JP3159413B2 - ３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノライドの製造方法 - Google Patents
３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノライドの製造方法Info
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- JP3159413B2 JP3159413B2 JP02483693A JP2483693A JP3159413B2 JP 3159413 B2 JP3159413 B2 JP 3159413B2 JP 02483693 A JP02483693 A JP 02483693A JP 2483693 A JP2483693 A JP 2483693A JP 3159413 B2 JP3159413 B2 JP 3159413B2
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−置換−４−ヒドロ
キシ−２−ブテノライドの製造方法に関する。
キシ−２−ブテノライドの製造方法に関する。
【０００２】３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノラ
イドのうち３位がメチル基の化合物は１３−シス−ビタ
ミンＡ酸の合成原料として有用であることが知られてい
る（特開昭５９−１１６２６３号公報、Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，１９８２（′６８）など参照）。
イドのうち３位がメチル基の化合物は１３−シス−ビタ
ミンＡ酸の合成原料として有用であることが知られてい
る（特開昭５９−１１６２６３号公報、Ｊ．Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ．，１９８２（′６８）など参照）。
【０００３】また近年、ある種の３−置換−４−ヒドロ
キシ−２−ブテノライドが制癌効果を持つことも報告さ
れている（特開平４−３１６５６８号公報参照）。
キシ−２−ブテノライドが制癌効果を持つことも報告さ
れている（特開平４−３１６５６８号公報参照）。
【０００４】
【従来の技術】従来、３−置換−４−ヒドロキシ−２−
ブテノライドの製造方法として、次の方法が知られてい
る。すなわち、３−置換−４−オキソ−２−ブテン酸エ
ステル又はその誘導体に塩酸などの酸を作用させる方法
である（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５９４（′６
４））。
ブテノライドの製造方法として、次の方法が知られてい
る。すなわち、３−置換−４−オキソ−２−ブテン酸エ
ステル又はその誘導体に塩酸などの酸を作用させる方法
である（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，５９４（′６
４））。
【０００５】しかし、この方法は原料とする３−置換−
４−オキソ−２−ブテン酸エステル自体の合成が煩雑で
あったり、反応収率が必ずしも満足の行くものでなかっ
たりして、実用上問題がある（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａ
ｃｔａ．，４５、５４１（′６２）、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．，１６、６２７（′８６）、Ｆｉｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｌｅｔｔ．，（４／５）１０２（′８４）など参
照）。
４−オキソ−２−ブテン酸エステル自体の合成が煩雑で
あったり、反応収率が必ずしも満足の行くものでなかっ
たりして、実用上問題がある（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａ
ｃｔａ．，４５、５４１（′６２）、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．，１６、６２７（′８６）、Ｆｉｎｎ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｌｅｔｔ．，（４／５）１０２（′８４）など参
照）。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかして本発明の目的
は、工業的に入手できるアルデヒドとグリオキシル酸エ
ステル（あるいはグリオキシル酸エステルのヘミアセタ
ール）から容易に合成できるアルドール（３−置換−４
−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸エステル）を原料と
して、一工程で、安価にかつ高収率で３−置換−４−ヒ
ドロキシ−２−ブテノライドを製造できる方法を提供す
ることにある。
は、工業的に入手できるアルデヒドとグリオキシル酸エ
ステル（あるいはグリオキシル酸エステルのヘミアセタ
ール）から容易に合成できるアルドール（３−置換−４
−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸エステル）を原料と
して、一工程で、安価にかつ高収率で３−置換−４−ヒ
ドロキシ−２−ブテノライドを製造できる方法を提供す
ることにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記課
題は、式２
題は、式２
【０００８】
【化３】 で示される３−置換−４−オキソ−２−ヒドロキシ−ブ
タン酸エステルに水の存在下で酸を作用させることを特
徴とする式１
タン酸エステルに水の存在下で酸を作用させることを特
徴とする式１
【０００９】
【化４】 で示される３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノライ
ドの製造方法を提供することによって達成できる。
ドの製造方法を提供することによって達成できる。
【００１０】式２におけるＲ1 およびＲ2 について説明
する。Ｒ1 はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピ
ル、アリル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルなどの飽
和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基；フェニル、ｐ−
トリル、ベンジル、フェネチルなどの芳香族炭化水素基
などである。特に、１３−シス−ビタミンＡ酸へと変換
される原料化合物を与える点でＲ1 がメチル基の化合物
は本発明において重要である。Ｒ2 は反応に悪影響を及
ぼさない限り、炭化水素基の種類に特に制限はないが、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ
−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチルなどの炭素数１〜５の
飽和脂肪族炭化水素基が実際的であり、特にメチル基が
好ましい。
する。Ｒ1 はメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピ
ル、アリル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルなどの飽
和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基；フェニル、ｐ−
トリル、ベンジル、フェネチルなどの芳香族炭化水素基
などである。特に、１３−シス−ビタミンＡ酸へと変換
される原料化合物を与える点でＲ1 がメチル基の化合物
は本発明において重要である。Ｒ2 は反応に悪影響を及
ぼさない限り、炭化水素基の種類に特に制限はないが、
メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ
−ブチル、ｓ−ブチル、ペンチルなどの炭素数１〜５の
飽和脂肪族炭化水素基が実際的であり、特にメチル基が
好ましい。
【００１１】本発明で用いうる酸は、塩酸、硫酸もしく
はリン酸などの無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸などの
有機酸である。特に好ましい酸は塩酸である。酸の使用
量は、通常、式２の化合物に対して約０．１モル％以上
であるが、それよりも大過剰であっても差し支えない。
はリン酸などの無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸などの
有機酸である。特に好ましい酸は塩酸である。酸の使用
量は、通常、式２の化合物に対して約０．１モル％以上
であるが、それよりも大過剰であっても差し支えない。
【００１２】本発明にしたがう反応は、水が添加された
状態で反応を行うことにより、良好な収率を達成するこ
とができる。水の添加量は特に制限はないが、３−置換
−４−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸エステルに対し
て当量以上の量で用いることが推奨される。
状態で反応を行うことにより、良好な収率を達成するこ
とができる。水の添加量は特に制限はないが、３−置換
−４−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸エステルに対し
て当量以上の量で用いることが推奨される。
【００１３】特開平３−１２７７５９号公報によれば、
３−置換−４−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸エステ
ルに無水酢酸を作用させることによって、有利に３−ホ
ルミルクロトン酸エステルが得られることが報告されて
いる。しかし、３−置換−４−オキソ−２−ヒドロキシ
ブタン酸エステルを水の存在する酸性条件下で反応させ
た場合、高収率で３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテ
ノライドが生成することは、全く予想外であった。
３−置換−４−オキソ−２−ヒドロキシブタン酸エステ
ルに無水酢酸を作用させることによって、有利に３−ホ
ルミルクロトン酸エステルが得られることが報告されて
いる。しかし、３−置換−４−オキソ−２−ヒドロキシ
ブタン酸エステルを水の存在する酸性条件下で反応させ
た場合、高収率で３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテ
ノライドが生成することは、全く予想外であった。
【００１４】なお、本反応は常圧もしくは減圧下で反応
を行い、生成するアルコール類を分離できる条件下で行
うことが推奨される。反応温度は室温から１５０℃の温
度範囲、好ましくは８０から１１０℃の温度範囲から選
ばれる。反応時間は反応条件によっても変化するが、通
常、１０時間以内で反応は完逐する。反応は、例えば式
２におけるＲ1 及びＲ2 がメチル基である化合物を用い
た場合には、ガスクロマトグラフィー（ＤＣ−５５０、
３ｍ、１８０〜２２０℃、１０℃／分で昇温）で追跡す
ることができる。
を行い、生成するアルコール類を分離できる条件下で行
うことが推奨される。反応温度は室温から１５０℃の温
度範囲、好ましくは８０から１１０℃の温度範囲から選
ばれる。反応時間は反応条件によっても変化するが、通
常、１０時間以内で反応は完逐する。反応は、例えば式
２におけるＲ1 及びＲ2 がメチル基である化合物を用い
た場合には、ガスクロマトグラフィー（ＤＣ−５５０、
３ｍ、１８０〜２２０℃、１０℃／分で昇温）で追跡す
ることができる。
【００１５】反応終了後、例えば塩酸を酸として用いた
ときには、そのまま減圧下で塩酸及び水を留去して、式
１の化合物を得ることができる。得られた式１の化合物
は、さらに蒸留、再結晶もしくはクロマトグラフィーに
付することにより、高純度化することができる。
ときには、そのまま減圧下で塩酸及び水を留去して、式
１の化合物を得ることができる。得られた式１の化合物
は、さらに蒸留、再結晶もしくはクロマトグラフィーに
付することにより、高純度化することができる。
【００１６】なお、本発明で原料となる式２の３−置換
−４−オキソ−２−ヒドロキシ−ブタン酸エステルは、
たとえば式３
−４−オキソ−２−ヒドロキシ−ブタン酸エステルは、
たとえば式３
【００１７】
【化５】 で示されるアルデヒドと式４
【００１８】
【化６】 で示されるグルオキシル酸エステルもしくはそのヘミア
セタールをアルドール縮合することによって、容易に製
造することができる（例えば特開平３−１２７７５９号
公報参照）。
セタールをアルドール縮合することによって、容易に製
造することができる（例えば特開平３−１２７７５９号
公報参照）。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明を説明するが、本
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。 実施例１ ２００ｍｌの三口フラスコに３−メチル−４−オキソ−
２−ヒドロキシブタン酸メチル１４．５ｇ及び２０％塩
酸７０ｇを取った。三口フラスコには約２０ｃｍのビグ
リュウ塔を立てた。常圧下で、２０分間リフラックスし
た後、トップ温度約６０℃で低沸物の留出を開始した。
トップ温度は徐々に上昇し、１００℃となったところで
反応を終了した。６．０ｇが留出した。反応時間は３時
間であった。反応混合物をエバポレーターで、減圧下に
塩酸を留去した。９．７ｇの褐色油分が残った。このも
のを真空条件下で蒸留し、ほとんど無色の沸点〜１４０
℃／１ｍｍＨｇの留分８．７４ｇを得た。ガスクロマト
グラフィー（ＤＣ−５５０、３ｍ、１８０〜２２０℃
（１０℃／分で昇温））分析の結果、純度は９８．９４
％であった。このものは放置しておくと、結晶化した。
収率９３％。 実施例２〜５ 実施例１の３−メチル−４−オキソ−２−ヒドロキシブ
タン酸メチル１４．５ｇ（８１．５ｍｍｍｏｌ）の代わ
りに、下記のブタン酸エステル誘導体を実施例１と同じ
モル数となる量で使用して、実施例１と同様な反応操作
を行い、対応する３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテ
ノライドを得た。結果を表１に示す。
発明はこれらの実施例により限定されるものではない。 実施例１ ２００ｍｌの三口フラスコに３−メチル−４−オキソ−
２−ヒドロキシブタン酸メチル１４．５ｇ及び２０％塩
酸７０ｇを取った。三口フラスコには約２０ｃｍのビグ
リュウ塔を立てた。常圧下で、２０分間リフラックスし
た後、トップ温度約６０℃で低沸物の留出を開始した。
トップ温度は徐々に上昇し、１００℃となったところで
反応を終了した。６．０ｇが留出した。反応時間は３時
間であった。反応混合物をエバポレーターで、減圧下に
塩酸を留去した。９．７ｇの褐色油分が残った。このも
のを真空条件下で蒸留し、ほとんど無色の沸点〜１４０
℃／１ｍｍＨｇの留分８．７４ｇを得た。ガスクロマト
グラフィー（ＤＣ−５５０、３ｍ、１８０〜２２０℃
（１０℃／分で昇温））分析の結果、純度は９８．９４
％であった。このものは放置しておくと、結晶化した。
収率９３％。 実施例２〜５ 実施例１の３−メチル−４−オキソ−２−ヒドロキシブ
タン酸メチル１４．５ｇ（８１．５ｍｍｍｏｌ）の代わ
りに、下記のブタン酸エステル誘導体を実施例１と同じ
モル数となる量で使用して、実施例１と同様な反応操作
を行い、対応する３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテ
ノライドを得た。結果を表１に示す。
【００２０】
【表１】
【００２１】
【発明の効果】本発明によれば、３−置換−４−オキソ
−２−ヒドロキシブタン酸エステルに対して水の存在下
に酸を作用させることにより、１３−シス−ビタミンＡ
酸などの原料として有用な３−置換−４−ヒドロキシ−
２−ブテノライドを容易に製造することができる。
−２−ヒドロキシブタン酸エステルに対して水の存在下
に酸を作用させることにより、１３−シス−ビタミンＡ
酸などの原料として有用な３−置換−４−ヒドロキシ−
２−ブテノライドを容易に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/60 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 式２ 【化１】 で示される３−置換−４−オキソ−２−ヒドロキシブタ
ン酸エステルに水の存在下で酸を作用させることを特徴
とする式１ 【化２】 で示される３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノライ
ドの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02483693A JP3159413B2 (ja) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | ３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノライドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP02483693A JP3159413B2 (ja) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | ３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノライドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06211825A JPH06211825A (ja) | 1994-08-02 |
| JP3159413B2 true JP3159413B2 (ja) | 2001-04-23 |
Family
ID=12149297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP02483693A Expired - Fee Related JP3159413B2 (ja) | 1993-01-20 | 1993-01-20 | ３−置換−４−ヒドロキシ−２−ブテノライドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3159413B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19510473A1 (de) * | 1995-03-27 | 1996-10-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-4-methyl-2(5H)-furanon |
| US6124485A (en) * | 1998-03-25 | 2000-09-26 | Abbott Laboratories | Process for producing 13-cis retinoic acid |
-
1993
- 1993-01-20 JP JP02483693A patent/JP3159413B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06211825A (ja) | 1994-08-02 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |