DE69915430T2

DE69915430T2 - Verfahren zur Herstellung halogenierter Phenylmalonaten

Info

Publication number: DE69915430T2
Application number: DE69915430T
Authority: DE
Inventors: Oliver Meyer; Rudi Eisenacht
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1998-09-25
Filing date: 1999-09-23
Publication date: 2004-07-22
Anticipated expiration: 2019-09-24
Also published as: CN1197841C; DK1002788T3; TWI240721B; KR100619386B1; HU9903240D0; EP1002788B1; HUP9903240A3; HUP9903240A2; BR9904355A; IL131912A0; PL196443B1; CN1250044A; JP2000095730A; KR20000023255A; IL131912A; ES2217696T3; ATE261427T1; DE69915430D1; PL335599A1; EP1002788A1

Description

Halogenierte Phenylmalonate eignen sich als Zwischenprodukte für die Herstellung verschiedener Verbindungen, die sich als Agrarchemikalien, Pharmazeutika oder Flüssigkristalle eignen. Insbesondere stellen sie Schlüsselzwischenprodukte bei der Herstellung von fungiziden 6-(Halogenphenyl)triazolopyrimidinen dar.
SETSUNE, J. et.al.: Chemistry Letters, 1981, Seiten 367–370, beschreiben ein Verfahren zur Kopplung von Phenylhalogeniden mit Natriumdiethylmalonat in Anwesenheit von Kupfer(I)-Salzen. Gemäß dieser Schrift jedoch lassen sich gute Ausbeuten nur mit Phenylbromiden, die mit elektronenanziehenden Gruppen substituiert sind, erzielen, wenn man ein Äquivalent Phenylbromid mit 1,2 Äquivalenten Natriumdiethylmalonat umsetzt. Verwendete man zwei Äquivalente Natriumdiethylmalonat, so gelangte man obendrein zu noch niedrigeren Ausbeuten.
Im Stand der Technik wird vorgeschlagen, fünf Äquivalente Natriumdiethylmalonat zu verwenden. Arylbromide, die durch zwei oder mehr Halogenatome substituiert sind, führen zu unerwünschten Nebenreaktionen und erniedrigen die Ausbeuten.
Die Methoden des Stands der Technik sind daher für die großtechnische Produktion nicht ganz zufriedenstellend, da die Ausbeuten von Reaktionen, die von halogenierten Phenylbromiden ausgehen, häufig niedrig sind.
Die vorliegende Erfindung stellt ein schlagkräftiges, effizientes Verfahren zur Herstellung von Dialkylphenylmalonaten der Formel I bereit,
in der
L¹ und L² jeweils unabhängig ein Fluor- oder Chloratom bedeuten,
R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C₁-C₁₀-Alkyl- oder C₁-C₁₀-Alkoxygruppe bedeutet, und
R eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
1,0 mol eines Phenylbromids der Formel II,
in der
R¹, L¹ und L² die für Formel I angegebene Bedeutung aufweisen, mit 2,0 bis 4,0 mol eines Dialkylmalonats der Formel III,
in der
R die für Formel I angegebene Bedeutung aufweist, in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart von 2,0 bis 3,8 mol einer Base und 0,05 bis 0,9 mol Kupfer(I)-bromid behandelt.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein effizientes neues Verfahren zur Herstellung von Phenylmalonaten bereitzustellen.
Weitere Ziele und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann aus der folgenden Beschreibung und den beigelegten Ansprüchen klar werden.
Beschreibung
Falls nicht anders erwähnt, bezieht sich der Ausdruck Alkyl im vorliegenden Zusammenhang in bezug auf einen Rest oder Molekülteil allgemein auf einen geradkettigen oder verzweigten Molekülteil oder Rest. Im allgemeinen weisen solche Molekülteile bis zu 10, insbesondere bis zu 6, Kohlenstoffatome auf. Ein Alkyl weist zweckmäßig 1 bis 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, auf. Ein bevorzugter Alkylrest ist die Methylgruppe oder insbesondere die Ethylgruppe.
Geeignete Basen sind starke Basen, vorzugsweise Alkalimetalle wie Natrium, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Alkaliamide wie Natriumamid, Alkalialkylamide wie Lithiumdiisopropylamid, Alkalialkoholate wie Kalium-tert.-butylat, oder Alkalialkane wie Butyllithium.
Der Begriff „Enolat" bezieht sich auf das entprotonisierte Dialkylmalonat der Formel IIIA,
in der Met das Metallatom der verwendeten Base oder Kupfer bedeutet.
L² ist in bezug auf das Bromatom in Formel II vorzugsweise in ortho-Stellung gebunden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird mit 2-Chlor-6-fluorbrombenzol, 2,6-Difluorbrombenzol, 2,4,6-Trichlorbrombenzol oder 2,4,6-Trifluorbrombenzol, insbesondere 2,4,6-Trifluorbrombenzol, umgesetzt.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Verfahren, in denen

– die Base Natriumhydrid ist;
– 1 mol Phenylbromid der Formel II mit dem aus 2,0 bis 4,0 mol Dialkylmalonat und 2,0 bis 3,8 mol der Base erhaltenen Enolat behandelt wird; vorzugsweise wird das Dialkylmalonat der Formel I in bezug auf die Base in einem Überschuß eingesetzt, das Molverhältnis zwischen Dialkylmalonat der Formel II und der Base liegt vorzugsweise im Bereich von 1 : 1 bis 1,5 : 1, insbesondere im Bereich von 1,1 : 1 bis 1,3 : 1;
– eine Mischung, die aus dem Phenylbromid der Formel II, dem aus dem Dialkylmalonat der Formel III erhaltenen Enolat, der starken Base, einem Kupfersalz, gegebenenfalls einem Komplexbildner und einem inerten Lösungsmittel besteht, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150°C gerührt wird;
– das inerte Lösungsmittel aus der Gruppe Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, 2,2-Dimethoxypropan, Diethoxyethan, Tetra hydrofuran, Tetrahydropyran und Dioxan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel stammt;
– 0,05 bis 0,9 mol Kupfer(I)-bromid pro mol Phenylbromid der Formel II verwendet wird;
– das Kupfer(I)-bromid mit einem Dialkylsulfid, vorzugsweise einem Di-C_1-4-alkylsulfid, insbesondere Dimethylsulfid, komplexiert ist;
– R eine C_1-4-Alkylgruppe, insbesondere eine Ethylgruppe, bedeutet;
– R¹ in para-Stellung in bezug auf das Bromatom der Formel II gebunden ist.

Bei der Verbindung der Formel II handelt es sich vorzugsweise um 2-Chlor-6-Fluorbrombenzol oder 2,4,6-Trifluorbrombenzol, das jeweils aus handelsüblichem 1,3,5-Trifluorbenzol nach bekannten Bromierungsmethoden dargestellt werden kann.
Im allgemeinen wird das Phenylbromid mit dem aus dem Dialkylmalonat und der starken Base erhaltenen Enolat bei erhöhten Temperaturen zwischen 30°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 35°C und 110°C, insbesondere zwischen 50°C und 100°C, am stärksten bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Ansatzes, umgesetzt.
Der Ansatz wird vorzugsweise mit verdünnter Säure neutralisiert, die Phasen werden getrennt und die organische Schicht wird getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt kann nach Standardverfahren gereinigt werden, z. B. durch Vakuumdestillation, chromatographische Methoden oder Kristallisation.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Rohprodukt ist jedoch so rein, daß es ohne weitere Reinigung als Zwischenprodukt verwendet werden kann.
Im allgemeinen ist die Reaktion innerhalb 5 bis 50 Stunden, insbesondere 10 bis 25 Stunden, vollständig.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäflen Verfahrens wird eine Mischung aus Natriumhydrid (1,5 bis 2,5 mol) und 1,4-Dioxan über 2 bis 5 Stunden bei 55 bis 60°C mit Diethylmalonat (2 bis 3 mol) versetzt. Anschließend wird mit gegebenenfalls mit Dimethylsulfid (0,1 bis 0,3 mol) komplexiertem Kupfer(I)-bromid versetzt. Dann wird mit einer Mischung aus 2,4,6-Trifluorbrombenzol (1 mol) und 1,4-Dioxan versetzt. Es wird 10 bis 20 Stunden lang auf 80–120°C erhitzt. Dann wird mit Mineralsäure, insbesondere Salzsäure, neutralisiert, die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird abfiltriert und mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Die folgenden Beispiele sind zur Veranschaulichung angeführt und dienen dem besseren Verständnis der Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die einzelnen beschriebenen oder veranschaulichten Ausführungsformen beschränkt, sondern umfaßt den vollen Umfang der beigelegten Ansprüche.
Beispiel 1
Herstellung von Diethyl-2,4,6-trifluorphenylmalonat
Eine Mischung aus Natriumhydrid (5,13 mol) und 1,4-Dioxan (1400 ml) wird im Lauf von 3 Stunden bei 55 bis 60°C mit Diethylmalonat (6,21 mol) versetzt. Es wird 10 Minuten lang bei 55°C gerührt und dann mit Kupfer(I)-bromid (0,5 mol) versetzt. Dann wird mit einer Mischung aus 2,4,6-Trifluorbrombenzol (2,50 mol) und 1,4-Dioxan (600 ml) versetzt. Es wird 14 Stunden lang auf 100°C erhitzt und auf 15°C abgekühlt. Bei 15 bis 20°C wird langsam mit Salzsäure (12 N, 350 ml) versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase wird mit Essigester (250 ml) und Toluol (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird über Silicagel filtriert, mit Petroleumether/Essigester (15:1) gewaschen und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wodurch man 540 g Produkt als weißen Feststoff erhält.
Kp.: 88–105°C_{0,1 mbar}, Fp.: 50°C
Die folgenden Verbindungen werden analog hergestellt:
Dimethyl-2,4,6-trifluorphenylmalonat,
Diethyl-2,6-dif huorphenylmalonat,
Diethyl-2-chlor-6-fluorphenylmalonat,
Diethyl-2,4,5-trifluorphenylmalonat, Kp.: 100°C_{0,006 mbar},
Diethyl-2,4,6-trichlorphenylmalonat,
Kp.: 144–150°C_{0,4 mbar}, sowie
Diethyl-2,3,4-trifluorphenylmalonat, Kp.: 94°C_{0,003 mbar},
Beispiele 2 und 3
Herstellung von Diethyl-2,4,6-trifluorphenylmalonat
2,4,6-Trifluorbrombenzol wird analog Beispiel 1 mit unterschiedlichen Mengen Natriumdiethylmalonat behandelt.
Die relativen Mengen der Reaktionspartner und Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und Ausbeuten sind in Tabelle I dargestellt, in der die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:

TFFB 2,4,6-Trifluorbrombenzol

DMS Dimethylsulfid

Kat. Katalysator

Kat.Mge. Katalysatormenge

Dauer Reaktionsdauer

DEM Diethylmalonat

Tabelle I Beispiele 2 und 3
Vergleichsbeispiele A bis D
Herstellung von Diethyl-2,4,6-trifluorphenylmalonat
2,4,6-Trifluorbrombenzol wird analog Beispiel 1 mit 1,22 Äquivalenten Natriumdiethylmalonat unter unterschiedlichen Bedingungen behandelt.
Die relativen Mengen der Reaktionspartner und Lösungsmittel, die Reaktionstemperatuar und die Ausbeuten sind in Tabelle II dargestellt.
Tabelle II Vergleichsbeispiele A bis D

Claims

Verfahren zur Herstellung von Dialkylphenylmalonaten der Formel I,
in der L¹ und L² jeweils unabhängig ein Fluor- oder Chloratom bedeuten, R¹ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C₁-C₁₀-Alkyl- oder C₁-C₁₀-Alkoxygruppe bedeutet, und R eine C₁-C₄-Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,0 mol eines Phenylbromids der Formel II,
in der R¹, L¹ und L² die für Formel I angegebene Bedeutung aufweisen, mit 2,0 bis 4,0 mol eines Dialkylmalonats der Formel III,
in der R die für Formel I angegebene Bedeutung aufweist, in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart von 2,0 bis 3,8 mol einer Base und 0,05 bis 0,9 mol Kupfer(I)-bromid behandelt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0,05 bis 0,3 mol Kupfer(I)-bromid vorliegen.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Base um Natriumhydrid handelt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 mol Phenylbromid der Formel II mit dem aus 2,5 bis 3,5 mol Dialkylmalonat und 2,0 bis 2,5 mol der Base erhaltenen Enolat behandelt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Mischung, die aus dem Phenylbromid der Formel II, dem aus dem Dialkylmalonat der Formel III erhaltenen Enolat, der starken Base, dem Kupfer(I)-bromid, gegebenenfalls einem Komplexbildner und einem inerten Lösungsmittel besteht, bei Temperaturen zwischen 30°C und 150°C gerührt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das inerte Lösungsmittel aus der Gruppe Diethylether, Diisopropylether, tert.-Butylmethylether, 2,2-Dimethoxypropan, Diethoxyethan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und Dioxan oder einer Mischung dieser Lösungsmittel stammt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kupfer(I)-bromid mit einem Dialkylsulfid komplexiert ist.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ in para-Stellung in bezug auf das Bromatom der Formel II gebunden ist.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Verbindung der Formel II um 2,4,6-Trifluorbrombenzol oder 2-Chlor-6-fluorbrombenzol handelt.