TWI240721B - Process for preparing halogenated phenylmalonates - Google Patents
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Description
1240721 案號 88115997 年 月 修正 五、發明說明（1) 鹵化苯基丙二 物或液晶之化合 6-(鹵化苯基）三 習 基丙 苯基 苯基 使用 在 兩或 應， 因 產， 本 二烷 知技藝 二酸納 溴化物 溴化物 兩當量 習知技 多個鹵 且降低 此，從 因為由 發明提 基S旨的 揭示 偶合 與1 · 以拉 的二 藝中 素原 酸酯被用做製備各種用做農業化學品、藥 物的中間體。特別是其為製備殺黴菌劑 唑基嘧啶的關鍵中間體。 在銅（I)鹽存在下，將苯基鹵化物與二乙 的方法。然而，根據此文件，當1當量的 2當量的二乙基丙二酸鈉反應時，只有在 電子基團取代時得到良好的產率。此外， 乙基丙二酸鈉甚至產生更低的產率。 ，建議使用五當量的二乙基丙二酸鈉。以 子取代的芳基溴化物產生不想要的副反 產率。 習知技藝已知的方法不能完全滿足大規模的生 鹵化苯基溴化物開始之反應產率通常很低。 供一種有效且有效率之製備式I之苯基丙二酸 方法，
(I) 其中 L1及L2各獨立代表一個氟或氯原子； R1代表氫或鹵素原子、或一個烷基或烷氧基 且 R代表一個烧基， _
O:\60\60183.ptc 第6頁 1240721 案號 88115997 _η 修正 五、發明說明（2) 其包含： 將式I I的苯基漠化物
(II) 其中R1、L1及L2具有式I所給予的意義 與式III的丙二酸二烷基酯
COOR (III) / CH。
COOR 其中R具有所給予的意義， 在驗及銅鹽的存在下，於一個惰性溶劑中處理， 其中1 . 〇莫耳之式I I的苯基溴化物，以得自2. 0至4. 0莫耳 之式III丙二酸二烷基酯及2.0至3.8莫耳鹼的烯醇鹽處 理。 因此，本發明的目的是提供一種製備苯基丙二酸酯的有 效新方法。 從下列的敘述及所附的申請專利範圍，本發明的其他目 的及優點對習知此藝者是明顯的。 敘述 除非在此另述，一般而言，在此所用的術語烷基是關於 一個自由基或部分（moiety)，意指一個為直鏈或有支鏈的
O:\60\60183.ptc 第7頁 1240721 修正 曰 案號 88115997
V Η 五、發明說明（3) 自由基或部分。通常此自由基據有高—至10個、特別是高至 6個碳原子。適當的烷基部分具有從1至6個碳原子，較佳 是從1至3個碳原子。較佳的烷基部分為甲基或特別是乙 基。 適當的驗為強驗，較佳為鹼金屬，如：納；驗金屬氫化 物，如：氫化納或鉀；驗金屬醢胺，如：醯胺納；驗金屬烧 基醯胺，如：二異丙基醯胺鋰；鹼金屬烷氧化物，如第三-丁氧化鉀；或驗金屬烧類，丁基裡。 適當的銅（I)鹽包括：鹵化銅（I)，如：蛾化銅（I)、漠化 銅（I)、或氯化銅（I);烧氧化銅（I)，如··第三-丁氧基銅 (I )、氧化銅（I )、或四氟棚酸銅（I )，特別是漠化銅（I )。 術語π烯醇鹽π意指式I I I Α之去質子的二烷基丙二酸鹽 .R0 H- -C7/ C—〇. ΜθΓ (ΙΙΙΑ) C=〇
RO 其中Met代表所用驗的金屬原子或銅。 L2較佳是式I I中附在相對於溴原子的鄰位。在特佳的具 體實施例中，反應是以2 -氣-6 -氟基漠化苯、2，6 -二氟基 漠化苯、2，4，6 -三氣基漠化苯或2，4，6 -三氣基漠化苯進 行，特別是2，4 , 6 -三氟基溴化苯。 根據本發明之另一個較佳具體實施例的方法，其中： •該鹼為氫化鈉；
O:\60\60183.ptc 第8頁 1240721 案號 88115997 年 月 曰 修正 五、發明說明（4) Z . ， •1莫耳之式II的苯基溴化2 . 5至3 . 5莫耳之丙 二酸二烷基酯及2.0至2. 5莫耳鹼的烯醇鹽處理；較佳為使 用相於鹼過量的式I丙二酸二烷基酯，式II丙二酸二烷基 酯對鹼的莫耳比率較佳為1 : 1至1. 5 : 1的範圍，特別是 1 . 1 : 1至1 · 3 : 1的範圍。 •由式I I的苯基溴化物、得自式I I I丙二酸二烷基酯的烯 醇鹽、強鹼、銅鹽、可選擇之錯合劑及一個惰性溶劑所組 成的混合物，在室溫及1 5 0 °C之間的溫度下攪拌； _ •該惰性溶劑選自包括二乙醚、二異丙醚、第三-丁基曱 醚、2, 2 -二甲氧基丙烷、二乙氧基乙烷、四氫呋喃、四氫 口比喃及二氧雜環己烧、或這些溶劑的混合物，特別是1，4 -二氧雜環己烷； •相對於1莫耳之式I I的苯基溴化物，使用0 . 0 5至1. 5 0莫 耳，較佳為0.1至0·9莫耳的銅（I)鹽； •以二烷基硫化物錯合的銅（I)鹽，較佳為二烷基硫 化物，特別是二曱基硫； • R代表C^-烧基’特別是乙基； • R 1在式I I中附在相對於溴原子的對位。 式I I的化合物較佳為2-氣-6-氟基溴化苯、或2, 4, 6 -三 氟基溴化苯，其可以已知的溴化方法，由商業上可得的1， 3 ,5 -三氟基苯來製備。 通常，苯基溴化物與得自丙二酸二烷基酯及強鹼之烯醇 鹽間的反應，是在升溫下進行，較佳為3 5 °C及1 1 0 °C之 間，特別是在5 0 °C及1 0 0 °C之間，最佳是在反應介質的回
O:\60\60183.ptc 第9頁 1240721 案號 88115997 曰 修正 五、發明說明（5) b 流溫度。 二今 該反應混合物較佳地以稀酸中和，相分離且有機層被乾 燥並濃縮。 所得的粗製產物可根據標準的方法純化，如：真空蒸 餾、色層分析方法或結晶。 然而，根據本發明之方法所得的粗製產物用做中間體是 夠純，而不需進一步純化。 通常，反應在5至5 0小時之内完成，特別是1 0至2 5小 時。 根據本發明之方法的一個特佳具體實施例中，丙二酸二 乙酯（2至3莫耳）在5 5至6 0 °C下，於2至5小時内，被添加到 氫化鈉（1.5至2·5莫耳）及1,4 -二氧雜環己烷中。接著添加 溴化銅（I )，可選擇地與二甲基硫（0 · 1至0 · 3莫耳）錯合。 添加2, 4, 6 -三氟基溴化苯（1莫耳）與1，4 -二氧雜環己烷的 混合物。該反應混合物被加熱到8 0 - 1 2 0 °C約1 0至2 0小時。 該反應混合物以礦物酸中和，特別是鹽酸，且有機相被分 離出來，且水相被萃取。組合的有機相在真空下濃縮。殘 餘物被過濾、以有機溶劑洗滌，並將該溶劑蒸餾掉。該殘 餘物在真空下蒸餾。 為了加速進一步的了解本發明，提出下列的說明實例。 本發明不限於所述或所說明的特定具體實施例，但包含所 附之申請專利範圍的全部範缚。 實例1 製備2 ,4,6 -三氟苯基丙二酸二乙酯
O:\60\60183.ptc 第10頁 1240721 修正 曰 案號 88115997 \〇 Λ -j, 五、發明說明（6) v 丙二酸二乙酯（6 · 2 1莫耳）在5 5至6 0 °C、3小時内被添加 到氫化鈉（5 · 1 3莫耳）及1，4 -二氧雜環己烷（1 4 0毫升）的混 合物中。該混合物在5 5 °C下撲：拌1 0分鐘，且添加溴化銅 (1)(0. 5莫耳）。添加2, 4, 6-三氟基溴化苯（2. 50莫耳）與1， 4 -二氧雜環己烷（6 0 0毫升）的混合物。該反應混合物在1 0 0 °C下加熱1 4小時，並冷卻到1 5 °C。鹽酸（1 2莫耳濃度，3 5 0 毫升）在1 5至2 0 °C下緩慢地添加。該有機相被分離出來， 且水相以醋酸乙酯（250毫升）及曱苯（200毫升）萃取。組合 的有機相在真空下濃縮。殘餘物在氧化矽凝膠上過濾、以 石油醚/醋酸乙酯（1 5 : 1 )洗滌，並將該溶劑蒸餾掉。該殘 餘物在真空下蒸餾，產生540克的白色固體產物。 在0.1毫巴（mbar)的沸點：8 8- 1 0 5 °C ;熔點：50°C 類似地製備 2，4, 6-三氟苯基丙二酸二曱酯 2, 6 -二氟苯基丙二酸二乙酯 2-氯-6-氟苯基丙二酸二乙酉旨 2, 4, 5 -三氟苯基丙二酸二乙酯，在0.006毫巴的沸點：100 t：; 2, 4, 6 -三氯苯基丙二酸二乙酯，在0.4毫巴的沸 點：1 44- 1 5 0 °C ;且 2, 3, 4_三氟苯基丙二酸二乙酯，在0.003毫巴的沸點：94 °C ； 實例2及3 製備2 ,4,6 -三氟苯基丙二酸二乙酯
O:\60\60183.ptc 第11頁 1240721 案號 88115997 #：_Ά 曰 修正 五、發明說明（7) yin 類似於實例1 ，2，4，6 -三氟溴化苯以不同份量的二乙基 丙二酸鈉處理。 反應物及溶劑的相對份量、反應溫度及產率顯示於表I 中，其中使用下列的縮寫： TFBB 2, 4, 6-三氟溴化苯 DMS 二曱基硫 cat. 觸媒 Am_cat 觸媒的份量 T i m e (時間） 反應時間 DEM 丙二酸二乙酯 表 實 觸媒 TFBB Am cat NaH DEM 反應時間 產率 例 (cat.) (毫莫耳) (毫寞耳) 谭莫耳) (毫莫耳) (小時） (%) 2 CuBr/DMS 23.7 28.9 57.8 57.8 14 68 3 CuBr/DMS 23.7 28.4 56.9 69.4 14 77
比較例A至D 製備2, 4, 6 -三氟苯基丙二酸二乙酯 類似於實例1，2，4，6 -三氟基溴化苯以1 . 2 2當量的二乙 基丙二酸鈉在不同的條件下處理。 反應物及溶劑的相對份量、反應溫度及產率顯示於表I I 中 0 表II 比較例A至D 實例 觸媒 (cat.) TFBB (毫莫耳） Am cat (毫蓂耳) NaH (毫莫耳) DEM (毫莫耳) 反應時間 (小時） 產率 (%) A CuBr/DMS 23.7 28.9 28.9 28.9 6 35 B CuBr/DMS 23.7 28.9 28.9 28.9 14 45 C CuBr 23.7 28.9 28.9 28.9 14 41 D CuBr/DMS 23.7 28.9 57.8 28.9 14 微量
O:\60\60183.ptc 第12頁 1240721 案號 88115997 年月日 修正
O:\60\60183.ptc 第13頁
Claims (1)
1240721
O:\60\60183-930316.ptc 第14頁 1240721 _案號 88115997 H年"^月 曰_修正 六、申請專利範圍 其中R具有如上所給予的意義， 其中將1. 〇莫耳之式I I的苯基溴化物以2 . 0至4. 0莫耳之 式III丙二酸二烷基酯及2.0至3. 8莫耳鹼加以處理。 2.根據申請專利範圍第1項的方法，其中鹼為氫化鈉。 3 .根據申請專利範圍第1項的方法，其中1 . 0莫耳之式I I 的苯基溴化物，是以由2.5至3.5莫耳之丙二酸二烷基酯及 2 . 0至2 . 5莫耳鹼獲得的烯醇鹽加以處理。 4.根據申請專利範圍第1項的方法，其中由式I I的苯基 溴化物、I I I丙二酸二烷基酯、強鹼、鹵化銅、可選擇之 錯合劑及惰性溶劑所組成的混合物係在3 0 °C及1 5 0 °C之間 的溫度下攪拌。 5 .根據申請專利範圍第4的方法，其中惰性溶劑係選自 包括二乙醚、二異丙醚、第三-丁基曱醚、2, 2 -二曱氧基 丙烷、二乙氧基乙烷、四氫咲喃、四氩吡喃及二氧雜環己 烧或此等溶劑的混合物。 6 .根據申請專利範圍第1項的方法，其中係使用相對於1 莫耳式I I之苯基溴化物的0 . 0 5至1. 5 0莫耳鹵化銅（I )。 7. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中鹵化銅（I )係以 二烧基硫化物錯合。 8. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中R代表(^_4 -烷 基。
O:\60\60183-930316.ptc 第15頁
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