KR20020069152A - 플루오로퀴놀론카르복실산의 개선된 제조 방법 - Google Patents

플루오로퀴놀론카르복실산의 개선된 제조 방법 Download PDF

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KR20020069152A
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노르베르트 루이
한스 판스쿠스
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바이엘 악티엔게젤샤프트
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    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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Abstract

플루오로퀴놀론카르복실산은, 플루오로퀴놀론카르복실산의 대응하는 C1-C4-알킬 에스테르, 물, 아세트산 및 황산을 포함하는 반응 혼합물을 0.5 내지 8 시간 동안 가열환류하는 단계(이때, 상기 황산은 크게 감소된 양, 즉 C1-C4-알킬 플루오로퀴놀론카르복실레이트 1 몰에 대하여 30 g 미만으로 사용된다), 이어서 아세트산, C1-C4-알킬 아세테이트, C1-C4-알킬 알콜 및 임의로 물의 혼합물을 증류하는 단계, 및 마지막으로 제조된 플루오로퀴놀론카르복실산을 단리하는 단계를 포함하는, 플루오로퀴놀론카르복실산의 대응하는 C1-C4-알킬 에스테르에 물, 아세트산 및 황산을 첨가하여 상기 C1-C4-알킬 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.

Description

플루오로퀴놀론카르복실산의 개선된 제조 방법 {Improved Process for the Preparation of Fluoroquinolonecarboxylic Acids}
본 발명은 플루오로퀴놀론카르복실산 에스테르를 산성 가수분해시켜 이 에스테르에 대응하는 플루오로퀴놀론카르복실산을 제조하는 유리한 방법에 관한 것이다.
플루오로퀴놀론카르복실산은 퀴놀론으로 이루어진 부류로부터 공지된 제약 활성 화합물을 제조하기 위한 중요한 중간체이다.
시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린카르복실산 에스테르가 산성 또는 염기성 조건 하에 가수분해되어 그에 대응하는 퀴놀론카르복실산이 수득될 수 있는 것으로 알려져 있다(EP-A 169 993 참조)(일부 인용, 10 페이지 제4 내지 7 행). 에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드록시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 94 g에 물, 빙초산 및 진한 황산 70 ml(=128.8 g) (이는 플루오로퀴놀론카르복실산 에스테르 1 몰 당 황산 약 420 g에 상응함)을 첨가하여 상기 에스테르를 가수분해시키는 데, 더욱 구체적으로는 상기 에스테르, 물, 빙초산 및 황산을 포함하는 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 가열환류시키고, 이어서 존재하는현탁액을 얼음 상에 붓고, 존재하는 침전물을 흡인 여과해 내어, 세척 및 건조시키는 것으로 현재 기술되어 있다(일부 인용, 28 페이지 마지막 단락). 상기 특허에서는 수율이 이론치의 96%이다.
상기 방법의 단점은 다량의 황산이 필요하다는 것과, 다량의 폐수 발생 및 그로 인한 처리 문제이며, 이는 다량의 황산(이어서, 이는 묽은 산으로 수득됨)과 얼음의 사용, 및 부착된 황산 잔류물을 제거하기 위해 단리된 생성물을 여러번 세척해야 된다는 점으로부터 유발된다.
따라서, 본 발명의 목적은, 플루오로퀴놀론카르복실산의 대응하는 C1-C4-알킬 에스테르, 물, 아세트산 및 황산을 포함하는 반응 혼합물을 0.5 내지 8 시간 동안 가열환류하는 단계(이때, 상기 황산은 크게 감소된 양으로 사용된다), 이어서 아세트산, C1-C4-알킬 아세테이트, C1-C4-알킬 알콜 및 임의로 물의 혼합물을 증류하는 단계, 및 마지막으로 제조된 플루오로퀴놀론카르복실산을 단리하는 단계를 포함하는, 플루오로퀴놀론카르복실산의 대응하는 C1-C4-알킬 에스테르에 물, 아세트산 및 황산을 첨가하여 상기 C1-C4-알킬 에스테르를 가수분해시켜, 폐수의 발생을 억제하면서 높은 수율로 플루오로퀴놀론카르복실산을 제조하는 것이다.
플루오로퀴놀론카르복실산의 대응하는 C1-C4-알킬 에스테르, 물, 아세트산 및황산을 포함하는 반응 혼합물을 0.5 내지 8 시간 동안 가열환류시키는 단계(이 때, 상기 C1-C4-알킬 플루오로퀴놀론카르복실레이트 1 몰에 대하여 30 g 미만의 황산이 사용된다),
아세트산, C1-C4-알킬 아세테이트, C1-C4-알킬 알콜 및 임의로 물의 혼합물을 증류하는 단계, 및 마지막으로
제조된 플루오로퀴놀론카르복실산을 단리하는 단계
를 포함하는, 플루오로퀴놀론카르복실산의 대응하는 C1-C4-알킬 에스테르에 물, 아세트산 및 황산을 첨가하여 상기 C1-C4-알킬 에스테르를 가수분해시킴으로써 플루오로퀴놀론카르복실산을 제조하는 방법을 드디어 밝혀내었다.
사용되는 적절한 C1-C4-알킬 플루오로퀴놀론카르복실레이트는 예를 들면 하기 화학식 1의 C1-C4-알킬 플루오로퀴놀론카르복실레이트이다.
상기 식에서,
R1은 C1-C4-알킬을 나타내고,
R2는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
R3및 R4는 각각 할로겐을 나타내고,
R5는 수소, C1-C4-알킬, 할로겐 또는 니트로를 나타내고,
Y는 C1-C6-알킬, 시클로프로필 또는 페닐 (이들 각각은 임의로 할로겐으로 치환될 수 있음)을 나타내며,
상기 R2및 Y는 또한 함께 C 원자에 의해 질소 원자에 결합되는 -CH2-CH2-O- 또는 -CH(CH3)-CH2-O- 가교를 나타낼 수 있고,
라디칼 R2내지 R5중 하나 이상이 불소를 나타낸다.
사용되는 화학식 1의 C1-C4-알킬 플루오로퀴놀론카르복실레이트로부터 출발하여, 예를 들면 그에 대응하는 하기 화학식 2의 플루오로퀴놀론카르복실산을 수득하는 것이 가능하다.
상기 식에서,
라디칼 R2내지 R5및 Y는 화학식 1에서 나타낸 의미를 가진다.
바람직하게는, 화학식 1에서 R1이 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 1 및 화학식 2에서, R2가 수소, 메틸, 메톡시, 불소, 염소, 니트로 또는 시아노를 나타내고, R3이 불소 또는 염소를 나타내고, R4가 불소를 나타내고, R5가 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 니트로를 나타내고, Y가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로시클로프로필, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타낸다.
본 발명에 따른 방법에서, 아세트산과 황산은 함수 또는 무수 형태로 사용될 수 있다. 기재된 정량적 데이타는 100% 농도의 아세트산 및 100% 농도의 황산에 대한 것이다. 함수 아세트산 및(또는) 함수 황산이 사용되는 경우, 이들의 함수량에 따르면 물이 거의 사용되지 않는다. 아세트산은 빙초산 형태로 사용되는 것이 바람직하고, 황산은 96 내지 100% 농도의 황산 형태로 사용되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법에서는, C1-C4-알킬 플루오로퀴놀론카르복실레이트 1 몰에 대하여, 예를 들면 20 내지 250 ml의 물, 200 내지 2000 ml의 아세트산 및 2 내지 25 g의 황산을 사용하는 것이 가능하다. 바람직한 양은 100 내지 200 ml의 물, 300 내지 1000 ml의 아세트산 및 3 내지 15 g의 황산이다.
물, 아세트산 및 황산의 첨가는 C1-C4-알킬 플루오로퀴놀론카르복실레이트, 물 및 아세트산을 도입시키고, 이어서 황산을 첨가하는 방식으로 수행하는 것이 바람직하다.
반응 혼합물을 1 내지 5 시간 동안 가열환류시키는 것이 바람직하다.
가열환류를 완료한 후, 아세트산, C1-C4-알킬 아세테이트, C1-C4-알킬 알콜 및 물을 반응 혼합물로부터 증류해낸다. 증류는 예를 들면 탑저 온도가 107 내지 113 ℃가 될 때까지 수행될 수 있다. 바람직하게는, 증류는 탑저 온도가 108 내지 110 ℃가 될 때까지 수행된다. 이들 온도는 상압에 관련된다. 반응이 다른 압력에서 수행되는 경우, 이들 온도는 그에 상응하여 보다 낮거나 높게 조절될 것이다.
증류시 증류되어 나오는 3 내지 4 종의 성분은 특히 조성이 증류 동안 변화될 수 있는 공비혼합물(azeotrope) 형태로 증류된다.
반응 혼합물을 가열환류한 후, 감압, 대기압 또는 승압에서 증류시킬 수 있다. 예를 들면, 0.5 내지 3 바아의 압력이 가능하다. 가열 및 증류 단계 모두가 대기압하에서 수행되는 것이 바람직하다.
증류 후에 존재하는 혼합물로부터 제조된 플루오로퀴놀론카르복실산은, 예를 들면 상기 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 존재하는 침전물을 흡인 여과해 내고, 물로 세척하고, 건조하여 단리될 수 있다. 이 경우에, 플루오로퀴놀론카르복실산을 황산의 부착없이 순수하고 대량으로 수득하기 위해서는 단리된 생성물을 여러번 세척하는 것이 유리하다.
바람직하게는, 제조된 플루오로퀴놀론카르복실산의 단리는 증류한 후에 염기를 첨가하여 존재하는 혼합물에서의 pH를 2 내지 5, 바람직하게는 3 내지 4로 조절하여 수행된다. 이는 예를 들면 적절한 양의 수산화나트륨 또는 아세트산나트륨 용액을 첨가함으로써 달성할 수 있다. 바람직하게는, 1 내지 20 중량% 농도의 아세트산나트륨 수용액이 상기 단리에 사용된다. 특정 플루오로퀴놀론카르복실산의 단리에 최적인 pH는 간단한 적정으로 결정할 수 있다. 따라서, 적정으로부터 얻은 결과의 pH는 한편으로는 가능한 한 높지만, 다른 한편으로는 여전히 각각의 플루오로퀴놀론카르복실산의 염의 침전을 유도하지 않을 정도인 것으로 여겨진다. pH를 조절한 후, 혼합물을 예를 들면 0 내지 35 ℃로 냉각하고, 이어서 침전물을 여과해 내어, 물로 세척 및 건조시킬 수 있다. 건조는 승온과 감압하에 수행되는 것이 바람직하다. 이어서, 일반적으로는 적절히 순수한 생성물이 1회 세척만으로도 수득된다.
본 발명에 따른 방법을 사용하는 경우, 플루오로퀴놀론카르복실산은 일반적으로 이론치의 98% 이상의 수율로 수득된다.
본 발명에 따른 방법에서, 하기의 플루오로퀴놀론카르복실산을 유리한 방식으로 수득하는 것이 특히 가능하다.
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-시아노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산, 1-(2-플루오로)시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산, 1-시클로프로필-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 및 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산.
본 발명에 따른 방법은 선행기술과 비교하여 휠씬 더 적은 황산(이전에 사용되던 양의 단지 약 1 내지 10%)을 사용하고, 따라서 형성되는 묽은 산의 양이 두드러지게 감소되는 이점이 있다. 또한, 제조된 플루오로퀴놀론카르복실산의 단리시키는 데 유리한 pH 조절 방법이 사용되는 경우, 세척 작업을 피할 수 있고, 폐수량의 추가적인 감소가 실현될 수 있다. 마지막으로, 목적하는 생성물의 수율이 이전보다 더 높다.
증류를 수행하지 않으면서 단지 황산의 양만 선행기술에 비해 감소시키거나, 또는 황산의 양을 감소시키고 혼합물을 단지 간단히 가열환류하면, 가수분해가 거의 정량적으로 더 이상 진행되지 않아서(또는, 단지 불완전하게만 진행됨), 수율과 생성물 불순도를 모두 감소시키기 때문에(하기 비교예 참조), 본 발명에 따른 결과의 이점은 매우 놀라운 것이다.
<실시예>
실시예 1
에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실레이트 300 g, 물 106.8 g 및 아세트산 426 g을 도입시키고, 황산 3.8 g을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 가열환류하였다. 이어서, 탑저 온도가 109 ℃에 도달할 때까지 증류액 310 ml를 증류해 내었다. 이어서, 혼합물을 80 ℃로 냉각하고, 4.8 중량% 농도의 아세트산나트륨 용액 157.5 g을 적가하였다. 이때, pH는 3 내지 4이었다. 이어서, 혼합물을 20 ℃로 냉각하고, 고상물을 흡인 여과해 내었다. 고상물을 물 200 ml로 세척하고, 50 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 270.3 g을 단리하였으며, 이는 이론치의 99% 수율에 상응한다.
실시예 2
에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실레이트 1500 g, 물 128.4 g 및 아세트산 4500 g을 도입시키고, 황산 53 g을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 가열환류하였다. 이어서, 탑저 온도가 109 ℃에 도달할 때까지 증류액 2020 ml를 증류해 내었다. 이어서, 현탁액을 80 ℃로 냉각하고, 4 중량% 농도의 아세트산나트륨 용액 2204 g을 적가하였다. 이때, pH는 3 내지 4이었다. 이어서, 혼합물을 20 ℃로 냉각하고, 고상물을 흡인 여과해 내었다. 고상물을 물 2000 ml로 세척하고, 50 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산 1329 g을 단리하였으며, 이는 98% 수율에 상응한다.
비교예 1
에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실레이트 300 g, 물 106.8 g 및 아세트산 426 g을 도입시키고, 황산 3.8 g을 첨가하였다. 혼합물을 가열환류하고, 증류액 310 ml를 즉시 증류해 내었다. 현탁액을 80 ℃로 냉각하고, 4.8% 농도의 아세트산나트륨 수용액 157.5 g을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각하고, 고상물을 흡인 여과해 내었다. 고상물을 물 200 ml로 세척하고, 50 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 고상물은 에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실레이트(8%) 및 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산(92%)의 혼합물로 이루어졌다.
본 비교예는 황산을 소량 사용하고, 단지 간단하게 가열환류하는 것만으로는 선행기술보다 더 열등한 수율을 제공함을 보여준다.
비교예 2
에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실레이트 300 g, 물 106.8 g 및 아세트산 426 g을 도입시키고, 황산 3.8 g을 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 가열환류하고, 이어서 80 ℃로 냉각하고, 4.8% 농도의 아세트산나트륨 수용액 157.5 g을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각하고, 고상물을 흡인 여과해 내었다. 고상물을 물 200 ml로 세척하고, 50 ℃에서 진공하에 건조시켰다. 고상물은 에틸 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실레이트(11%) 및 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린-카르복실산(89%)의 혼합물로 이루어졌다.
본 비교예는 본 발명에 따라 수행되는 증류단계 없이, 황산을 소량 사용하는 것만으로는 선행기술보다 더 열등한 수율을 제공함을 보여준다.
본 발명에 따르면, 플루오로퀴놀론카르복실산의 대응하는 C1-C4-알킬 에스테르, 물, 아세트산 및 황산을 포함하는 반응 혼합물을 0.5 내지 8 시간 동안 가열환류하는 단계(이때, 상기 황산은 크게 감소된 양으로 사용된다), 이어서 아세트산, C1-C4-알킬 아세테이트, C1-C4-알킬 알콜 및 임의로 물의 혼합물을 증류하는 단계, 및 마지막으로 제조된 플루오로퀴놀론카르복실산을 단리하는 단계를 포함하는, 플루오로퀴놀론카르복실산의 대응하는 C1-C4-알킬 에스테르에 물, 아세트산 및 황산을 첨가하여 상기 C1-C4-알킬 에스테르를 가수분해시키는 방법에 의해 폐수의 발생을 억제하면서 높은 수율로 플루오로퀴놀론카르복실산을 제조할 수 있다.

Claims (10)

  1. 플루오로퀴놀론카르복실산의 대응하는 C1-C4-알킬 에스테르, 물, 아세트산 및 황산을 포함하는 반응 혼합물을 0.5 내지 8 시간 동안 가열환류시키는 단계(이 때, 상기 C1-C4-알킬 플루오로퀴놀론카르복실레이트 1 몰에 대하여 30 g 미만의 황산이 사용된다),
    아세트산, C1-C4-알킬 아세테이트, C1-C4-알킬 알콜 및 임의로 물의 혼합물을 증류하는 단계, 및 마지막으로
    제조된 플루오로퀴놀론카르복실산을 단리하는 단계
    를 포함하는, 플루오로퀴놀론카르복실산의 대응하는 C1-C4-알킬 에스테르에 물, 아세트산 및 황산을 첨가하여 상기 C1-C4-알킬 에스테르를 가수분해시킴으로써 플루오로퀴놀론카르복실산을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1의 C1-C4-알킬 플루오로퀴놀론카르복실레이트를 사용하여, 하기 화학식 2의 플루오로퀴놀론카르복실산을 제조하는 것을 포함하는 방법.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    상기 식에서,
    R1은 C1-C4-알킬을 나타내고,
    R2는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
    R3및 R4는 각각 할로겐을 나타내고,
    R5는 수소, C1-C4-알킬, 할로겐 또는 니트로를 나타내고,
    Y는 C1-C6-알킬, 시클로프로필 또는 페닐 (이들 각각은 임의로 할로겐으로 치환될 수 있음)을 나타내며,
    상기 R2및 Y는 또한 함께 C 원자에 의해 질소 원자에 결합되는 -CH2-CH2-O- 또는 -CH(CH3)-CH2-O- 가교를 나타낼 수 있고,
    라디칼 R2내지 R5중 하나 이상이 불소를 나타낸다.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 1에서 R1이 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    화학식 1 및 화학식 2에서, R2가 수소, 메틸, 메톡시, 불소, 염소, 니트로 또는 시아노를 나타내고, R3이 불소 또는 염소를 나타내고, R4가 불소를 나타내고, R5가 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 니트로를 나타내고, Y가 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 플루오로시클로프로필, 4-플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐을 나타내는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-시아노-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-(2-플루오로)시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산, 1-시클로프로필-8-클로로-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 및 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산을 제조하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, C1-C4-알킬 플루오로퀴놀론카르복실레이트 1 몰에 대하여 20 내지 250 ml의 물, 200 내지 2000 ml의 아세트산 및 2 내지 25 g의 황산을 사용하며, 상기 아세트산의 양은 100% 농도 아세트산의 양이고, 상기 황산의 양은 100% 농도 황산의 양인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 빙초산 형태의 아세트산 및 96 내지 100% 농도 황산 형태의 황산을 사용하는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 증류를 탑저 온도가 상압에서 107 내지 113 ℃의 온도에 도달할 때까지 수행하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 염기의 첨가에 의해 pH를 2 내지 5로 조절하여 제조된 플루오로퀴놀론카르복실산을 단리하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 1 내지 20 중량% 농도의 아세트산나트륨 수용액을 사용하여 pH을 조절하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, pH를 조절한 후, 혼합물을 0 내지 35 ℃로 냉각하고, 이어서 존재하는 침전물을 여과하여 물로 세척하고, 건조시키는 것을 포함하는 방법.
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