JP2002255940A - フルオロキノロンカルボン酸の改良された製造方法 - Google Patents
フルオロキノロンカルボン酸の改良された製造方法Info
- Publication number
- JP2002255940A JP2002255940A JP2002040170A JP2002040170A JP2002255940A JP 2002255940 A JP2002255940 A JP 2002255940A JP 2002040170 A JP2002040170 A JP 2002040170A JP 2002040170 A JP2002040170 A JP 2002040170A JP 2002255940 A JP2002255940 A JP 2002255940A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- sulfuric acid
- alkyl
- water
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
Abstract
(57)【要約】
【課題】 改良されたフルオロキノロンカルボン酸の製
造方法の提供。 【解決手段】 フルオロキノロンカルボン酸は、フルオ
ロキノロンカルボン酸Ｃ 1−Ｃ4−アルキル１モルに対し
て、３０ｇ未満の硫酸を使用し、反応混合物を０．５〜
８時間還流加熱し、次いで酢酸、酢酸Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアルコール及び場合によっては
水の混合物を留去し、最後に製造されたフルオロキノロ
ンカルボン酸を単離する場合に、著しく少量の硫酸を使
用して、水、酢酸及び硫酸の添加による対応するＣ1−
Ｃ4−アルキルエステルの加水分解により製造すること
ができる。
造方法の提供。 【解決手段】 フルオロキノロンカルボン酸は、フルオ
ロキノロンカルボン酸Ｃ 1−Ｃ4−アルキル１モルに対し
て、３０ｇ未満の硫酸を使用し、反応混合物を０．５〜
８時間還流加熱し、次いで酢酸、酢酸Ｃ1−Ｃ4−アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアルコール及び場合によっては
水の混合物を留去し、最後に製造されたフルオロキノロ
ンカルボン酸を単離する場合に、著しく少量の硫酸を使
用して、水、酢酸及び硫酸の添加による対応するＣ1−
Ｃ4−アルキルエステルの加水分解により製造すること
ができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は対応するフルオロキ
ノロンカルボン酸エステルの酸加水分解によるフルオロ
キノロンカルボン酸の有利な製造方法に関する。
ノロンカルボン酸エステルの酸加水分解によるフルオロ
キノロンカルボン酸の有利な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】フルオロキノロンカルボン酸はキノロン
類からなる群からの、既知の製薬学的に有効な化合物の
製造のための重要な中間体である。
類からなる群からの、既知の製薬学的に有効な化合物の
製造のための重要な中間体である。
【０００３】シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸エステルは
酸性もしくは塩基性条件下で加水分解して、対応するキ
ノロンカルボン酸を与えることができる（引用部分、１
０ページ、４行〜７行）ことは知られている（欧州特許
第１６９ ９９３号を参照されたい）。今度は、１−シ
クロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル９４ｇの，水、氷酢酸及び濃硫酸７０ｍｌ＝１２８．
８ｇ（これはフルオロキノロンカルボン酸エステル１モ
ル当たり硫酸約４２０ｇに相当する）の添加による加水
分解が、より具体的な用語で記載され、反応混合物は
１．５時間還流加熱され、次いで、存在する懸濁物を氷
上に注ぎ、次いで、存在する沈澱物を吸引濾過し、洗
浄、乾燥する（引用部分、２８ページ、最後の節）。こ
こで収率は理論値の９６％である。
ジヒドロ−４−オキソ−キノリンカルボン酸エステルは
酸性もしくは塩基性条件下で加水分解して、対応するキ
ノロンカルボン酸を与えることができる（引用部分、１
０ページ、４行〜７行）ことは知られている（欧州特許
第１６９ ９９３号を参照されたい）。今度は、１−シ
クロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロキシ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチ
ル９４ｇの，水、氷酢酸及び濃硫酸７０ｍｌ＝１２８．
８ｇ（これはフルオロキノロンカルボン酸エステル１モ
ル当たり硫酸約４２０ｇに相当する）の添加による加水
分解が、より具体的な用語で記載され、反応混合物は
１．５時間還流加熱され、次いで、存在する懸濁物を氷
上に注ぎ、次いで、存在する沈澱物を吸引濾過し、洗
浄、乾燥する（引用部分、２８ページ、最後の節）。こ
こで収率は理論値の９６％である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】この方法の欠点は、大
量の硫酸を必要とする、こうしてもたらされる大量の廃
水及び廃棄の問題にあり、そしてかかる問題は大量の硫
酸（これはその後希酸として得られる）及び氷の使用か
らもたらされ、そして付着している硫酸残留物を除去す
るために単離生成物を何回も洗浄する必要性、である。
量の硫酸を必要とする、こうしてもたらされる大量の廃
水及び廃棄の問題にあり、そしてかかる問題は大量の硫
酸（これはその後希酸として得られる）及び氷の使用か
らもたらされ、そして付着している硫酸残留物を除去す
るために単離生成物を何回も洗浄する必要性、である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】ここに、フルオロキノロ
ンカルボン酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル１モルに対して、３０
ｇ未満の硫酸を使用し、反応混合物を０．５〜８時間還
流加熱し、次いで酢酸、酢酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1
−Ｃ4−アルキルアルコール及び、場合によっては水の
混合物を留去し、最後に、製造されたフルオロキノロン
カルボン酸を単離することを特徴とする、水、酢酸及び
硫酸の添加による対応するＣ1−Ｃ4−アルキルエステル
の加水分解によるフルオロキノロンカルボン酸の製造方
法が見いだされた。
ンカルボン酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル１モルに対して、３０
ｇ未満の硫酸を使用し、反応混合物を０．５〜８時間還
流加熱し、次いで酢酸、酢酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1
−Ｃ4−アルキルアルコール及び、場合によっては水の
混合物を留去し、最後に、製造されたフルオロキノロン
カルボン酸を単離することを特徴とする、水、酢酸及び
硫酸の添加による対応するＣ1−Ｃ4−アルキルエステル
の加水分解によるフルオロキノロンカルボン酸の製造方
法が見いだされた。
【０００６】使用することができる適切なＣ1−Ｃ4−ア
ルキルフルオロキノロンカルボン酸エステルは例えば、
式（Ｉ）
ルキルフルオロキノロンカルボン酸エステルは例えば、
式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
【０００８】［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4−アルキルを表
し、Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アル
コキシ、ハロゲン、ニトロもしくはシアノを表し、Ｒ3
及びＲ4はそれぞれハロゲンを表し、Ｒ5は水素、Ｃ1−
Ｃ4−アルキル、ハロゲンもしくはニトロを表し、そし
てＹは、それぞれが場合によってはハロゲンにより置換
されることができる、Ｃ 1−Ｃ6−アルキル、シクロプロ
ピルもしくはフェニルを表し、ここで、Ｒ2及びＹはま
た一緒に、Ｃ原子により窒素原子に結合されるＣＨ2−
ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−ブ
リッジを表すことができ、基Ｒ2〜Ｒ5の少なくとも１個
はフッ素を表す］、のものである。
し、Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アル
コキシ、ハロゲン、ニトロもしくはシアノを表し、Ｒ3
及びＲ4はそれぞれハロゲンを表し、Ｒ5は水素、Ｃ1−
Ｃ4−アルキル、ハロゲンもしくはニトロを表し、そし
てＹは、それぞれが場合によってはハロゲンにより置換
されることができる、Ｃ 1−Ｃ6−アルキル、シクロプロ
ピルもしくはフェニルを表し、ここで、Ｒ2及びＹはま
た一緒に、Ｃ原子により窒素原子に結合されるＣＨ2−
ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−ブ
リッジを表すことができ、基Ｒ2〜Ｒ5の少なくとも１個
はフッ素を表す］、のものである。
【０００９】例えば、使用することができる式（Ｉ）の
Ｃ1−Ｃ4−アルキルフルオロキノロンカルボン酸エステ
ルから出発することにより、式（II）
Ｃ1−Ｃ4−アルキルフルオロキノロンカルボン酸エステ
ルから出発することにより、式（II）
【００１０】
【化２】
【００１１】［式中、基Ｒ2〜Ｒ5及びＹは式（Ｉ）に記
載した通りの意味をもつ］の、対応するフルオロキノロ
ンカルボン酸を得ることができる。
載した通りの意味をもつ］の、対応するフルオロキノロ
ンカルボン酸を得ることができる。
【００１２】好ましくは、式（Ｉ）及び（II）におい
て、Ｒ2が水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニ
トロもしくはシアノを表し、Ｒ3がフッ素もしくは塩素
を表し、Ｒ4がフッ素を表し、Ｒ5が水素、メチル、フッ
素、塩素もしくはニトロを表し、そしてＹがメチル、エ
チル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロシクロ
プロピル、４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフ
ルオロフェニルを表す。
て、Ｒ2が水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニ
トロもしくはシアノを表し、Ｒ3がフッ素もしくは塩素
を表し、Ｒ4がフッ素を表し、Ｒ5が水素、メチル、フッ
素、塩素もしくはニトロを表し、そしてＹがメチル、エ
チル、イソプロピル、シクロプロピル、フルオロシクロ
プロピル、４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフ
ルオロフェニルを表す。
【００１３】好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ1はメ
チルもしくはエチルを表す。
チルもしくはエチルを表す。
【００１４】本発明に従う方法において、酢酸及び硫酸
は含水形態でもしくは無水形態で使用することができ
る。記載の量的データは１００％濃度の酢酸及び１００
％濃度の硫酸に関する。含水酢酸及び／もしくは含水硫
酸が使用される場合は、それらの含水量に応じてより少
量の水分を使用しなければならない。酢酸は好ましく
は、氷酢酸の形態で使用され、硫酸は好ましくは９６〜
１００％濃度の硫酸の形態で使用される。
は含水形態でもしくは無水形態で使用することができ
る。記載の量的データは１００％濃度の酢酸及び１００
％濃度の硫酸に関する。含水酢酸及び／もしくは含水硫
酸が使用される場合は、それらの含水量に応じてより少
量の水分を使用しなければならない。酢酸は好ましく
は、氷酢酸の形態で使用され、硫酸は好ましくは９６〜
１００％濃度の硫酸の形態で使用される。
【００１５】本発明の方法に従う方法においては、Ｃ1
−Ｃ4−アルキルフルオロキノロンカルボン酸エステル
１モルに対して、例えば、水２０〜２５０ｍｌ、酢酸２
００〜２０００ｍｌ及び硫酸２〜２５ｇを使用すること
ができる。好ましくは、これらの量は水１００〜２００
ｍｌ、酢酸３００〜１０００ｍｌ及び硫酸３〜１５ｇで
ある。
−Ｃ4−アルキルフルオロキノロンカルボン酸エステル
１モルに対して、例えば、水２０〜２５０ｍｌ、酢酸２
００〜２０００ｍｌ及び硫酸２〜２５ｇを使用すること
ができる。好ましくは、これらの量は水１００〜２００
ｍｌ、酢酸３００〜１０００ｍｌ及び硫酸３〜１５ｇで
ある。
【００１６】水、酢酸及び硫酸の添加は好ましくは、Ｃ
1−Ｃ4−アルキルフルオロキノロンカルボン酸エステ
ル、水及び酢酸が導入され、次に硫酸を添加するよう
に、実施される。
1−Ｃ4−アルキルフルオロキノロンカルボン酸エステ
ル、水及び酢酸が導入され、次に硫酸を添加するよう
に、実施される。
【００１７】反応混合物は好ましくは、１〜５時間還流
加熱される。
加熱される。
【００１８】還流加熱の終結後、酢酸、酢酸Ｃ1−Ｃ4−
アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアルコール及び水を反応
混合物から留去する。蒸留は例えば、１０７〜１１３℃
の範囲の底温度がもたらされるまで、実施することがで
きる。蒸留は好ましくは、１０８〜１１０℃の範囲の底
温度がもたらされるまで実施される。これらの温度は常
圧に関する。反応が他の圧力下で実施される場合は、こ
れらの温度はそれに応じてより低くもしくはより高く設
定しなければならない。
アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアルコール及び水を反応
混合物から留去する。蒸留は例えば、１０７〜１１３℃
の範囲の底温度がもたらされるまで、実施することがで
きる。蒸留は好ましくは、１０８〜１１０℃の範囲の底
温度がもたらされるまで実施される。これらの温度は常
圧に関する。反応が他の圧力下で実施される場合は、こ
れらの温度はそれに応じてより低くもしくはより高く設
定しなければならない。
【００１９】蒸留において留去している３〜４成分は、
とりわけ、その組成物が蒸留中に変化することができる
共沸混合物の形態で留出する。
とりわけ、その組成物が蒸留中に変化することができる
共沸混合物の形態で留出する。
【００２０】反応混合物の還流加熱及びその後の蒸留は
減圧下、大気圧下もしくは高圧下で実施することができ
る。例えば０．５〜３バールの範囲の圧力が可能であ
る。好ましくは、双方の処理段階が大気圧下で実施され
る。
減圧下、大気圧下もしくは高圧下で実施することができ
る。例えば０．５〜３バールの範囲の圧力が可能であ
る。好ましくは、双方の処理段階が大気圧下で実施され
る。
【００２１】蒸留後、存在する混合物から製造されたフ
ルオロキノロンカルボン酸は例えば、この混合物を水で
希釈し、次に存在する沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄
し、それを乾燥することにより単離することができる。
この場合硫酸を付着せずに、それを十分に純粋で大量を
得るために、単離生成物を何回も洗浄することが有利で
ある。
ルオロキノロンカルボン酸は例えば、この混合物を水で
希釈し、次に存在する沈澱物を吸引濾過し、水で洗浄
し、それを乾燥することにより単離することができる。
この場合硫酸を付着せずに、それを十分に純粋で大量を
得るために、単離生成物を何回も洗浄することが有利で
ある。
【００２２】好ましくは、製造されたフルオロキノロン
カルボン酸の単離は、塩基の添加により、蒸留後存在す
る混合物中で、２〜５、好ましくは３〜４の範囲にｐＨ
を設定することにより実施される。これは例えば、適量
の水酸化ナトリウム溶液もしくは酢酸ナトリウムの添加
により達成することができる。好ましくは、本明細書に
おいては、１〜２０重量％濃度の酢酸ナトリウム水溶液
が使用される。特定のフルオロキノロンカルボン酸の単
離のための至適なｐＨは簡単な滴定により決定すること
ができる。従って、一方で、できるだけ高く、しかし他
方で、それぞれのフルオロキノロンカルボン酸の塩の沈
澱をまだもたらさない、滴定からもたらされるｐＨが採
用される。ｐＨ設定後、混合物を例えば０〜３５℃に冷
却し、次いで存在する沈澱物を濾取し、水で洗浄し、乾
燥する。乾燥は好ましくは、高温、減圧下で実施する。
次いで、１回の洗浄によってすら、概括的に、適当に純
粋な生成物を得る。
カルボン酸の単離は、塩基の添加により、蒸留後存在す
る混合物中で、２〜５、好ましくは３〜４の範囲にｐＨ
を設定することにより実施される。これは例えば、適量
の水酸化ナトリウム溶液もしくは酢酸ナトリウムの添加
により達成することができる。好ましくは、本明細書に
おいては、１〜２０重量％濃度の酢酸ナトリウム水溶液
が使用される。特定のフルオロキノロンカルボン酸の単
離のための至適なｐＨは簡単な滴定により決定すること
ができる。従って、一方で、できるだけ高く、しかし他
方で、それぞれのフルオロキノロンカルボン酸の塩の沈
澱をまだもたらさない、滴定からもたらされるｐＨが採
用される。ｐＨ設定後、混合物を例えば０〜３５℃に冷
却し、次いで存在する沈澱物を濾取し、水で洗浄し、乾
燥する。乾燥は好ましくは、高温、減圧下で実施する。
次いで、１回の洗浄によってすら、概括的に、適当に純
粋な生成物を得る。
【００２３】本発明に従う方法を使用することにより、
一般に、フルオロキノロンカルボン酸は理論値の９８％
以上の収率で得られる。
一般に、フルオロキノロンカルボン酸は理論値の９８％
以上の収率で得られる。
【００２４】本発明に従う方法において、有利な方法
で、とりわけ以下のフルオロキノロンカルボン酸を得る
ことができる、すなわち１−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリン−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリン−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−８−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸、１−（２−フルオロ）シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸、１−シクロ
プロピル−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸及び
１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸。
で、とりわけ以下のフルオロキノロンカルボン酸を得る
ことができる、すなわち１−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリン−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリン−カルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジ
フルオロ−８−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸、１−（２−フルオロ）シ
クロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸、１−シクロ
プロピル−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸及び
１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボン酸。
【００２５】本発明に従う方法は先行技術に比較して、
そこで非常に少量の硫酸（以前使用された量の約１〜１
０％のみ）を使用するので、形成される希酸の量が著し
く少ないという利点をもつ。製造されたフルオロキノロ
ンカルボン酸の単離のための有利な、ｐＨ調整された方
法も使用される場合は、洗浄操作を省略することがで
き、廃水量の更なる減少が実現する。最後に所望の生成
物の収率が先行技術より高い。
そこで非常に少量の硫酸（以前使用された量の約１〜１
０％のみ）を使用するので、形成される希酸の量が著し
く少ないという利点をもつ。製造されたフルオロキノロ
ンカルボン酸の単離のための有利な、ｐＨ調整された方
法も使用される場合は、洗浄操作を省略することがで
き、廃水量の更なる減少が実現する。最後に所望の生成
物の収率が先行技術より高い。
【００２６】本発明に従ってもたらされる利点は、硫酸
の量が先行技術に比較して減少されるのみであるが、蒸
留が実施されないかまたは硫酸の量が減少されそして混
合物がごく短時間還流加熱される場合には、加水分解は
もはやほとんど定量的に進行せず、ごく不完全に進行
し、それが収率の減少及び生成物の不純物をもたらす
（比較例を参照されたい）ので、非常に驚くべきことで
ある。
の量が先行技術に比較して減少されるのみであるが、蒸
留が実施されないかまたは硫酸の量が減少されそして混
合物がごく短時間還流加熱される場合には、加水分解は
もはやほとんど定量的に進行せず、ごく不完全に進行
し、それが収率の減少及び生成物の不純物をもたらす
（比較例を参照されたい）ので、非常に驚くべきことで
ある。
【００２７】
【実施例】（実施例１）１−シクロプロピル−６，７，
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリン−カルボン酸エチル３００ｇ、水１０６．８
ｇ及び酢酸４２６ｇを導入し、硫酸３．８ｇを添加し
た。混合物を３時間還流加熱した。次いで、留出物３１
０ｍｌを、１０９℃の底温度に達するまで留去した。次
いで混合物を８０℃に冷却し、４．８重量％濃度の酢酸
ナトリウム溶液１５７．５ｇを滴下した。その際ｐＨは
３〜４の範囲にあった。次いで混合物を２０℃に冷却
し、固体を吸引濾過した。固体を水２００ｍｌで洗浄
し、５０℃で真空乾燥した。１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸２７０．３ｇを単離し、そ
れは理論値の９９％の収率に相当する。
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリン−カルボン酸エチル３００ｇ、水１０６．８
ｇ及び酢酸４２６ｇを導入し、硫酸３．８ｇを添加し
た。混合物を３時間還流加熱した。次いで、留出物３１
０ｍｌを、１０９℃の底温度に達するまで留去した。次
いで混合物を８０℃に冷却し、４．８重量％濃度の酢酸
ナトリウム溶液１５７．５ｇを滴下した。その際ｐＨは
３〜４の範囲にあった。次いで混合物を２０℃に冷却
し、固体を吸引濾過した。固体を水２００ｍｌで洗浄
し、５０℃で真空乾燥した。１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸２７０．３ｇを単離し、そ
れは理論値の９９％の収率に相当する。
【００２８】（実施例２）１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸エチル１５００ｇ、水１２
８．４ｇ及び酢酸４５００ｇを導入し、硫酸５３ｇを添
加した。混合物を４時間還流加熱した。次いで留出物２
０２０ｍｌを底温度１０９℃に達するまで留去した。次
いで懸濁液を８０℃に冷却し、４重量％濃度の酢酸ナト
リウム溶液２２０４ｇを滴下した。そこでｐＨは３〜４
の範囲にあった。次いで混合物を２０℃に冷却し、固体
を吸引濾過した。固体を水２０００ｍｌで洗浄し、５０
℃で真空乾燥した。１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリン−カルボン酸１３２９ｇを単離し、それは９８％
の収率に相当する。
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸エチル１５００ｇ、水１２
８．４ｇ及び酢酸４５００ｇを導入し、硫酸５３ｇを添
加した。混合物を４時間還流加熱した。次いで留出物２
０２０ｍｌを底温度１０９℃に達するまで留去した。次
いで懸濁液を８０℃に冷却し、４重量％濃度の酢酸ナト
リウム溶液２２０４ｇを滴下した。そこでｐＨは３〜４
の範囲にあった。次いで混合物を２０℃に冷却し、固体
を吸引濾過した。固体を水２０００ｍｌで洗浄し、５０
℃で真空乾燥した。１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリン−カルボン酸１３２９ｇを単離し、それは９８％
の収率に相当する。
【００２９】（比較実験１）１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸エチル３００ｇ、水１０
６．８ｇ及び酢酸４２６ｇを導入し、硫酸３．８ｇを添
加した。混合物を還流加熱し、留出物３１０ｍｌを即座
に留去した。懸濁液を８０℃に冷却し、４．８％濃度の
酢酸ナトリウム水溶液１５７．５ｇを滴下した。次いで
反応混合物を２０℃に冷却し、固体を吸引濾過した。固
体を水２００ｍｌで洗浄し、５０℃で真空乾燥した。固
体は、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カル
ボン酸エチル（８％）及び１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸（９２％）の混合物から成
った。
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸エチル３００ｇ、水１０
６．８ｇ及び酢酸４２６ｇを導入し、硫酸３．８ｇを添
加した。混合物を還流加熱し、留出物３１０ｍｌを即座
に留去した。懸濁液を８０℃に冷却し、４．８％濃度の
酢酸ナトリウム水溶液１５７．５ｇを滴下した。次いで
反応混合物を２０℃に冷却し、固体を吸引濾過した。固
体を水２００ｍｌで洗浄し、５０℃で真空乾燥した。固
体は、１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カル
ボン酸エチル（８％）及び１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸（９２％）の混合物から成
った。
【００３０】この比較実験は、少量の硫酸の使用及びご
く短時間の還流加熱は先行技術より少量の収率をもたら
すことを示している。
く短時間の還流加熱は先行技術より少量の収率をもたら
すことを示している。
【００３１】（比較実験２）１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸エチル３００ｇ、水１０
６．８ｇ及び酢酸４２６ｇを導入し、硫酸３．８ｇを添
加した。混合物を１．５時間還流加熱し、次いで８０℃
に冷却し、４．８％濃度の酢酸ナトリウム水溶液１５
７．５ｇを滴下した。次いで反応混合物を２０℃に冷却
し、固体を吸引濾過した。固体を水２００ｍｌで洗浄
し、５０℃で真空乾燥した。固体は、１−シクロプロピ
ル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル（１１％）
及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボ
ン酸（８９％）の混合物から成った。
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリン−カルボン酸エチル３００ｇ、水１０
６．８ｇ及び酢酸４２６ｇを導入し、硫酸３．８ｇを添
加した。混合物を１．５時間還流加熱し、次いで８０℃
に冷却し、４．８％濃度の酢酸ナトリウム水溶液１５
７．５ｇを滴下した。次いで反応混合物を２０℃に冷却
し、固体を吸引濾過した。固体を水２００ｍｌで洗浄
し、５０℃で真空乾燥した。固体は、１−シクロプロピ
ル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリン−カルボン酸エチル（１１％）
及び１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン−カルボ
ン酸（８９％）の混合物から成った。
【００３２】この比較実験は、本発明に従って実施され
る予定の蒸留を伴わない、少量の硫酸の使用は先行技術
より少量の収率をもたらすことを示している。
る予定の蒸留を伴わない、少量の硫酸の使用は先行技術
より少量の収率をもたらすことを示している。
【００３３】本発明の主な特徴及び態様を以下に示す。
【００３４】１． フルオロキノロンカルボン酸Ｃ1−
Ｃ4−アルキル１モルに対して、硫酸３０ｇ未満を使用
し、反応混合物を０．５〜８時間還流加熱し、次いで酢
酸、酢酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアル
コール及び、場合によっては水の混合物を留去し、最後
に、製造されたフルオロキノロンカルボン酸を単離する
ことを特徴とする、水、酢酸及び硫酸の添加による対応
するＣ1−Ｃ4−アルキルエステルの加水分解によるフル
オロキノロンカルボン酸の製造方法。
Ｃ4−アルキル１モルに対して、硫酸３０ｇ未満を使用
し、反応混合物を０．５〜８時間還流加熱し、次いで酢
酸、酢酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアル
コール及び、場合によっては水の混合物を留去し、最後
に、製造されたフルオロキノロンカルボン酸を単離する
ことを特徴とする、水、酢酸及び硫酸の添加による対応
するＣ1−Ｃ4−アルキルエステルの加水分解によるフル
オロキノロンカルボン酸の製造方法。
【００３５】２． 式
【００３６】
【化３】
【００３７】［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4−アルキルを表
し、Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アル
コキシ、ハロゲン、ニトロもしくはシアノを表し、Ｒ3
及びＲ4はそれぞれハロゲンを表し、Ｒ5は水素、Ｃ1−
Ｃ4−アルキル、ハロゲンもしくはニトロを表し、そし
てＹは、それぞれが場合によってはハロゲンにより置換
されることができるＣ1−Ｃ6−アルキル、シクロプロピ
ルもしくはフェニルを表し、ここで、Ｒ2及びＹはま
た、一緒に、Ｃ原子により窒素原子に結合されるＣＨ2
−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−
ブリッジを表すことができ、基Ｒ2〜Ｒ5の少なくとも１
個はフッ素を表す］、のフルオロキノロンカルボン酸Ｃ
1−Ｃ4−アルキルが使用されて、式
し、Ｒ2は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アル
コキシ、ハロゲン、ニトロもしくはシアノを表し、Ｒ3
及びＲ4はそれぞれハロゲンを表し、Ｒ5は水素、Ｃ1−
Ｃ4−アルキル、ハロゲンもしくはニトロを表し、そし
てＹは、それぞれが場合によってはハロゲンにより置換
されることができるＣ1−Ｃ6−アルキル、シクロプロピ
ルもしくはフェニルを表し、ここで、Ｒ2及びＹはま
た、一緒に、Ｃ原子により窒素原子に結合されるＣＨ2
−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2−Ｏ−
ブリッジを表すことができ、基Ｒ2〜Ｒ5の少なくとも１
個はフッ素を表す］、のフルオロキノロンカルボン酸Ｃ
1−Ｃ4−アルキルが使用されて、式
【００３８】
【化４】
【００３９】［式中、基Ｒ2〜Ｒ5及びＹが式（Ｉ）に記
載した通りの意味をもつ］のフルオロキノロンカルボン
酸が製造されることを特徴とする、第１項記載の方法。
載した通りの意味をもつ］のフルオロキノロンカルボン
酸が製造されることを特徴とする、第１項記載の方法。
【００４０】３． 式（Ｉ）及び（II）において、Ｒ2
が水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロもし
くはシアノを表し、Ｒ3がフッ素もしくは塩素を表し、
Ｒ4がフッ素を表し、Ｒ5が水素、メチル、フッ素、塩素
もしくはニトロを表し、そしてＹがメチル、エチル、イ
ソプロピル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピ
ル、４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフルオロ
フェニルを表し、そして式（Ｉ）において、Ｒ1がメチ
ルもしくはエチルを表す、ことを特徴とする、第２項記
載の方法。
が水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、ニトロもし
くはシアノを表し、Ｒ3がフッ素もしくは塩素を表し、
Ｒ4がフッ素を表し、Ｒ5が水素、メチル、フッ素、塩素
もしくはニトロを表し、そしてＹがメチル、エチル、イ
ソプロピル、シクロプロピル、フルオロシクロプロピ
ル、４−フルオロフェニルもしくは２，４−ジフルオロ
フェニルを表し、そして式（Ｉ）において、Ｒ1がメチ
ルもしくはエチルを表す、ことを特徴とする、第２項記
載の方法。
【００４１】４． １−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−（２−フルオロ）シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−８
−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び１−エチル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸が製造されることを特徴
とする、第１〜３項記載の方法。
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸、１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−シアノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、１−（２−フルオロ）シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸、１−シクロプロピル−８
−クロロ−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボン酸及び１−エチル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸が製造されることを特徴
とする、第１〜３項記載の方法。
【００４２】５． フルオロキノロンカルボン酸Ｃ1−
Ｃ4−アルキル１モルに対して、水２０〜２５０ｍｌ、
酢酸２００〜２０００ｍｌ及び硫酸２〜２５ｇを使用
し、酢酸の量は１００％濃度の酢酸に関し、硫酸の量は
１００％濃度の硫酸に関することを特徴とする、第１〜
４項記載の方法。
Ｃ4−アルキル１モルに対して、水２０〜２５０ｍｌ、
酢酸２００〜２０００ｍｌ及び硫酸２〜２５ｇを使用
し、酢酸の量は１００％濃度の酢酸に関し、硫酸の量は
１００％濃度の硫酸に関することを特徴とする、第１〜
４項記載の方法。
【００４３】６． 酢酸が氷酢酸の形態で、そして硫酸
が９６〜１００％濃度の硫酸の形態で使用されることを
特徴とする、第１〜５項記載の方法。
が９６〜１００％濃度の硫酸の形態で使用されることを
特徴とする、第１〜５項記載の方法。
【００４４】７． 常圧で、１０７〜１１３℃の範囲の
底温度になるまで蒸留を実施することを特徴とする、第
１〜６項記載の方法。
底温度になるまで蒸留を実施することを特徴とする、第
１〜６項記載の方法。
【００４５】８． 製造されたフルオロキノロンカルボ
ン酸の単離のために、２〜５の範囲のｐＨを塩基の添加
により設定することを特徴とする、第１〜７項記載の方
法。
ン酸の単離のために、２〜５の範囲のｐＨを塩基の添加
により設定することを特徴とする、第１〜７項記載の方
法。
【００４６】９． ｐＨ設定のために、１〜２０重量％
濃度の酢酸ナトリウム水溶液を使用することを特徴とす
る、第８項記載の方法。
濃度の酢酸ナトリウム水溶液を使用することを特徴とす
る、第８項記載の方法。
【００４７】１０． ｐＨの設定後、混合物を０〜３５
℃に冷却し、次いで存在する沈澱物を濾取し、水で洗浄
し、乾燥することを特徴とする、第８項及び９項記載の
方法。
℃に冷却し、次いで存在する沈澱物を濾取し、水で洗浄
し、乾燥することを特徴とする、第８項及び９項記載の
方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 591063187 Ｄ−51368 Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅｎ，Ｇｅ ｒｍａｎｙ
Claims (2)
- 【請求項１】 フルオロキノロンカルボン酸Ｃ1−Ｃ4−
アルキル１モルに対して、３０ｇ未満の硫酸を使用し、
反応混合物を０．５〜８時間還流加熱し、次いで酢酸、
酢酸Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルアルコー
ル及び、場合によっては水の混合物を留去し、最後に、
製造されたフルオロキノロンカルボン酸を単離すること
を特徴とする、水、酢酸及び硫酸の添加による対応する
Ｃ1−Ｃ4−アルキルエステルの加水分解によるフルオロ
キノロンカルボン酸の製造方法。 - 【請求項２】 製造されたフルオロキノロンカルボン酸
の単離のために、２〜５の範囲のｐＨを塩基の添加によ
り設定することを特徴とする、請求項１記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10108750A DE10108750A1 (de) | 2001-02-23 | 2001-02-23 | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren |
| DE10108750.0 | 2001-02-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002255940A true JP2002255940A (ja) | 2002-09-11 |
| JP4380963B2 JP4380963B2 (ja) | 2009-12-09 |
Family
ID=7675246
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002040170A Expired - Fee Related JP4380963B2 (ja) | 2001-02-23 | 2002-02-18 | フルオロキノロンカルボン酸の改良された製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6590101B2 (ja) |
| EP (1) | EP1236718B1 (ja) |
| JP (1) | JP4380963B2 (ja) |
| KR (1) | KR20020069152A (ja) |
| CN (1) | CN1235881C (ja) |
| AT (1) | ATE273282T1 (ja) |
| CA (1) | CA2372381A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ2002647A3 (ja) |
| DE (2) | DE10108750A1 (ja) |
| ES (1) | ES2223974T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0200692A3 (ja) |
| IL (1) | IL148264A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA02001943A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021521238A (ja) * | 2018-04-25 | 2021-08-26 | バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｍｂｈ | キノロンカルボン酸エステルの加水分解プロセス |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100519158B1 (ko) * | 2002-12-21 | 2005-10-06 | 주식회사유한양행 | 퀴놀론 카르복실레이트 유도체의 제조방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS604820B2 (ja) * | 1979-02-26 | 1985-02-06 | 大塚製薬株式会社 | キノリンカルボン酸誘導体 |
| SE440354B (sv) * | 1981-02-19 | 1985-07-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Kinolinkarboxylsyraderivat |
| JPS6058936A (ja) * | 1983-09-12 | 1985-04-05 | Kao Corp | 脂肪酸低級アルコ−ルエステルから脂肪酸を製造する方法 |
| DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
| DE3441788A1 (de) * | 1984-11-15 | 1986-05-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Alkyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3711193A1 (de) * | 1987-04-02 | 1988-10-13 | Bayer Ag | 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| US5869661A (en) * | 1991-07-16 | 1999-02-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of producing a quinolonecarboxylic acid derivative |
| DE4301246A1 (de) * | 1993-01-19 | 1994-07-21 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate |
| DE4339134A1 (de) | 1993-11-16 | 1995-05-18 | Bayer Ag | 1-(2-Fluorcyclopropyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
-
2001
- 2001-02-23 DE DE10108750A patent/DE10108750A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-02-11 ES ES02002071T patent/ES2223974T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-11 EP EP02002071A patent/EP1236718B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-11 DE DE50200770T patent/DE50200770D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-11 AT AT02002071T patent/ATE273282T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-02-18 JP JP2002040170A patent/JP4380963B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-19 US US10/078,608 patent/US6590101B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-20 CA CA002372381A patent/CA2372381A1/en not_active Abandoned
- 2002-02-20 IL IL14826402A patent/IL148264A0/xx unknown
- 2002-02-21 CZ CZ2002647A patent/CZ2002647A3/cs unknown
- 2002-02-22 CN CNB021051259A patent/CN1235881C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-22 HU HU0200692A patent/HUP0200692A3/hu unknown
- 2002-02-22 KR KR1020020009461A patent/KR20020069152A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-02-22 MX MXPA02001943A patent/MXPA02001943A/es not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021521238A (ja) * | 2018-04-25 | 2021-08-26 | バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｍｂｈ | キノロンカルボン酸エステルの加水分解プロセス |
| JP7410050B2 (ja) | 2018-04-25 | 2024-01-09 | バイエル・アニマル・ヘルス・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | キノロンカルボン酸エステルの加水分解プロセス |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1371904A (zh) | 2002-10-02 |
| ES2223974T3 (es) | 2005-03-01 |
| IL148264A0 (en) | 2002-09-12 |
| HU0200692D0 (en) | 2002-04-29 |
| CA2372381A1 (en) | 2002-08-23 |
| EP1236718A1 (de) | 2002-09-04 |
| US6590101B2 (en) | 2003-07-08 |
| HUP0200692A2 (hu) | 2002-11-28 |
| CZ2002647A3 (cs) | 2003-01-15 |
| DE50200770D1 (de) | 2004-09-16 |
| DE10108750A1 (de) | 2002-09-05 |
| KR20020069152A (ko) | 2002-08-29 |
| US20020120138A1 (en) | 2002-08-29 |
| HUP0200692A3 (en) | 2003-04-28 |
| JP4380963B2 (ja) | 2009-12-09 |
| EP1236718B1 (de) | 2004-08-11 |
| MXPA02001943A (es) | 2002-11-07 |
| ATE273282T1 (de) | 2004-08-15 |
| CN1235881C (zh) | 2006-01-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100979216B1 (ko) | 퀴놀린 유도체의 제조 방법 | |
| US7560557B2 (en) | Process for the manufacture of quinoline derivatives | |
| US6875869B2 (en) | Process for the manufacture of quinoline derivatives | |
| JP4048119B2 (ja) | ２−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−［２（１ｈ）−キノールリノン−４−イル］プロピオン酸の製造方法 | |
| JP6300277B2 (ja) | （５−フルオロ−２−メチル−３−キノリン−２−イルメチル−インドール−１−イル）−酢酸エステルの製造のための方法 | |
| HU204258B (en) | Process for producing intermediates for producing quinoline derivatives of antibacterial activity | |
| EP0973769B1 (en) | Process for preparing eprosartan | |
| JP4380963B2 (ja) | フルオロキノロンカルボン酸の改良された製造方法 | |
| JP7410050B2 (ja) | キノロンカルボン酸エステルの加水分解プロセス | |
| RU2794892C2 (ru) | Способ гидролиза эфиров хинолонкарбоновых кислот | |
| JP3684546B2 (ja) | α，α−ジメチルベンジルシアナイドからの常圧下でのα，α−ジメチルフェニル酢酸の製造法 | |
| JPH11292873A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| WO1995023787A1 (fr) | Procede de production de 5,7-dichloro-4-hydroxyquinoleine | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| KR100589429B1 (ko) | Ｎ-1 위치에 아미노피리딜기가 치환된 퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
| JPWO2019206798A5 (ja) | ||
| JPH089598B2 (ja) | ４―オキソ―３―キノリンカルボン酸アリルエステル類 | |
| KR900002041B1 (ko) | 퀴놀론 유도체의 제조방법 | |
| JPH0597825A (ja) | ２−（３，４−ジメトキシスチリル）−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041115 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20070814 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080202 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080625 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080701 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081001 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081006 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090217 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090518 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090521 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090811 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090908 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090915 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121002 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4380963 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131002 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |