2-diidro-2-oxoquinolila, um grupoquinazolinila, um grupo quinoxalinila, um grupo cinolinila, um grupo ftalazini-la, um grupo quinolizinila, um grupo purinila, um grupo pteridinila, um grupoindolinila, um grupo isoindolinila, um grupo 5,6,7,8-tetraidroquinolila, um gru-po 1,2,3,4-tetraidroquinolila, um grupo 2-oxo-1,2,3,4-tetraidroquinolila, umgrupo benzo[1,3]dioxolila, um grupo 3,4-metilenodioxipiridila, um grupo 4,5-etilenodioxipirimidinila, um grupo cromenila, um grupo cromanila, um grupoisocromanila e similares.
Preferido é um anel fundido de um heterociclo de 5 membros ou6 membros monocíclico saturado ou insaturado e um anel de benzeno, es-pecificamente, um grupo indolila, um grupo benzofuranila, um grupo benzoti-ofenila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzo-tiazolila, um grupo benzo[1,3]dioxolila e similares.
O "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 subs-tituintes selecionados do grupo A" é o "grupo heterocíclico" acima definidoopcionalmente substituído por 1 a 5, preferivelmente 1 a 3, substituintes se-lecionados a partir do "grupo A" acima definido, e inclui um "grupo heterocí-clico" não substituído. Além disso, a posição de substituição não é particu-larmente limitada contanto que seja uma posição substituível.
O "grupo heterocíclico" é preferivelmente um heterociclo mono-cíclico que contém 1 ou 2 heteroátomos, ou um heterociclo que é um anelfundido do heterociclo monocíclico com um anel de benzeno.
Exemplos do "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" incluem um grupo pirro-lidinila, um grupo piperidinila, um grupo morfolinila, um grupo pirrolila, umgrupo 2-pirrolila, um grupo 3-pirrolila, um grupo 2-furila, um grupo 3-furila,um grupo 2-tienila, um grupo 3-tienila, um grupo 4,5-diclorotiofen-3-ila, umgrupo 2-0X0-2,5-diidrofuran-3-ila, um grupo 1,1-dioxo-1H-isotiazol-5-ila, umgrupo 4-metiltiazol-5-ila, um grupo imidazolila, um grupo 2-imidazolila, umgrupo 3-imidazolila, um grupo 4-imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo 2-oxazolila, um grupo 3-isoxazolila, um grupo 2-tiazolila, um grupo 3-isotiazolila, um grupo 2-piridila, um grupo 3-fluoropiridin-2-ila, um grupo 3-cloropiridin-2-ila, um grupo 3-cloro-4-fluoropiridin-2-ila, um grupo 3,5-dicloropiridin-2-ila, um grupo 3-piridila, um grupo 2-fluoropiridin-3-ila, um gru-po 2-cloropiridin-3-ila, um grupo 2-cloro-4-fluoropiridin-3-ila, um grupo 2-cloro-5-fluoropiridin-3-ila, um grupo 2,5-dicloropiridin-3-ila, um grupo 2-cloro-6-fluoropiridin-3-ila, um grupo 2,6-dicloropiridin-3-ila, um grupo 4-piridila, umgrupo 2-fluoropiridin-4-ila, um grupo 2-cloropiridin-4-ila, um grupo 2-cloro-3-fluoropiridin-4-ila, um grupo 2,3-difluoropiridin-4-ila, um grupo 2,3-dicloropiridin-4-ila, um grupo 2,5-dicloropiridin-4-ila, um grupo 2-cloro-6-fluoropiridin-4-ila, um grupo 2,6-dicloropiridin-4-ila, um grupo 2-cloro-3,6-difluoropiridin-4-ila, um grupo 2-cloro-3,5-difluoropiridin-4-ila, um grupo 2,3,6-trifluoropiridin-4-ila, um grupo 2,3,5,6-tetrafluoropiridin-4-ila, um grupo 2-indolila, um 3-indolila, um grupo 4-indolila, um grupo 7-indolila, um grupo 2-benzofuranila, um grupo 4-benzofuranila, um grupo 7-benzofuranila, um gru-po 2-benzotiofenila, um grupo 4-benzotiofenila, um grupo 7-benzotiofenila,um grupo 2-benzimidazolila, um grupo 4-benzimidazolila, um grupo 2-benzoxazolila, um grupo 4-benzoxazolila, um grupo 7-benzoxazolila, umgrupo 2-benzotiazolila, um grupo 4-benzotiazolila, um grupo 7-benzotiazolila,um grupo 2-benzo[1,3]dioxolila, um grupo 4-benzo[1,3]dioxolila, um grupo 5-benzo[1,3]dioxolila e similares.
O "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 subs-tituintes selecionados do grupo A" para R1 ou grupo B (como definido abai-xo) é preferivelmente um grupo morfolinila, um grupo 4-metiltiazol-5-ila, umgrupo imidazolila, um grupo 2-piridila ou um grupo 2-benzotiofenila.
O "grupo heterocíclico opcionalmente substituído por 1 a 5 subs-tituintes selecionados a partir do grupo A" para R32 ou R33 é preferivelmenteum grupo pirrolidinila.
O "grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substi-tuintes selecionados do átomo de halogênio e grupo B (como definido abai-xo)" é um grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por substituinte(s)seiecionado(s) do "átomo de halogênio acima definido" e o "grupo B" defini-do abaixo, e pode ser um grupo alquila não substituído. A porção alquila éum grupo alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada tendo 1 a 10 átomosde carbono, e especificamente um grupo metila, um grupo etila, um grupopropila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um gruposec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, umgrupo 1-metilbutila, um grupo 1-etilpropila, um grupo 2-etilpropila, um grupo1,1-dimetilpropila, um grupo 1,2-dimetilpropila, um grupo terc-pentila, umgrupo hexila, um grupo isoexila, um grupo 1-metilpentila, um grupo 1,1-dimetilbutila, um grupo 1,2-dimetilbutila, um grupo 1,3-dimetilbutila, um grupo1-etilbutila, um grupo 1 -etil-1 -metilpropila, um grupo 1 -etil-2-metilpropila, umgrupo 1,1,2-trimetilpropila, um grupo 1,2,2-trimetilpropila, um grupo 1-etil-1 -metilpropila grupo, um grupo heptila, um grupo isoeptila, um grupo 1-metilexila, um grupo 1,1-dimetilpentila, um grupo 1,2-dimetilpentila, um grupo1,3-dimetilpentila, um grupo 1,4-dimetilpentila, um grupo 1,1,2-trimetilbutila,um grupo 1,1,3-trimetilbutila, um grupo 1,2,2-trimetilbutila, um grupo 1,2,3-trimetilbutila, um grupo 1,3,3-trimetilbutila, um grupo 1-etilpentila, um grupo1 -etil-2-metilbutila, um grupo 1 -etil-3-metilbutila, um grupo 2-etil-1 -metilbutila,um grupo 1-propilbutila, um grupo 1-etil-2,2-dimetilpropila, um grupo 1-isopropil-2-metilpropila, um grupo 1 -isopropil-1 -metilpropila, um grupo 1,1-dietilpropila, um grupo 1,1,2,2-tetrametilpropila, um grupo 1 -isopropilbutila,um grupo 1 -etil-1 -metilbutila grupo, um grupo octila, um grupo nonila, umgrupo decanila e similares, e preferido é um grupo alquila de cadeia linear oucadeia ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, particularmente preferi-velmente um grupo alquila de cadeia ramificada tendo 1 a 6 átomos de car-bono. Além disso, a posição de substituição não está particularmente Iimita-da contanto que seja uma posição substituível.
O "grupo B" é um grupo que contém o "grupo de anel de carbo-no de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados apartir do grupo A" acima definido, o "grupo heterocíclico opcionalmente subs-tituído acima definido por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupoA", -ORa4, -SRa4, -NRa4Ra5, -CONRa4Ra5, -SO2NRa4Ra5, -CORa6,-NRa4CORa6, -SO2Ra6, -NRa4SO2Ra6, -COORa4 e -NRa5COORa6em que Ra4 e Ra5 são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomo dehidrogênio, o "grupo C1-4 alquila" acima definido, o "grupo de anel de carbo-no de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados apartir do grupo A" acima definido ou o "grupo heterocíclico opcionalmentesubstituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" acimadefinido, e Ra6 é o "grupo C1-4 alquila" acima definido, o "grupo de anel decarbono de C3-10 opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecio-nados a partir do grupo A" acima definido ou o "grupo heterocíclico opcio-nalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo Aacima definido".
Exemplos de "-ORa4" incluem um grupo hidróxi, um grupo metó-xi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo terc-butóxi e similares.
Exemplos de "-SRa4" incluem um grupo mercapto, um grupo me-tilsulfanila, um grupo etilsulfanila, um grupo propilsulfanila, um grupo isopro-pilsulfanila, um grupo terc-butilsulfanila e similares.Exemplos de "-NRa4Ra5" incluem um grupo amino, um grupo me-tilamino, um grupo etilamino, um grupo propilamino, um grupo isopropilami-no, um grupo terc-butilamino, um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino,um grupo N-etil-N-metilamino, um grupo N-metil-N-propilamino, um grupo N-isopropil-N-metilamino, um grupo N-benzil-N-metilamino e similares.
Exemplos de "-CONRa4Ra5" incluem um grupo carbamoíla, umgrupo metilaminocarbonila, um grupo etilaminocarbonila, um grupo propila-minocarbonila, um grupo isopropilaminocarbonila, um grupo terc-butilaminocarbonila, um grupo dimetilaminocarbonila, um grupo dietilamino-carbonila, um grupo N-metil-N-etilaminocarbonila e similares.
Exemplos de "-SO2NRa4Ra5" incluem um grupo sulfamoíla, umgrupo metilaminossulfonila, um grupo etilaminossulfonila, um grupo propila-minossulfonila, um grupo isopropilaminossulfonila, um grupo terc-butilaminossulfonila, um grupo dimetilaminossulfonila, um grupo dietilami-nossulfonila, um grupo N-metil-N-etilaminossulfonila e similares.
Exemplos de "-CORa6" incluem um grupo acetila, um grupo pro-pionila, um grupo butirila, um grupo isobutirila, um grupo pivaloíla e similares.
Exemplos de "-NRa4CORa6" incluem um grupo acetilamino, umgrupo propionilamino, um grupo butirilamino, um grupo isobutirilamino, umgrupo pivaloilamino, um grupo N-acetil-N-metilamino e similares.
Exemplos de "-SO2Ra6" incluem um grupo metilsulfonila, um gru-po etilsulfonila, um grupo propilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, um gru-po terc-butilsulfonila e similares.
Exemplos de "-NRa4SO2Ra6" incluem um grupo metilsulfonilami-no, um grupo etilsulfonilamino, um grupo propilsulfonilamino, um grupo iso-propilsulfonilamino, um grupo terc-butilsulfonilamino, um grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino e similares.
Exemplos de "-COORa4" incluem um grupo carboxila, um grupometoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, umgrupo isopropoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila e similares.
Exemplos de "-NRa5COORa6" incluem um grupo metoxicarboni-lamino, um grupo etoxicarbonilamino, um grupo propoxicarbonilamino, umgrupo isopropoxicarbonilamino, um grupo terc-butoxicarbonilamino e simila-res.
Exemplos do "grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio supracitado e o grupoB supracitado" incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila,um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo1-metilbutila, um grupo 1-etilpropila, um grupo 2-etilpropila, um grupo 1,1-dimetilpropila, um grupo 1,2-dimetilpropila, um grupo terc-pentila, um grupohexila, um grupo isoexila, um grupo 1-metilpentila, um grupo 1,1-dimetilbutila, um grupo 1,2-dimetilbutila, um grupo 1,3-dimetilbutila, um grupo1-etilbutila, um grupo 1 -etil-1 -metilpropila, um grupo 1 -etil-2-metilpropila, umgrupo 1,1,2-trimetilpropila, um grupo 1,2,2-trimetilpropila, um grupo 1-etil-1 -metilpropila, um grupo heptila, um grupo isoeptila, um grupo 1-metilexila, umgrupo 1,1-dimetilpentila, um grupo 1,2-dimetilpentila, um grupo 1,3-dimetilpentila, um grupo 1,4-dimetilpentila, um grupo 1,1,2-trimetilbutila, umgrupo 1,1,3-trimetilbutila, um grupo 1,2,2-trimetilbutila, um grupo 1,2,3-trimetilbutila, um grupo 1,3,3-trimetilbutila, um grupo 1-etilpentila, um grupo1 -etil-2-metilbutila, um grupo 1 -etil-3-metilbutila, um grupo 2-etil-1 -metilbutila,um grupo 1-propilbutila, um grupo 1-etil-2,2-dimetilpropila, um grupo 1-isopropil-2-metilpropila, um grupo 1 -isopropil-1 -metilpropila, um grupo 1,1-dietilpropila, um grupo 1,1,2,2-tetrametilpropila, um grupo 1-isopropilbutila,um grupo 1-etil-1-metilbutila, um grupo octila, um grupo nonila, um grupodecanila, um grupo fluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo cloroeti-la, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 3-fluoropropila,um grupo 2-cloropropila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 2-hidroxipropila, um grupo 2-hidróxi-1 -metiletila, umgrupo 2-hidróxi-1,1 -dimetiletila, um grupo 1-(hidroximetil)propila, um grupo 3-hidroxipropila, um grupo 2-hidroxibutila, um grupo 4-hidroxibutila, um grupo2-hidroxipentila, um grupo 5-hidroxipentila, um grupo 2,3-diidroxipropila, umgrupo 2,3-diidroxibutila, um grupo 2-hidróxi-1-(hidroximetil)etila, um grupo 2-hidróxi-2-metilpropila, um grupo 1 -(hidroximetil)butila, um grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, um grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropila, umgrupo 1-(hidroximetil)-2-metilbutila, um grupo 2-hidróxi-1 -feniletila, um grupo2-hidróxi-2-feniletila, um grupo 1-(hidroximetil)-2-feniletila, um grupo 1-(hidroximetil)-3-metilbutila, um grupo 2-etil-1 -(hidroximetil)butila, um grupo 3-hidróxi-1-metilpropila, um grupo 1,1 -dimetil-3-hidroxipropila, um grupo 1,2-dimetil-3-hidroxipropila, um grupo 1-isopropil-3-hidroxipropila, um grupo 2,2-dimetil-1-(2-hidroxietil)propila, um grupo 1-etil-3-hidroxipropila, um grupo 2-hidróxi-1 -isopropilpropila, um grupo 1 -etil-1 -(hidroximetil)propila, um grupo1,1 -dimetil-2-hidroxipropila, um grupo 1,2-dimetil-2-hidroxipropila, um grupo1 -etil-2-hidroxipropila, um grupo 4-hidróxi-1-metilbutila, um grupo 2-etil-1-(hidroximetil)-2-metilbutila, um grupo 3,3-dimetil-1-(hidroximetil)butila, umgrupo 1-(hidroximetil)pentila, um grupo 4-metil-1-(hidroximetil)pentila, umgrupo metoximetila, um grupo 2-metoxietila, um grupo metilsulfanilmetila, umgrupo 2-(metilsulfanil)etila, um grupo 2-aminoetila, um grupo 2-(dimetilamino)etila, um grupo carboximetila, um grupo 2-carboxietila, umgrupo 2-carboxipropila, um grupo 3-carboxipropila, um grupo carbamoilmeti-Ia1 um grupo 2-carbamoiletila, um grupo metilaminocarbonilmetila, um grupodimetilaminocarbonilmetila, um grupo 2-(fenilaminocarbonil)etila, um grupo 2-oxopropila, um grupo metilsulfonilmetila, um grupo 2-(metilsulfonil)etila, umgrupo sulfamoilmetila, um grupo metilaminossulfonilmetila, um grupo dimeti-laminossulfonilmetila, um grupo terc-butilaminossulfonilmetila, um grupo 2-(acetilamino)etila, um grupo 2-(metilsulfonilamino)etila, um grupo 2-(etoxicarbonilamino)etila, um grupo benzila, um grupo fenetila, um grupo 3-fenilpropila, um grupo 4-fenilbutila, um grupo 2-bifenililmetila, um grupo 3,4-diclorobenzila, um grupo 2-hidróxi-2-feniletila, um grupo ciclopentilmetila, umgrupo cicloexilmetila, um grupo 2-cicloexiletila, um grupo 1-cicloexil-2-hidroxietila, um grupo 1 -cicloexilmetil-2-hidroxietila, um grupo fenilaminocar-bonilmetila, um grupo 2-piridin-2-iletila, um grupo 2-imidazol-1-iletila, um gru-po benzotiofen-2-ilmetila, um grupo 2-benzotiofen-2-iletila, um grupo 2-morfolinoetila, um grupo 2-(4-metiltiazolin-5-il)etila, um grupo 1-carboxietila,um grupo 1-carbamoiletila, um grupo 1-carbóxi-2-metilpropila, um grupo 1-carbamoil-2-metilpropila, um grupo 2-hidróxi-1-(hidroximetil)propila, um gru-po 1-(hidroximetil)-2-mercaptoetila, um grupo 1-(hidroximetil)-3-(metilsulfanil)propila, um grupo 2-carbóxi-1-(hidroximetil)etila, um grupo 2-carbamoil-1-(hidroximetil)etila, um grupo 2-(indol-3-il)-1-(hidroximetil)etila, umgrupo 2-(imidazol-4-il)-1-(hidroximetil)etila, um grupo 2-(4-hidroxifenil)-1-(hidroximetil)etila, um grupo 3-carbamoil-1-(hidroximetil)propila, um grupo 5-amino-1 -(hidroximetil)pentila e similares.
0 "grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substi-tuintes selecionados de átomo de halogênio e o grupo B supracitados" paraR1 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, umgrupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila,um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 2-hidroxietila,um grupo 2-hidroxipropila, um grupo 2-hidróxi-1 -metiletila, um grupo 2-hidróxi-1,1 -dimetiletila, um grupo 1-(hidroximetil)propila, um grupo 3-hidroxipropila, um grupo 4-hidroxibutila, um grupo 5-hidroxipentila, um grupo2,3-diidroxipropila, um grupo 2-hidróxi-1-(hidroximetil)etila, um grupo 2-hidróxi-2-metilpropila, um grupo 1 -(hidroximetil)butila, um grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, um grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropila, umgrupo 1-(hidroximetil)-2-metilbutila, um grupo 2-hidróxi-1 -feniletila, um grupo2-hidróxi-2-feniletila, um grupo 1-(hidroximetil)-2-feniletila, um grupo 1-(hidroximetil)-3-metilbutila, um grupo 2-metoxietila, um grupo metilsulfanilme-tila, um grupo 2-(metilsulfanil)etila, um grupo 2-aminoetila, um grupo 2-(dimetilamino)etila, um grupo carboximetila, um grupo 2-carboxietila, umgrupo 3-carboxipropila, um grupo carbamoilmetila, um grupo 2-carbamoiletila, um grupo metilaminocarbonilmetila, um grupo dimetilamino-carbonilmetila, um grupo 2-(fenilaminocarbonil)etila, um grupo 2-oxopropila,um grupo metilsulfonilmetila, um grupo 2-(metilsulfonil)etila, um grupo sulfa-moilmetila, um grupo metilaminossulfonilmetila, um grupo dimetilaminossul-fonilmetila, um grupo terc-butilaminossulfonilmetila, um grupo 2-(acetilamino)etila, um grupo 2-(metilsulfonilamino)etila, um grupo 2-(etoxicarbonilamino)etila, um grupo benzila, um grupo fenetila, um grupo 3-fenilpropila, um grupo 4-fenilbutila, um grupo 2-bifenililmetila, um grupo 3,4-diclorobenzila, um grupo ciclopentilmetila, um grupo cicloexilmetila, um grupol-cicloexil-2-hidroxietila, um grupo 1 -cicloexilmetil-2-hidroxietita, um grupo 2-piridin-2-iletila, um grupo 2-imidazol-1 -iletila, um grupo benzotiofen-2-ilmetila,um grupo 2-morfolinoetila ou um grupo 2-(4-metiltiazolin-5-il)etila, particular-mente preferivelmente um grupo alquila ramificado na posição 1 e/ou substi-tuído por um grupo hidróxi, especificamente um grupo 2-hidróxi-1 -metiletila,um grupo 2-hidróxi-1 -(hidroximetil)etila, um grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, um grupo 1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropila, um grupo 1-(hidroximetil)-2-metilbutila ou um grupo 1-(hidroximetil)-2-feniletila. Quando osubstituinte particularmente preferível for uma forma oticamente ativa, umaforma de S é mais preferível.
O "grupo Cm0 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substi-tuintes selecionados de um átomo de halogênio e o grupo B supracitados"para R1 é preferivelmente um grupo 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, mais pre-ferivelmente uma forma de S.
O "grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substi-tuintes selecionados de um átomo de halogênio e o grupo B supracitados"para R32 ou R33 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila ou umgrupo trifluorometila.
O "grupo Cmo alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substi-tuintes selecionados de um átomo de halogênio e o grupo B supracitados"para Ra7 ou Ra8 é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupopropila, um grupo isopropila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 3-hidroxipropila ou um grupo cicloexilmetila, mais preferivelmente um grupometila, um grupo etila ou um grupo isopropila, particularmente preferivelmen-te um grupo metila.
Exemplos do "anel fundido" opcionalmente formado por R4 e R5junto com um anel de benzeno ligado a este incluem naftalen-1-ila e simila-res.
O "heterociclo de 5 ou 6 membros" opcionalmente formado porRc5 e Rc6 junto com o átomo de nitrogênio adjacente é, do "grupo heterocícli-co" supracitado, um heterociclo de 5 membros ou 6 membros monocíclicosaturado contendo um átomo de nitrogênio, e especificamente inclui pirroli-dina, piperidina e similares.
O "heterociclo de 5 ou 6 membros" opcionalmente formado porRc8 e Rc9 junto com o átomo de nitrogênio adjacente é, do "grupo heterocícli-co" supracitado, um heterociclo de 5 membros ou 6 membros monocíclicosaturado contendo um átomo de nitrogênio, e especificamente inclui pirroli-dina, piperidina e similares.
m é 0, 1, 2 ou 3, e quando m for 2 ou 3, cada R6 pode ser omesmo ou diferente.
O grupo representado pela fórmula:
em que R4, R51 R6 e m são como definidos acima, é preferivelmente um gru-po representado pela fórmula:
em que R6, R6" e R6'" são os mesmos ou diferentes e cada qual é um átomode hidrogênio (isto é, quando m for 0) ou um grupo selecionado a partir do"grupo A" acima definido, e R4 e R5 são como definidos acima.
acima definido, o "grupo C1-4 alquila" acima definido, o "grupo halo C1-4 alqui-lóxi" acima definido, o "-ORa1" acima definido, o "-NRa1Ra2" acima definido, o"-SO2NRa1Ra2" acima definido, o "-NRa1CORa3" acima definido, o "-SO2Ra3"acima definido, o "-NRa1SO2Ra3" acima definido ou o "-COORa1" acima defi-nido, mais preferivelmente "átomo de halogênio", "grupo C1-4 alquila", "grupohalo Cv4 alquilóxi", "-ORa1" ou "-NRa1Ra2", particularmente preferivelmente"átomo de halogênio".
R5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo ciano,um grupo nitro, o "átomo de halogênio" acima definido, o "grupo C-i-4 alquila"
R4 é preferivelmente um grupo fenila, o "átomo de halogênio'acima definido, o "grupo halo Cv4 alquila" acima definido, o " -ORa1" acimadefinido, o " -SRa1" acima definido, o "-NRa1Ra2" acima definido, o"-CONRa1Ra2" acima definido, o "-SO2NRa1Ra2" acima definido ou o"-NRa1CORa3" acima definido, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio,um "átomo de halogênio" ou "grupo C1-4 alquila", particularmente preferivel-mente "átomo de halogênio".
R6 é preferivelmente o "átomo de halogênio" acima definido, o"grupo C-i-4 alquila" acima definido, o "-ORa1" acima definido, o "-SRa1" acimadefinido ou o "-SO2Ra3" acima definido, mais preferivelmente "átomo de ha-logênio".
R6 e R6"' são preferivelmente os mesmos ou diferentes e cadaqual é um átomo de hidrogênio ou o "átomo de halogênio" acima definido.
R6" é preferivelmente um átomo de hidrogênio, o "átomo de ha-logênio" acima definido, o "grupo C^4 alquila" acima definido, o "-ORa1" aci-ma definido, o "-SRa1" acima definido ou o "-SO2Ra3" acima definido, maispreferivelmente um átomo de hidrogênio, "átomo de halogênio", "grupo C1^alquila" ou "-SRa1", mais preferivelmente um átomo de hidrogênio.
Exemplos preferíveis do grupo fenila substituído supracitado in-cluem um grupo 2-clorofenila, um grupo 2-bromofenila, um grupo 2-etilfenila,um grupo 2-hidroxifenila, um grupo 2-etoxifenila, um grupo 2,3-difluorofenila,um grupo 2,3-diclorofenila, um grupo 2-cloro-3-fluorofenila, um grupo 2-cloro-4-fluorofenila, um grupo 2-cloro-5-fluorofenila, um grupo 2-cloro-6-fluorofenila, um grupo 3-cloro-2-fluorofenila, um grupo 5-bromo-2-clorofenila,um grupo 2-cloro-5-metilfenila, um grupo 2-cloro-5-hidroxifenila, um grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenila, um grupo 2-cloro-3,6-difluorofenila, um grupo 3-cloro-2,4-difluorofenila, um grupo 3-cloro-2,6-difluorofenila, um grupo 2-cloro-3-metilfenila, um grupo 3-cloro-2-metilfenila, um grupo 2-cloro-3-metoxifenila,um grupo 3-cloro-2-metoxifenila, um grupo 2-trifluorometilfenila, um grupo 2-(trifluorometilóxi)fenila, um grupo 2-(metilamino)fenila, um grupo 2-(dimetilamino)fenila, um grupo 2-(dietilamino)fenila, um grupo 2-(N-etil-N-metilamino)fenila, um grupo 2-(N-isopropil-N-metilamino)fenila, um grupo 2-(N-benzil-N-metilamino)fenila, um grupo 2-(N-acetil-N-metilamino)fenila, umgrupo 2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)fenila, um grupo 2-carboxifenila, umgrupo 2-bifenilila, um grupo 2-(metilsulfonil)fenila, um grupo 2-cloro-5-metilsulfanilfenila, um grupo 2-cloro-5-metilfenila, um grupo 2-(metilaminossulfonil)fenila e um grupo 2-(dimetilaminossulfonil)fenila.
Preferido é um grupo 2-clorofenila, um grupo 2-bromofenila, umgrupo 2-etilfenila, um grupo 2-hidroxifenila, um grupo 2-etoxifenila, um grupo2,3-difluorofenila, um grupo 2,3-diclorofenila, um grupo 2-cloro-3-fluorofenila,um grupo 2-cloro-4-fluorofenila, um grupo 2-cloro-5-fluorofenila, um grupo 2-cloro-6-fluorofenila, um grupo 3-cloro-2-fluorofenila, um grupo 5-bromo-2-clorofenila, um grupo 2-cloro-5-metilfenila, um grupo 2-cloro-5-hidroxifenila,um grupo 2-cloro-5-(metilsulfonil)fenila, um grupo 2-cloro-3,6-difluorofenila,um grupo 3-cloro-2,6-difluorofenila, um grupo 2-cloro-3-metilfenila, um grupo2-cloro-3-metoxifenila, um grupo 2-trifluorometilfenila, um grupo 2-(metilsulfonil)fenila, um grupo 2-cloro-5-metilsulfanilfenila e um grupo 2-(dimetilaminossulfonil)fenila.
Mais preferido é um grupo 2,3-difluorofeni!a, um grupo 2,3-diclorofenila, um grupo 2-cloro-3-fluorofenila grupo ou um grupo 3-cloro-2-fluorofenila.
Exemplos preferíveis de R1 incluem o "grupo de anel de carbonode C3-Io opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados apartir do grupo A" acima definido, o "grupo heterocíclico opcionalmente subs-tituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do grupo A" acima defini-do, o "-ORa4" acima definido (especificamente preferido é um grupo metóxi),o "-NRa4Ra5" acima definido (especificamente preferido é um grupo amino,um grupo metilamino, um grupo etilamino e um grupo dimetilamino), o "-NRa4CORa6" acima definido (especificamente preferido é um grupo acetila-mino), o "-NRa4SO2Ra6" acima definido (especificamente preferido é um gru-po metilsulfonilamino e um grupo N-metil-N-(metilsulfonil)amino), o "-NRa5COORa6" acima definido (especificamente preferido é um grupo metoxi-carbonilamino) e o "grupo Cm0 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados de átomo de halogênio acima definido e o grupoB supracitado", mais preferivelmente "grupo de anel de carbono de C3-10 op-cionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir do gru-po A" e "grupo Cm0 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintesselecionados de átomo de halogênio e o grupo B supracitado", ainda maispreferivelmente "grupo Cm0 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3substituintes selecionados de átomo de halogênio e o grupo B supracitado".
Exemplos preferíveis de R31 incluem um átomo de hidrogênio,um grupo ciano, um grupo hidróxi, o "átomo de halogênio" acima definido e o"grupo C1-4 alcóxi" acima definido, mais preferivelmente um átomo de hidro-gênio, um grupo ciano, "átomo de halogênio" e "grupo C1-4 alcóxi", aindamais preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo ciano e "grupo C1-4alcóxi", particularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio.
Exemplos preferíveis de R32 incluem um átomo de hidrogênio,um grupo ciano, o "átomo de halogênio" acima definido, o "grupo heterocícli-co opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes selecionados a partir dogrupo A" acima definido, o "grupo Cm0 alquila opcionalmente substituído porT a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio acima definido e ogrupo B supracitado", o "-ORa7" acima definido, o "-SRa7" acima definido, o"-NRa7Ra8" acima definido, o "-COORa10" acima definido e o "-N=CH-NRa10Ra11" acima definido, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio,"-ORa7", "-SRa7" e "-NRa7Ra8", ainda mais preferivelmente um átomo de hi-drogênio e "-ORa7", particularmente preferivelmente "-ORa7"
Como outra modalidade para R32, preferido é o "átomo de halo-gênio" acima definido, o "grupo C^o alquila opcionalmente substituído por 1a 3 substituintes selecionados de átomo de halogênio acima definido e ogrupo B supracitado" ou o "-ORa7" acima definido, mais preferivelmente"-ORa7", em que Ra7 é preferivelmente o "grupo Cmo alquila opcionalmentesubstituído por 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de halogênioacima definido e o grupo B supracitado."
Como R33, preferido é um átomo de hidrogênio, o "grupo Cm0alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados deátomo de halogênio acima definido e o grupo B supracitado", o "-ORa7" aci-ma definido ou o "-NRa7Ra8" acima definido, mais preferivelmente um átomode hidrogênio, "-ORa7" ou "-NRa7Ra8", ainda mais preferivelmente um átomode hidrogênio ou "-ORa7", particularmente preferivelmente um átomo de hi-drogênio.
Um dentre R32 e R33 é preferivelmente um átomo de hidrogênio,e o outro é preferivelmente o "-ORa7" acima definido.
É preferível que R31 seja um átomo de hidrogênio e R32 ou R33sejam diferentes de um átomo de hidrogênio.
RC1 é preferivelmente o "grupo protetor carboxila" acima defini-do. Particularmente, RC1, que é um grupo protetor carboxila, é RC1.
Rc5 e Rc6 são os mesmos ou diferentes e cada qual é preferi-velmente o "grupo C1-4 alquila" acima definido, mais preferivelmente o mes-mo grupo C1-4 alquila.
Rc7, Rc8 e Rc9 são os mesmos ou diferentes e cada qual é prefe-rivelmente o "grupo C1-4 alquila" acima definido, preferivelmente o mesmogrupo C1-4 alquila.
Composto [I] é particularmente preferivelmente ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico, metil éster de ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico ou etil éster de ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico.
Composto [II] é particularmente preferivelmente cloreto de 3-cloro-2-fluorobenzila.
Composto (1) [composto (1-A) e (1-B)], composto (2) [composto(2-A) e (2-B)], composto (2-3) [composto (2-3-A) e (2-3-B)], composto (4)[composto (4-A) e (4-B)], composto (4-1) [composto (4-1-A) e (4-1-B)], com-posto (4-2) [composto (4-2-A) e (4-2-B)], composto (10), composto [I] e simi-lares a serem utilizados ou produzidos na presente invenção podem ser saisfarmaceuticamente aceitáveis (às vezes sendo simplesmente referidos comosais na presente especificação).
O "sal" pode ser qualquer sal não tóxico contanto que possa serformado do composto a ser utilizado na presente invenção e, por exemplo,sais obtidos por reação com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácidosulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromídrico e similares; ácidos orgânicos comoácido oxálico, ácido malônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, áci-do málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético,ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossul-fônico e similares; bases inorgânicas como hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidróxido de amônio esimilares; bases orgânicas como metilamina, dietilamina, trietilamina, trietano-lamina, etilenodiamina, tris(hidroximetil)metil-amina, guanidina, colina, cinco-nina e similares; aminoácido como lisina, arginina, alanina e similares, e simi-lares podem ser mencionado. Preferivelmente, sais obtidos por reação comácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico esimilares; ácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido malônico, ácido cítrico,ácido fumárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico,ácido benzenossulfônico e similares; bases inorgânicas como hidróxido desódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hi-dróxido de amônio e similares; base orgânica como metilamina, dietilamina,trietilamina, tris(hidroximetil)metilamina e similares, e similares podem sermencionados. O composto utilizado na presente invenção da mesma formaabrange produto contendo água, hidrato e solvato de cada composto.
Além disso, o composto utilizado na presente invenção pode tervários isômeros. Por exemplo, quando uma ligação dupla estiver presente,forma E e forma Z estão presentes como isômeros geométricos. Além disso,tautômero pode da mesma forma estar presente. Além disso, quando umisômero óptico poder estar presente como um isômero, cada isômero ópticoe uma mistura deste são da mesma forma abrangidos na presente invenção.Quando desejado, estes isômeros podem ser oticamente solucionados ouindividualmente produzidos por um método conhecido per se.
Conseqüentemente, aqueles versados na técnica deveriam en-tender que todos estes isômeros e misturas destes são abrangidos na pre-sente invenção. O composto da presente invenção é preferivelmente isoladoe purificado de vários isômeros, subprodutos, metabólitos e pró-fármacos, epreferivelmente tem uma pureza de não menos que 90%, mais preferivel-mente não menos que 95%.Um exemplo do método de produção da presente invenção éexplicado no seguinte. Porém, a presente invenção não está limitada a es-tes.
Até mesmo na ausência da descrição nos métodos de produção,aqueles versados na técnica entenderão que uma produção eficiente podeser realizada empregando, onde necessário, a introdução de um grupo pro-tetor em um grupo funcional, remoção do grupo protetor durante a prepara-ção, conversão para um grupo funcional desejado em qualquer estágio esimilares.
A preparação depois que reação em cada etapa pode ser apli-cada por um método típico, em que o isolamento e purificação são realiza-dos selecionando-se ou combinando-se métodos convencionais quando ne-cessário, como cristalização, recristalização, destilação, divisão, cromatogra-fia de coluna em sílica-gel, HPLC preparativa e similares.
Nos seguintes métodos de produção e na especificação presen-te, "temperatura ambiente" geralmente significa 15°C - 30°C, a menos queparticularmente descrito.
A menos que de outra maneira especificado, a quantidade dosolvente a ser utilizado nos seguintes métodos de produção e na especifica-ção presente é uma quantidade que pode ser agitada no sistema de reação.
Nos compostos representados pelas fórmulas (1), (2), (2-1), (2-2), (2-3), (3), (4-1), (4-2), (4), (5) e (6), quando R for um grupo metóxi, elessão composto (1-A), (2-A), (2-1-A), (2-2-A), (2-3-A), (3-A), (4-1-A), (4-2-A),(4-A), (5-A) e (6-A), respectivamente, e quando R for um átomo de flúor, elessão composto (1-B), (2-B), (2-1-Β), (2-2-B), (2-3-B), (3-B), (4-1-Β), (4-2-B),(4-B), (5-B) e (6-B), respectivamente.
O método de produção do composto (10) ou um sal deste que éum agente anti-HIV (composto), do composto (1) ou um sal deste, é mostra-do no seguinte esquema. Especificamente, o método utilizando-se o com-posto (1-A) que é o composto (1) em que R é um grupo metóxi é mostrado.<formula>formula see original document page 85</formula>
No esquema supracitado, R100 é um grupo Ci -C4 alquila, R200 éum grupo protetor de hidroxila, R300 é um grupo Ci -C4 alquila, X100 è umátomo de halogênio, X200 é um átomo de halogênio, e M é um átomo de me-tal M.
Etapa 1
Composto (2-A) ou um sal deste pode ser produzido reagindo-seo composto (1-A) ou um sal deste com agente de halogenação em um sol-vente.
Composto (1-A) e um sal deste pode ser produto comercialmen-te disponível, ou pode ser sintetizado separadamente de acordo com umatécnica conhecida.
Exemplos do agente de halogenação incluem os agentes debromação como bromo, N-bromossuccinimida e similares, e agentes de io-dação como iodo, N-iodossuccinimida e similares. Um agente de bromaçãoé preferível e bromo é mais preferível.
O agente de halogenação é geralmente 1,0 a 2,0 mois, preferi-velmente 1,0 a 1,2 mol, por 1 mol do composto (1-A).
Além disso, um sulfito (por exemplo, sulfito de sódio etc.) podeser adicionado depois da conclusão da reação, com a finalidade do trata-mento do halogênio livre.
A quantidade do sulfito a ser utilizado é geralmente 0 a 1,1 mol,preferivelmente 0 a 0,3 mol, por 1 mol do composto (1-A).
Exemplos do solvente incluem solventes halogenados como di-clorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e simila-res; solventes polares tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), N1N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares; solventesácidos como ácido trifluorometanossulfônico, ácido sulfúrico, ácido acético esimilares ou um solvente misto destes e similares. Um solvente ácido é pre-ferível e ácido acético é particularmente preferível.
A temperatura de reação é geralmente 0°C a 50°C, preferivel-mente 15°C a 30°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 48 horas, preferi-velmente uma hora a 12 horas, mais preferivelmente uma hora a 3 horas.
Etapa 2
Composto (2-1-A) pode ser obtido submetendo-se um compostorepresentado pela fórmula (2-A) ou um sal deste a uma reação de proteçãode carboxila em um solvente sob uma condição ácida.
Composto (2-A) e um sal deste pode ser produto comercialmen-te disponível, ou pode ser sintetizado separadamente de acordo com umatécnica conhecida.
Como um exemplo da reação de proteção de carboxila, uma re-ação de esterificação é explicada no seguinte. Porém, aqueles versados natécnica entenderão que a reação de proteção de carboxila não está limitadaa esta.
Exemplos do ácido incluem ácido trifluorometanossulfônico, áci-do acético, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico concentrado e similares, com pre-ferência dada ao ácido sulfúrico.
O número de equivalência do ácido a ser utilizado é 0,1 a 1,0,preferivelmente 0,2 a 0,8, por 1 equivalente do composto (2-A) ou um saldeste.
A temperatura de reação é geralmente O0C a 100°C, preferível-mente 30°C a 80°C, particularmente preferivelmente 60°C a 70°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 48 horas, preferi-velmente 6 horas a 12 horas.
Exemplos do solvente incluem solventes de álcool como meta-nol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, butanol ramificado e simila-res, com preferência dada ao metanol e etanol.Etapa 3
Composto (2-2-A) pode ser obtido reagindo o composto (2-1-A)com um composto representado pela fórmula (8-1'):
em que X100 é um átomo de halogênio, M1 é um átomo de metal(por exemplo, átomo de zinco etc. (em seguida às vezes sendo abreviado
como composto (8-1'))
em um solvente, na presença de um catalisador, quando necessário na pre-sença de um ligante.
Composto (8-1') pode ser sintetizado separadamente de acordocom o Exemplo de Referência 1, 2 ou uma técnica conhecida. Composto (2-1 -A) pode ser obtido da mesma maneira como na Etapa 2 supracitado.
Especificamente, um composto representado pela fórmula (8-11)pode ser obtido reagindo, com antecedência, o átomo de metal M1 com umhaleto e um composto de alquilsilila em um solvente, e reagindo a misturareacional com a solução do composto (8-1).
Composto (8-1) pode ser produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.É preferivelmente cloreto de 3-cloro-2-fluorobenzila ou brometo de 3-cloro-2-fluorobenzila.
O átomo de metal M1 é geralmente 1 a 5 mois, preferivelmente 1a 1,5 mol, por 1 mol do composto (8-1).
Exemplos do haleto incluem 1,2-dibromoetano e similares, compreferência dada ao 1,2-dibromoetano.A quantidade do haleto a ser utilizado é 0,01 a 0,1 mol, preferi-velmente 0,01 a 0,02 mol, por 1 mol do composto (8-1).
Exemplos do composto de alquilsilila incluem cloreto de trimetil-silila e similares, com preferência dada ao cloreto de trimetilsilila.
A quantidade do composto de alquilsilila a ser utilizada é 0,01 a0,1 mol, preferivelmente 0,01 a 0,02 mol, por 1 mol do composto (8-1).
Exemplos do solvente incluem solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano (THF) e similares; sol-ventes de hidrocarboneto como tolueno, hexano e similares, e similares.Exemplos preferíveis do solvente incluem solvente de éter, e é particular-mente preferivelmente THF.
A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C, particular-mente preferivelmente 20°C a 65°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferi-velmente uma hora a 12 horas, particularmente preferivelmente 3 horas a 8horas.
A reação é realizada preferivelmente sob atmosfera de argônioou sob atmosfera de nitrogênio, particularmente preferivelmente sob atmos-fera de argônio.
Composto (8-1') é particularmente preferivelmente brometo de3-cloro-2-fluorobenzilzinco, cloreto de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco ou umasolução de tetraidrofurano destes.
A quantidade do composto (8-1') a ser utilizada é geralmente 1 a5 mois, preferivelmente 1 a 2 mois, por 1 mol do composto (2-1-A).
Exemplos do catalisador incluem catalisadores de paládio comobis(dibenzilidenoacetona)paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, diclo-robis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(benzonitrila)paládio, dicloroetilenodia-minapaládio, acetato de paládio, cloreto de paládio, tetracis(trifenilfosfina)-paládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), paládio-carbono e simila-res, catalisador de níquel e similares, com preferência dada aotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio.
Exemplos do Iigante incluem trifenilfosfina, tri(2-tolil)fosfina, tri(2-furil)fosfina e similares, com preferência dada à trifenilfosfina.
A quantidade do Iigante e catalisador a ser utilizada é geralmen-te 0,01 a 0,1 mol, preferivelmente 0,02 a 0,07 mol, particularmente preferi-velmente 0,02 a 0,06 mol, por 1 mol do composto (2-1-A), respectivamente.
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto co-mo tolueno, xileno, hexano, heptano e similares; solventes de éster comoacetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopropila,acetato de butila, acetato de isobutila e similares; solventes halogenadoscomo diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano esimilares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxi-etano, tetraidrofurano, anisol e similares; solventes polares como 1-metil-2-pirrolidinona, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA),dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares ou um solvente misto destes e simila-res. Um éter solvente solvente, polar ou um solvente misto é disso preferívele tetraidrofurano, 1-metil-2-pirrolidinona ou um solvente misto destes é maispreferível.
A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C, preferivel-mente 40°C a 80°C, mais preferivelmente 50°C a 70°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferi-velmente uma hora a 10 horas, mais preferivelmente duas horas a 6 horas.
A reação é realizada preferivelmente sob atmosfera de argônioou sob atmosfera de nitrogênio, particularmente preferivelmente sob atmos-fera de nitrogênio.
Quando o catalisador utilizado for removido, a mistura reacionalé tratada preferivelmente com uma base tal como cloreto de amônio, hidró-xido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, dietilenotriamina, eti-Ienodiamina e similares, particularmente preferivelmente uma solução decloreto de amônio aquosa ou uma solução de etilenodiamina aquosa.Etapa 4
Composto (2-3-A) ou um sal deste pode ser obtido submetendo-se o composto (2-2-A) à hidrólise em um solvente sob uma condição básica(por exemplo, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, hidró-xido de potássio, hidróxido de lítio e similares) ou sob um a condição ácida(por exemplo, na presença de um ácido como ácido clorídrico, ácido sulfúri-co e similares).
Composto (2-2-A) pode ser obtido da mesma maneira como naEtapa 2 supracitada.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 1 a 5 mois, particularmente preferivelmente 1 a 2 mois, por 1mol do composto (2-2-A).
A quantidade do ácido a ser utilizada não está limitada particu-larmente.
As condições de reação são preferivelmente uma condição bási-ca, e a reação é realizada mais preferivelmente na presença de hidróxido desódio, particularmente preferivelmente utilizando-se uma solução de hidróxi-do de sódio aquosa.
Exemplos de solvente incluem solventes de hidrocarboneto co-mo tolueno, xileno, hexano, heptano e similares; solventes de éter tais como1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, anisol e similares;solventes de álcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e si-milares; solventes polares tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), N1N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido, acetonitrila, água e similares ouum solvente misto destes e similares, com preferência dada a um solventemisto de isopropanol e água.
A temperatura de reação é geralmente O0C a 100°C, preferivel-mente 15°C a 100°C, mais preferivelmente 50°C a 70°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferi-velmente uma hora a 12 horas, mais preferivelmente uma hora a 8 horas.
Para a preparação, um tratamento com um carbono ativado po-de ser realizado com a finalidade de purificação do composto (2-3-A). Porexemplo, quando a condição reacional for uma condição básica, o tratamen-to pode ser realizado sem qualquer limitação na quantidade do carbono ati-vado a ser utilizada.Etapa 5
Composto (3-A) pode ser obtido reagindo-se o composto (2-3-A)ou um sal deste com agente de cloração em um solvente de acordo com ummétodo convencional.
Composto (2-3-A) e um sal deste pode ser obtido da mesmamaneira como na Etapa 4 supracitada.
Exemplos do agente de cloração incluem cloreto de oxalila, oxi-cloreto de fósforo, cloreto de tionila e similares, com preferência dada aocloreto de tionila. Quando o cloreto de oxalila ou cloreto de tionila é utilizadocomo um agente de cloração, um catalisador (por exemplo, N,N-dimetilformamida etc.) pode ser adicionado.
A quantidade do agente de cloração a ser utilizada é geralmente1,0 a 1,5 mol, preferivelmente 1,0 a 1,2 mol, por 1 mol do composto (2-3-A)ou um sal deste.
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto co-mo tolueno, xileno, hexano, heptano e similares; solventes halogenados co-mo diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano esimilares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, anisol e similares; solventes polares tais co-mo Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfó-xido, acetonitrila e similares ou um solvente misto destes e similares. Umsolvente de hidrocarboneto é preferível e tolueno é mais preferível.
A temperatura.de reação é geralmente O0C a 100°C, preferivel-mente 60°C a 80°C, mais preferivelmente 70°C a 80°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferi-velmente uma hora a 10 horas, mais preferivelmente uma hora a 5 horas.
A reação é realizada preferivelmente sob atmosfera de argônioou sob atmosfera de nitrogênio, particularmente preferivelmente sob atmos-fera de nitrogênio.
Etapa 6
Composto (4-A) ou um sal deste que é um β-cetoéster, pode serproduzido reagindo-se um monoéster de ácido malônico representado pelafórmula (3-1) ou um sal deste (em seguida às vezes sendo abreviado comocomposto (3-1)) com composto (3-A) em um solvente, na presença de umabase e um quelador, e tratando-se o composto resultante com um ácido.
Composto (3-A) pode ser obtido da mesma maneira como na
Etapa 5 supracitado.
Em composto (3-1), M é um átomo de metal M.
Composto (3-1) pode ser produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.É particularmente preferivelmente etil malonato de potássio.
A quantidade do composto (3-1) a ser utilizada é geralmente 1 amois, preferivelmente 1,0 a 2,0 mois, por 1 mol do composto (3-A).
Exemplos da base incluem bases orgânicas como trietilamina,N-metilmorfolina e similares, com preferência dada a trietilamina.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,referivelmente 2,0 a 3,0 mois, por 1 mol do composto (3-A).
Exemplos do quelador incluem um composto de magnésio diva-lente (por exemplo, cloreto de magnésio) e similares, com preferência dadaao cloreto de magnésio.
A quantidade do quelador a ser utilizada é geralmente 1 a 10mois, preferivelmente 2,0 a 3,0 mois, por 1 mol do composto (3-A).
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, xileno, hexano, heptano e similares; solventes de éster taiscomo acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de iso-propila, acetato de butila, acetato de isobutila e similares; solventes haloge-nados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter,1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, anisol e similares; solventes polares taiscomo Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), dimetilsul-fóxido, acetonitrila e similares ou um solvente misto destes e similares. Umsolvente de éter, um solvente de éster ou um solvente misto deste é preferí-vel e tetraidrofurano, acetato de etila ou um solvente misto destes é maispreferível.A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C, preferivel-mente 60°C a 80°C, mais preferivelmente 70°C a 80°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferi-velmente duas horas a 10 horas, mais preferivelmente duas horas a 5 horas.
Exemplos do ácido incluem ácido acético, ácido clorídrico, ácidosulfúrico e similares, com preferência dada ao ácido clorídrico.
A quantidade do ácido a ser utilizada não está particularmentelimitada.
A temperatura de reação depois da adição do ácido é geralmen-te 0°C a 100°C, preferivelmente O0C a 50°C, mais preferivelmente 15°C a30°C. O tempo de reação é geralmente 0,5 h a 10 horas, preferivelmente 0,5h a 5 horas, mais preferivelmente 0,5 h a duas horas.
A reação é realizada preferivelmente sob atmosfera de argônioou sob atmosfera de nitrogênio, particularmente preferivelmente sob atmos-fera de nitrogênio.
O composto de processo de produção (4-A) ou um sal deste docomposto (3-A) é mostrado no esquema seguinte.
Etapa 6
<formula>formula see original document page 93</formula>
em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, Rc2 é um grupo protetorcarboxila.
Etapa 6 é, em detalhes, uma etapa de produzir o composto (4-A)ou um sal deste por meio do composto (4-1-A) ou um sal deste, reagindo-seo composto (3-Α) com composto (3-1), e tratando-se o composto resultantecom um ácido.
Composto (4-2-A) ou um sal deste pode ser obtido reagindo-se ocomposto (3-A) com um composto de β-cetoéster representado pela fórmula[Xlla]:
<formula>formula see original document page 94</formula>
em que Rc2 é um grupo protetor carboxila,em um solvente na presença de uma base (Etapa 6-1).
Exemplos da base utilizada na Etapa 6-1 incluem compostos demagnésio (por exemplo, cloreto de magnésio etc.), oxido de bário e simila-res, com preferência dada ao oxido de bário. A quantidade da base a serutilizada é geralmente 1 a 10 mois, preferivelmente 1 a 2 mois, por 1 mol docomposto (3-A).
Exemplos do solvente utilizados na Etapa 6-1 incluem solventesde álcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; sol-ventes de hidrocarboneto tais como tolueno, hexano, xileno e similares; sol-ventes halogenados tais como diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter,1,2-dimetoxietano, THF e similares; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares; água ou umsolvente misto destes e similares. Um solvente misto de tolueno e água, ouetanol é preferível e um solvente misto de tolueno e água é mais preferível.
Composto [Xlla] pode ser produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.É particularmente preferivelmente acetoacetato de etila.
A quantidade do composto [Xlla] a ser utilizada é geralmente 1 a10 mois, preferivelmente 1 a 2 mois, por 1 mol do composto (3-A).
A temperatura de reação da Etapa 6-1 é geralmente O0C a100°C, preferivelmente O0C a 50°C, particularmente preferivelmente O0C a30°C.
Além disso, composto (4-A) ou um sal deste pode ser obtidosubmetendo-se o composto (4-2-A) ou um sal deste a uma reação de desa-cetilação em um solvente sob uma condição básica (por exemplo, na pre-sença de uma base tais como acetato de sódio, acetato de potássio, carbo-nato de sódio, hidróxido de lítio e similares) ou sob uma condição ácida (porexemplo, na presença de um ácido como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ouácido acético e similares) (Etapa 6-2).
A quantidade da base utilizada na Etapa 6-2 é geralmente 1 a 10mois, preferivelmente 2 a 4 mois, particularmente preferivelmente 3 mois,por 1 mol do composto (4-2-A).
A quantidade do ácido utilizada na Etapa 6-2 não está particu-larmente limitada.
As condições reacionais da Etapa 6-2 é preferivelmente umacondição básica, particularmente preferivelmente na presença de acetato desódio.
Exemplos do solvente utilizados na Etapa 6-2 incluem solventesde álcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; sol-ventes de hidrocarboneto tais como tolueno, hexano, xileno e similares; sol-ventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto decarbono, 1,2-diclorometano e similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e similares; solventespolares tais como acetonitrila e similares; água ou um solvente misto destese similares, com preferência dada a um solvente misto de etanol e água.
A temperatura de reação da Etapa 6-2 é geralmente 0°C a100°C, preferivelmente 0°C a 50°C, particularmente preferivelmente 0°C a30°C.
O tempo de reação da Etapa 6-2 é geralmente 20 horas a 120horas, preferivelmente 24 horas a 100 horas.
Etapa 6-2 podem ser continuamente realizada da Etapa 6-1 su-pracitada sem tratamento de isolamento do composto (4-2-A) ou um sal des-te obtido na Etapa 6-1 supracitada.
No caso, a condição reacional é preferivelmente uma condiçãobásica, e a reação é realizada preferivelmente na presença de acetato desódio.A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 2 a 4 mois, particularmente preferivelmente 3 mois, por 1mol do composto (3-A).
A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C, preferivel-mente 0°C a 50°C, particularmente preferivelmente O0C a 30°C.
O tempo de reação é geralmente 20 horas a 120 horas, preferi-velmente 24 horas a 100 horas.
Etapa 7
Composto (5-A) pode ser obtido reagindo-se o composto (4-A)ou um sal deste com composto (9-1): Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal emum solvente.
Composto (4-A) e um sal deste pode ser obtido da mesma ma-neira como na Etapa 6 supracitada.
Composto (9-1) pode ser o produto comercialmente disponível,ou pode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhe-cida.
A quantidade do composto (9-1) a ser utilizada é geralmente 1 a10 mois, preferivelmente 1,0 a 2 mois, particularmente preferivelmente 1,0 a1,5 mol, por 1 mol do composto (4-A) ou um sal do mesmo.
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, xileno, hexano, heptano e similares; solventes de éster taiscomo acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de iso-propila, acetato de butila, acetato de isobutila e similares; solventes haloge-nados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter,1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, anisol e similares; solventes polares taiscomo Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), dimetilsul-fóxido, acetonitrila e similares ou um solvente misto destes e similares, compreferência dada ao tolueno.
A temperatura de reação é geralmente 20°C a 110°C, preferi-velmente 70°C a 110°C, mais preferivelmente 90°C a 100°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 48 horas, preferi-velmente 10 horas a 24 horas, mais preferivelmente 15 horas a 24 horas.
A reação é realizada preferivelmente sob atmosfera de argônioou sob atmosfera de nitrogênio, particularmente preferivelmente sob atmos-fera de nitrogênio.
Etapa 8
Composto (6-A) pode ser obtido reagindo-se o composto (5-A)com composto (5-1):L-valinol ((S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol) em um solven-te.
Etapa 8-1
Composto (5-A) pode ser obtido da mesma maneira como na
Etapa 7 supracitada.
Composto (5-1) pode ser produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.A pureza óptica do composto (5-1) não é menor que 95% ee, preferivelmen-te não menor que 97% ee, mais preferivelmente não menor que 99% ee.
A quantidade do composto (5-1) a ser utilizada é geralmente 1 a10 rnols, preferivelmente 1 a 2 mois, particularmente preferivelmente 1,1 a1,3 mol, por 1 mol do composto (5-A).
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, xileno, hexano, heptano e similares; solventes de éster taiscomo acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de iso-propila, acetato de butila, acetato de isobutila e similares; solventes haloge-nados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter,1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, anisol e similares; solventes de álcool taiscomo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; solventes polarestais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), dime-tilsulfóxido, acetonitrila e similares ou um solvente misto destes e similares,com preferência dada ao tolueno.
A temperatura de reação é geralmente O0C a 100°C, preferivel-mente 0°C a 50°C, mais preferivelmente 0°C a 30°C.
O tempo de reação é geralmente 0,5 h a 24 horas, preferível-mente 0,5 h a 12 horas, mais preferivelmente 0,5 h a 3 horas.
A reação é realizada preferivelmente sob atmosfera de argônioou sob atmosfera de nitrogênio, particularmente preferivelmente sob atmos-fera de nitrogênio.
Etapa 8-2
Composto (7) pode ser obtido diretamente reagindo-se o com-posto (5-A) com composto (5-1) em que o grupo hidroxila é protegido pelo"grupo protetor de hidroxila" mencionado acima em um solvente.
Composto (5-1) protegido pelo grupo protetor de hidroxila podeser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.Exemplos do composto (5-1) protegido pelo grupo protetor de hidroxila inclu-em (S)-1 -(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2-metilpropilamina, (S)-2-metil-1 -(tri-metilsilaniloximetil)propilamina, (S)-2-metil-1-(tetraidropiran-2-iloximetil)pro-pilamina, 2-amino-3-metilbutilcarbonato de metila e 2-amino-3-metilbutilcar-bonato de etila. É preferivelmente (S)-1-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2-metilpropilamina, (S)-2-metil-1-(tetraidropiran-2-iloximetil)propilamina ou 2-amino-3-metilbutilcarbonato de metila, particularmente preferivelmente (S)-1-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2-metilpropilamina.
A pureza óptica do composto (5-1) protegido pelo grupo protetorde hidroxila não é menor que 95% ee, preferivelmente não menor que 97%ee, mais preferivelmente não menor que 99% ee.
A quantidade do composto (5-1) protegido pelo grupo protetor dehidroxila a ser utilizado é geralmente 1 a 10 móis, preferivelmente 1 a 2mois, particularmente preferivelmente 1,1 a 1,3 mol, por 1 mol do composto(5-A).
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, xileno, hexano, heptano e similares; solventes de éster taiscomo acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de iso-propila, acetato de butila, acetato de isobutila e similares; solventes haloge-nados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter,1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, anisol e similares; solventes de álcool taiscomo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; solventes polarestais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), dime-tilsulfóxido, acetonitrila e similares ou um solvente misto destes e similares,com preferência dada ao tolueno.
A temperatura de reação é geralmente O0C a 100°C, preferivel-mente 0°C a 50°C, mais preferivelmente 0°C a 30°C.
O tempo de reação é geralmente 0,5 h a 24 horas, preferivel-mente 0,5 h a 12 horas, mais preferivelmente 0,5 h a 3 horas.
A reação é realizada preferivelmente sob atmosfera de argônioou sob atmosfera de nitrogênio, particularmente preferivelmente sob atmos-fera de nitrogênio.
Etapa 9
Composto (7) pode ser obtido introduzindo-se um grupo protetorao grupo hidroxila do composto (6-A) em um solvente de acordo com ummétodo convencional.
Composto (6-A) pode ser obtido da mesma maneira como naEtapa 8-1 supracitada.
Por exemplo, quando o grupo protetor de hidroxila for um grupoterc-butildimetilsilila, o composto (7) pode ser obtido adicionando-se umabase e cloreto de terc-butildimetilsilila ao composto (6-A) em um solvente.
A quantidade do cloreto de terc-butildimetilsilila a ser utilizada égeralmente 1a 10 mois, preferivelmente 1 a 2 mois, particularmente preferi-velmente 1 a 1,3 mol, por 1 mol do composto (6-A).
Exemplos da base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piri-dina, imidazol e similares. É preferivelmente imidazol.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 1 a 2 mois, particularmente preferivelmente 1 a 1,3 mol, por1 mol do composto (6-A).
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, xileno, hexano, heptano e similares; solventes de éster comoacetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopropila,acetato de butila, acetato de isobutila e similares; solventes halogenados taiscomo diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano esimilares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxi-etano, tetraidrofurano, anisol e similares; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido, ace- tonitrila, água e similares ou um solvente misto destes e similares. Um sol-vente de éter, um solvente de hidrocarboneto, um solvente misto destes ousimilares é preferível e tetraidrofurano, tolueno, um solvente misto destes ousimilares é mais preferível.
A temperatura de reação é geralmente O0C a 100°C, preferivel-mente 15°C a 70°C, mais preferivelmente 40°C a 50°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferi-velmente uma hora a 10 horas, mais preferivelmente uma hora a 5 horas.
A reação é realizada preferivelmente sob atmosfera de argônioou sob atmosfera de nitrogênio, particularmente preferivelmente sob atmos-fera de nitrogênio.
Etapa 10
Composto (9) pode ser obtido submetendo-se o composto (7) auma reação de ciclização em um solvente. Uma base e um aditivo podemser adicionados ao sistema de reação.
Composto (7) pode ser obtido da mesma maneira como na Eta-pa 9 supracitado ou na Etapa 8-2 supracitada.
Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, terc-butóxido de potás-sio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undecenoe similares, com preferência dada ao carbonato de potássio.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 0,5 a 10 mois,preferivelmente 0,5 a 2 mois, particularmente preferivelmente 0,5 a 1 mol,por 1 mol do composto (7).
Exemplos do aditivo incluem sal de amônio quaternário comobrometo de tetra-n-butilamônio e similares, sal de fosfônio quaternário taiscomo brometo de tetra-n-butilfosfônio e similares, éteres de coroa tais como18-coroa-6 e similares, e similares. Um sal de amônio quaternário, um sal defosfônio quaternário ou um éter de coroa é preferível e brometo de tetra-n-butilfosfônio é mais preferível.
A quantidade do aditivo a ser utilizada é geralmente 0,05 a 10rnols, preferivelmente 0,05 a 2 mois, particularmente preferivelmente 0,05 a1,0 mol, por 1 mol do composto (7).
O aditivo pode ser adicionado durante o progresso da reação.
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, xileno, hexano, heptano e similares; solventes de éster taiscomo acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de iso-propila, acetato de butila, acetato de isobutila e similares; solventes haloge-nados tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter,1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, anisol e similares; solventes de álcool taiscomo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; solventes polarestais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), dime-tilsulfóxido, acetonitrila, água e similares ou um solvente misto destes e simi-lares, com preferência dada ao tolueno.
A temperatura de reação é geralmente 20°C a 140°C, preferi-velmente 80°C a 120°C, mais preferivelmente 100°C a 120°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 48 horas, preferi-velmente 4 h a 36 h, mais preferivelmente 8 horas a 24 horas.
A reação é realizada preferivelmente sob atmosfera de argônioou sob atmosfera de nitrogênio, particularmente preferivelmente sob atmos-fera de nitrogênio.
Etapa 11
Composto (10) ou um sal deste pode ser obtido submetendo-seo composto (9) à hidrólise em um solvente sob uma condição básica (porexemplo, na presença de uma base tais como hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, hidróxido de lítio e similares) ou sob uma condição ácida (porexemplo, na presença de um ácido tais como ácido clorídrico, ácido sulfúricoe similares).
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 1 a 5 mols, particularmente preferivelmente 1 a 2 mois, por 1mol do composto (9).
A quantidade do ácido a ser utilizada não está particularmentelimitada.
A condição reacional é preferivelmente uma condição básica, e areação é realizada mais preferivelmente na presença de hidróxido de sódio,particularmente preferivelmente utilizando-se uma solução de hidróxido desódio aquosa.
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, xileno, hexano, heptano e similares; solventes de éter taiscomo 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, anisol e si-milares; solventes de álcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropa-nol e similares; solventes polares tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF),Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido, acetonitrila, água e similaresou um solvente misto destes e similares, com preferência dada a um solven-te misto de isopropanol e água.
A temperatura de reação é geralmente 0°C a 150°C, preferivel-mente 15°C a 100°C, mais preferivelmente 65°C a 75°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferi-velmente uma hora a 12 horas, mais preferivelmente uma hora a 8 horas.
Para a preparação, um tratamento com um carbono ativado ouoperação de extração pode ser realizado com a finalidade da purificação docomposto (10). Por exemplo, quando a condição reacional for uma condiçãobásica, o tratamento de carbono ativado pode ser realizado sem qualquerlimitação na quantidade do carbono ativado a ser utilizado. Além disso,quando ácido clorídrico ou similares for utilizado na operação de extração, aquantidade deste a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mols, preferivelmente 1a 5 mols, particularmente preferivelmente 1 a 2 mols, por 1 mol do composto(9).
Exemplos do solvente utilizado na operação de extração incluemsolventes de hidrocarboneto tais como tolueno, xileno, hexano, heptano esimilares; solventes de éster tais como acetato de metila, acetato de etila,acetato de propila, acetato de isopropila, acetato de butila, acetato de isobu-tila e similares; solventes halogenados tais como diclorometano, clorofórmio,tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares; solventes de cetonatais como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, metilisopropilcetona esimilares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, anisol e similares; solventes polares tais co-mo acetonitrila e similares ou um solvente misto destes e similares, com pre-ferência dada ao tolueno, heptano, acetato de metila, acetato de etila, aceta-to de propila, acetato de isopropila, acetato de butila, acetato de isobutila,acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, metilisopropilcetona e anisol.
Composto (10) ou um sal deste, que é um agente anti-HIV(composto), pode ser da mesma forma produzido utilizando-se composto (1-B) que é o composto (1) em que R é um átomo de flúor.<formula>formula see original document page 104</formula>
No esquema supracitado, R100 é um grupo Ci -C4 alquila, R3uu éum grupo Ci -C4 alquila, X100 é um átomo de halogênio, X200 é um átomo dehalogênio, M é um átomo de metal M, R02 é um grupo protetor carboxila.
Composto (2-B) ou um sal deste pode ser obtido reagindo-se ocomposto (1-B) ou um sal deste com um agente de halogenação, da mesmamaneira como na Etapa 1 supracitada. Composto (1-B) e um sal deste podeser produto comercialmente disponível, ou pode ser sintetizado separada-mente de acordo com uma técnica conhecida.
Composto (2-1-B) pode ser obtido submetendo-se o composto(2-B) ou um sal deste para uma reação de proteção de carboxila, da mesmamaneira como na Etapa 2 supracitada.
Composto (2-2-B) pode ser obtido reagindo-se o composto (2-1-Β) com ο composto (8-1'), da mesma maneira como na Etapa 3 supracitada.
Composto (2-3-B) ou um sal deste pode ser obtido submetendo-se o composto (2-2-B) à hidrólise, da mesma maneira como na Etapa 4 su-pracitada.
Composto (3-B) pode ser obtido reagindo-se o composto (2-3-B)ou um sal deste com um agente de cloração, da mesma maneira como naEtapa 5 supracitada.
Composto (4-B) ou um sal deste pode ser obtido por meio docomposto (4-1-B) ou um sal deste, reagindo-se o composto (3-B) com com-posto (3-1), da mesma maneira como na Etapa 6 supracitada, e tratando-seo composto resultante com um ácido.
Alternativamente, o composto (4-B) ou um sal deste pode serobtido reagindo-se o composto (3-B) com a fórmula [Xlla] em um solvente,nas mesmas maneiras como na Etapa 6-1 e Etapa 6-2 supracitadas, e sub-metendo-se o composto obtido (4-2-B) para uma reação de desacetilação.
Composto (5-B) pode ser obtido reagindo-se o composto (4-B)ou um sal deste com o composto (9-1), da mesma maneira como na Etapa 7supracitada.
Composto (6-B) pode ser obtido reagindo-se o composto (5-B)com o composto (5-1), da mesma maneira como na Etapa 8-1 supracitada.Etapa 12
Composto (8) pode ser obtido submetendo-se o composto (6-B)a uma reação de ciclização em um solvente (Etapa 12).
Uma base pode ser adicionada ao sistema de reação, quando
necessário.
Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, terc-butóxido de potás-sio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undecenoe similares, com preferência dada ao carbonato de potássio.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 1 a 5 mois, particularmente preferivelmente 1 a 2 mois, por 1mol do composto (6-B).Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados tais comodiclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometano e si-milares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e similares; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF)1 dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares; acetato deetila ou um solvente misto destes e similares, com preferência dada à N1N-dimetilformamida.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a150°C, preferivelmente 50°C a 10O0C ou 60°C a 110°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferi-velmente 5 horas a 12 horas, particularmente preferivelmente 8 horas a 10horas.
Etapa 13
Composto (10) ou um sal deste pode ser obtido submetendo-seo composto (8) à hidrólise em um solvente sob uma condição básica (porexemplo, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, hidróxido de lítio e similares) ou sob uma condição ácida (porexemplo, na presença de um ácido como ácido clorídrico, ácido sulfúrico esimilares).
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 1 a 5 mois, particularmente preferivelmente 1 a 2 mois, por 1mol do composto (8).
A quantidade do ácido a ser utilizado não está particularmentelimitada.
A condição reacional é preferivelmente uma condição básica, e areação é realizada particularmente preferivelmente na presença de hidróxidode sódio.
Exemplos do solvente incluem solventes de álcool tais como me-tanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; solventes de hidrocarbone-to tais como tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados taiscomo diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometanoe similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e similares; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares; água ouum solvente misto destes e similares, com preferência dada a um solventemisto de etanol e água.
A temperatura de reação é preferivelmente 0°C a 100°C, maispreferivelmente 40°C a 60°C.
O tempo de reação é preferivelmente 0,5 h a 12 horas, preferi-velmente 0,5 h a 3 h.
Na preparação, o pH da mistura reacional é preferivelmente 3 - 5.
O composto obtido (10) pode ser purificado através de recristali-zação.
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto co-mo tolueno, xileno, hexano, heptano e similares; solventes de éster tais co-mo acetato de metila, acetato de etila, acetato de propila, acetato de isopro-pila, acetato de butila, acetato de isobutila e similares; solventes halogena-dos tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares; solventes de cetona tais como acetona, metiletilce-tona, metilisobutilcetona e similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano, anisol e similares; sol-ventes de álcool tais como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e simila-res; solventes polares tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido, acetonitrila, água e similares ouum solvente misto destes e similares, com preferência dada a um solventemisto de etanol e água, e tolueno.
O método de produção do composto [I] e o método de produçãodo composto [III] do composto [I] é mostrado abaixo.Método de produção-1
O método de produção do composto [I] ou um sal deste caracte-rizado por reagir o composto [II] com composto [IV] na presença de um áto-mo de metal M1 é mostrado no esquema seguinte.<formula>formula see original document page 108</formula>
em que M1 é um átomo de metal tal como zinco e similares, e cada símboloé como definido acima.
Etapa I
Um composto representado pela fórmula [lia] (em seguida àsvezes sendo abreviado como composto [lia]) pode ser obtido reagindo-se,com antecedência, um átomo de metal com um haleto e um composto dealquilsilila em um solvente, e reagindo-se a mistura reacional com a soluçãodo composto [II].
Composto [II] pode ser produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.É particularmente preferivelmente cloreto de 3-cloro-2-fluorobenzila.
A quantidade do átomo de metal M1 a ser utilizada é geralmente1 a 5 mois, preferivelmente 1 a 1,5 mol, por 1 mol do composto [II].
Exemplos do haleto incluem 1,2-dibromoetano e similares, compreferência dada a 1,2-dibromoetano.
A quantidade do haleto a ser utilizada é 0,01 a 0,1 mol, preferi-velmente 0,01 a 0,02 mol, por 1 mol do composto [II].
Exemplos do composto de alquilsilila incluem cloreto de trimetil-silila e similares, com preferência dada ao cloreto de trimetilsilila.
A quantidade do composto de alquilsilila a ser utilizada é 0,01 a0,1 mol, preferivelmente 0,01 a 0,02 mol, por 1 mol do composto [II].
Exemplos do solvente incluem solventes de éter tal como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano (THF) e similares; sol-ventes de hidrocarboneto como tolueno, hexano e similares, e similares. E-xemplos preferíveis do solvente incluem solventes de éter, particularmentepreferivelmente THF.
A quantidade do solvente a ser utilizada é geralmente 1 a 20 ml,preferivelmente 2 a 5 ml, por 1 g do haleto.
A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C, particular-mente preferivelmente 20°C a 65°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferi-velmente uma hora a 12 horas, particularmente preferivelmente 3 horas a 8horas.
A reação é realizada preferivelmente sob atmosfera de argônioou sob atmosfera de nitrogênio, particularmente preferivelmente sob atmos-fera de nitrogênio.Etapa Il
Composto [IV] pode ser obtido submetendo-se um compostorepresentado pela fórmula [X] (em seguida às vezes sendo abreviado comocomposto [X]) a uma reação de proteção de carboxila (por exemplo, reaçãode esterificação) em um solvente de álcool sob uma condição ácida, e rea-gindo-se o composto resultando com um agente de halogenação.
A reação de proteção de carboxila pode ser realizada de acordocom um método conhecido por aqueles versados na técnica.
Como um exemplo da reação de proteção de carboxila, uma re-ação de esterificação é explicada no seguinte. Porém, aqueles versados natécnica entenderão que a reação de proteção de carboxila não está limitadaa esta.
(Reação de Esterificação)
Composto [X] pode ser o produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.
Exemplos de ácido incluem ácido trifluorometanossulfônico, áci-do acético, ácido sulfúrico, ácido sulfúrico concentrado e similares, com pre-ferência dada ao ácido sulfúrico.
O número de equivalência do ácido a ser utilizado é 0,1 a 1,0,preferivelmente 0,2 a 0,3, relativo ao composto [X].
A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C, preferível-mente 30°C a 80°C, particularmente preferivelmente 60°C a 70°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 48 horas, preferi-velmente 6 h a 12 h.(Halogenação)
Exemplos do agente de halogenação incluem bromo, iodo, N-bromossuccinimida, N-iodossuccinimida e similares, com preferência dadaao bromo.
A quantidade do agente de halogenação a ser utilizada é geral-mente 1 a 5 mois, preferivelmente 1 a 3 mois, por 1 mol do composto [X].
Além disso, um sulfito (por exemplo, sulfito de sódio etc.) podeser adicionado quando necessário, com a finalidade do tratamento do halo-gênio livre.
A quantidade do sulfito a ser utilizada é geralmente 1 a 5 mois,preferivelmente 1 a 2 mois, por 1 mol do composto [X].
Exemplos do solvente incluem solventes de álcool tais como me-tanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; solventes de hidrocarbone-to tais como tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados taiscomo diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares;solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, THF esimilares; solventes polares tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), dimetil-sulfóxido, acetonitrila e similares, e similares. Um solvente de álcool é prefe-rível e metanol é particularmente preferível.
A quantidade do solvente a ser utilizada é geralmente 1 a 20 ml,preferivelmente 10 a 12 ml, por 1 g do composto [X].
A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C, preferivel-mente 20°C a 50°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 48 horas, preferi-velmente uma hora a 12 horas, particularmente preferivelmente 1 a 5 horas.Etapa III
Composto [I] ou um sal deste pode ser obtido reagindo-se ocomposto [lia] com composto [IV] em um solvente na presença de um catali-sador, quando necessário, na presença de um ligando.A quantidade do composto [lia] a ser utilizada é geralmente 1 a 5mois, preferivelmente 1 a 2 mois, por 1 mol do composto [IV].
Exemplos do catalisador incluem catalisador de paládio tais co-mo bis(dibenzilidenoacetona)paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio,diclorobis(trifenilfosfina)paládio, diclorobis(benzonitrila)paládio, dicloroetile-nodiaminapaládio, acetato de paládio, cloreto de paládio, tetracis(trifenilfos-fina)paládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll), paládio-carbono e simi-lares, catalisador de níquel e similares, com preferência dada atris(dibenzilidenoacetona)dipaládio.
Exemplos do ligando incluem trifenilfosfina, tri(2-tolil)fosfina, tri(2-furil)fosfina e similares, com preferência dada a trifenilfosfina.
A quantidade do ligando e catalisador a ser utilizada é geralmen-te 0,01 a 0,1 mol, preferivelmente 0,02 a 0,07 mol, particularmente preferi-velmente 0,02 a 0,06 mol, por 1 mol do composto [IV], respectivamente.
Exemplos do solvente incluem solventes de éter tais como 1,4-dioxano, 1,3-dioxolano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, THF e similares; sol-ventes de hidrocarboneto tais como tolueno, hexano, xileno e similares; sol-ventes polares tais como 1-metil-2-pirrolidinona, Ν,Ν-dimetilformamida(DMF), dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares, e similares, com preferênciadada à 1-metil-2-pirrolidinona.
A quantidade do solvente a ser utilizada é geralmente 1 a 20 ml,preferivelmente 10 a 15 ml, por 1 g do composto [IV].
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a100°C, preferivelmente 70°C a 90°C.
O tempo de reação é uma hora a 24 horas, preferivelmente umahora a 6h.
A reação é realizada preferivelmente sob atmosfera de argônioou sob atmosfera de nitrogênio, particularmente preferivelmente sob atmos-fera de nitrogênio.
Quando o catalisador utilizado é removido, a mistura reacional étratada preferivelmente com uma base tais como cloreto de amônio, hidróxi-do de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, dietilenotriamina, etile-nodiamina e similares, particularmente preferivelmente uma solução de clo-reto de amônio aquosa ou uma solução de etilenodiamina aquosa.
A quantidade da base a ser utilizada não está particularmentelimitada contanto que o catalisador utilizado possa ser removido.
Método de producão-2
O método de produção do composto [III] ou um sal deste docomposto [I] ou um sal deste por meio do composto de β-cetoéster [V] émostrado no seguinte. Composto [Γ], que é o composto [I] em que RC1 é umgrupo protetor carboxila, é utilizado como um material de partida. QuandoRC1 for um átomo de hidrogênio, o composto [Ia] é utilizado como um mate-rial de partida.
<formula>formula see original document page 112</formula><formula>formula see original document page 113</formula>
em que RC1 é um grupo protetor carboxila, Rc2 é um grupo protetor carboxi-la, R05 e Rce são os mesmos ou diferentes e cada qual é um grupo C1-4 al-quila, ou opcionalmente formam, junto com o átomo de nitrogênio adjacente,um heterociclo de 5 ou 6 membros, Rc10 e R011 são os mesmos ou diferen-tes e cada qua é um grupo C1.4 alquila, X4 é um átomo de halogênio, M é umátomo de metal M, e outros símbolos são como definidos acima.
Etapa IV
Composto [Ia] ou um sal deste pode ser obtido submetendo-se ocomposto [Γ] ou um sal deste à hidrólise em um solvente sob uma condiçãobásica (por exemplo, na presença de uma base tais como hidróxido de só-dio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares) ou sob uma condi-ção ácida (por exemplo, na presença de um ácido tais como ácido clorídrico,ácido sulfúrico e similares). O sal do composto [Ia] é como definido para adefinição supracitada "sal farmaceuticamente aceitável" do composto dapresente invenção.
Exemplos do solvente incluem solventes de álcool tal como me-tanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; solventes de hidrocarbone-to tais como tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados taiscomo diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares;solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, THF esimilares; solventes polares tais como 1-metil-2-pirrolidinona, N,N-dimetilfor-mamida (DMF), dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares; água ou um solven-te misto destes e similares, com preferência dada a um solvente misto de1-metil-2-pirrolidinona e água.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 1 a 2 mois, por 1 mol do composto [!'].
A quantidade do ácido a ser utilizada não está particularmentelimitada.
A condição reacional é preferivelmente uma condição básica, e areação é realizada mais preferivelmente na presença de hidróxido de sódio,utilizando-se particularmente preferivelmente uma solução de hidróxido desódio aquosa.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a100°C, preferivelmente temperatura ambiente a 40°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferi-velmente 3 horas a 5 horas.
Etapa V
Composto [Ib] ou um sal deste é obtido reagindo-se o composto[Ia] ou um sal deste com agente de halogenação em um solvente de acordocom um método convencional. O sal do composto [Ib] é como definido paraa definição supracitada "sal farmaceuticamente aceitável" do composto dapresente invenção.
Exemplos do agente de halogenação incluem oxicloreto de fós-foro, cloreto de oxalila, cloreto de tionila e similares, com preferência dadaao cloreto de tionila.
A quantidade do agente de halogenação a ser utilizada é geral-mente 1 a 10 mois, preferivelmente 1 a 2 mois, por 1 mol do composto [Ia].
Quando o cloreto de tionila é utilizado como um agente de halo-genação, uma base (por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) etc.) podeser adicionada quando necessário.
A quantidade da base a ser utilizada não está particularmentelimitada.
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, xileno e similares; solventes halogenados tais como dicloro-metano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares;acetato de etila e similares, com preferência dada ao tolueno.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a100°C, preferivelmente 50°C a 100°C, particularmente preferivelmente 70°Ca 90°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 10 horas, preferi-velmente uma hora a 3 horas.
Etapa VI-1
Composto [XI] ou um sal deste que é um β-dicetoéster, pode ser
obtido reagindo-se o composto [Ib] ou um sal deste e composto de β-cetoéster [Xlla] em um solvente na presença de uma base. O sal do com-posto [XI] é como definido para a definição supracitada "sal farmaceutica-mente aceitável" do composto da presente invenção.
Exemplos da base (ligando) incluem composto de magnésio (porexemplo, cloreto de magnésio etc.) ou óxido de bário e similares.
Como a base, óxido de bário é preferível.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 1 a 2 mois, por 1 mol do composto [Ib].
Exemplos do solvente incluem solventes de álcool tais como me-tanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; solventes de hidrocarbone-to tais como tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados taiscomo diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares;solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, THF esimilares; solventes polares tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), dimetil-sulfóxido, acetonitrila e similares; água ou um solvente misto destes e simila-res. Um solvente misto de tolueno e água, ou etanol é preferível e um sol-vente misto de tolueno e água é mais preferível.
Composto [Xlla] pode ser produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.É particularmente preferivelmente acetoacetato de etila.
A quantidade do composto [Xlla] a ser utilizada é geralmente 1 a10 mols, preferivelmente 1 a 2 mols, por 1 mol do composto [Ib].
A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C, preferivel-mente 0°C a 50°C, particularmente preferivelmente 0°C a 30°C.Etapa VI-2
Composto [V] ou um sal deste que é um β-dicetoéster, pode serobtido reagindo-se o composto [Ib] ou um sal deste com composto [XIIb] queé um monoéster de ácido malônico em um solvente na presença de umabase e um quelador, e tratando-se o composto resultante com um ácido. Osal do composto [V] é como definido para a definição supracitada "sal farma-ceuticamente aceitável" do composto da presente invenção.
No composto [Xllb], M é um átomo de metal M.
Composto [Xllb] pode ser produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.É particularmente preferivelmente etil malonato de potássio.
A quantidade do composto [Xllb] a ser utilizada é geralmente 1 a10 mols, preferivelmente 2 a 4 mols, por 1 mol do composto [Ib].
Exemplos da base incluem trietilamina e similares, com prefe-rência dada à trietilamina.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mols,preferivelmente 2 a 4 mols, por 1 mol do composto [Ib].
Exemplos de quelador incluem composto de magnésio tais comocloreto de magnésio(ll) e similares, com preferência dada ao cloreto demagnésio(ll).
A quantidade do quelador a ser utilizada é geralmente 1 a 10mols, preferivelmente 2 a 4 mols, por 1 mol do composto [Ib].
Exemplos do solvente incluem solventes de álcool tais como me-tanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; solventes de hidrocarbone-to tais como tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados taiscomo diclorometano, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e similares;solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, THF esimilares; solventes polares tais como Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), dimetil-sulfóxido, acetonitrila e similares, e similares.Um solvente de éter é preferível e THF é mais preferível.
Exemplos do ácido incluem ácido acético, ácido clorídrico, ácidosulfúrico e similares, com preferência dada ao ácido clorídrico.
A quantidade do ácido a ser utilizada não está particularmentelimitada.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a100°C, preferivelmente 60°C a 80°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 12 horas, preferi-velmente 3 h a 8 h.
Etapa Vll
Composto [V] ou um sal deste pode ser obtido submetendo-se ocomposto [XI] ou um sal deste a uma reação de desacetilação em um solven-te sob uma condição básica (por exemplo, na presença de uma base tal comoacetato de sódio, acetato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de lítio esimilares) ou sob uma condição ácida (por exemplo, na presença de um ácidotais como ácido clorídrico, ácido suifúrico ou ácido acético e similares).
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 2 a 4 mois, particularmente preferivelmente 3 mois, por 1mol do composto [XI].
A quantidade do ácido a ser utilizada não está particularmentelimitada.
A condição reacional é preferivelmente uma condição básica, e areação é realizada particularmente preferivelmente na presença de acetatode sódio.
Exemplos do solvente incluem solventes de álcool tais como me-tanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; solventes de hidrocarbone-to tais como tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados taiscomo diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometanoe similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e similares; solventes polares tais como ace-tonitrila e similares; água ou um solvente misto destes e similares.
Solvente preferível é um solvente misto de etanol e água.A temperatura de reação é geralmente O0C a 100°C preferivel-mente 0°C a 50°C, particularmente preferivelmente O0C a 30°C.
O tempo de reação é geralmente 20 h a 120 h, preferivelmente24 horas a 100 h.
Etapa Vll pode ser realizada continuamente depois da Etapa Vl-1 supracitado sem tratamento de isolamento do composto [XI] obtido na Eta-pa VI-1 supracitado.
Neste caso, a condição reacional é preferivelmente uma condi-ção básica, e a reação é realizada particularmente preferivelmente na pre-sença de acetato de sódio.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 2 a 4 mois, particularmente preferivelmente 3 mois, por 1mol do composto [Ib].
A temperatura de reação é geralmente 0°C a 100°C, preferivel-mente 0°C a 50°C, particularmente preferivelmente 0°C para 30°C.
O tempo de reação é geralmente 20 horas a 120 horas, preferi-velmente 24 horas a 100 horas.
Etapa Vlll
Composto [VI] ou um sal deste pode ser obtido reagindo-se ocomposto [V] ou um sal deste com composto [XVII] em um solvente. O saldo composto [VI] é como definido para a definição supracitada "sal farma-ceuticamente aceitável" do composto da presente invenção.
Composto [XVII] pode ser produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.É preferivelmente Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal.
A quantidade do composto [XVII] a ser utilizada é geralmente 1 a20 mois, preferivelmente 1 a 10 mois, particularmente preferivelmente 1 a 2mois, por 1 mol do composto [V].
Exemplos do solvente incluem solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, THF e similares; solventes de hidro-carboneto tais como tolueno, hexano e similares, e similares, com preferên-cia dada ao tolueno.A temperatura de reação é geralmente 20°C a 100°C, preferi-velmente 75°C a 90°C.
O tempo de reação é preferivelmente uma hora a 24 horas, pre-ferivelmente 3 horas a 5 horas.
Etapa IX
Composto [VII] pode ser obtido reagindo-se o composto [VI] ouum sal deste com composto [XVI] em um solvente.
Composto [XVI] pode ser produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.
É particularmente preferivelmente (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol.
A quantidade do composto [XVI] a ser utilizada é geralmente 1 a10 mois, preferivelmente 1 a 5 mois, particularmente preferivelmente 1 a 2mois, por 1 mol do composto [VI].
Uma base pode ser adicionada ao sistema de reação, quandonecessário.
Exemplos da base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piri-dina, carbonato de potássio e similares.
A quantidade da base a ser utilizada não está particularmentelimitada.
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados tais comodiclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometano e si-milares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxieta-no, tetraidrofurano e similares; solventes polares tais como N,N-dimetilfor-mamida (DMF), dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares; acetato de etila ouum solvente misto destes e similares, com preferência dada ao tolueno.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a100°C, preferivelmente temperatura ambiente a 70°C, particularmente prefe-rivelmente temperatura ambiente a 50°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 12 horas, preferi-velmente uma hora a 8 horas, particularmente preferivelmente 1,5 h a 5 ho-ras.O pH do sistema de reação depois da reação é preferivelmente7 a 8.
Etapa X
Composto [VIII] ou um sal deste pode ser obtido submetendo-seo composto [VII] a uma reação de ciclização em um solvente. O sal do com-posto [VIII] é como definido para a definição supracitada "sal farmaceutica-mente aceitável" do composto da presente invenção.
Uma base pode ser adicionada ao sistema de reação, quandonecessário.
Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, terc-botóxido de potás-sio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undecenoe similares, com preferência dada ao carbonato de potássio.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 1 a 5 mois, particularmente preferivelmente 1 a 2 mois, por 1mol do composto [VII].
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados tais comodiclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometano e si-milares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxieta-no, tetraidrofurano e similares; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares; acetato deetila ou um solvente misto destes e similares, com preferência dada a N,N-dimetilformamida.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a150°C, preferivelmente 50°C a 100°C ou 60°C a 110°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferi-velmente 5 horas a 12 horas, particularmente preferivelmente 8 horas a 10horas.
Etapa Xl
Composto [III] ou um sal deste pode ser obtido submetendo-se ocomposto [VIII] ou um sal deste à hidrólise em um solvente sob uma condi-ção básica (por exemplo, na presença de uma base tais como hidróxido desódio, hidróxido de potássio, hidróxido de Iftio e similares) ou sob uma con-dição ácida (por exemplo, na presença de um ácido tais como ácido clorídri-co, ácido sulfúrico e similares). O sal do composto [III] é como definido paraa definição supracitada "sal farmaceuticamente aceitável" do composto dapresente invenção.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 1 a 5 mois, particularmente preferivelmente 1 a 2 mois, por 1mol do composto [VIII].
A quantidade do ácido a ser utilizada não está particularmentelimitada.
A condição reacional é preferivelmente uma condição básica, e areação é realizada particularmente preferivelmente na presença de hidróxidode sódio.
Exemplos do solvente incluem solventes de álcool tais como me-tanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; solventes de hidrocarbone-to tais como tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados taiscomo diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometanoe similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e similares; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares; água ouum solvente misto destes e similares, com preferência dada a um solventemisto de etanol e água.
A temperatura de reação é preferivelmente O0C a 100°C, maispreferivelmente 40°C a 60°C.
O tempo de reação é preferivelmente 0,5 h a 12 horas, preferi-velmente 0,5 h a 3 horas.
Na preparação, o pH da mistura reacional é preferivelmente 3 - 5.
Método de producão-3
O método de produção do composto [III] ou um sal deste docomposto [Ib] ou um sal obtido destes no Método de produção-2, por meiodo composto [XIII] (que é um derivado de éster de ácido 3-aminoacrílico), émostrado no esquema seguinte.
<formula>formula see original document page 122</formula>
em que Rc7 é um grupo C1-4 alquila, Rc8 e Rc9 são os mesmos ou diferentese cada qual é um grupo C1-4 alquila, ou opcionalmente formam, junto com oátomo de nitrogênio adjacente, um heterociclo de 5 ou 6 membros, e os ou-tros símbolos são como definidos acima.
Etapa Xll
Composto [XIII] pode ser obtido reagindo-se o composto [Ib] ouum sal obtido deste na Etapa V do Método de produção-2 com composto[XIV] em um solvente na presença de uma base.
Composto [XIV] pode ser produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.É particularmente preferivelmente 3-dimetilaminoacrilato de etila.
A quantidade do composto [XIV] a ser utilizada é geralmente 1 amois, preferivelmente 1 a 3 mois, particularmente preferivelmente 1 a 2mois, por 1 mol do composto [Ib].
Exemplos da base incluem trietilamina, N,N-diisopropilamina,carbonato de potássio, piridina e similares, com preferência dada à N1N-diisopropilamina.A quantidade da base a ser utilizada não está particularmentelimitada.
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados tais comodiclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e simi-lares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano,THF e similares; solventes polares tais como acetonitrila e similares; acetatode etila ou um solvente misto destes e similares, com preferência dada aotolueno.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a100°C, preferivelmente 70°C a 80°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 12 horas, preferi-velmente 6 horas a 12 horas.
Etapa Xlll (similar à Etapa IX do Método de producão-2)
Composto [IX] pode ser obtido reagindo-se o composto [XIII]com composto [XVI] em um soivente.
Composto [XVI] pode ser produto comercialmente disponível, oupode ser sintetizado separadamente de acordo com uma técnica conhecida.É particularmente preferivelmente (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol.
A quantidade do composto [XVI] a ser utilizada é geralmente 1 a10 mois, preferivelmente 1 a 5 mois, particularmente preferivelmente 1 a 2mois, por 1 mol do composto [XIII].
Uma base pode ser adicionada ao sistema de reação, quandonecessário.
Exemplos da base incluem trietilamina, diisopropiletilamina, piri-dina, carbonato de potássio e similares.
A quantidade da base a ser utilizada não está particularmentelimitada.
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados tais comodiclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometano e si-milares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano,tetraidrofurano e similares; solventes polares tais como N,N-dimetilforma-mida (DMF), dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares; acetato de etila ou umsolvente misto destes e similares, com preferência dada ao tolueno.
A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a100°C, preferivelmente temperatura ambiente a 70°C, particularmente prefe-rivelmente temperatura ambiente a 50°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 12 horas, preferi-velmente uma hora a 8 h, particularmente preferivelmente 1,5 h a 5 horas.
O pH do sistema de reação depois da reação é preferivelmente7 a 8.
Etapa XIV (similar à Etapa X do Método de producão-2)
Composto [XV] ou um sal deste pode ser obtido submetendo-seo composto [IX] a uma reação de ciclização em um solvente. O sal do com-posto [XV] é como definido para a definição supracitada "sal farmaceutica-mente aceitável" do composto da presente invenção.
Uma base pode ser adicionada ao sistema de reação, quandonecessário.
Exemplos da base incluem carbonato de sódio, carbonato depotássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, terc-botóxido de potás-sio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undecenoe similares, com preferência dada ao carbonato de potássio.
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 1 a 5 mois, particularmente preferivelmente 1 a 2 mois, por 1mol do composto [IX].
Exemplos do solvente incluem solventes de hidrocarboneto taiscomo tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados tais comodiclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometano e si-milares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e similares; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares; acetato deetila ou um solvente misto destes e similares, com preferência dada à N1N-dimetilformamida.A temperatura de reação é geralmente temperatura ambiente a150°C, preferivelmente 50°C a 100°C ou 60°C a 110°C.
O tempo de reação é geralmente uma hora a 24 horas, preferivel-mente 5 horas a 12 horas, particularmente preferivelmente 8 horas a 10 horas.Etapa XV (similar a Etapa Xl do Método de producão-2)
Composto [III] ou um sal deste pode ser obtido submetendo-se ocomposto [XV] ou um sal deste à hidrólise em um solvente sob uma condi-ção básica (por exemplo, na presença de uma base tal como hidróxido desódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio e similares) ou sob uma con-dição ácida (por exemplo, na presença de um ácido tais como ácido clorídri-co, ácido sulfúrico e similares).
A quantidade da base a ser utilizada é geralmente 1 a 10 mois,preferivelmente 1 a 5 mois, particularmente preferivelmente 1 a 2 mois, por 1mol do composto [XV].
A quantidade do ácido a ser utilizada não está particularmentelimitada.
A condição reacional é preferivelmente uma condição básica, e areação é realizada particularmente preferivelmente na presença de hidróxidode sódio.
Exemplos do solvente incluem solventes de álcool tais como me-tanol, etanol, n-propanol, isopropanol e similares; solventes de hidrocarbone-to tais como tolueno, hexano, xileno e similares; solventes halogenados taiscomo diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-diclorometanoe similares; solventes de éter tais como 1,4-dioxano, dietil éter, 1,2-dimetoxietano, tetraidrofurano e similares; solventes polares tais como N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido, acetonitrila e similares; água ouum solvente misto destes e similares, com preferência dada a um solventemisto de etanol e água.
A temperatura de reação é preferivelmente O0C a 100°C, maispreferivelmente 40°C a 60°C.
O tempo de reação é preferivelmente 0,5 h a 12 horas, preferi-velmente 0,5 h a 3 horas.Na preparação, o pH da mistura reacional é preferivelmente 3 - 5.
Exemplos.
Um composto útil como um intermediário sintético para um agen-te anti-HIV que tem uma atividade inibidora de integrase e um método deprodução deste, e um método de produção de um agente anti-HIV utilizando-se o intermediário sintético especificamente é agora explicado. Aqueles ver-sados na técnica entenderão que a presente invenção não está limitada aestes Exemplos. Exemplo de Referência 1
Síntese de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco
<formula>formula see original document page 126/formula>
Sob uma atmosfera de argônio, um pó de zinco (3,18 g) foi sus-penso em tetraidrofurano (8 ml), 1,2-dibromoetano (0,061 g, 0,32 mmol) etrimetilsililcloreto (0,071 g, 0,65 mmol) foram sucessivamente adicionados a60°C, e a mistura foi agitada durante 30 min. Uma solução de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzila (7,48 g, 32,5 mmols) em tetraidrofurano (20 ml) foi adi-cionada gota a gota à solução preparada acima a 60°C. A mistura foi tam-bém agitada sob aquecimento durante uma hora para produzir uma soluçãode brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco em tetraidrofurano.
Exemplo de Referência 2
Síntese de cloreto de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco
<formula>formula see original document page 126/formula>
Sob uma atmosfera de argônio, um pó de zinco (1,44 g) foi sus-penso em tetraidrofurano (3,6 ml), 1,2-dibromoetano(38 mg) e cloreto de tri-metilsilila (43 mg) foram sucessivamente adicionados a 60°C, e a mistura foiagitada durante 30 min. Uma solução de 3-cloro-2-fluorobenzilcloreto (3,58g) em tetraidrofurano (9 ml) foi adicionada gota a gota a 60°C à solução pre-parada acima. A mistura foi também agitada sob aquecimento durante umahora para preparar uma solução de cloreto de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco emtetraidrofurano.
(Exemplo 1)
Etapa 1
Síntese de ácido 5-bromo-2,4-dimetoxibenzóico
<formula>formula see original document page 127</formula>
Ácido 2,4-dimetoxibenzóico (30,0 g) foi suspenso em ácido acé-tico (180 mL). Uma solução de bromo (27,6 g)/ ácido acético (60 mL) foi adi-cionada gota a gota lentamente à suspensão e, depois da conclusão da adi-ção gota a gota, a mistura foi agitada a 25°C a duas horas, e a terminaçãoda reação foi confirmada por HPLC. Uma solução aquosa de sulfito de sódio(2,10 g) e água (360 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional. De-pois da conclusão da adição gota a gota, a mistura foi agitada a 25°C duran-te uma hora. Cristais precipitados foram filtrados, lavados 4 vezes com água(150 mL), e secos à vácuo para produzir ácido 5-bromo-2,4-dimetoxibenzóico como cristais brancos (41,2 g) (96%).
Etapa 2
Síntese de 5-bromo-2,4-dimetoxibenzoato de metila
<formula>formula see original document page 127</formula>
Ácido 5-bromo-2,4-dimetoxibenzóico (10,0 g) e ácido sulfúricoconcentrado (2,4 g) foram adicionados ao metanol (80 mL). Depois da rea-ção a 70°C durante 5 h, a conclusão da reação foi confirmada por HPLC. Amistura reacional foi resfriada e ajustada ao pH 7 com 2 mol/L de solução dehidróxido de sódio aquosa, e acetato de etila (50 mL) foi adicionado. O sol-vente orgânico foi evaporado da mistura sob pressão reduzida. Ao resíduoconcentrado foi adicionado acetato de etila (50 mL), e a mistura foi nova-mente concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo concentrado foi adi-cionado acetato de etila (70 mL), e a mistura foi agitada e dividida. A camadaorgânica obtida foi lavada sucessivamente com água (50 mL), 5% de hidro-genocarbonato de sódio (50 mL) e água (50 mL). Depois da lavagem, aceta-to de etila foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 5-bromo-2,4-dimetoxibenzoato de metila (9,4 g) (90%).
Etapa 3
Síntese de 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzoato de metiladipaládio(O) (318 mg) e trifenilfosfina (286 mg) foram adicionados ao THF(40 mL), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora.Uma solução de 5-bromo-2,4-dimetoxibenzoato de metila (5,0 g) obtida naEtapa 2/1 supracitada -metil-2-pirrolidinona (40 mL) e uma solução (23,4 g)de 29% de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco em tetraidrofurano foramadicionadas gota a gota sucessivamente em temperatura ambiente. Depoisda adição gota a gota, a mistura foi agitada a 65°C durante duas horas, e aconclusão da reação foi confirmada por HPLC. Depois do resfriamento amistura reacional, tolueno (75 mL) e 12,5% de solução de cloreto de amônioaquosa (50 mL) foram adicionados, e a mistura foi agitada completamente ea camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi lavada sucessiva-mente com 25% de solução de cloreto de amônio aquosa (25 mL), duas ve-zes com 2% de solução de etilenodiamina aquosa (25 mL) e três vezes com10% de salmoura (25 mL). Depois da lavagem, o solvente foi evaporado sobpressão reduzida para produzir 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzoato de metila (6,81 g). Este foi diretamente utilizado na próxi-ma etapa.
Sob uma atmosfera de nitrogênio, tris(dibenzilidenoacetona)-Etapa 4
Síntese de ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2.4-dimetoxibenzóico
<formula>formula see original document page 129</formula>
5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzoato de metila foi dis-solvido em isopropanol (20 mL), e 1 mol/L de solução de hidróxido de sódioaquosa (30 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas,e a conclusão da reação foi confirmada por HPLC. Depois do resfriamento amistura reacional em temperatura ambiente, carbono ativado (Sirasagi A)(1,0 g) foi adicionado. Depois da agitação, a mistura foi filtrada utilizando-secelulose em pó (KC FLOCΚ). O recipiente de reação e o filtro foram lavadoscom solução de isopropanol (5 mL)/água (5 mL), e combinado com o filtrado.Água (20 mL) e hexano (20 mL) foram adicionados ao filtrado obtido e, de-pois da gitação a camada orgânica foi removida. A camada aquosa foi lava-da novamente com hexano (20 mL). A camada aquosa foi resfriada com ge-lo, metilisopropilcetona (50 mL) foi adicionada enquanto adicionando 2 mol/Lde solução de ácida clorídrico (10 mL) gota a gota a 10°C. Depois da adição,a mistura foi agitada em temperatura ambiente e a camada aquosa foi des-cartada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 10% de salmoura(20 mL). Depois da lavagem, o solvente foi evaporado sob pressão reduzidapara produzir ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzóico (4,8 g,rendimento 81%, de 5-bromo-2,4-dimetoxibenzoato de metila obtido na Eta-pa 2).
Etapa 5
Síntese de cloreto de ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2.4-dimetoxibenzóico
<formula>formula see original document page 129</formula>Sob uma atmosfera de nitrogênio, ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzóico (4,7 g) foi dissolvido na solução deDMF/tolueno (25 mL) (concentração de DMF: 300 ppm). Cloreto de tionila(2,1 g) foi adicionado gota a gota a esta solução a 75°C. Depois da agitaçãoa 75°C durante uma hora, a conclusão da reação foi confirmada por HPLC.Tolueno e cloreto de tionila em excesso foram evaporados sob pressão re-duzida. Tolueno (20 mL) foi adicionado ao resíduo concentrado, e a misturafoi novamente concentrada sob pressão reduzida para produzir cloreto deácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzóico (5,07 g). THF (15 mL)foi adicionado para produzir uma suspensão de cloreto ácido (cloreto de áci-do 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzóico) em THF que foi direta-mente utilizado na próxima etapa.
Etapa 6
Síntese de 3-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2.4-dimetoxifenil)-3-oxoDroDionato deetila
Sob uma atmosfera de nitrogenio, THF (5,23 g) foi adicionadogota a gota lentamente a uma suspensão de cloreto de magnésio anidroso(3,45 g) em acetato de etila (30 mL). Depois da conclusão da adição gota agota, a mistura foi agitada a 75°C durante duas horas para dissolver cloretode magnésio anidroso. A solução foi adicionada gota a gota a uma suspen-são gelada de etil malonato de potássio (4,94 g) e trietilamina (4,40 g) emacetato de etila (20 mL). Depois da adição gota a gota, a suspensão foi a-quecida a 70°C. À suspensão foi lentamente adicionada gota a gota umasuspensão de cloreto ácido obtido na Etapa 5 supracitado em THF a 70°C.
Depois da conclusão da adição gota a gota, a mistura foi agitada a 70°C du-rante 0,5 h, e a conclusão da reação foi confirmada por HPLC. 2N de ácidoclorídrico (30 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional sob resfria-mento com gelo, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante0,5 h. A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com água(25 mL), duas vezes com 5% de hidrogenocarbonato de sódio (25 ml_), eágua (25 mL). Depois da lavagem, o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida, tolueno (25 mL) foi adicionado ao resíduo concentrado e a misturafoi novamente concentrada sob pressão reduzida para produzir 3-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxifenil)-3-oxopropionato de etila (5,52 g).Etapa 7
Síntese_de_2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-dimetilaminoacrilato de etila
Sob uma atmosfera de nitrogênio, 3-(5-(3-cloro-2-f!uorobenzil)-2,4-dimetoxifenil)-3-oxopropionato de etila (2,76 g) e N,N-dimetilformamidadimetil acetal (1,36 g) foi dissolvido em tolueno. Esta solução foi agitada a95°C durante 10 horas, e a conclusão da reação foi confirmada por HPLC.A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente para produzir umasolução de 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-dimetilamino-acrilato de etila em tolueno. A mistura reacional foi diretamente utilizada napróxima etapa.
Etapa 8
Síntese de 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2.4-dimetoxibenzoil)-3-((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropilamino)acrilato de etila
Sob uma atmosfera de nitrogênio, L-valinol (1,05 g) foi adiciona-do à mistura reacional obtida na Etapa 7 supracitada. Depois da agitação emtemperatura ambiente durante 3 horas, a conclusão da reação foi confirmadapor HPLC. 1 mol/L de ácido clorídrico (15 mL) foi adicionado à mistura rea-cional e, depois da agitação, a camada de tolueno foi separada. A camadade tolueno foi também lavada sucessivamente com 1 mol/L de ácido clorídri-co (15 mL), água (15 mL), 5% de solução de hidrogenocarbonato de sódioaquosa (15 mL) e água (15 mL). Depois da lavagem, tolueno foi evaporadosob pressão reduzida, tolueno (10 mL) foi adicionado ao resíduo concentra-do, e a mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzida para pro-duzir 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino)acrilato de etila (3,48 g). Isto foi diretamente utilizado napróxima etapa.
Síntese de 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2.4-dimetoxibenzoil)-3-((S)-1 -(terc-butildimetil-silaniloximetil)-2-metilpropilamino)acrilato de etila
2,4-dimetoxibenzoil)-3-((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropilamino)acrilato de etilaobtida na Etapa 8 supracitada e imidazol (646 mg) foram adicionados aoTHF (9,4 mL). Uma solução (2,39 g) de cloreto de terc-butildimetilsilila em50% de tolueno foi adicionada gota a gota à solução a 50 - 70°C. Depois deconclusão da adição gota a gota, a mistura foi agitada a 50 - 70°C durante 3horas, e a conclusão da reação foi confirmada por HPLC. A mistura reacio-nal foi resfriada, THF (19 mL) e 10% de salmoura (24 mL) foram adicionadose, depois da agitação, a mistura foi dividida. A camada orgânica foi lavadaduas vezes com 10% de salmoura (24 mL). Depois da lavagem, THF foi e-vaporado sob pressão reduzida, tolueno (21 mL) foi adicionado ao resíduo
Etapa 9
<formula>formula see original document page 132</formula>
Sob uma atmosfera de nitrogênio, 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-concentrado, e a mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzidapara produzir um produto bruto. Isto foi purificado por cromatografia de colu-na (acetato de etila/hexano (1v/2v)) para produzir 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-((S)-1-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2-metilpropilamino)acrilato de etila (3,62 g, rendimento 79,7%, de ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzóico obtido na Etapa 4) como um óleoamarelo.
Etapa 10
Síntese de etil éster de ácido 1-í(S)-1-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2-metilpropil1-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-metóxi-4-oxo-1.4-diidroauinolina-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 133</formula>
Sob uma atmosfera de nitrogênio, 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2,4-dimetoxibenzoil)-3-((S)-1-(terc-butildimetilsilaniloximetil)-2-metilpropilami-no)acrilato de etila (2,0 g) foi adicionado ao tolueno (12 ml_), e carbonato depotássio (444 mg) e brometo de tetra-n-butilfosfônio (1,09 g) foi adicionado.Depois da agitação a 110°C durante 22 horas, brometo de tetra-n-butilfosfônio (0,55 g), e em seguida carbonato de potássio (44 mg) foramadicionados, e terminação da reação foi confirmada por HPLC. A misturareacional foi resfriada, em seguida permitida resfriar em temperatura ambi-ente, e THF (16 mL) e 10% de salmoura (16 mL) foi adicionado. A mistura foiagitada e dividida. A camada orgânica foi lavada duas vezes com 10% desalmoura (16 mL). Depois da lavagem, THF foi evaporado sob pressão re-duzida para produzir etil éster de ácido 1-[(S)-1-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-2-metilpropil]-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico bruto como um sólido. Este foi purificado porcromatografia de coluna (acetato de etila/hexano (2v/3v)) para produzir etiléster de ácido 1-[(S)-1-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-2-metilpropil]-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (937mg, rendimento 49,6%) como um sólido amarelo-branco.Etapa 11
Síntese de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-r(S)-1-hidroximetil-2-metilpropin-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico
Etil éster de ácido 1-[(S)-1-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-2-metilpropil]-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (900 mg) foi adicionado ao álcool isopropílico (3,6 mL), e 1N dehidróxido de sódio (3,6 mL) foi adicionado. Depois de agitar a 70°C durante3 horas, a conclusão da reação foi confirmada por HPLC. A mistura reacio-nal foi resfriada, e permitida resfriar em temperatura ambiente. n-Heptano (5mL) foi adicionado e, depois da agitação, a mistura foi dividida. A camadaaquosa foi lavada com n-heptano (5 mL). 35% de ácido clorídrico (400 mg)foi adicionado à camada aquosa, metilisopropilcetona (10 mL) foi adicionadae, depois da agitação, a mistura foi dividida. A camada orgânica foi lavadasucessivamente com 8,5% de solução de hidrogenocarbonato de sódio a-quosa (5 mL) (3 vezes), 0,5N de ácido clorídrico (5 mL) contendo cloreto desódio (250 mg), e 10% de salmoura (5 mL). Depois da lavagem, metilisopro-pilcetona foi evaporada sob pressão reduzida para produzir ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (680 mg, rendimento 99,3%) como um sólidoamarelo-branco.
O composto obtido no Exemplo 1, Etapa 11 foi identificado comocomposto (10).
O dados de propriedade do composto título em cada etapa écomo segue.<table>table see original document page 135</column></row><table>Tabela 2
<table>table see original document page 136</column></row><table>
As condições da análise de HPLC utilizadas no Exemplo 1 su-pracitado são descritas no seguinte.Condições de análise de HPLC
Método de análise 1 (Exemplo 1, Etapa 1 - Etapa 3)condições de análise
coluna: AM-302 5 μηη (150 mm χ 4,6 mm i.d.) (YMC)temperatura da coluna: 40°C
fase móvel: fase móvel A: 0,01% de solução de TFA aquosa (ácido trifluoro-acético)
fase móvel B: 0,01 % de solução de TFA acetonitrilaprograma de gradienteTabela 3.
<table>table see original document page 137</column></row><table>
taxa de fluxo: 1,0 mL/min.
detecção: UV 220 nm
tempo de análise: 55 min.
método de análise 2 (Exemplo 1, Etapa 4 - Etapa 8)
condições de análise
coluna: Inertsil ODS-8OA 5 μηι (150 mm χ 4,6 mm i.d.) (GL Sciences Inc)temperatura da coluna: 40°C
fase móvel: fase móvel A: 0,01 % de solução aquosa de TFA
fase móvel B: 0,01 % de solução de TFA acetonitrilaprograma de gradiente
Tabela 4.
<table>table see original document page 137</column></row><table>
taxa de fluxo: 1,0 mL/min.
detecção: UV 220 nm
tempo de análise: 55 min.
método de análise 3 (Exemplo 1, Etapa 9 - Etapa 11)condições de análise
coluna: Inertsil ODS-8OA 5 μιτι (150 mm χ 4,6 mm i.d.) (GL Sciences Inc)temperatura da coluna: 40°C
fase móvel: fase móvel A: 0,01% de solução de TFA aquosa
fase móvel B: 0,01% de solução de TFA acetonitrilaprograma de gradiente
Tabela 5.
<table>table see original document page 137</column></row><table>taxa de fluxo: 1,0 mL/min.detecção: UV 220 nmtempo de análise: 65 min.
Em seguida, o composto da presente invenção representadopela fórmula [I], que é útil como um intermediário sintético para um agenteanti-HIV que tem uma atividade inibidora de integrase e um método de pro-dução deste e um método de produção do agente anti-HIV utilizando-se ointermediário sintético especificamente é explicado. Porém, a presente in-venção não está limitada por estes Exemplos.
(Exemplo 2)
Etapa I
Síntese de brometo de 3-cloro-2-fIuorobenzilzinco
<formula>formula see original document page 138</formula>
Sob uma atmosfera de argônío, um pó de zinco (3,18 g) foi sus-penso em tetraidrofurano (8 ml), 1,2-dibromoetano (0,061 g, 0,32 mmol) ecloreto de trimetilsilila (0,071 g, 0,65 mmol) foram sucessivamente adiciona-dos a 60°C, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de 3-cloro-2-fluorobenzilbrometo (7,48 g, 32,5 mmols) em tetraidrofurano (20 ml)foi adicionado gota a gota a 60°C à solução preparada acima. A mistura foitambém agitada sob aquecimento durante uma hora para produzir uma solu-ção de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco em tetraidrofurano.
Etapa II
Síntese de metil éster de ácido 5-bromo-2-flúor-4-metoxibenzóico
<formula>formula see original document page 138</formula>
Enquanto agitando sob resfriamento com gelo, ácido sulfúricoconc. (14 ml) foi adicionado gota a gota em metanol (840 ml). Em seguida,ácido 2-flúor-4-metoxibenzóico (70,0 g) foi adicionado e a mistura foi agitadaa 65°C durante 14 horas. Depois do resfriamento a mistura reacional, bromo(152 g) foi adicionado gota a gota a esta com agitação sob resfriamento comgelo. Depois da adição gota a gota, a mistura foi permitida aquecer em tem-peratura ambiente e agitada durante 20 horas. Água (840 ml) e sulfito desódio (71,9 g) foram sucessivamente adicionados. Depois da adição, a mis-tura foi também agitada a duas horas, e os cristais precipitados foram cole-tados por filtração. Os cristais filtrados foram lavados duas vezes com água(210 ml), e dissolvidos em tolueno (560 ml). A solução de tolueno foi lavadasucessivamente com 5% de solução de hidrogenocarbonato de sódio aquo-sa (280 ml) e água (280 ml, duas vezes). A camada orgânica foi concentradasob pressão reduzida e 1-metil-2-pirrolidinona (700 ml) foi adicionada ao re-síduo para permitir a dissolução produzir solução de metil éster de ácido 5-bromo-2-flúor-4-metoxibenzóico.
Condições de HPLC:coluna: Inertsil ODS-8OA (4,6x150 mm)(GL Sciences, Inc.)fase móvel A: 0,01 % de solução de TFA aquosafase móvel B: 0,01 % de solução de TFA-MeCNtaxa de fluxo: 1 ml/min.temperatura da coluna: 40°Ctempo de análise: 35 min.gradiente
tempo (min.): 0 10 20 35 36 45fase móvel A: 70 50 20 20 70 Interrompidafase móvel B: 30 50 80 80 30 Interrompida
Etapa III
Síntese de metil éster de ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico
O composto foi identificado como o composto título por HPLC.<formula>formula see original document page 139/formula>tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (6,63 g) e trifenilfosfina (5,98 g) foramsucessivamente adicionados a 1-metil-2-pirrolidinona (350 ml) com agitaçãoem temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante uma hora. Umasolução de metil éster de ácido 5-bromo-2-flúor-4-metoxibenzóico preparadano Exemplo 2, Etapa II, em 1-metil-2-pirrolidinona e uma solução de brometode 3-cloro-2-fluorobenzilzinco preparado no Exemplo 2, Etapa I, em tetrai-drofurano foram adicionados gota a gota sucessivamente. Depois da adiçãogota a gota, a mistura foi agitada a 85°C durante duas horas e resfriada. Àmistura reacional foi adicionado tolueno (560 ml) e 12,5% de solução de clo-reto de amônio aquosa (980 ml) e a mistura foi agitada. A camada orgânicafoi lavada sucessivamente com 25% de solução de cloreto de amônio aquo-sa (490 ml), 2% de solução de etilenodiamina aquosa (490 ml, duas vezes) e10% de salmoura (490 ml, duas vezes). Depois da lavagem, o solvente foiconcentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila (105 ml) e heptano (420ml) foram adicionados ao resíduo para permitir a recristalização produzir me-til éster de ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico (106,8 g,rendimento 79,4%).
1H-RMN(DMSO-d6, 300MHz) (δ) ppm: 3,79(s,3H), 3,86(s,3H), 3,96(s,2H),7,03(d,1 H,J=12,8Hz), 7,14(m,2H), 7,45(m,1H), 7,64(d,1H,J=8,1Hz).
EM(ESI):M+327
(Exemplo 3)
Síntese de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxílico
Etapa IV
Síntese de ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico
<formula>formula see original document page 140</formula>
Metil ester de acido 5-(3cloro-2-fluorobenzil)-2-fluor-4-metoxibenzóico (100 g) obtido no Exemplo 2, Etapa Ill foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (500 ml), e 2,5% em V/P de solução alcalina aquosapreparada da solução de 8N de hidróxido de sódio aquosa (54,7 ml) e água(192,6 ml) foi adicionada gota a gota com agitação em temperatura ambien-te. Depois da adição gota a gota, a mistura foi agitada durante 3,5 h, e acidi-ficada por adição gota a gota de 2N de ácido clorídrico (240 ml) com agita-ção em temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram agitados du-rante duas horas e coletados por filtração. O filtrado foi lavado com 50% desolução aquosa de metanol (100 ml) e seca em uma temperatura externa de70°C para produzir ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico(89,4 g, rendimento 93,4%).
1H-RMN(DMSO-d6> 300MHz) (δ) ppm: 3,85(s,3H), 3,94(s,2H),6,98(d,1H,J=12,8Hz), 7,15(m,2H), 7,44(m,1H), 7,60(d,1H,J=8,8Hz),12,8(s,1 H).EM(ESI):M+313
Etapa V
Síntese de cloreto de 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoíla<formula>formula see original document page 141</formula>
Ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico (10 g)obtido na Etapa IV foi suspenso em tolueno (50 ml), e cloreto de tionila (4,56g) foi adicionado gota a gota a 65 - 75°C. Depois da adição gota a gota, amistura foi agitada durante uma hora e concentrada sob pressão reduzida.
Tolueno (30 ml) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi novamente con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tolueno (30 ml)para produzir uma solução de cloreto de 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoíla em tolueno. Isto foi identificado como o composto título porHPLC.
Condições de HPLC: mesmas como as condições de HPLC no Exemplo 2supracitado, Etapa II, exceto que 10% de solução de dietilamina-MeCN sejautilizado como a fase móvel B. Conseqüentemente, uma forma de dietilami-da do composto título foi detectada.Etapa VI-2
Síntese de etil éster de ácido 3-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxifenil)-3-oxopropiõnico
<formula>formula see original document page 142</formula>
Trietilamina (9,71 g) e cloreto de magnésio (7,61 g) foram suces-sivamente adicionados a uma suspensão de etil malonato de potássio (10,8 g)em tetraidrofurano com agitação em temperatura ambiente. Depois da agita-ção a 60 - 70°C durante 1,5 h, uma solução de cloreto de 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoíla preparada na Etapa V em tolueno foiadicionada gota a gota, e a mistura foi também agitada durante 30 min. De-pois do resfriamento, tolueno (50 ml) e 2N de ácido clorídrico (60 ml) foramadicionados à mistura reacional, e a mistura foi agitada durante 1 h. A camadaorgânica foi lavada sucessivamente com água (50 ml), 5% de hidrogenocar-bonato de sódio (50 ml, duas vezes), e água (50 ml) novamente, e a camadaorgânica foi concentrada sob pressão reduzida. Tolueno (50 ml) foi adicionadoao resíduo, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foidissolvido em tolueno (50 ml) para produzir uma solução de etil éster de ácido3-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxifenil)-3-oxopropiônico em tolueno.Isto foi identificado como o composto título por HPLC.
Condições de HPLC: mesmas como as condições de HPLC noExemplo 2 supracitado, Etapa II, exceto que 10% de solução de dietilamina-MeCN foi utilizado como fase móvel B. Conseqüentemente, uma forma dedietilamida do composto título foi detectada.
Etapa Vlll
Síntese de etil éster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-dimetilaminoacrílico
<formula>formula see original document page 142</formula>A uma solução de etil éster de ácido 3-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxifenil)-3-oxopropiônico preparada na Etapa VI-2 em toluenogota a gota foi adicionado a 75 - 85°C Ν,Ν-dimetilformamida dimetil acetal(5,08 g) com agitação, e a mistura foi agitada durante 3 h. Depois do resfri-amento, uma solução de etil éster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-dimetilaminoacrílico foi obtida em tolueno. Isto foiidentificado como o composto título por HPLC.
Condições de HPLC: mesmas como as condições de HPLC noExemplo 2 supracitado, Etapa II.
Etapa IX
Síntese de etil éster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino)acrílico<formula>formula see original document page 143</formula>
Em uma solução de etil éster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-dimetilaminoacrílico preparada naEtapa Vlll em tolueno foi adicionado (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol (3,96 g)com agitação em temperatura ambiente. Depois da agitação durante 30min., 1N de ácido clorídrico (60 ml) foi adicionado, e a mistura foi tambémagitada durante uma hora. A camada orgânica foi separada e lavada suces-sivamente com água (60 ml), 5% de hidrogenocarbonato de sódio (60 ml) eágua (60 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida,Ν,Ν-dimetilformamida (40 ml) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi no-vamente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido emΝ,Ν-dimetilformamida (50 ml) para produzir uma solução de etil éster de áci-do 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino)acrílico em Ν,Ν-dimetilformamida. Este foi identificadocomo o composto título por HPLC.
Condições de HPLC: mesmas como as condições de HPLC noExemplo 2 supracitado, Etapa II.Etapa X
Síntese de etil éster de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxílico
A uma solução de etil éster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropilamino)acrílico prepa-rada na Etapa IX em Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado carbonato de po-tássio anidroso (4,86 g) com agitação em temperatura ambiente. Depois daagitação a 95 - 105°C durante 6 horas, Ν,Ν-dimetilformamida (10 ml) e água(50 ml) foram adicionados gota a gota sucessivamente a 65 - 75°C permitir acristalização. Depois da agitação durante uma hora, a mistura foi resfriada emtemperatura ambiente, e também agitada durante uma hora. Água (20 ml) foitambém adicionado e, depois da agitação durante uma hora, a mistura foi fil-trada, e o resíduo foi lavado sucessivamente com 50% de solução de Ν,Ν-dimetilformamida aquosa (20 ml) e água (20 ml), e seca à vácuo para produziretil éster de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxílico (13,5 g).1H-RMN(DMSO-d6, 300MHz) (δ) ppm: 0,74(d,2H,J=6,6Hz),1,14(d,2H,J=6,6Hz), 1,26(t,3H,J=7,2Hz), 2,29(m,1H), 3,78(m,1H),3,94(m,1 H), 3,98(s,3H), 4,04(s,2H), 4,20(q,2H,J=7,0Hz), 4,63(m,1H),5,11(s,1H), 7,21 (m,3H), 7,47(m,1H), 7,88(s,1H), 8,62(s,1H).EM(ESI):M+476
Etapa Xl
Síntese de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 144</formula>Etil éster de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxílico (5,0 g) foisuspenso em etanol (30 ml), e 1,5% em V/P de solução alcalina aquosa pre-parada de 8N de solução de hidróxido de sódio aquosa (30 ml) e água (5,53ml) foi adicionado gota a gota com agitação em temperatura ambiente. De-pois da agitação a 45 - 55°C durante 30 min., a mistura foi resfriada, e 2N deácido clorídrico (7,88 ml) foram adicionados gota a gota com agitação emtemperatura ambiente. Em seguida, um cristal de semente (5 mg) do com-posto título foi adicionado, e a mistura foi também agitada durante uma hora.Depois da filtração, o resíduo foi lavado com 60% de etanol (10 ml) e seca àvácuo para produzir ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxílico (4,34 g, rendi-mento 92,9%) tendo um ponto de fusão de 166°C.
1H-RMN(DMSO-d6) 300MHz) (δ) ppm: 0,73 (d,2H,J=6,6Hz), 1,16 (d,2H,J=6,2Hz), 2,48 (m,1H), 3,78 (m,1H), 3,98 (m,1H), 4,03 (s,3H), 4,11 (s,2H),4,87 (m,1 H), 5,19 (s,1H), 7,22 (m,2H), 7,48 (m,2H), 8,04 (s,1H), 8,88 (s,1H).EM(ESI.):M+448
Síntese de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1.4-diidroquinolina)-3-carboxílico
Ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-metilpro-pil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxílico (8 g) obtido na Etapa Xlfoi dissolvido em isobutil éster de ácido acético (40 ml) a 110 - 120°C e, de-pois do resfriamento em temperatura ambiente, um cristal de semente (8mg) do composto título foi adicionado. Depois da agitação em temperaturaambiente durante 5 horas, os cristais precipitados foram coletados por filtra-ção, lavados com isobutil éster de ácido acético (8 ml) e secos à vácuo paraproduzir ácido 6-(3-cloro-2-fIuorobenzil)-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxílico (6,99 g, taxa de recuperação87,4%).
(Exemplo 4)
Etapa V
Síntese de cloreto de 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoíla
<formula>formula see original document page 146</formula>
Ácido 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzóico (10 g)foi suspenso em tolueno (50 ml) com agitação em temperatura ambiente,cloreto de tionila (4,57 g) foi adicionado gota a gota a 65 - 75°C, e a misturafoi agitada durante 1,5 h. Depois do resfriamento, o solvente foi concentradosob pressão reduzida, tolueno (50 ml) foi adicionado ao resíduo, e a misturafoi novamente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvidoem tolueno (20 ml) para produzir uma solução de cloreto de 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoíla em tolueno. Este foi identificado comoo composto título por HPLC.
Condições de HPLC: mesmas como as condições de HPLC noExemplo 2 supracitado, Etapa II, exceto que 10% de solução de dietilamina-MeCN foi utilizada como fase móvel B. Conseqüentemente, uma forma dedietilamida do composto título foi detectada.
Etapa Vl-1
Síntese de etil éster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-oxobutírico
<formula>formula see original document page 146</formula>
Óxido de bário (6,54 g) foi adicionado a uma solução misturadade água (0,69 g) e tolueno (100 ml) com agitação sob resfriamento com á-gua, e a mistura foi agitada durante duas horas. Em seguida, uma soluçãode éster de etila de ácido acetoacético (4,99 g) em tolueno (5 ml) foi adicio-nada sob resfriamento com água, e a mistura foi agitada durante duas horas.Uma solução (20 ml) de cloreto de 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoíla obtida da mesma maneira como no Exemplo 3 ou 4, EtapaV, em tolueno foi adicionada novamente com agitação sob resfriamento comgelo. Depois da agitação durante uma hora, 0,5N de ácido clorídrico (100 ml)foi adicionado gota a gota, e a mistura foi também agitada durante duas ho-ras. A camada orgânica foi separada, lavada 3 vezes com 20% de salmoura(50 ml), e concentrada sob pressão reduzida. Etanol (100 ml) foi adicionadoao resíduo, e a mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzida. Oresíduo foi dissolvido em etanol (100 ml) para produzir uma solução de etiléster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-oxobutírico em etanol. Este foi identificado como o composto título por H-PLC.
Condições de HPLC: mesmas como as condições de HPLC noExemplo 2 supracitado, Etapa II, exceto que 10% de solução de dietilamina-MeCN foi utilizado como fase móvel B. Conseqüentemente, uma forma dedietilamida do composto título foi detectada.
Etapa Vll
Síntese de etil éster de ácido 3-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-20 metoxifenil)-3-oxopropiônico
<formula>formula see original document page 147</formula>
fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-oxobutírico preparada na Etapa VI-1em etanol foi adicionado sucessivamente água (5 ml) e acetato de sódio(7,87 g) com agitação em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada du-rante 4 dias. Água (20 ml) foi adicionada à suspensão de reação a 70°C e,depois da confirmação da dissolução, a mistura foi resfriada em temperaturaambiente. Um cristal de semente (10 mg) do composto título foi adicionadoe, depois da agitação durante uma hora, água (75 ml) foi adicionada nova-mente, e a mistura foi agitada durante 4 horas. Os cristais precipitados foramcoletados por filtração, lavados com 50% de etanol (20 ml) e secos à vácuopara produzir etil éster de ácido 3-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxifenil)-3-oxopropiônico (10,3 g, rendimento 84,5%). Este foi identificadocomo o composto título por HPLC.
Condições de HPLC: mesmas como as condições de HPLC no Exemplo 2supracitado, Etapa II.(Exemplo 5)
Etapa Xll
Síntese de etil éster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-dimetilaminoacrílico
<formula>formula see original document page 148</formula>
Sob uma atmosfera de nitrogênio, etil éster de ácido 3-dime-tilaminoacrílico (1,0 g) e Ν,Ν-diisopropilamina (1,07 g) foram dissolvidos emtolueno (6,0 ml), e uma solução de cloreto de 5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoíla obtida da mesma maneira como no Exemplo 3 ou 4,Etapa V, em tolueno gota a gota foi adicionada a 75°C. Depois da adiçãogota a gota, a mistura foi agitada durante 6 horas, e também aquecida sobrefluxo durante 5 horas. Depois do resfriamento, uma solução de etil éster deácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-dimetilamino-acrílico foi obtida em tolueno. Esta foi identificada como o composto títulopor HPLC.
Condições de HPLC: mesmas como as condições de HPLC no Exemplo 2supracitado, Etapa II.
Etapa Xlll
Síntese de etil éster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino)acrnico
<formula>formula see original document page 148</formula>Em uma solução de etil éster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-dimetilaminoacrílico preparada naEtapa Xll em tolueno foi adicionado (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol (3,96 g)com agitação em temperatura ambiente. Depois da agitação durante 30min., 1N de ácido clorídrico (60 ml) foi adicionado, e a mistura foi tambémagitada durante 1 h. A camada orgânica foi separada, e lavada sucessiva-mente com água (60 ml), 5% de hidrogenocarbonato de sódio (60 ml) e água(60 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. N,N-dimetilformamida (40 ml) foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi novamen-te concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (60 ml) para produzir uma solução de etil éster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino)acrílico em Ν,Ν-dimetilformamida. Este foi identificado co-mo o composto título por HPLC.
Condições de HPLC: mesmas como as condições de HPLC no Exemplo 2supracitado, Etapa II.
Etapa XIV
Síntese de etil éster de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1.4-diidroquinolina)-3-carboxílico<formula>formula see original document page 149</formula>
A uma solução de etil éster de ácido 2-(5-(3-cloro-2-fluorobenzil)-2-flúor-4-metoxibenzoil)-3-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropilamino)acrílico pre-parada na Etapa IX ou Etapa Ill em Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionadocarbonato de potássio anidroso (4,86 g) com agitação em temperatura ambi-ente. Depois da agitação a 95 - 105°C durante 6 h, Ν,Ν-dimetilformamida (10ml) e água (50 ml) foram adicionados gota a gota sucessivamente a 65 -75°C para permitir a cristalização. Depois da agitação durante 1 h, a misturafoi resfriada em temperatura ambiente e também agitada durante 1 h. Água(20 ml) foi também adicionada e, depois da agitação durante 1 h, a misturafoi filtrada, e o resíduo foi lavado sucessivamente com 50% de solução deΝ,Ν-dimetilformamida aquosa (20 ml) e água (20 ml), e seco à vácuo paraproduzir etil éster de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxílico (13,5 g)).
Etapa XV
Síntese de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxnico
<formula>formula see original document page 150</formula>
Etil éster de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina)-3-carboxílico (5,0 g) foi dis-solvido em etanol (30 ml), e 1,5% em V/P de solução alcalina aquosa prepa-rada de 8N de solução de hidróxido de sódio aquosa (30 ml) e água (5,53ml) foram adicionados gota a gota com agitação em temperatura ambiente.Depois da agitação a 45 - 50°C durante 30 min., a mistura foi resfriada, e 2Nde ácido clorídrico (7,88 ml) foram adicionados gota a gota com agitação emtemperatura ambiente. Em seguida, um cristal de semente foi adicionado, ea mistura foi também agitada durante uma hora. A mistura foi filtrada e o re-síduo foi lavado com 60% de etanol (10 ml) e seca à vácuo para produzirácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-7-metóxi-4-oxo-l ,4-diidroquinolina)-3-carboxílico (4,23 g, rendimento 89,8%).
Este pedido é baseado em um pedido de patente Nes 2006-60277 e 2006-60298 depositado no Japão, os teores dos quais são incorpo-rados integralmente aqui por esta referência.
Aplicabilidade Industrial
O composto (21) da presente invenção é particularmente útil co-mo um intermediário sintético para um composto ter uma atividade inibidorade HIV integrase extremamente alta (vide, por exemplo, W02004/046115).
Além disso, a presente invenção pode fornecer um método deproduzir um composto tendo uma atividade inibidora de HIV integrase emum bom rendimento.
Além disso, o método de produção da presente invenção é útilcomo um método para massa industrial sintética porque o método não usaum reagente altamente perigoso e altamente tóxico que requer manipulaçãocuidadosa e pode ser realizado sob condições moderadas.

Claims (33)

1. Composto representado pela fórmula (2'):<formula>formula see original document page 152</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo Ci -C4 alquila,ou um sal deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R é umgrupo metóxi, ou um sal deste.
3. Uso de um composto representado pela fórmula (8-1):em que X100 é um átomo de halogênio para a produção de um composto re-presentado pela fórmula (21):<formula>formula see original document page 152</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo Ci -C4 alquila,ou um sal deste.
4. Uso de um composto representado pela fórmula (8-1):<formula>formula see original document page 153</formula>em que X100 é um átomo de halogênio, eum composto representado pela fórmula (2-1):<formula>formula see original document page 153</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, R300 é um grupo C1 -C4alquila, e X200 é um átomo de halogênio, na presença de um átomo de metalM11 para a produção de um composto representado pela fórmula (21):<formula>formula see original document page 153</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo C1 -C4 alquila,ou um sal deste.
5. Uso de um composto representado pela fórmula (2'):<formula>formula see original document page 153</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo C1 -C4 alquila,ou um sal deste, para a produção do composto (10):<formula>formula see original document page 154</formula>ou um sal deste.
6. Uso de um composto representado pela fórmula (8-1):<formula>formula see original document page 154</formula>em que X100 é um átomo de halogênio, um composto representado pela fór-mula (2-1):<formula>formula see original document page 154</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, R300 é um grupo Ci -C4alquila, e X200 é um átomo de halogênio, e um composto representado pelafórmula (21):<formula>formula see original document page 154</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, para a produção docomposto (10):<formula>formula see original document page 154</formula>ou um sal deste.
7. Uso de um composto representado pela fórmula (2-2):<formula>formula see original document page 155</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R300 é um grupo Ci -C4 alquila, um composto representado pela fórmula (2-3):<formula>formula see original document page 155</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, ou um sal deste, umcomposto representado pela fórmula (3):<formula>formula see original document page 155</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, um composto represen-tado pela fórmula (4):<formula>formula see original document page 155</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, um composto representado pela fórmula (5):<formula>formula see original document page 156</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e um composto representado pela fórmula (6):<formula>formula see original document page 156</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, para a produção do composto (10):<formula>formula see original document page 156</formula>ou um sal deste.
8. Uso de um composto representado pela fórmula (2-2-A):<formula>formula see original document page 156</formula>em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila, composto (2-3-A):<formula>formula see original document page 156</formula>ou um sal deste, composto (3-A):<formula>formula see original document page 157</formula>um composto representado pela fórmula (4-A):<formula>formula see original document page 157</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, um composto re-presentado pela fórmula (5-A):<formula>formula see original document page 157</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, um composto representado pela fór-mula (6-A):<formula>formula see original document page 157</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, um composto representado pela fór-mula (7):<formula>formula see original document page 157</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila, e um composto representado pela fórmula (9):<formula>formula see original document page 157</formula>em que R100 é um grupo C1 -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila, para a produção do composto (10):<formula>formula see original document page 158</formula>ou um sal deste.
9. Uso de um composto representado pela fórmula (2-2-B):<formula>formula see original document page 158</formula>em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila, composto (2-3-B):<formula>formula see original document page 158</formula>ou um sal deste, composto (3-B):<formula>formula see original document page 158</formula>um composto representado pela fórmula (4-B):<formula>formula see original document page 158</formula><formula>formula see original document page 159</formula>em que R100 é um grupo C1 -C4 alquila, ou um sal deste, um composto re-presentado pela fórmula (5-B):<formula>formula see original document page 159</formula>em que R100 é um grupo C1 -C4 alquila, um composto representado pela fór-mula (6-B):<formula>formula see original document page 159</formula>em que R100 é um grupo C1 -C4 alquila, e um composto representado pelafórmula (8):<formula>formula see original document page 159</formula>em que R100 é um grupo C1-C4 alquila, para a produção do composto (10):<formula>formula see original document page 159</formula>ou um sal deste.
10. Uso de um composto representado pela fórmula (1):<formula>formula see original document page 160</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, ou um sal deste, umcomposto representado pela fórmula (2):<formula>formula see original document page 160</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e X200 é um átomo dehalogênio, ou um sal deste, um composto representado pela fórmula (2-1):<formula>formula see original document page 160</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, R300 é um grupo Ci -C4alquila, e X200 é um átomo de haiogênio, um composto representado pelafórmula (2-2):<formula>formula see original document page 160</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R300 é um grupo Ci -C4 alquila, um composto representado pela fórmula (2-3):<formula>formula see original document page 160</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, ou um sal deste, umcomposto representado pela fórmula (3):<formula>formula see original document page 161</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, um composto represen-tado pela fórmula (4):<formula>formula see original document page 161</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo C1 -C4 alquila, ou um sal deste, um composto representado pela fórmula (5):em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e um composto representado pela fórmula (6):<formula>formula see original document page 161</formula>em que R é um átomo de flúor e um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4alquila, para a produção do composto (10):<formula>formula see original document page 161</formula>ou um sal deste.
11. Uso do composto (1 -A):<formula>formula see original document page 162</formula>ou um sal deste, um composto representado pela fórmula (2-A):<formula>formula see original document page 162</formula>em que X200 é um átomo de halogênio, ou um sal deste, um composto repre-sentado pela fórmula (2-1-A):<formula>formula see original document page 162</formula>em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila, e X200 é um átomo de halogênio, umcomposto representado pela fórmula (2-2-A):<formula>formula see original document page 162</formula>em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila, composto (2-3-A):<formula>formula see original document page 162</formula>ou um sal deste, composto (3-A):<formula>formula see original document page 162</formula><formula>formula see original document page 163</formula>um composto representado pela fórmula (4-A):<formula>formula see original document page 163</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, um composto re-presentado pela fórmula (5-A):<formula>formula see original document page 163</formula>em que R é um grupo Ci -C4 alquila, um composto representado pela fór-mula (6-A):<formula>formula see original document page 163</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, um composto representado pela fór-mula (7):<formula>formula see original document page 163</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila, e um composto representado pela fórmula (9):<formula>formula see original document page 164</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila, para a produção do composto (10):<formula>formula see original document page 164</formula>ou um sal deste,
12. Uso do composto (1-B):<formula>formula see original document page 164</formula>ou um sal deste, um composto representado pela fórmula (2-B):<formula>formula see original document page 164</formula>em que X200 é um átomo de halogênio, ou um sal deste, um composto repre-sentado pela fórmula (2-1-B):<formula>formula see original document page 164</formula>em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila, e X200 é um átomo de halogênio, umcomposto representado pela fórmula (2-2-B):em que R300 é um grupo C1-C4 alquila, composto (2-3-B):<formula>formula see original document page 165</formula>ou um sal deste, composto (3-B):<formula>formula see original document page 165</formula>um composto representado pela fórmula (4-B):<formula>formula see original document page 165</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, um composto re-presentado pela fórmula (5-B):<formula>formula see original document page 165</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, um composto representado pela fór-mula (6-B):<formula>formula see original document page 165</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, e um composto representado pelafórmula (8):<formula>formula see original document page 166</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, para a produção do composto (10):<formula>formula see original document page 166</formula>ou um sal deste.
13. Método de produzir um composto representado pela fórmula(2'):<formula>formula see original document page 166</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 é um átomo dehidrogênio ou um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste que compreende re-agindo um composto representado pela fórmula (8-1):<formula>formula see original document page 166</formula>em que X100 é um átomo de halogênio, com um composto representado pelafórmula (2-1):<formula>formula see original document page 166</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, R300 é um grupo C1 -C4alquila, e X200 é um átomo de halogênio na presença de um átomo de metalM1.
14. Método de produzir o composto (10):<formula>formula see original document page 167</formula>ou um sal deste, de um composto representado pela fórmula (21):<formula>formula see original document page 167</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R400 e um átomo dehidrogênio ou um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste.
15. Método de produzir o composto (10):<formula>formula see original document page 167</formula>ou um sal deste que compreendeuma etapa de produzir o composto (2-3-A):<formula>formula see original document page 167</formula>ou um sal deste, de um composto representado pela fórmula (2-2-A):em que R300 é um grupo C1 -C4 alquila;<formula>formula see original document page 168</formula>uma etapa de produzir o composto (3-A):<formula>formula see original document page 168</formula>do composto (2-3-A) supracitado ou um sal deste;uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (4-A):<formula>formula see original document page 168</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, do composto supra-citado (3-A);em que R100 é um grupo C1 -C4 alquila, do referido composto representadopela fórmula (4-A) ou um sal deste;em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, do referido composto representadopela fórmula (5-A);uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (7):<formula>formula see original document page 168</formula><formula>formula see original document page 169</formula>em que R100 é um grupo C1 -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila, do referido composto representado pela fórmula (6-A);uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (9):<formula>formula see original document page 169</formula>em que Riuu é um grupo C1 -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila, do referido composto representado pela fórmula (7); euma etapa de produzir o composto (10) supracitado ou um sal deste do refe-rido composto representado pela fórmula (9).
16. Método de produção de acordo com a reivindicação 15, quetambém compreendeuma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (2-A):<formula>formula see original document page 169</formula>em que X200 é um átomo de halogênio, ou um sal deste, do composto (1-A):<formula>formula see original document page 169</formula>ou um sal deste;uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (2-1-A):<formula>formula see original document page 169</formula>em que R300 é um grupo C1 -C4 alquila, e X200 é um átomo de halogênio, doreferido composto representado pela fórmula (2-A) ou um sal deste; euma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (2-2-A):<formula>formula see original document page 170</formula>em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila, do referido composto representadopela fórmula (2-1-A).
17. Método de produzir o composto (10):<formula>formula see original document page 170</formula>ou um sal deste que compreendeuma etapa de produzir o composto (2-3-B):<formula>formula see original document page 170</formula>ou um sal deste, de um composto representado pela fórmula (2-2-B):<formula>formula see original document page 170</formula>em que R300 é um grupo Ci -C4 alquila;uma etapa de produzir o composto (3-B):<formula>formula see original document page 170</formula>do composto (2-3-B) supracitado ou um sal deste;uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (4-B):<formula>formula see original document page 170</formula><formula>formula see original document page 171</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, do composto (3-B)supracitado;uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (5-B):<formula>formula see original document page 171</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, do referido composto representadopela fórmula (4-B) ou um sal deste;uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (6-B):<formula>formula see original document page 171</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, do referido composto representadopela fórmula (5-B);uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (8):<formula>formula see original document page 171</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, do referido composto representadopela fórmula (6-B); euma etapa de produzir o composto (10) supracitado ou um sal deste do refe-rido composto representado pela fórmula (8).<formula>formula see original document page 171</formula>
18. Método de produção de acordo com a reivindicação 17, quetambém compreendeuma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (2-B):<formula>formula see original document page 172</formula>em que X200 é um átomo de halogênio, ou um sal deste, do composto (1-B):<formula>formula see original document page 172</formula>ou um sal deste;uma etapa de produzir um composto representado pela fórmula (2-1-B):<formula>formula see original document page 172</formula>em que R300 é um grupo Ci -C4 alquiía, e X200 é um átomo de halogênio, doreferido composto representado pela fórmula (2-B); e uma etapa de produzirum composto representado pela fórmula (2-2-B):<formula>formula see original document page 172</formula>em que Fr é um grupo Ci -C4 alquila, do referido composto representadopela fórmula (2-1-B).
19. Composto representado pela fórmula (2-B):<formula>formula see original document page 172</formula>em que X200 é um átomo de halogênio, ou um sal deste.
20. Composto representado pela fórmula (2-1):<formula>formula see original document page 172</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, R300 é um grupo Ci -C4alquila, e X200 é um átomo de halogênio.
21. Composto representado pela fórmula (3):<formula>formula see original document page 173</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi.
22. Composto representado pela fórmula (4):<formula>formula see original document page 173</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo CiC4 alquila, ou um sal deste.
23. Composto representado pela fórmula (4-1)<formula>formula see original document page 173</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo CiC4 alquila, ou um sal deste.
24. Composto representado pela fórmula (4-2-B):<formula>formula see original document page 173</formula>em que R100 é um grupo C-i -C4 alquila, ou um sal deste.
25. Uso de um composto representado pela fórmula (4-1):<formula>formula see original document page 173</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, para a produção de um composto representadopela fórmula (4):<formula>formula see original document page 174</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste.
26. Uso de um composto representado pela fórmula (4-2-B):<formula>formula see original document page 174</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, para a produção deum composto representado pela fórmula (4-B):<formula>formula see original document page 174</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste.
27. Uso de um composto representado pela fórmula (3):<formula>formula see original document page 174</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e um composto repre-sentado pela fórmula (4-1):<formula>formula see original document page 174</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, para a produção de um composto representadopela fórmula (4):<formula>formula see original document page 175</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste.
28. Uso do composto (3-B):<formula>formula see original document page 175</formula>e um composto representado pela fórmula (4-2-B):<formula>formula see original document page 175</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste, para a produção deum composto representado pela fórmula (4-B):<formula>formula see original document page 175</formula>em que R100 é um grupo Ci -C4 alquila, ou um sal deste.
29. Composto representado pela fórmula (5):<formula>formula see original document page 175</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo CiC4 alquila.
30. Composto representado pela fórmula (6):<formula>formula see original document page 175</formula><formula>formula see original document page 176</formula>em que R é um átomo de flúor ou um grupo metóxi, e R100 é um grupo C1C4 alquila.
31. Composto representado pela fórmula (7):<formula>formula see original document page 176</formula>em que R100 é um grupo C1 -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila.
32. Composto representado pela fórmula (9):<formula>formula see original document page 176</formula>em que R100 é um grupo C1 -C4 alquila, e R200 é um grupo protetor de hidro-xila.
33. Composto representado pela fórmula (8):<formula>formula see original document page 176</formula>em que R100 é um grupo C1 -C4 alquila.
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